JP5758024B2 - 化合物 - Google Patents

Description

ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）は、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、日和見感染に対する感受性に付随する、免疫系の、特にＣＤ４^＋ Ｔ−細胞の破壊によって特徴づけられる疾患およびその前駆体ＡＩＤＳ関連症候群（「ＡＲＣ」）、症状、例えば、持続性全身性リンパ節腫、発熱および体重減少によって特徴づけられる症候群、の原因病原体である。ＨＩＶはレトロウイルスである；そのＲＮＡのＤＮＡへの変化は、逆転写酵素の作用を介して達成される。逆転写酵素の機能を抑制する化合物は、感染細胞のＨＩＶの複製を阻害する。かかる化合物は、ヒトのＨＩＶ感染の予防または処置に有用である。

ヒトＴ−細胞のＨＩＶ複製における必須工程は、宿主細胞ゲノムへのプロウイルスＤＮＡのウイルスコード化インテグラーゼによる挿入である。インテグレーションは、ウイルスＤＮＡ配列と安定な核タンパク複合体との集合、線形プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２つのヌクレオチドの開裂および宿主標的部位で形成される互い違いの切断の埋め込み型プロウイルスＤＮＡの３’ＯＨ末端の共有結合に関する方法においてインテグラーゼによって介在されると考えられている。得られたギャップの修復合成は、細胞酵素によって達成されうる。

ヒト疾患を処置するために新規の治療剤を見出す必要性が引き続き存在している。ＨＩＶインテグラーゼは、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染におけるその重要な役割による新規治療剤の発見のための魅力的な標的である。インテグラーゼ阻害薬は、ＷＯ２００６／１１６７２４に開示されている。本発明の化合物は、活性な治療剤を提供することを目的としていた。

国際公開第２００６／１１６７２４号パンフレット

本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬のプロドラッグである化合物を特徴とするため、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶによる感染の予防および／または処置、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの処置に有用である。本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_８アルキルまたはＬＲ^２であり；
Ｌはアルキレンであり；
Ｒ^２は
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；
ｃ）ＯＲ^３（式中：Ｒ^３はＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２またはアルコキシである）；
ｄ）オキソまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロシクリル；
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４（式中：Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、またはＸＲ^５（式中：Ｘはアルキレンであり、Ｒ^５はＣ_６−Ｃ_１０アリール、ヘテロシクリル、またはＮＲ^６Ｒ^７（式中：Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群より選択される）である）である）；
ｆ）ＮＲ^６Ｒ^７；
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９（式中：Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、ＨおよびＸＲ^５からなる群より選択される）；または
ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０（式中：Ｒ^１０はＸＲ^１１（式中：Ｒ^１１はヘテロシクリルである）で所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである）；
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を特徴とする。

（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’，３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（スキーム２の化合物１ａ）およびプロドラッグ、実施例２の血漿濃度。

本発明には、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染を処置または予防するための治療薬を得るのに有用な、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および該化合物の調製法が含まれる。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_８アルキルまたはＬＲ^２であり；
Ｌはアルキレンであり；
Ｒ^２は
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；
ｃ）ＯＲ^３（式中：Ｒ^３はＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２またはアルコキシである）；
ｄ）オキソまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロシクリル；
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４（式中：Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたはＸＲ^５（式中：Ｘはアルキレンであり、Ｒ^５はＣ_６−Ｃ_１０アリール、ヘテロシクリル、またはＮＲ^６Ｒ^７（式中：Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群より選択される）である）である）；
ｆ）ＮＲ^６Ｒ^７；
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９（式中：Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、ＨおよびＸＲ^５からなる群より選択される）；または
ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０（式中：Ｒ^１０はＸＲ^１１（式中：Ｒ^１１はヘテロシクリルである）で所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである）；
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を特徴とする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ^１はＬＲ^２（式中：Ｒ^２はＯＲ^３またはＣ（Ｏ）ＯＲ^４である）である）を特徴とする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ^１はＬＲ^２（式中：Ｒ^２はＯＲ^３またはＣ（Ｏ）ＯＲ^４（式中：Ｒ^３はＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^４はＸＲ^５（式中：Ｘはアルキレンであり、Ｒ^５はＣ_６−１０アリールである）である）である）である）を特徴とする。

本発明はまた、
｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル メチル カルボネート；
｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−（メチルオキシ）エチル カルボネート；
メチル （｛［（｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート；
｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−（４−モルホリニル）エチル カルボネート；
｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−ヒドロキシエチル カルボネート；
｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−（ホスホノオキシ）エチル カルボネート；
｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート；
｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート；
｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−（ホスホノオキシ）プロピル カルボネート；
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩を特徴とする。

単独のまたはその他の用語と組み合わせる、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。アルキルラジカルの例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。

「アルキレン」なる語は、特に明記しない限り、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルをいう。本明細書に用いられる「アルキレン」の例として、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレンなどが挙げられる。

「アルコキシ」なる語は、アルキルエーテルラジカルをいう、ここで、「アルキル」なる語は上記のとおりである。適当なアルキルエーテルの例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。

単独のまたはその他の用語と組み合わせる、「アリール」なる語は、特定数の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族部分（例えば、フェニルまたはナフチル）をいう。アリールラジカルの例として、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、「アリール」なる語はまた、芳香族炭化水素ラジカルの可能性のある各位置異性体、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニルおよび１０−フェナントリジニルを含む。アリールラジカルの例として、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが挙げられる。

本明細書に用いられる、「複素環」、「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」なる語は、３〜７員の単環式ヘテロ環または８〜１１員の二環式ヘテロ環系をいい、その任意の環は飽和、部分飽和または不飽和のいずれかであり、単環である場合には所望によりベンゾ縮合されていてもよい。各複素環は、１個または複数の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよく、上記のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合する任意の二環式基を含む。ヘテロ環は、任意の炭素またはヘテロ原子で結合されていてもよく、ただし、該結合は安定な構造の形成をもたらす。好ましい複素環には、５〜７員の単環式複素環および８〜１０員の二環式複素環が含まれる。ヘテロ環が置換基を有する場合には、置換基は環中の任意の原子、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかに結合していてもよく、ただし、安定な化学構造をもたらすことが理解される。「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は、上記の複素環内に含まれ、一般には、環系が、１個または複数の環原子、好ましくは１〜４個は、各々、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰで置換される、５〜１２個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式環ラジカルである複素環をいう。好ましいヘテロアリール基には、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式ヘテロアリールが含まれる。また、「複素環」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる語の範囲内に含まれ、ラジカルまたは結合点は非芳香族ヘテロ原子含有環上にある場合、非芳香族ヘテロ原子含有環は、１個または複数の芳香族環、例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロ−キノリニルに縮合する基である。特に明記しない限り、「複素環」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる語はまた、ヘテロ環ラジカルの可能性のある各立体異性体、例えば、１−インドリニル、２−インドリニル、３−インドリニルを含む。複素環の例として、イミダゾリル、イミダゾリノイル（imidazolinoyl）、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル（indazolinolyl）、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニル スルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。

「ヘテロ原子」なる語は、窒素、酸素または硫黄を意味し、Ｎ（Ｏ）｛Ｎ^＋−Ｏ⁻｝などの窒素ならびにＳ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２などの硫黄の任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。

置換基または可変基の組み合わせが安定なまたは化学的に実現可能な化合物をもたらす場合にのみ、かかる組み合わせは許容される。

特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての立体化学形態、すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配座を意味する。そのため、本願化合物のラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオ異性体は、明確に本発明の範囲内に含まれる。本明細書に例示される具体的な化合物は具体的な立体化学配座で示されうるが、任意の所定のキラル中心で相反の立体化学のいずれかを有する化合物またはその混合物も考えられる。

特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１個または複数の同位体豊富な原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、または^１３Ｃ−または^１４Ｃ−豊富な炭素による炭素の置換を除く、本願構造を有する化合物はまた、本発明の範囲内にある。

本発明の特定の化合物が別の互変異性型で存在しうることは当業者であれば分かるであろう。本願化合物のすべてのかかる互変異性型は、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、互変異性体のいずれかの表示は、他のものを含むことを意味する。

「医薬上有効な量」なる語は、単剤療法としてまたは他の薬剤と組み合わせてのいずれかで患者における、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を処置するのに有効な量をいう。本明細書に用いられる「処置すること」なる語は、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害に付随する解明可能な測定値の改善をいい、無症状の患者、例えば、ウイルス感染が潜伏期になっている患者における症状再発の抑制を含みうる。「予防的に有効な量」なる語は、患者における、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を阻止すること、またはかかる感染の症状の発症を阻止するのに有効な量をいう。本明細書に用いられる、「患者」なる語は、ヒトを含む、哺乳動物をいう。

「医薬上許容される担体またはアジュバント」なる語は、本発明の化合物と共に、患者に投与してもよく、その薬理活性を失わせず、治療量の抗ウイルス薬を提供するのに十分な用量で投与する場合に無毒性である、担体またはアジュバントをいう。

本明細書に用いられる「処置」なる語は、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害に付随する解明可能な測定値の改善をいい、無症状の患者、例えば、ウイルス感染が潜伏期になっている患者における症状再発の抑制を含みうる。処置には、患者における、疾患または病態を阻止することまたはかかる疾患または病態の症状の発症を阻止することをいう予防が含まれる。本明細書に用いられる、「患者」なる語は、ヒトを含む、哺乳動物をいう。

本明細書に用いられる、「対象」なる語は、患者、動物または生物試料をいう。本明細書に用いられる、「生物試料」なる語には、限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物；インビトロアッセイに適当な酵素の調製物；哺乳動物から得られる生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物が含まれる。

本発明に記載の化合物の医薬上許容される塩には、医薬上許容される無機および有機塩および塩基から得られるものが含まれる。適当な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は医薬上許容されるものではないが、本発明の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いられうる。

適当な塩基から得られる塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、ＮＷ_４ ^＋（式中：ＷはＣ_１−４アルキルである）および他のアミン塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学上許容される塩には、有機カルボン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸ならびに無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。化合物とヒドロキシ基との生理学上許容される塩には、適当なカチオン、例えば、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、およびＮＷ_４ ^＋（式中：ＷはＣ_１−４アルキル基である）と組み合わせる前記化合物のアニオンが含まれる。好ましい塩には、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、および塩酸塩が含まれる。

本発明の他の化合物は、容易に合成されるかまたは商業的に入手可能である試薬を用いて当該技術分野の知識を考慮して明細書の教示にしたがって当業者によって調製されうる。

上記化合物のいずれかに関する任意の言及にはまた、その医薬上許容される塩に関する言及が含まれる。

本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって調製されうる。例えば、適当な溶媒中で適当な塩基または酸で本発明の化合物を処理することは、対応する塩を得るであろう。

本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有することが立証された、治療化合物、例えば、ＷＯ２００６／１１６７６４に記載の化合物を得るためのプロドラッグとして有用である。本発明の１の態様は、生物試料における、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、生物試料を式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、患者における、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該患者に投与することを含む、方法に関する。

本発明に記載の化合物は、特に、ＨＩＶ感染および関連病態の処置または予防に適している。本明細書における処置に関する言及は、既存の感染、症状、および関連臨床病態、例えば、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、カポジ肉腫、およびＡＩＤＳ認知症の予防ならびに処置にまで及ぶ。

本発明の１の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、組成物に処方されうる。好ましい実施態様において、組成物は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物である。１の実施態様において、組成物は、生物試料またはヒトにおける、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を処置または予防するのに有効な本発明の化合物の量を含む。別の実施態様において、本発明の化合物ならびにウイルス複製を抑制するのにあるいはウイルス感染または疾患または障害、例えば、ＨＩＶ感染を処置または予防するのに有効な本発明の化合物の量、および医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含むその医薬組成物は、患者への投与、例えば、経口投与のために処方されうる。

本発明は、薬物療法に用いるための、例えば、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染および関連病態の処置または予防のための本発明の化合物を特徴とする。本発明に記載の化合物は、特に、ＡＩＤＳおよび関連臨床病態、例えば、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ関連神経学的状態、例えば、ＡＩＤＳ認知症症候群、多発性硬化症または熱帯性不全対まひ、抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性状態（無症状患者におけるかかる状態を含む）の処置に有用である。

別の態様によれば、本発明は、感染患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物における、ウイルス感染の症状または作用の処置または予防方法であって、医薬上有効な量の本発明の化合物を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。本発明の１の態様によれば、ウイルス感染は、レトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染である。

本発明は、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の処置のために対象に投与するための医薬の製造における本発明に記載の化合物の使用をさらに含む。

本発明に記載の化合物はまた、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ関連症状または作用、例えば、カポジ肉腫の処置におけるアジュバント療法に用いられうる。

本発明は、患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物における臨床病態（ここで、臨床病態は前述されているものを含む）の処置方法であって、前記患者を医薬上有効な量の本発明の化合物で処置することを含む、方法をさらに提供する。本発明はまた、前記の疾患または病態のいずれかの処置または予防方法を含む。

本明細書における処置に関する言及は、既存の病態、障害および感染、およびその関連症状の予防ならびに処置にまで及ぶ。本発明に記載の上記化合物およびその医薬上許容される塩は、上記感染または病態の処置のための他の治療剤と組み合わせて用いられうる。本発明に記載の組み合わせ療法は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および別の医薬上活性な薬剤の投与を含む。活性成分（群）および医薬上活性な薬剤は、同一または異なる医薬組成物のいずれかで同時に（すなわち、共に）または順次連続的に投与されうる。活性成分（群）および医薬上活性な薬剤（群）の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択されるであろう。

他の治療剤の例として、
ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、例えば、ジドブジン、ディダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン（stavidine）、アデフォビル、アデフォビル・ジピボキシル、フォジブジン（fozivudine）、トドキシル（todoxil）、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、および同様の薬剤；
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬（抗酸化活性を有する薬剤、例えば、イムノカル、オルチプラズなどを含む）、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、および同様の薬剤；
プロテアーゼ阻害薬、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ラルテグラビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、および同様の薬剤；
侵入阻害薬、例えば、エンフューブルタイド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘおよび同様の薬剤；
インテグラーゼ阻害薬、例えば、Ｌ−８７０、８１０および同様の薬剤；
発芽阻害薬、例えば、ＰＡ−３４４およびＰＡ−４５７、および同様の薬剤；および
ＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５阻害薬、例えば、ビクリビロック（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロック（ＵＫ ４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９および同様の薬剤が挙げられる。

本発明は、少なくとも別の治療剤、例えば、前記のものと共に同時または連続投与するための医薬の製造における本発明に記載の化合物の使用をさらに含む。

本発明の化合物は、化合物、例えば、リトナビルの代謝を抑制または低下させることが知られている薬剤とともに投与されうる。したがって、本発明は、代謝阻害薬を組み合わせて本発明の化合物を投与することによる前記の疾患の処置または予防方法を特徴とする。かかる組み合わせは、同時にまたは連続して投与されうる。

一般に、上記の各病態に対する適当な用量は、０．０１〜２５０ｍｇ／レシピエント（例えば、ヒト）のキログラム体重／日、好ましくは、０．１〜１００ｍｇ／キログラム体重／日の範囲内であろう。特に明記しない限り、活性成分の全重量は、塩またはエステルに対する式（Ｉ）の親化合物として算出され、その重量は比例して増加するであろう。所望の用量は、１日を通じて適当な間隔で投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の分割量として存在しうる。ある場合において、所望の用量は別の日に投与されてもよい。これらの分割量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇまたは２０〜５００ｍｇ、または１０〜５００ｍｇ、または１〜４００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与されてもよい。

活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供する方が好ましい。本発明の組成物は、少なくとも１つの上記の活性成分を１種または複数の許容されるその担体および所望により他の治療剤とともに含む。各担体は、組成物の他の成分と混合可能であって、患者に有害ではないという意味で許容されなければならない。

医薬組成物には、経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所（経皮、口腔および舌下を含む）投与、膣内投与または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および硝子体内を含む）投与に適しているものが含まれる。好都合なことには、組成物は、単位剤形で存在していてもよく、調剤分野にて公知の任意の方法によって調製されてもよい。かかる方法は、本発明のさらなる特徴を示し、活性成分と、１種または複数の副成分を構成する、担体とを混合させる工程を含む。一般に、組成物は活性成分と液体担体もしくは微粉固形担体または両方とを均一かつ密接に混合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形するこによって調製される。

本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および別の治療剤がパーツのキットとして相互に分離するように存在する、前記の医薬組成物をさらに含む。

経皮投与に適当な組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触させておくのに適している別々のパッチ剤として存在していてもよい。かかるパッチ剤は、適当には、１）所望により緩衝化した、水性溶液中にまたは２）粘着剤中に溶解および／または分散されたまたは３）ポリマー中に分散された、活性化合物を含有する。活性化合物の適当な濃度は、約１％〜２５％、好ましくは約３％〜１５％である。１つの特定の可能性として、活性化合物は、Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されるように、エレクトロトランスポートまたはイオントフォレーシスによってパッチ剤から送達されうる。

経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を各々含有する不連続単位、例えば、カプセル剤、カプレット、カシェーまたは錠剤として；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして存在していてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。

錠剤は、所望により１種または複数の副成分とともに、圧縮または成形によって製造されてもよい。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製されてもよく、所望により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と合してもよい。成形錠剤は、適当な機械で湿った粉末化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって製造されてもよい。錠剤は、所望により被覆または分割されてもよく、例えば、所望の放出プロフィールを得るために種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてその中の活性成分を徐放または制御放出するように処方されてもよい。錠剤は、胃以外の消化器の一部で放出するために腸溶性コーティングして提供されてもよい。

口腔内の局所投与に適している医薬組成物には、フレーバー基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む芳香錠；ならびに、適当な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄液が含まれる。

膣内投与に適している医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレーとして存在していてもよい。医薬組成物は、活性成分に加えて、適当な当該分野にて公知であるような担体を含有していてもよい。

直腸投与の医薬組成物は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩または当該分野にて一般的に用いられる他の物質を含む適当な担体との坐剤として存在していてもよい。好都合なことには、坐剤は、活性な組み合わせと軟化または溶解担体（群）との混合、次いで、冷却および成形することによって形成されうる。

非経口投与に適している医薬組成物には、対象レシピエントの血液と等張な医薬組成物を提供する抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含有していてもよい水性および非水性等張性無菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性無菌懸濁液；ならびに、化合物を血液成分または１つもしくは複数の臓器に向かわせることを目的とするリポソーム系または他の微粒子系が含まれる。医薬組成物は、単位用量または複数回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に存在していてもよく、使用直前に、無菌液体担体、例えば、注射用水を加えることのみを必要とするブリーズ・ドライ（凍結乾燥）条件下で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、前記の種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。

単位量医薬組成物には、前記の活性成分の１日量または１日分割量を含有するもの、あるいはその適当なフラクションが含まれる。

特に上記の成分に加えて、本発明の医薬組成物には、当該医薬組成物の形態を考慮すると当該技術分野にて慣習の他の薬剤が含まれてもよく、例えば、経口投与に適しているものには、甘味剤、増粘剤およびフレーバー剤のようなさらなる薬剤が含まれうることは理解されるであろう。

本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例、または容易に利用可能な出発物質、試薬および慣習の合成法を用いるその修飾にしたがって、調製されてもよい。これらの反応において、当業者に公知である変形型を使用することも可能である。

（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドは、ＷＯ２００６／１１６７２４に記載の方法を含む、当業者に公知の方法によって製造されうる。

以下の実施例は、説明のみを意図とするものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。

調製例１：（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（化合物１ｂ、スキーム２）．

ａ）２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物Ｐ−２）の合成．
２０００ｇの化合物Ｐ−１（１．０当量）の１４．０ＬのＭｅＣＮ中スラリーに、２８４８ｇの臭化ベンジル（１．０５当量）および２６３０ｇのＫ_２ＣＯ_３（１．２当量）を加えた。混合物を８０℃にて５時間撹拌し、１３℃に冷却した。沈殿物を濾過し、５．０ＬのＭｅＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、３．０ＬのＴＨＦを残渣に加えた。ＴＨＦ溶液を濃縮し、油として３５８５ｇの粗化合物Ｐ−２を得た。さらに精製することなく、化合物Ｐ−２を次の工程にて用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．

ｂ）２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物Ｐ−３）の合成．
９０４ｇの粗化合物Ｐ−２に５．８８ＬのＴＨＦを加え、溶液を−６０℃に冷却した。５．００Ｌの１．０ＭのＴＨＦ中リチウム ビス（トリメチルシリルアミド）（１．２５当量）を、−６０℃にて２時間化合物２の溶液に滴下した。次いで、５０９ｇのベンズアルデヒド（１．２当量）の８００ｍＬのＴＨＦ中溶液を−６０℃にて加え、反応混合物を−６０℃にて１時間熟成した。ＴＨＦ溶液を、２℃未満にて１．２１Ｌの濃ＨＣｌ、８．１４Ｌの氷水および４．５２ＬのＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。有機層を２．７１Ｌのブラインで洗浄し（２回）、水層を３．９８ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を濃縮した。混合物に、１．６３Ｌのトルエンを加え、濃縮して（２回）、化合物Ｐ−３のトルエンスラリーを得た。濾過し、０．９０Ｌの冷トルエンで洗浄し、乾燥して、固体として９５５ｇの化合物Ｐ−３（化合物Ｐ−１からの収率７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．２（ｍ，１０Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）．

ｃ）２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物Ｐ−４）の合成．
８８２ｇの化合物Ｐ−３（１．０当量）の８．８２ＬのＴＨＦ中溶液に、３０℃未満にて４１６ｇのＥｔ_３Ｎ（１．５当量）および４０８ｇの塩化メタンスルホニル（１．３当量）を加えた。化合物Ｐ−３の消失を確認した後、４４０ｍＬのＮＭＰおよび１１６７ｇのＤＢＵ（２．８当量）を、３０℃未満にて反応混合物に加え、反応混合物を３０分間熟成した。混合物を１．７６Ｌの１６％硫酸で中和し、有機層を１．７６Ｌの２％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮した後、４．４１Ｌのトルエンを加え、混合物を濃縮した（３回）。４．６７Ｌのヘキサンを加えた後、混合物を氷浴で冷却した。濾過し、１．７７Ｌのヘキサンで洗浄し、乾燥して、固体として７８０ｇの化合物Ｐ−４（収率９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．

ｄ）４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｐ−５）の合成．
８２２ｇの化合物Ｐ−４（１．０当量）および１１．２ｇのＲｕＣｌ_３・ｎＨ_２Ｏ（０．０２当量）の２．４７ＬのＭｅＣＮ、２．４７ＬのＥｔＯＡｃおよび２．４７ＬのＨ_２Ｏ中混合物に、２５℃未満にて２３１０ｇのＮａＩＯ_４（４．０当量）を加えた。１時間熟成した後、７３３ｇのＮａＣｌＯ_２（３．０当量）を２５℃未満にて該混合物に加えた。１時間熟成した後、沈殿物を濾過し、８．２２ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液に、１．６４Ｌの５０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、８２２ｍＬのＨ_２Ｏおよび６３０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。水層を４．１１ＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合し、濃縮した。残渣に、４Ｌのトルエンを加え、混合物を濃縮し、氷浴で冷却した。濾過し、１Ｌのトルエンで洗浄し、乾燥して、固体として３７２ｇの化合物Ｐ−５（収率５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）．

ｅ）１−（２，３−ジヒドロプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸（化合物Ｐ−６）の合成．
５０９ｇの化合物Ｐ−５（１．０当量）および４０７ｇの３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（２．５当量）の１．５３ＬのＥｔＯＨ中混合物を、６５℃にて１時間および８０℃にて６時間撹拌した。２００ｍＬのＥｔＯＨ中１８．８ｇの３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（０．１当量）を加えた後、混合物を８０℃にて１時間撹拌した。２００ｍＬのＥｔＯＨ中１８．８ｇの３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（０．１当量）を加えた後、混合物を８０℃にて３０分間撹拌した。５０９ｍＬのＨ_２Ｏを加えた後、混合物を濃縮した。残渣に、２．５４ＬのＨ_２Ｏおよび２．５４ＬのＡｃＯＥｔを加えた。分離した後、水層を１．０２ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。水層に、１２℃未満にて２．０３Ｌの１２％硫酸を加え、化合物Ｐ−６の結晶を得た。濾過し、１．５３Ｌの冷Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、固体として５７６ｇの化合物Ｐ−６（収率８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．２（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９−３．６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．

ｆ）メチル １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート（化合物Ｐ−７）の合成．
５７６ｇの化合物Ｐ−６（１．０当量：５．８％のＨ_２Ｏを含有）の２．８８ＬのＮＭＰ中スラリーに、４３１ｇのＮａＨＣＯ_３（３．０当量）および１６０ｍＬのヨウ化メチル（１．５当量）を加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。５℃に冷却した後、１．７１Ｌの２Ｎ ＨＣｌおよび１．１５Ｌの２０％ＮａＣｌ水溶液を、１０℃未満にて混合物に加え、化合物７の結晶を得た。濾過し、１．７３ＬのＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、固体として５０７ｇの化合物Ｐ−７（収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，１Ｈ）．

ｇ）メチル ５−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート（化合物Ｐ−８）の合成．
反応器を、（３．７５９ｋｇ、１１．２７ｍｏｌ）のメチル １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート（Ｐ−７）および１８．８ＬのＤＭＦで満たした。１８〜２０℃にて、該撹拌混合物に、粉末漏斗を介して２０分かけてＮ−ブロモスクシンイミド（２．２２０ｋｇ、１２．４７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＨＰＬＣによれば、この段階では１％未満の出発物質が存在していた。混合物を、１０℃に冷却することにより半分に分けて後処理し、氷／水混合物（３５ｋｇ脱イオン水中１２ｋｇ氷）を加え、混合物を撹拌し、次いで、濾過した。これをもう半分についても繰り返した。合した濾過ケークを、１４Ｌの水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、９９．２％ＨＰＬＣ純度のオフホワイト色粉末として４．０３３ｋｇのメチル ５−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキレートＰ−８（９１．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）．

ｈ）対応するアルデヒドと平衡状態にある、メチル ５−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキレート（化合物Ｐ−９）の合成．
反応器を、過ヨウ素酸ナトリウム（１．６７ｋｇ、７．８ｍｏｌ）および４４Ｌの脱イオン水で満たした。撹拌混合物に８．５ｋｇの氷を加えた。全ての氷が溶け、混合物温度が１．４℃になるまで、これを撹拌した。これに、粉末滴下漏斗を介してメチル ５−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレートＰ−８（２．７３ｋｇ、６．６２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に昇温し、スラリーを１６時間撹拌した。試料を^１Ｈ ＮＭＲによりモニターし、出発物質の消失が示された。混合物を濾過し、ケークを２０ｋｇの脱イオン水で洗浄した。デンプン／ヨウ素紙の陰性結果が得られるまで、これを繰り返した（４Ｘ２０Ｌ洗浄）。固体を４５−５５℃にて真空オーブン中で乾燥し、対応するアルデヒド型との混合物としてメチル ５−ブロモ−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキレートＰ−９（２．１７６ｋｇ、８８％）を得た。純度は、ＨＰＬＣにより９９．５％であると測定された。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．

ｉ）（４ａＳ，１３ａＲ）−８−ブロモ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，１３，１３ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９，１１−ジオン（ＤＤ）の合成．
反応器を［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］アミン（０．７５ｋｇ）で満たし、４．６ＬのＤＭＦを、次いで、０．４５ｋｇの氷酢酸を加えた。次いで、アセトニトリル（４１．４Ｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に、メチル ５−ブロモ−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート（Ｐ−９）（２．３０ｋｇ）を加えた。常温にて２０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析によって臭化物出発物質が消費されたことが示されるまで（約６時間）、混合物を７５〜８５℃にて加熱した。終了すると、還流物が沈殿するまで混合物を冷却し、次いで、６．９Ｌのメタノールで満たし、混合物を約４５分間加熱還流し、次いで、１５℃に冷却し、濾過し、乾燥して、白色固体としてＰ−１０（１．９３ｋｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．８４（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．６０（ｍ，４Ｈ）．

ｊ）（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（化合物Ｐ−１１）の合成．
反応器を、（４ａＳ，１３ａＲ）−８−ブロモ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，１３，１３ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９，１１−ジオン（Ｐ−１０）（１．４ｋｇ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（７０５ｇ）、ヒューニッヒ塩基（１．４Ｌ）、ｄｐｐｆ（６０ｇ）およびＤＭＳＯ（１２Ｌ）で満たした。混合物を高純度窒素で４回脱気した。該混合物に、ＤＭＳＯ（２Ｌ）中トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｇ）を加えた。再度、混合物を高純度窒素で３回脱気し、次いで、ＣＯで３回パージし、４５ｐｓｉのＣＯ雰囲気下で静置した。ＨＰＬＣによって反応物が完全に現れることが示されるまで（２４時間）、混合物を４５ｐｓｉのＣＯ下８０℃にて加熱した。混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウムの氷スラリーに徐々に移した。混合物を濾過し、水およびイソプロパノールで洗浄した。残渣をイソプロパノールから再結晶して、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（Ｐ−１１）（９５２ｇ、５６％）を得た。イソプロパノールから母液を再結晶して、３２７ｇ（１９％）の量で第２群の所望の生成物の結晶を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．４４（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．０７（ｍ，８Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．０６−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．６０（ｍ，４Ｈ）．

ｋ）（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（化合物１ａ）の合成．
圧力反応容器を、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（Ｐ−１１）（９５０ｇ）、１９２ｇの炭素担体パラジウム（５０％ｗｅｔ）、エタノール（９．５Ｌ）および濃水酸化アンモニウム（１２４ｍＬ）で満たした。混合物を窒素で３回脱気し、次いで、反応が終了するまで５０ｐｓｉの水素下で静置した。再度、混合物を窒素で脱気し、次いで、セライトで濾過した。ケークを還流ジクロロメタンで抽出し、次いで、再度濾過した。合した濾液を少量（４Ｌ）に濃縮し、９Ｌの最終容量となるようにエタノール（２８．５Ｌ）と共沸させた。スラリーを濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、白色固体として（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（１ａ）（６１６ｇ、７８．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．３７（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６０（ｍ，４Ｈ）．

ｌ）（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（化合物１ｂ）の合成．
高トルク型オーバーヘッドスターラーおよび１９ｍｍ撹拌シャフトを備えた１２Ｌ反応器を、化合物１ａ（６６６ｇ、１．５５ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０Ｌ）で満たした。撹拌しながら、ＮａＯＨ（６５ｇ、８７ｍＬ、１．６２ｍｏｌ、１．０５当量）の５０％水性溶液を２０分かけて加えた。混合物を１４時間勢いよく撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨ（２ｘ１．４Ｌ）で洗浄し、次いで、高真空下４０℃にて一定重量に乾燥して、オフホワイト色粉末として７６０ｇ（９７％）の化合物１ｂを得た。＞９９％ＨＰＬＣ純度（ＡＵＣ）を有する^１Ｈ ＮＭＲによれば、物質は１．２当量のＥｔＯＨを含有していた。次いで、該粗生成物を水スラリーに移した。高トルク型オーバーヘッドスターラーおよび１９ｍｍ撹拌シャフトを備えた２０Ｌ反応器を、化合物１ｂ・１．２ＥｔＯＨ（７４０ｇ、１．４５ｍｏｌ）で満たした。水（１５Ｌ）を加え、混合物を一晩勢いよく撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケークを水（２ｘ１．５Ｌ）で洗浄し、次いで、高真空下４０〜５０℃にて一定重量に乾燥して、純度９９．８％の白色固体として６０５ｇ（９２％）の１ｂを得た。スペクトルデータは、^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：４３１（Ｍ＋１）としてＷＯ２００６／１１６７２４に既に報告されたものと一致した。

実施例１：｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル メチル カルボネート．

ａ）クロロメチル メチル カルボネート．
クロロメチル クロリドカルボネート（３ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタノール（１．３６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を、次いで、ピリジン（２．７３ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。白色懸濁液を０℃にて撹拌し、常温に昇温し、１４時間撹拌した。懸濁液を、水でクエンチし、水性クエン酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、透明無色油としてクロロメチル メチル カルボネートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．７２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．

ｂ）ヨードメチル メチル カルボネート．
クロロメチル メチル カルボネート（２．０５ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、ヨウ化ナトリウム（３．７０ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃にて１５時間加熱した。黄色懸濁液を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、水および水性チオ硫酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、透明黄色油としてヨードメチル メチル カルボネートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．９２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．

ｃ）｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル メチル カルボネート．
（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を水中で懸濁し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、次いで、ジクロロメタンを加えた。５分間撹拌して、透明二相性溶液を得た。ヨードメチル メチル カルボネート（８１５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中溶液として加えた。１時間後、追加のヨードメチル メチル カルボネートを加え、数時間後、反応物を水、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（１−１２％メタノール／ジクロロメタン勾配溶離）に付して精製し、標題化合物を得た。単離された生成物をジクロロメタンに溶解し、水を加え、沈殿が起こるまで有機溶媒を減圧下で除去した。水性液体を廃棄し、固体を水で数回洗浄した。ジクロロメタンを加え、有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、白色結晶性固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３３（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５１９（Ｍ＋１）．

実施例２：｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−（メチルオキシ）エチル カルボネート．

標題化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、ヨードメチル ２−（メチルオキシ）エチル カルボネート（９２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５６３（Ｍ＋１）．

実施例３：メチル （｛［（｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート．

標題化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、メチル （｛［（ヨードメチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート（過剰）、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５３（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５７７（Ｍ＋１）．

実施例４：｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−（４−モルホリニル）エチル カルボネート ギ酸塩．

ａ）クロロメチル ４−ニトロフェニル カルボネート．
Ｎ−メチルモルホリン（１．２４ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）を、０℃にて４−ニトロフェノール（１．５６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に滴下し、次いで、クロロメチル クロリドカルボネート（１ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を常温にて１４時間撹拌した。反応物をクエン酸溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、黄色油として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）．

ｂ）ヨードメチル ４−ニトロフェニル カルボネート．
クロロメチル ４−ニトロフェニル カルボネート（２．６１ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３９ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を、アセトン中で懸濁し、４５℃にて一晩加熱した。黄色懸濁液を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、水および水性チオ硫酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、透明黄色油として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）．

ｃ）｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ４−ニトロフェニル カルボネート．
標題化合物を、実施例１、工程ｃに記載の方法と同様の方法において、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、３．３２ｍｍｏｌ）、ヨードメチル ４−ニトロフェニル カルボネート（過剰）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物の不純混合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１９（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６２６（Ｍ＋１）．

ｄ）｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−（４−モルホリニル）エチル カルボネート ギ酸塩．
アセトニトリル中の上記工程（ｃ）に記載のとおりに調製された生成物（２００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、２−（４−モルホリニル）エタノール（０．０４ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）を、還流温度にて１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、ギ酸塩として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２３（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，７Ｈ），２．０７−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６１８（Ｍ＋１）．

実施例５：｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−ヒドロキシエチル カルボネート．

ａ）｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル カルボネート．
標題化合物を、実施例１にしたがって、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（２．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ヨードメチル ２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル カルボネート（３．８０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．５０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）から収率４０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８３−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：６３９（Ｍ＋１）．

ｂ）｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−ヒドロキシエチル カルボネート．
工程ａからの中間体（１．１０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの１：１メタノール／酢酸中溶液を、０．５０ｇの１０％炭素担体パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ型）の存在下において５０ｐｓｉで水素化した。１８時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液を等量の飽和水性重炭酸ナトリウムと合した。混合物を２０分間勢いよく撹拌し、相を分離した。水相を追加量のジクロロメタンで抽出した。合したジクロロメタン溶液を、飽和水性ブラインで洗浄し（１ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、淡褐色泡沫として標題化合物（０．６６ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：５４９（Ｍ＋１）．

実施例６：｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−（ホスホノオキシ）エチル カルボネート 一ナトリウム塩．

ａ）２−（｛ビス［（フェニルメチル）オキシ］ホスホリル｝オキシ）エチル ｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル カルボネート．
｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−ヒドロキシエチル カルボネート（０．６２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびテトラゾール（０．６３０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水ジクロロメタン中撹拌溶液に、ジベンジル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル ホスホアミダイト（１．５６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて撹拌した。２．０時間後、溶液を氷水／ブライン浴中で冷却した。溶液を、２．５時間かけて少量ずつ加えられたｍ−ＣＰＢＡ（０．５８５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を４０ｍＬの１０％水性チオ硫酸ナトリウムと合し、混合物を数分間勢いよく撹拌した。相を分離し、水性溶液を追加量のジクロロメタンで抽出した。合したジクロロメタン溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し（１ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、淡黄色泡末を得た。該物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン〜９５：５ ジクロロメタン／メタノールの勾配溶離）に付して、淡黄色泡沫として標題化合物（０．６１ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，１１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），４．６６−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：８０９（Ｍ＋１）．

ｂ）｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ２−（ホスホノオキシ）エチル カルボネート 一ナトリウム塩．
工程ａからの中間体（０．６１０ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのメタノール中溶液を、１００ｍｇの１０％炭素担体パラジウムの存在下において５０ｐｓｉで水素化した。４時間後、白色固体を反応混合物中で形成した。容器を窒素でパージし、ＬＣＭＳにより反応の進行を評価して、主に約５％のリン酸モノベンジル中間体を有する所望の生成物が示された。混合物を、２０ｍＬのメタノールで希釈し、追加の５０ｍｇの触媒で処理し、再度５０ｐｓｉの水素圧に付した。さらに１．５時間後、ＬＣＭＳはほとんどまたは全く変化を示さなかった。混合物を４０ｍＬの水で、次いで、重炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）で処理して、固体生成物の溶解を促進し、再度５０ｐｓｉで水素化した。１時間後、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。セライトで濾過して触媒を除去し、回転蒸発により濾液を濃縮乾固した。残渣をメタノールでトリチュレートして、白色固体の沈殿を誘導した。懸濁液を、エーテルで希釈し、３０分間撹拌し、濾過して、固体を回収し、真空下で乾燥した。白色粉末として標題化合物を得た（０．４３８ｇ、８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δｐｐｍ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：６２９（Ｍ＋１）．

実施例７：｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート 酢酸塩．

ａ）｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル カルボネート．
標題化合物を、実施例１にしたがって、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ヨードメチル ２−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル カルボネート（３．１５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．２５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）から収率７１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．８３−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．３９（ｍ，５Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：６５３（Ｍ＋１）．

ｂ）｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート 酢酸塩．
工程ａからの中間体（１．０２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの１：１ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ中溶液を、１．０ｇの１０％炭素担体パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ 型）の存在下において５５ｐｓｉで水素化した。３時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残存酢酸を除去するために、残渣をメタノールに溶解し、２回濃縮乾固した。得られた固体を、最小量のメタノールに溶解し、エーテルを加えて溶液を撹拌し、淡黄色固体の形成を誘導した。懸濁液を室温にて２時間撹拌した。真空濾過によって固体を回収し、真空下で乾燥して、オフホワイト色粉末として標題化合物（０．６８ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．２５−１０．１５（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−３．７１（ｍ，９Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−２．７１（ｍ，６Ｈ），２．１８−１．６０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：５６３（Ｍ＋１）．

実施例８：｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート．

｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル カルボネート（２．３０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの１：１ ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ中溶液を、０．７５ｇの１０％炭素担体の存在下において５５ｐｓｉで水素化した。５時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムと合した。混合物を２５分間勢いよく撹拌し、相を分離した。水相を１追加量のジクロロメタンで抽出した。合したクロロメタン溶液を、飽和水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、淡褐色泡沫として標題化合物を得た（１．９６ｇ、９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：５６３（Ｍ＋１）．

実施例９：｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−（ホスホノオキシ）プロピル カルボネート 一ナトリウム塩．

ａ）３−（｛ビス［（フェニルメチル）オキシ］ホスホリル｝オキシ）プロピル ｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル カルボネート．
標題化合物を、実施例６にしたがって、テトラゾール（０．４９８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、ジベンジル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル ホスホアミダイト（１．２３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（０．４６０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を用いて、｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート（０．５０ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）から収率８１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，１１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９３（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：８２３（Ｍ＋１）．

ｂ）｛［（４ａＳ，１３ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−イル］オキシ｝メチル ３−（ホスホノオキシ）プロピル カルボネート 一ナトリウム塩．
工程ａからの中間体（０．３００ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の３５ｍＬのメタノール中溶液を、５０ｍｇの１０％炭素担体パラジウムの存在下において５０ｐｓｉで水素化した。１．５時間後、白色固体は反応混合物中で形成した。容器を窒素でパージし、ＬＣＭＳにより反応の進行を評価して、所望の生成物とリン酸一ベンジル中間体との１：１混合物が示された。混合物を、２５ｍＬのメタノールで希釈し、追加の５０ｍｇの触媒で処理し、再度５０ｐｓｉの水素圧に付した。２時間後、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。混合物（未だに触媒を含有）を、丸底フラスコに移し、５０ｍＬの水で希釈し、重炭酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）で処理した。半分量まで回転蒸発させ、生成物を溶解した。セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をメタノール中で懸濁し、数分間撹拌して、濃縮乾固した。これを２回繰り返し、オフホワイト色粉末として標題化合物（０．２３３ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δｐｐｍ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５４（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：６４３（Ｍ＋１）．

実施例１０ ラット薬物動態
絶食雄ＣＤラットは、経口ガベージニードルを介して投与される経口懸濁液用量として実施例２の化合物（０．１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．１％トゥイーン−８０中５ｍｇ親化合物当量／ｋｇ）を投与された。血液試料（各０．２ｍＬ）を、用量投与後２４時間の時限間隔で外科的に埋め込まれた大腿静脈カニューレから取り出した；全試料をＥＤＴＡ−処置シリンジを用いて取り出した。各血液試料を、プロドラッグの親化合物へのエクスビボ変換を阻害するために０．０２ｍＬのプロテアーゼ阻害薬溶液［水中ｅ−アミノ−ｎ−カプロン酸、ベンザミドＨＣｌ、および４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフロリドＨＣｌ］と合し、混合するためにボルテックスして、血漿を得るために遠心分離した（４０００ｘｇ、４℃、２０分）。血漿試料中のプロドラッグおよび親化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で定量化した。血漿濃度時間曲線下面積を、非コンパートメント分析法（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ４．１）を用いて予測した。

Claims (1)

1. 式１ｂ：
   

   

   で示される化合物の調製方法であって、
   ａ）式Ｐ−７：
   

   

   で示される化合物を臭素化して、式Ｐ−８：
   

   

   で示される化合物を得る工程；
   ｂ）式Ｐ−８で示される化合物をＮａＩＯ_４で処理して、式Ｐ−９：
   

   

   で示される化合物を得る工程；
   ｃ）式Ｐ−９で示される化合物を式：
   

   

   で示される［（２Ｒ）−ピロリジニルメチル］アミンと反応させて、式Ｐ−１０：
   

   

   で示される化合物を得る工程；
   ｄ）式Ｐ−１０で示される化合物を２，４−ジフルオロベンジルアミンと反応させて、式Ｐ−１１：
   

   

   で示される化合物を得る工程；
   ｅ）Ｐ−１１で示される化合物を炭素担体パラジウムおよび水酸化アンモニウムで処理して、式１ａ：
   

   

   で示される化合物を得る工程；および
   ｆ）式１ａで示される化合物をＮａＯＨおよびエタノールで処理して、式１ｂで示される化合物を得る工程
   を含む、方法。

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