JP5762082B2 - Granules containing tranexamic acid - Google Patents
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Description
本発明は、トラネキサム酸を含有する顆粒剤に関する。 The present invention relates to a granule containing tranexamic acid.
従来、扁桃腺等における炎症に対しては、トラネキサム酸、グリチルリチン酸、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼ又はこれらの塩類（カリウム塩、塩酸塩等）等の抗炎症剤が広く使用されている。 Conventionally, anti-inflammatory agents such as tranexamic acid, glycyrrhizic acid, lysozyme, serrapeptase, bromelain, pronase or salts thereof (potassium salt, hydrochloride, etc.) have been widely used for inflammation in the tonsils and the like.
これらの多くは、主として内服、注射等で投与されている。しかし、トラネキサム酸等は苦味等の不快な味を有しており、経口にて服用する際にはその不快な味をマスキングする必要がある。 Many of these are administered mainly by internal use or injection. However, tranexamic acid has an unpleasant taste such as a bitter taste, and it is necessary to mask the unpleasant taste when taken orally.
そこで、このような不快な味をマスキングする方法として、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等を配合したトローチ剤（特許文献１）、還元麦芽糖水アメ及びスクラロースを配合した経口液剤（特許文献２）、糖アルコールを含有する固形製剤（引用文献３）のような技術が知られている。そして、このような技術を基に、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠等の剤形とした、トラネキサム酸等の抗炎症剤を有効成分とする市販薬が販売されている。 Therefore, as a method for masking such an unpleasant taste, a troche containing D-sorbitol, xylitol, etc. (Patent Document 1), an oral liquid containing reduced maltose syrup and sucralose (Patent Document 2), a sugar alcohol A technique such as a solid preparation (Reference Document 3) containing is known. And based on such a technique, the marketed medicine which uses anti-inflammatory agents, such as a tranexamic acid, made into dosage forms, such as a capsule, a sugar-coated tablet, and a film coating tablet, is marketed.
また、トラネキサム酸を有効成分とする顆粒剤、散剤等において、その不快な味をマスキングする技術としては、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールと、弱アルカリ性の無機化合物を配合する技術が知られている（特許文献４）。しかし、このような技術を用いて製造した顆粒剤は、口腔内での溶解性が悪く、経口による服用後にザラツキ感が残る。 In addition, as a technique for masking the unpleasant taste in granules, powders and the like containing tranexamic acid as an active ingredient, there is a technique in which a sugar alcohol having a heat of dissolution of -20 cal / g or less and a weakly alkaline inorganic compound are blended. Known (Patent Document 4). However, the granules produced using such a technique have poor solubility in the oral cavity and remain rough after oral administration.
そして、顆粒剤そのものが壊れやすく、包剤中にて顆粒剤が微粉化してしまい、そのまま経口にて服用すれば、気管に侵入してしまう可能性があるという点で、好ましくない。 And the granule itself is fragile, the granule is pulverized in the package, and if taken orally as it is, it is not preferable in that it may enter the trachea.
上述のように、微粉化が起こらず、且つ口腔内で速やかに溶解する、抗炎症剤を有効成分とする顆粒剤は未だ開発されていない。そこで、口腔内で速やかに溶解しながらも、包剤中での保形性に優れた顆粒剤を提供することが、本発明の主な課題である。 As described above, a granule containing an anti-inflammatory agent as an active ingredient that does not cause pulverization and dissolves rapidly in the oral cavity has not yet been developed. Therefore, it is a main object of the present invention to provide a granule excellent in shape retention in a package while being rapidly dissolved in the oral cavity.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、トラネキサム酸を、単糖と所定の膨潤率を有する水膨潤性物質とともに造粒し、顆粒剤とすることで、顆粒剤自体の保形性を十分に有しながらも、口腔内での溶解性に優れた作用を示すことを見出した。本発明はこのような知見に基づいて完成されたものであり、下記の態様を広く包含するものである。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventors of the present invention granulated tranexamic acid together with a monosaccharide and a water-swellable substance having a predetermined swelling rate to form granules. It has been found that it has an action excellent in solubility in the oral cavity while having its own shape-retaining property. The present invention has been completed based on such findings, and broadly encompasses the following aspects.
項１ 単糖、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質、及びトラネキサム酸を含有する顆粒剤。
さらに、以下の（項１−１）〜（項１−４）に記載した態様の発明も例示される。
（項１−１） 単糖、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質、及びトラネキサム酸を含有する口腔内速溶性顆粒剤。
（項１−２） 単糖、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質、及びトラネキサム酸を含有する口腔内易溶性顆粒剤。
（項１−３） 単糖、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質、及びトラネキサム酸を含有する口腔内瞬溶性顆粒剤。
（項１−４） 単糖、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質、及びトラネキサム酸を含有する水なし服用顆粒剤。
Item 1. A granule containing a monosaccharide, a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less, and tranexamic acid.
Furthermore, the invention of the aspect described in the following (Item 1-1) to (Item 1-4) is also exemplified.
(Item 1-1) An intraoral fast-dissolving granule containing a monosaccharide, a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less, and tranexamic acid.
(Claim 1-2) An easily soluble oral granule containing a monosaccharide, a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less, and tranexamic acid.
(Item 1-3) An intraoral instantaneously soluble granule containing a monosaccharide, a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less, and tranexamic acid.
(Item 1-4) A water-free granule containing a monosaccharide, a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less, and tranexamic acid.
項２ 水膨潤性物質の膨潤率が、２５％以下である上記１に記載の顆粒剤 Item 2. The granule according to 1 above, wherein the swelling ratio of the water-swellable substance is 25% or less.
項３ 単糖が糖アルコールである上記項１又は２に記載の顆粒剤。
さらに、以下の（項３−１）〜（項３−３）に記載した態様の発明も例示される。
（項３−１） 単糖がアルジトールである上記項１又は２に記載の顆粒剤。
（項３−２） 単糖がエリスリトール、マンニトール、ソルビトール、及びキシリトールからなる群より選択される、少なくとも一種である上記項１又は２に記載の顆粒剤。
（項３−３） 単糖がエリスリトール及びマンニトールからなる群より選択される、少なくとも一種である上記項１又は２に記載の顆粒剤。
Item 3 The granule according to Item 1 or 2, wherein the monosaccharide is a sugar alcohol.
Furthermore, the invention of the aspect described in the following (Item 3-1) to (Item 3-3) is also exemplified.
(Item 3-1) The granule according to Item 1 or 2, wherein the monosaccharide is alditol.
(Item 3-2) The granule according to Item 1 or 2, wherein the monosaccharide is at least one selected from the group consisting of erythritol, mannitol, sorbitol, and xylitol.
(Item 3-3) The granule according to Item 1 or 2, wherein the monosaccharide is at least one selected from the group consisting of erythritol and mannitol.
項４ トラネキサム酸１重量部に対して単糖が０．５〜１０重量部である、上記項１〜３のいずれか一項に記載の顆粒剤。
さらに、以下の（項４−１）〜（項４−４）に記載した態様の発明も例示される。
（項４−１）トラネキサム酸１重量部に対して単糖が１〜８重量部である、上記項１〜３のいずれか一項に記載の顆粒剤。
（項４−２）トラネキサム酸１重量部に対して単糖が１〜６重量部である、上記項１〜３のいずれか一項に記載の顆粒剤。
（項４−３）トラネキサム酸１重量部に対して単糖が１．５〜３重量部である、上記項１〜３のいずれか一項に記載の顆粒剤。
（項４−４）トラネキサム酸１重量部に対して単糖が２〜３重量部である、上記項１〜３のいずれか一項に記載の顆粒剤。
Item 4 The granule according to any one of Items 1 to 3, wherein the monosaccharide is 0.5 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of tranexamic acid.
Furthermore, the invention of the aspect described in the following (Item 4-1) to (Item 4-4) is also exemplified.
(Item 4-1) The granule according to any one of Items 1 to 3, wherein the monosaccharide is 1 to 8 parts by weight per 1 part by weight of tranexamic acid.
(Item 4-2) The granule according to any one of Items 1 to 3, wherein the monosaccharide is 1 to 6 parts by weight with respect to 1 part by weight of tranexamic acid.
(Item 4-3) The granule according to any one of Items 1 to 3, wherein the monosaccharide is 1.5 to 3 parts by weight with respect to 1 part by weight of tranexamic acid.
(Item 4-4) The granule according to any one of Items 1 to 3, wherein the monosaccharide is 2 to 3 parts by weight with respect to 1 part by weight of tranexamic acid.
項５ トラネキサム酸１重量部に対して膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が０．２〜３重量部である、上記項１〜４のいずれか一項に記載の顆粒剤。
さらに、以下の（項５−１）〜（項５−３）に記載した態様の発明も例示される。
（項５−１）トラネキサム酸１重量部に対して膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が０．３〜２重量部である、上記項１〜４のいずれか一項に記載の顆粒剤。
（項５−２）トラネキサム酸１重量部に対して膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が０．３〜１．７重量部である、上記項１〜４のいずれか一項に記載の顆粒剤。
（項５−３）トラネキサム酸１重量部に対して膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が０．３〜０．７重量部である、上記項１〜４のいずれか一項に記載の顆粒剤。
Item 5 The granule according to any one of Items 1 to 4, wherein the water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is 0.2 to 3 parts by weight relative to 1 part by weight of tranexamic acid.
Furthermore, the invention of the aspect described in the following (Item 5-1) to (Item 5-3) is also exemplified.
(Item 5-1) The granule according to any one of Items 1 to 4, wherein the water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is 0.3 to 2 parts by weight with respect to 1 part by weight of tranexamic acid. .
(Claim 5-2) The water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less with respect to 1 part by weight of tranexamic acid is 0.3 to 1.7 parts by weight, according to any one of Items 1 to 4 above. Granules.
(Item 5-3) The water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less with respect to 1 part by weight of tranexamic acid is 0.3 to 0.7 parts by weight, according to any one of the above items 1 to 4. Granules.
項６ 単糖１重量部に対して、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が０．０２〜１重量部である、上記項１〜５のいずれか一項に記載の顆粒剤。
さらに、以下の（項６−１）〜（項６−３）に記載する態様の発明も例示される。
（項６−１）単糖１重量部に対して、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が０．１〜０．４重量部である、上記項１〜５のいずれか一項に記載の顆粒剤。
（項６−２）単糖１重量部に対して、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が０．１５〜０．４重量部である、上記項１〜５のいずれか一項に記載の顆粒剤。
（項６−３）単糖１重量部に対して、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が０．１５〜０．３５重量部である、上記項１〜５のいずれか一項に記載の顆粒剤。
Item 6 The granule according to any one of Items 1 to 5, wherein a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is 0.02 to 1 part by weight relative to 1 part by weight of a monosaccharide.
Furthermore, the invention of the aspect described in the following (Item 6-1) to (Item 6-3) is also exemplified.
(Claim 6-1) The water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is 0.1 to 0.4 parts by weight per 1 part by weight of a monosaccharide, according to any one of the above items 1 to 5. Granules.
(Item 6-2) The water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less with respect to 1 part by weight of a monosaccharide is 0.15 to 0.4 parts by weight, according to any one of the above items 1 to 5. Granules.
(Item 6-3) The water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less with respect to 1 part by weight of a monosaccharide is 0.15 to 0.35 parts by weight, according to any one of Items 1 to 5 above. Granules.
項７ 顆粒剤１００重量部に対して、トラネキサム酸が５〜６０重量部含まれる、上記項１〜６のいずれか1項に記載の顆粒剤。
さらに、以下の（項７−１）〜（項７−２）に記載する態様の発明も例示される。
（項７−１）顆粒剤１００重量部に対して、トラネキサム酸が１０〜４５重量部含まれる、上記項１〜６のいずれか1項に記載の顆粒剤。
（項７−２）顆粒剤１００重量部に対して、トラネキサム酸が１３〜３５重量部含まれる、上記項１〜６のいずれか1項に記載の顆粒剤。
Item 7 The granule according to any one of Items 1 to 6, wherein 5 to 60 parts by weight of tranexamic acid is contained with respect to 100 parts by weight of the granule.
Furthermore, the invention of the aspect described in the following (Item 7-1) to (Item 7-2) is also exemplified.
(Item 7-1) The granule according to any one of Items 1 to 6, wherein 10 to 45 parts by weight of tranexamic acid is contained with respect to 100 parts by weight of the granule.
(Item 7-2) The granule according to any one of Items 1 to 6, wherein 13 to 35 parts by weight of tranexamic acid is contained with respect to 100 parts by weight of the granule.
項８ 膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が、デンプン、加工デンプン、又は加水分解化デンプンからなる群より選択される、少なくとも一種である上記項１〜７のいずれか一項に記載の顆粒剤。
さらに、以下の（項８−１）〜（項８−３）に記載した態様の発明も例示される。
（項８−１）膨潤率３０％以下の水膨潤性物質が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（置換度タイプ２９０６）、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも一種である、上記項１〜７のいずれか一項に記載の顆粒剤。
（項８−２）膨潤率が３０％以下の水膨潤性物質が、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、及びデキストリンからなる群より選択される少なくとも一種である、上記項１〜７のいずれか一項に記載の顆粒剤。
（項８−３）膨潤率が３０％以下の水膨潤性物質が、トウモロコシデンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選択される少なくとも一種である、上記項１〜７のいずれか一項に記載の顆粒剤。
Item 8 The granule according to any one of Items 1 to 7, wherein the water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is at least one selected from the group consisting of starch, modified starch, and hydrolyzed starch. Agent.
Furthermore, the invention of the aspect described in the following (Item 8-1) to (Item 8-3) is also exemplified.
(Item 8-1) A water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, tapioca starch, partially pregelatinized starch, dextrin, copolyvidone, hydroxypropylcellulose, hypromellose (degree of substitution) The granule according to any one of Items 1 to 7, which is at least one selected from the group consisting of Type 2906) and polyvinylpyrrolidone.
(Item 8-2) Any one of Items 1 to 7, wherein the water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is at least one selected from the group consisting of corn starch, partially pregelatinized starch, and dextrin. The granule according to item.
(Item 8-3) In any one of Items 1 to 7, the water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is at least one selected from the group consisting of corn starch and partially pregelatinized starch. The granule according to the description.
本発明の顆粒剤は、顆粒剤自体の保形性を十分に有しながらも、口腔内で速やかに溶解するといった、優れた口腔内溶解性を示す。 The granule of the present invention exhibits excellent oral solubility such as rapid dissolution in the oral cavity while having sufficient shape retention of the granule itself.
本発明の顆粒剤は、口腔内での溶解性に優れるので、経口による服用後にざらつき感を生じない。そして、服用時に義歯等の隙間に不溶顆粒が入り込むことによる疼痛の発生を抑えることも可能である。 Since the granule of the present invention is excellent in solubility in the oral cavity, it does not give a rough feeling after oral administration. It is also possible to suppress the occurrence of pain due to insoluble granules entering into the gaps such as dentures when taking.
本発明の顆粒剤は、十分な保形性を有するので、包材中で顆粒が壊れて微粉化しにくく、経口にて服用しても、気管に侵入する恐れが少ない。 Since the granule of the present invention has sufficient shape retention, the granule is broken in the packaging material and is not easily pulverized, and even when taken orally, there is little risk of entering the trachea.
本発明の顆粒剤は、口腔内の唾液等の体液で十分に、且つ速やかに溶解されるため、服用時に水を必要としない顆粒剤として有用である。 The granule of the present invention is useful as a granule which does not require water at the time of taking since it is sufficiently and quickly dissolved by body fluid such as saliva in the oral cavity.
本発明の顆粒剤は、経口で服用しても、唾液等の体液で十分に、且つ速やかに溶解するので、口腔内、扁桃腺、食道等といった消化器官における抗炎症や止血作用が期待される。 The granule of the present invention dissolves sufficiently and quickly in body fluids such as saliva even when taken orally, and therefore anti-inflammatory and hemostatic effects in the digestive organs such as the oral cavity, tonsils and esophagus are expected. .
本発明の顆粒剤は、単糖、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質、及びトラネキサム酸を含有する。 The granule of the present invention contains a monosaccharide, a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less, and tranexamic acid.
本発明の顆粒剤に用いるトラネキサム酸は、trans-4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acidであり、第１５改正日本薬局方に記載された化合物である。 Tranexamic acid used in the granule of the present invention is trans-4- (aminomethyl) cyclohexane-1-carboxylic acid, which is a compound described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia.
本発明の顆粒剤に用いる単糖とは、糖質のなかでも加水分解によってそれ以上簡単な分子にならない基本的物質で、オリゴ糖、多糖等の構成単位となるものである。具体的には、アルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、糖アルコール等が挙げられる。このような単糖の中でも、アルドース、糖アルコール等が好ましい。特に、糖アルコールの中でも、アルドースが還元されることによって生じるアルジトールが好ましい。 The monosaccharide used in the granule of the present invention is a basic substance that does not become a simple molecule by hydrolysis even among saccharides, and is a constituent unit such as an oligosaccharide or a polysaccharide. Specific examples include aldose, ketose, pyranose, furanose, sugar alcohol and the like. Among such monosaccharides, aldose, sugar alcohol and the like are preferable. In particular, among sugar alcohols, alditol produced by reduction of aldose is preferable.
単糖の炭素数は特に限定されることはなく、通常は三〜九炭糖の単糖とすればよく、中でも四炭糖〜六炭糖が好ましい。 The number of carbons in the monosaccharide is not particularly limited, and it may be usually a monosaccharide of 3 to 9 carbon sugars, and among them, tetracarbon sugar to hexose sugar are preferable.
単糖は、α体であっても、β体であってもよい。さらに、Ｄ体、又は、Ｌ体の限定もされず、（＋）体、又は（−）体と定義する場合であっても同様に限定はされない。当然、ラセミ体であってもよい。 The monosaccharide may be α-form or β-form. Further, there is no limitation on the D-form or L-form, and even if it is defined as a (+)-form or (-)-form, there is no limitation. Of course, a racemic body may be sufficient.
単糖の具体例として、グリセルアルデヒド、エリスロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース等のアルドース；ソルボース、フルクトース等のケトース；グリセリン、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、ガラクチトール、イジトール、アリトール、アルトリトール等の糖アルコール等が挙げられる。 Specific examples of monosaccharides include glyceraldehyde, erythrose, threose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, allose, altrose, glucose, mannose, gulose, idose, galactose and other aldoses; sorbose, fructose and other ketoses; glycerin And sugar alcohols such as erythritol, threitol, ribitol, arabitol, xylitol, galactitol, iditol, allitol, and altitol.
上述のアルドースの中でもグルコース、ガラクトース等が、本発明の顆粒剤に配合する単糖として好ましい。 Among the above-mentioned aldoses, glucose, galactose and the like are preferable as monosaccharides to be blended in the granule of the present invention.
上述の糖アルコールの中でもエリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等が、本発明の顆粒剤に配合する単糖として好ましい。より好ましくは、エリスリトール、マンニトール等である。 Among the sugar alcohols described above, erythritol, mannitol, sorbitol, xylitol and the like are preferable as monosaccharides to be blended in the granule of the present invention. More preferred are erythritol and mannitol.
上述の単糖は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよく、また、マルチトール、マルトース、ラクトース、セルロース等のオリゴ糖、多糖等と併用してもよい。オリゴ糖、多糖を併用する場合は、得られる顆粒剤の口腔内溶解性及び保形性の点から、単糖１重量部に対して、オリゴ糖及び多糖の合計が１重量部未満あることが好ましい。より好ましくは０．７重量部以下であり、さらに好ましくは０．５重量部以下である。 The above monosaccharides may be used singly or in combination of two or more, and may be used in combination with oligosaccharides such as maltitol, maltose, lactose, and cellulose, polysaccharides, and the like. When oligosaccharides and polysaccharides are used in combination, the total of oligosaccharides and polysaccharides may be less than 1 part by weight with respect to 1 part by weight of monosaccharides, from the viewpoint of oral solubility and shape retention of the resulting granules. preferable. More preferably, it is 0.7 weight part or less, More preferably, it is 0.5 weight part or less.
本発明の顆粒剤に用いる水膨潤性物質は、膨潤率が３０％以下の物質である。より好ましくは、膨潤率が２５％以下の物質である。 The water-swellable substance used in the granule of the present invention is a substance having a swelling rate of 30% or less. More preferably, the substance has a swelling rate of 25% or less.
膨潤率とは、物質が水を吸収した際、その物質の体積の膨張度合いを示すものである。具体的には下記の試験例３にて詳述する方法を用いて算出される数値である。 The swelling rate indicates the degree of expansion of the volume of the substance when the substance absorbs water. Specifically, it is a numerical value calculated using the method described in detail in Test Example 3 below.
本発明において、水膨潤性物質は、膨潤率が３０％以下でありさえすれば、保形性及び口腔内溶解性に優れる顆粒剤を得ることができるため、その下限値は、特に限定されないが、通常は３％程度とすればよい。得られる顆粒剤の保形性及び口腔内溶解性の点から、好ましくは５％程度、より好ましくは８％程度である。 In the present invention, since the water-swellable substance can obtain a granule having excellent shape retention and oral solubility as long as the swelling rate is 30% or less, its lower limit is not particularly limited. Usually, it may be about 3%. From the viewpoint of shape retention and oral solubility of the obtained granule, it is preferably about 5%, more preferably about 8%.
膨潤率が３０％以下の水膨潤性物質として、デンプン、加工デンプン、又は加水分解化デンプン等が例示される。具体的には、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等が挙げられる。また、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（置換度タイプ２９０６）、ポリビニルピロリドン等を使用することもできる。 Examples of water-swellable substances having a swelling rate of 30% or less include starch, modified starch, hydrolyzed starch, and the like. Specific examples include corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, tapioca starch, partially pregelatinized starch, and dextrin. Further, copolyvidone, hydroxypropylcellulose, hypromellose (substitution type 2906), polyvinylpyrrolidone and the like can also be used.
中でも、得られる顆粒剤の口腔内溶解性の点から、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等が、本発明の顆粒剤に配合する膨潤率３０％以下の水膨潤性物質として好ましく、更に好ましくは、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等である。 Among them, corn starch, partially pregelatinized starch, dextrin and the like are preferable as a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less to be blended with the granule of the present invention from the viewpoint of oral solubility of the obtained granule. Are corn starch, partially pregelatinized starch and the like.
上述の膨潤率３０％以下の水膨潤性物質は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよく、また膨潤率３０％を超える水膨潤性物質を配合してもよい。このとき配合する膨潤率３０％を超える水膨潤性物質は、膨潤率３０％超５０％以下の水膨潤性物質が好ましく、膨潤率３０％超４０％以下の水膨潤性物質がより好ましい。膨潤率３０％超４０％以下の水膨潤性物質の具体例としては、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）、ヒプロメロース（置換度タイプ２９１０）、メチルセルロース等が挙げられる。 The above-mentioned water-swellable substances having a swelling rate of 30% or less may be used singly or in combination of two or more, or a water-swellable substance having a swelling rate exceeding 30% may be blended. . The water-swellable substance with a swelling ratio exceeding 30% to be blended at this time is preferably a water-swellable substance having a swelling ratio of more than 30% and not more than 50%, and more preferably a water-swellable substance having a swelling ratio of more than 30% and not more than 40%. Specific examples of the water-swellable substance having a swelling ratio of more than 30% and 40% or less include, for example, carmellose, carmellose sodium, cross polyvinyl pyrrolidone, crystalline cellulose, hypromellose (substitution degree type 2208), hypromellose (substitution degree type 2910), Examples include methyl cellulose.
膨潤率３０％を超える水膨潤性物質を、膨潤率が３０％以下の水膨潤性物質と併用する場合、得られる顆粒剤の口腔内溶解性の点から、本発明においては、水膨潤性物質の重量平均膨潤率が３０％以下となるように配合する。 When a water-swellable substance having a swelling rate of more than 30% is used in combination with a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less, the water-swellable substance is used in the present invention from the viewpoint of oral solubility of the resulting granule. The weight average swelling ratio is 30% or less.
本発明において「重量平均膨潤率」とは、２種類以上の水膨潤性物質が配合されている場合において、それぞれの水膨潤性物質が有する膨張率の加重平均にて算出される数値である。また、顆粒剤に配合されるそれぞれの水膨潤性物質が有する膨潤率を、水膨潤性物質として占める割合に従って乗じて得られる数値を、全て加算した数値としても算出される。 In the present invention, the “weight average swelling ratio” is a numerical value calculated by a weighted average of expansion coefficients of each water-swellable substance when two or more types of water-swellable substances are blended. It is also calculated as a numerical value obtained by adding all the numerical values obtained by multiplying the swelling ratio of each water-swellable substance blended in the granule according to the ratio of the water-swellable substance.
例えば、膨潤率１５％の水膨潤性物質を１０重量部と、膨潤率３５％の水膨潤性物質を５重量部配合する場合、（１５％×１０重量部＋３５％×５重量部）／（１０重量部＋５重量部）≒２１．７％として算出される。 For example, when 10 parts by weight of a water-swellable substance having a swelling rate of 15% and 5 parts by weight of a water-swellable substance having a swelling rate of 35% are blended (15% × 10 parts by weight + 35% × 5 parts by weight) / ( 10 parts by weight + 5 parts by weight) ≈ 21.7%.
本明細書において、２種類以上の水膨潤性物質を含んでいる場合でも、その重量平均膨潤率が３０％以下である場合、当該２種類以上の水膨潤性物質をまとめて、単に「膨潤率３０％以下の水膨潤性物質」という。 In the present specification, even when two or more kinds of water-swellable substances are contained, when the weight average swelling ratio is 30% or less, the two or more kinds of water-swellable substances are collectively referred to as “swelling ratio”. It is referred to as “30% or less water-swellable substance”.
本発明の顆粒剤においては、得られる顆粒剤の口腔内溶解性の点から、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質１重量部に対して、膨潤率３０％を超える水膨潤性物質が１重量部未満であることが好ましい。より好ましくは０．５重量部以下であり、さらに好ましくは０．３重量部以下である。 In the granule of the present invention, from the viewpoint of oral solubility of the obtained granule, 1 part of the water-swellable substance having a swelling ratio of 30% or less is 1 part by weight of the water-swellable substance having a swelling ratio of 30% or less. The amount is preferably less than parts by weight. More preferred is 0.5 parts by weight or less, and further preferred is 0.3 parts by weight or less.
本発明の顆粒剤に配合するトラネキサム酸と単糖の割合は、特に限定されないが、トラネキサム酸１重量部に対して、単糖が通常は０．５〜１０重量部程度とすればよい。好ましくは１〜８重量部程度であり、より好ましくは、１〜６重量部程度であり、さらに好ましくは１．５〜３重量部程度であり、２〜３重量部程度が最も好ましい。 The ratio of tranexamic acid and monosaccharide to be blended in the granule of the present invention is not particularly limited, but the monosaccharide is usually about 0.5 to 10 parts by weight per 1 part by weight of tranexamic acid. The amount is preferably about 1 to 8 parts by weight, more preferably about 1 to 6 parts by weight, still more preferably about 1.5 to 3 parts by weight, and most preferably about 2 to 3 parts by weight.
本発明の顆粒剤に配合するトラネキサム酸と膨潤率３０％以下の水膨潤性物質の割合は、特に限定されないが、トラネキサム酸１重量部に対して、水膨潤性物質が通常は０．２〜３重量部程度とすればよい。より好ましくは、０．３〜２重量部程度である。さらに好ましくは０．３〜１．７重量部程度であり、最も好ましくは０．３〜０．７重量部である。 The ratio of tranexamic acid to be blended in the granule of the present invention and a water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is not particularly limited, but the water-swellable substance is usually 0.2 to 1 part by weight of tranexamic acid. What is necessary is just about 3 weight part. More preferably, it is about 0.3 to 2 parts by weight. More preferably, it is about 0.3-1.7 weight part, Most preferably, it is 0.3-0.7 weight part.
本発明の顆粒剤に配合する単糖と膨潤率３０％以下の水膨潤性物質の割合は、特に限定されないが、単糖１重量部に対して、通常は、０．０２〜１重量部程度である。好ましくは水膨潤性物質を０．１〜０．４重量部、より好ましくは０．１５〜０．４重量部、さらに好ましくは０．１５〜０．３５重量部とすることで、得られる顆粒剤の口腔内溶解性及び保形性をより高めることができる。 The ratio of the monosaccharide to be mixed with the granule of the present invention and the water-swellable substance having a swelling rate of 30% or less is not particularly limited, but is usually about 0.02 to 1 part by weight with respect to 1 part by weight of the monosaccharide. It is. Preferably, the granules obtained by setting the water-swellable substance to 0.1 to 0.4 parts by weight, more preferably 0.15 to 0.4 parts by weight, and even more preferably 0.15 to 0.35 parts by weight. The oral solubility and shape retention of the agent can be further improved.
本発明の顆粒剤に配合するトラネキサム酸の量は、特に限定されないが、通常は顆粒剤１００重量部に対して、５〜６０重量部すればよく、好ましくは１０〜４５重量部程度である。より好ましくは、１３〜３５重量部程度である。 The amount of tranexamic acid to be blended in the granule of the present invention is not particularly limited, but is usually 5 to 60 parts by weight, preferably about 10 to 45 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the granule. More preferably, it is about 13 to 35 parts by weight.
本発明の顆粒剤には、上述した単糖、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質、及びトラネキサム酸以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、薬学的に許容される他の抗炎症剤、解熱鎮痛消炎剤、ビタミン類等を配合することができる。 The granule of the present invention includes other pharmaceutically acceptable anti-inflammatory substances within the range not impairing the effects of the present invention, in addition to the above-mentioned monosaccharides, water-swellable substances having a swelling rate of 30% or less, and tranexamic acid. An agent, antipyretic analgesic / anti-inflammatory agent, vitamins and the like can be added.
他の抗炎症剤としては、例えば、トラネキサム酸、グリチルリチン酸、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼ又はこれらの塩類（カリウム塩、塩酸塩等）等が挙げられる。 Examples of other anti-inflammatory agents include tranexamic acid, glycyrrhizic acid, lysozyme, serrapeptase, bromelain, pronase, or salts thereof (potassium salt, hydrochloride, etc.).
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン等のアニリン誘導体；サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、サザピリン等のサリチル酸誘導体；イソプロピルアンチピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、クロフェゾン、アンチピリン、アミノピリン等のピラゾロン誘導体；イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、フルルビプロフェン、オキサシプロジン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸、プラノプロフェン、アルミノプロフェン等のプロピオン酸誘導体；フェンブフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、アルクロフェナック、メチアジン酸等のフェニル酢酸誘導体；ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、スリンダク等のインドール酢酸誘導体；メフェナム酸、フルフェナム酸、フロクタフェニン、トルフェナム酸等のアントラニル酸誘導体；ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム等のオキシカム誘導体；塩酸ベンジダミン、エピリゾール（メピリゾール）、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ブコローム、エモルファゾン等の非酸性（中性、塩基性）解熱鎮痛消炎剤；セレコキシブ、ロフェコキシブ等のＣＯＸ−２選択的阻害薬；等が挙げられる。 Antipyretic analgesic and anti-inflammatory agents include, for example, aniline derivatives such as acetaminophen and phenacetin; salicylic acid derivatives such as methyl salicylate, phenyl salicylate, sodium salicylate, aspirin, aspirin aluminum, etenzamide, and sazapyrine; isopropylantipyrine, sulpyrine, phenylbutazone, Pyrazolone derivatives such as ketophenylbutazone, clofesone, antipyrine, aminopyrine; ibuprofen, ketoprofen, naproxen, loxoprofen sodium, flurbiprofen, oxaciprozin, fenoprofen calcium, thiaprofenic acid, pranoprofen, aluminoprofen, etc. Propionic acid derivatives: fenbufen, diclofenac sodium, ampenac sodium, alclofenac , Phenylacetic acid derivatives such as methiadic acid; indoleacetic acid derivatives such as diclofenac sodium, indomethacin, indomethacin farnesyl, sulindac; anthranilic acid derivatives such as mefenamic acid, flufenamic acid, fructaphenine, and tolfenamic acid; Non-acidic (neutral, basic) antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents such as benzydamine hydrochloride, epirizole (mepyrizole), thiaramide hydrochloride, tinolidine hydrochloride, bucolome and emorphazone; COX-2 selective inhibitors such as celecoxib and rofecoxib And the like.
ビタミン類としては、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等が挙げられる。 Vitamins include thiamine, thiamine chloride hydrochloride, thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisbutiamine, bisbenchamine , Prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavin phosphate, riboflavin butyrate, riboflavin sodium phosphate, panthenol, panthetin, calcium pantothenate, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecobalamin , Ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin and the like.
また、本発明の顆粒剤には、賦形剤、滑沢剤、着色剤、酸化防止剤（抗酸化剤）、崩壊剤、増量剤、清涼化剤、基剤、吸着剤、芳香剤、崩壊補助剤、コーティング剤、湿潤剤、消泡剤、光沢化剤、矯味剤、懸濁剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶剤、溶解剤、共力剤、誘引剤、可溶剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘稠剤、発泡剤、分散剤、糖衣剤、ｐＨ調節剤、安定剤、界面活性剤、可塑剤及び緩衝剤等の担体や添加剤等の成分を、組成物の形態並びに目的に応じて、加えることが可能である。 The granules of the present invention include excipients, lubricants, colorants, antioxidants (antioxidants), disintegrants, extenders, cooling agents, bases, adsorbents, fragrances, disintegrations. Auxiliary agent, coating agent, wetting agent, antifoaming agent, brightener, flavoring agent, suspending agent, humectant, preservative, preservative, solvent, solubilizer, synergist, attractant, solubilizer, softener Ingredients such as emulsifiers, adhesives, thickeners, foaming agents, dispersants, sugar coatings, pH adjusters, stabilizers, surfactants, plasticizers and buffering agents and additives, etc. Moreover, it can be added depending on the purpose.
本発明の顆粒剤は、公知の造粒方法によって製造することができ、特に限定はされないが、湿式造粒によって製造することが好ましい。湿式造粒とは、水及び／又は低級アルコール（エタノール等）を造粒成分の混合物に添加、噴霧又は散布することによって、水等の付着力を利用して造粒する方法である。また、本発明においては、水、含水エタノール等、水を含有する溶媒を用いて造粒することで、優れた顆粒剤とすることができるため好ましい。 The granule of the present invention can be produced by a known granulation method and is not particularly limited, but is preferably produced by wet granulation. Wet granulation is a method in which water and / or lower alcohol (ethanol or the like) is added to a mixture of granulation components, sprayed or sprayed, and granulated using the adhesive force of water or the like. Moreover, in this invention, since it can be set as the outstanding granule by granulating using the solvent containing water, such as water and hydrous ethanol, it is preferable.
このような湿式造粒では、押出造粒法、撹拌造粒法、流動層造粒法、練合造粒法、転動造粒法等のような公知の方法を適用すればよい。 In such wet granulation, a known method such as extrusion granulation method, stirring granulation method, fluidized bed granulation method, kneading granulation method, rolling granulation method and the like may be applied.
造粒後は適宜乾燥処理に供してもよい。具体的な乾燥方法は特に限定されず、公知の方法を用いればよいが、例えば、熱風乾燥法（流動層乾燥法、棚式乾燥法等）、凍結乾燥法、天日乾燥法等が挙げられる。熱風乾燥法を採用するのであれば、通常は５０〜８０℃程度で、１〜２４時間程度の乾燥処理に供すればよい。 You may use for a drying process suitably after granulation. A specific drying method is not particularly limited, and a known method may be used. Examples thereof include a hot air drying method (fluidized bed drying method, shelf drying method, etc.), a freeze drying method, a sun drying method, and the like. . If a hot air drying method is adopted, it is usually about 50 to 80 ° C. and may be subjected to a drying process for about 1 to 24 hours.
また、必要に応じて、所定のサイズのスクリーンを用いて篩過、分級を行えばよい。具体的には、７５μｍ、２００μｍ、３５５μｍ等のオン、５００μｍ、８５０μｍ、１０００μｍ等のパスのスクリーンを用いることにより、粒径７５〜１０００μｍ、好ましくは２００〜１０００μｍ、さらに好ましくは３５５〜８５０μｍの顆粒剤を調整することができる。なお、粒径は第１５改正日本薬局方の顆粒剤の欄に記載される粒度の測定方法に従って測定すればよい。 Moreover, what is necessary is just to perform sieving and classification using the screen of a predetermined size as needed. Specifically, a granule having a particle diameter of 75 to 1000 μm, preferably 200 to 1000 μm, more preferably 355 to 850 μm by using a screen having a path of 75 μm, 200 μm, 355 μm, etc., 500 μm, 850 μm, 1000 μm or the like. Can be adjusted. In addition, what is necessary is just to measure a particle size according to the measuring method of the particle size described in the column of the granule of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia.
従来公知の方法で顆粒剤を作製すると、口腔内で溶けず、口腔粘膜を傷つけるおそれがあったため、顆粒を水とともに流し込む必要があった。しかし、上述の方法によって得られた本発明の顆粒剤は、経口にて服用した際に、口腔内で速やかに溶解し、本発明において口腔内溶解性として評価される。このような溶解性は速溶性と説明される。また、口腔内にて容易に溶解するために易溶性とも説明され、瞬時に溶解することから瞬溶性とも表現される。 When a granule was prepared by a conventionally known method, it did not dissolve in the oral cavity and there was a risk of damaging the oral mucosa, so it was necessary to pour the granules with water. However, the granule of the present invention obtained by the above-described method dissolves rapidly in the oral cavity when taken orally, and is evaluated as oral solubility in the present invention. Such solubility is described as fast solubility. Moreover, since it melt | dissolves easily in an intraoral area, it is also described as easy solubility, and since it melt | dissolves instantaneously, it is expressed as instantaneous solubility.
本発明の顆粒剤が溶解する際の溶媒は、服用の際に用いる水である必要はなく、口腔内の唾液等の体液に対して容易に溶解する。即ち、本発明の顆粒剤は、チュアブル剤のように服用に必ずしも水を必要としない。水を必要としない顆粒剤は、「水なし服用顆粒剤」として当業界に認知されている。 The solvent for dissolving the granule of the present invention does not need to be water used for taking, but easily dissolves in body fluids such as saliva in the oral cavity. That is, the granule of the present invention does not necessarily require water for taking like the chewable agent. Granules that do not require water are recognized in the industry as “waterless granules”.
本発明の顆粒剤の用量は、特に限定はされないが、顆粒剤に含有されるトラネキサム酸に換算して、通常は２５〜１１０ｍｇ／ｋｇ／日程度で服用すればよい。また、一日あたり、数回に分けて服用してもよい。 The dosage of the granule of the present invention is not particularly limited, but it may be usually taken at about 25 to 110 mg / kg / day in terms of tranexamic acid contained in the granule. In addition, it may be taken in several times per day.
本発明の顆粒剤は、ヒトに対して有用に使用される。また、本発明の顆粒剤は、口腔内での溶解性に優れるために、口腔内、食道、胃等の消化器官において、炎症、出血等を起こしているヒトに対して特に有用である。 The granule of the present invention is usefully used for humans. Further, since the granule of the present invention is excellent in solubility in the oral cavity, it is particularly useful for humans who have inflammation, bleeding, etc. in digestive organs such as the oral cavity, esophagus and stomach.
また本発明の顆粒剤は、水を必要とせずに経口にて服用することができるので、水分摂取制限がある透析患者に対しても簡便に使用することも可能である。 Moreover, since the granule of the present invention can be taken orally without the need for water, it can also be easily used for dialysis patients with limited water intake.
以下に、本発明をより詳らかに説明するための実施例を記載する。従って、本発明は下記の実施例に限定されることがないのは言うまでもない。 Hereinafter, examples for explaining the present invention in more detail will be described. Therefore, it goes without saying that the present invention is not limited to the following examples.
本発明の顆粒剤を評価する口腔内溶解性と、保形性の測定方法は次に示すとおりである。
＜口腔内溶解性＞
顆粒剤０．３ｇを水無しで口に含み口腔内での崩壊感及び溶解感を評価した。評価基準は、◎が「非常によい」、○が「よい」、△が「どちらともいえない」、そして×が「悪い」である
＜保形性＞
４２メッシュ（３５５μｍ）オン３０メッシュ（５００μｍ）の篩にて分級した顆粒剤１ｇを遠沈管（外径１９（φ）×１１８（Ｌ）ｍｍ（住友ベークライト株式会社））に入れ、卓上振動機（VORTEX GENIE-2 MODEL G-560（SCIENTIFIC INDUSTRIES INC製））にて目盛り５で３０秒間の振動処理を施した。
The measuring method of the intraoral solubility and shape retention property for evaluating the granule of the present invention is as follows.
<Oral solubility>
The granule 0.3g was included in the mouth without water, and the disintegration feeling and dissolution feeling in the oral cavity were evaluated. Evaluation criteria are: “very good”, “good”, “good”, “can't say”, and “bad” x.
1 g of granules classified with a 42 mesh (355 μm) on 30 mesh (500 μm) sieve are placed in a centrifuge tube (outer diameter 19 (φ) × 118 (L) mm (Sumitomo Bakelite Co., Ltd.)), and a tabletop vibrator ( Vibrating treatment was performed for 30 seconds at a scale of 5 with a VORTEX GENIE-2 MODEL G-560 (manufactured by SCIENTIFIC INDUSTRIES INC).
処理後の顆粒剤を、４２メッシュ（３５５μｍ）オン３０メッシュ（５００μｍ）の篩にて篩過し、残留した顆粒剤の重量を測定し、その数値の、振動処理前の重量に対する割合を百分率にて表したものを保形率（％）とした。 The granule after treatment is passed through a 42 mesh (355 μm) on 30 mesh (500 μm) sieve, the weight of the remaining granule is measured, and the ratio of the numerical value to the weight before vibration treatment is expressed in percentage. The shape retention rate (%) was expressed as
＜試験例１＞
表１に示す組成で、トラネキサム酸を含む顆粒剤を製造した。なお、表１にて記載する各成分の配合量は、重量部にて表したものである。本試験例では、湿式造粒法を採用して顆粒剤を製造した。具体的には、下記の表にて示すそれぞれの成分を秤量し、次いで３０メッシュ（５００μｍ）で篩過した後に混合し、乳鉢中において適量の水を用いて湿式造粒を行った。具体的には、乳鉢内で水を添加しながら練り合わせ、軽く握って崩れない程度になったら、３０メッシュ（５００μｍ）で篩過し、その後、７０℃で１時間棚式乾燥した。得られた乾燥物を２２メッシュ（７１０μｍ）で篩過することで調粒し、顆粒剤を得た。
<Test Example 1>
Granules containing tranexamic acid having the composition shown in Table 1 were produced. In addition, the compounding quantity of each component described in Table 1 is represented by a weight part. In this test example, a granule was produced by employing a wet granulation method. Specifically, each component shown in the following table was weighed, then sieved with 30 mesh (500 μm), mixed, and wet granulated using an appropriate amount of water in a mortar. Specifically, kneading was performed while adding water in a mortar, and when it was lightly gripped, it was sieved with 30 mesh (500 μm), and then shelf-dried at 70 ° C. for 1 hour. The obtained dried product was sieved with 22 mesh (710 μm) to adjust the particle size to obtain granules.
実施例１に示すように、トラネキサム酸、単糖であるエリスリトール、及び水膨潤性物質である部分アルファー化デンプンを含有する顆粒剤が、口腔内溶解性、及び保形性に優れていることが明らかとなった。 As shown in Example 1, the granule containing tranexamic acid, erythritol, which is a monosaccharide, and partially pregelatinized starch, which is a water-swellable substance, is excellent in oral solubility and shape retention. It became clear.
そして、比較例１に示すように、エリスリトール及び部分アルファー化デンプンを欠くと、口腔内溶解性も保形性も十分な顆粒剤は得られなかった。また、比較例２に示すようにエリスリトールを欠くと場合も同様であった。 As shown in Comparative Example 1, when erythritol and partially pregelatinized starch were lacking, granules having sufficient oral solubility and shape retention could not be obtained. Further, as shown in Comparative Example 2, the same was true when erythritol was absent.
そして、比較例３の結果からは、トラネキサム酸を含まない組成の顆粒剤は、実施例１に示す顆粒剤と同等に優れた口腔内溶解性を有しているものの、保形性が大いに劣る結果となった。このことから、トラネキサム酸が、本発明の顆粒剤の保形性に重要な役割を果たしていることが判明した。 And from the result of Comparative Example 3, although the granule having a composition not containing tranexamic acid has the same excellent oral solubility as the granule shown in Example 1, the shape retention is greatly inferior. As a result. From this, it was found that tranexamic acid plays an important role in the shape retention of the granule of the present invention.
＜試験例２＞
表２に示す組成で、トラネキサム酸を含む顆粒剤を製造した。具体的な製造方法は、試験例１と同様である。なお、表２にて記載する各成分の配合量も、重量部にて表したものである。
<Test Example 2>
Granules containing tranexamic acid having the composition shown in Table 2 were produced. The specific manufacturing method is the same as in Test Example 1. In addition, the compounding quantity of each component described in Table 2 is also expressed in parts by weight.
実施例２〜７に示すように、単糖を配合した顆粒剤は、口腔内溶解性及び保形性において、優れた作用を示すことが明らかとなった。一方で、比較例４〜８に示すようなオリゴ糖を配合した顆粒剤は、口腔内溶解性も保形性も不十分な性能しか示さないことが明らかとなった。 As shown in Examples 2 to 7, it was revealed that the granule containing a monosaccharide exhibits an excellent action in oral solubility and shape retention. On the other hand, it became clear that the granule which mix | blended the oligosaccharide as shown to Comparative Examples 4-8 shows only performance with insufficient oral solubility and shape retention property.
本発明の顆粒剤において、単糖はオリゴ糖よりも分子量が小さく、水分等への溶解速度が速いために、単糖を配合した顆粒剤のほうが、オリゴ糖を配合した顆粒剤よりも口腔内での溶解性に優れているものと考えられる。 In the granule of the present invention, the monosaccharide has a smaller molecular weight than the oligosaccharide and has a higher dissolution rate in water or the like. Therefore, the granule containing the monosaccharide is more oral than the granule containing the oligosaccharide. It is considered that the solubility is excellent.
また単糖の中でも、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトールといったアルジトールを配合した顆粒剤では、保形性においてより優れた効果を示すことが明らかとなった。 In addition, among monosaccharides, it was revealed that granules containing alditol such as erythritol, mannitol, xylitol and sorbitol show a better effect on shape retention.
特に、エリスリトール、及びマンニトールを配合した顆粒剤では、十分な保形性を有しつつも、口腔内溶解性において最も優れた性質を示すことが判明した。 In particular, it has been found that granules containing erythritol and mannitol exhibit the most excellent properties in oral solubility while having sufficient shape retention.
＜試験例３＞
表３に示す組成で、トラネキサム酸を含む顆粒剤を製造した。具体的な製造方法は試験例１と同様である。なお、表３にて記載する各成分の配合量も、重量部にて表されるものである。
<Test Example 3>
Granules containing tranexamic acid having the composition shown in Table 3 were produced. The specific manufacturing method is the same as in Test Example 1. In addition, the compounding quantity of each component described in Table 3 is also represented by a weight part.
水膨潤性物質として用いたトウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、カルメロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスカルメロースナトリウムの膨潤率は、特開２００５−１０４８４４号公報に記載された方法によって測定した。具体的な測定方法を下記に示す。 The swelling rate of corn starch, partially pregelatinized starch, dextrin, carmellose, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and croscarmellose sodium used as water-swellable substances was described in JP-A-2005-104844. Measured by method. A specific measurement method is shown below.
＜水膨潤性物質の膨潤率測定方法＞
サンプル瓶（直径３５ｍｍ×高さ７８ｍｍ）に、測定対象とする上記の水膨潤性物質の粉末８ｇを添加して開口部をパラフィルムで覆った。このサンプル瓶を、卓上振動機（VORTEXGENIE-2 MOEL G-560（SCIENTIFIC INDUSTRIES INC製））にて、目盛り８で３０秒間の振動処理を施した。
<Method of measuring swelling ratio of water-swellable substance>
To the sample bottle (diameter 35 mm × height 78 mm), 8 g of the water-swellable substance powder to be measured was added, and the opening was covered with parafilm. This sample bottle was subjected to a vibration treatment for 30 seconds with a scale of 8 using a desktop vibrator (VORTEXGENIE-2 MOEL G-560 (manufactured by SCIENTIFIC INDUSTRIES INC)).
振動処理後、サンプル瓶の底面から中に封入された物質（粉末）の上面までの距離（これを「膨潤前の高さ」とする）を測定した。 After the vibration treatment, the distance from the bottom surface of the sample bottle to the top surface of the substance (powder) enclosed therein (this is referred to as “the height before swelling”) was measured.
次に別のサンプル瓶に３ｍｌの水、及び上記と同じ測定対象とする水膨潤性物質の粉末を８ｇ添加して開口部をパラフィルムで覆い、次いで上記の振動処理条件と同じ条件で処理を施した。その後、サンプル瓶を、室温（２０℃）で２４時間放置し、サンプル瓶の底面から中に封入された物質（粉末）の上面までの距離（これを「膨潤後の高さ」とする）を測定した。上記の方法によって得られた測定値を基に、次の式にて膨潤率を算出した。 Next, add 3 g of water and 8 g of the water-swellable substance powder to be measured as described above to another sample bottle, cover the opening with parafilm, and then perform the treatment under the same conditions as the above vibration treatment conditions. gave. Then, the sample bottle is allowed to stand at room temperature (20 ° C.) for 24 hours, and the distance from the bottom surface of the sample bottle to the top surface of the substance (powder) enclosed therein is defined as “the height after swelling”. It was measured. Based on the measured value obtained by the above method, the swelling ratio was calculated by the following formula.
膨潤率(％)＝（(「膨潤後の高さ」／「膨潤前の高さ」)−１）×１００ Swelling ratio (%) = ((“height after swelling” / “height before swelling”) − 1) × 100
実施例２、８、９に示すように、水膨潤性物質の中でも、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリンといった膨潤率が３０％以下の成分を配合した顆粒剤は、口腔内溶解性にも保形性にも優れることが明らかとなった。 As shown in Examples 2, 8 and 9, among water-swellable substances, granules containing ingredients with a swelling rate of 30% or less such as corn starch, partially pregelatinized starch, and dextrin are also soluble in the oral cavity. It became clear that the shape retention was excellent.
一方で、膨潤率が３０％を超える、カルメロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムといった成分を配合した顆粒剤は、保形性には優れているものの、すべてにおいて、十分満足し得る口腔内溶解性は得られなかった。 On the other hand, granules containing ingredients such as carmellose, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and croscarmellose sodium with a swelling rate exceeding 30% are excellent in shape retention, but are sufficient in all cases. Satisfactory solubility in the oral cavity was not obtained.
顆粒剤に水膨潤性物質を加えることによって、保形性を付与することは可能であるが、顆粒剤に配合する水膨潤性物質の膨潤率が３０％を超えてしまうと、口腔内の水分が水膨潤性物質に吸収されやすくなり、顆粒剤が溶解する前に口腔内の水分が枯渇してしまうことで口腔内溶解性に劣るものと考えられる。逆に、３０％以下の膨潤率を有する水膨潤性物質を配合した顆粒剤であれば、口腔内の水分で十分に溶解させることができるので、口腔内溶解性に優れた顆粒剤になることが考えられる。 It is possible to give shape retention by adding a water-swellable substance to the granule, but if the swelling rate of the water-swellable substance to be blended with the granule exceeds 30%, moisture in the oral cavity Is likely to be absorbed by the water-swellable substance, and water in the oral cavity is depleted before the granule dissolves, which is considered to be inferior in oral solubility. Conversely, if it is a granule containing a water-swellable substance having a swelling ratio of 30% or less, it can be sufficiently dissolved with moisture in the oral cavity, so that it becomes a granule excellent in oral solubility. Can be considered.
＜試験例４＞
表４に示す組成で、トラネキサム酸を含む顆粒剤を製造した。具体的な製造方法は試験例１と同様である。なお、表４にて記載する各成分の配合量は、重量部にて表されるものである。
<Test Example 4>
Granules containing tranexamic acid having the composition shown in Table 4 were produced. The specific manufacturing method is the same as in Test Example 1. In addition, the compounding quantity of each component described in Table 4 is represented by a weight part.
実施例１、及び１０〜１４に示すように、トラネキサム酸に対して、単糖であるエリスリトールの量を多く配合した顆粒剤では、ある程度の保形性を有しながら、より口腔内溶解性に優れる傾向が確認された。 As shown in Examples 1 and 10 to 14, in a granule in which a large amount of erythritol, which is a monosaccharide, is added to tranexamic acid, it has a certain shape-retaining property and is more soluble in the oral cavity. An excellent tendency was confirmed.
＜試験例５＞
表５に示す組成で、トラネキサム酸を含む顆粒剤を製造した。具体的な製造方法は試験例１と同様である。なお、表５にて記載する各成分の配合量も、重量部にて表されるものである。
<Test Example 5>
Granules containing tranexamic acid having the composition shown in Table 5 were produced. The specific manufacturing method is the same as in Test Example 1. In addition, the compounding quantity of each component described in Table 5 is also represented by a weight part.
顆粒剤に配合する部分アルファー化デンプンの量は、トラネキサム酸１重量部に対して、０．３〜０．５重量部程度とすることにより、口腔内溶解性がより優れる傾向となることが明らかとなった。 It is clear that the amount of partially pregelatinized starch to be blended with the granule is about 0.3 to 0.5 parts by weight with respect to 1 part by weight of tranexamic acid, so that oral solubility tends to be more excellent. It became.
＜処方例＞
表６〜１０に示す組成で、トラネキサム酸を含む顆粒剤を製造した。具体的な製造方法は試験例１と同様である。表にて記載する各成分の配合量は、重量部にて表されるものである。得られた顆粒剤についても同様に口腔内溶解性及び保形性に優れた顆粒剤であった。
<Prescription example>
Granules containing tranexamic acid were produced with the compositions shown in Tables 6-10. The specific manufacturing method is the same as in Test Example 1. The compounding quantity of each component described in a table | surface is represented by a weight part. The obtained granule was also a granule excellent in oral solubility and shape retention.
Claims (4)
上記水膨潤性物質が、膨潤率が３０％以下の単独または２種以上の水膨潤性物質であるか、または
上記水膨潤性物質が、膨潤率が３０％以下の水膨潤性物質と膨潤率が３０％を越える水膨潤性物質の併用物であって、当該併用物の重量平均膨潤率が３０％以下である
ことを特徴とする顆粒剤。 A granule containing a monosaccharide , a water- swellable substance, and tranexamic acid ,
The water-swellable substance is a single or two or more water-swellable substances having a swelling rate of 30% or less, or
The water-swellable substance is a combination of a water-swellable substance having a swelling ratio of 30% or less and a water-swellable substance having a swelling ratio exceeding 30%, and the weight average swelling ratio of the combination is 30% or less. is there
Granules characterized by that.
上記水膨潤性物質が、膨潤率が３０％以下の単独または２種以上の水膨潤性物質であるか、または
上記水膨潤性物質が、膨潤率が３０％以下の水膨潤性物質と膨潤率が３０％を越える水膨潤性物質の併用物であって、当該併用物の重量平均膨潤率が３０％以下である
顆粒剤。 The mixing ratio of the water-swellable material against one part by weight tranexamic acid is 0.2 to 3 parts by weight, a granule according to any one of claims 1 to 3,
The water-swellable substance is a single or two or more water-swellable substances having a swelling rate of 30% or less, or
The water-swellable substance is a combination of a water-swellable substance having a swelling ratio of 30% or less and a water-swellable substance having a swelling ratio exceeding 30%, and the weight average swelling ratio of the combination is 30% or less. is there
Granules.
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