JP5800826B2 - ペプチドの投与のための経皮治療システム - Google Patents

Description

本発明の主題は、ペプチド及び他の高分子量の分子を投与するための経皮治療システム（ＴＴＳ）である。これに関して特に好適なのは、活性薬剤成分として使用することができるペプチドである。これらとしては、具体的には、ペプチドホルモン、特にＦＳＨが挙げられる。

薬剤投与形態としての経皮治療システム（ＴＴＳ）は、古くから知られている。ＴＴＳによる活性薬剤成分の経皮投与にとって、皮膚の最外層である角質層（ＳＣ）が、たいていの場合、活性薬剤成分の浸透性及び通過率に対する実質的な障壁となる。

ペプチド及びタンパク質そして同様に５００ダルトンより大きい分子量を持つ他の高分子の分子、例えばタクロリムス、ヘパリン、及びβ−メタゾンの多数の塩などは、それらの分子サイズ及びそれらの物理化学的性質の所為で、一般的には経皮的に吸収されない。

その上、大多数のペプチドは、経口のバイオアベイラビリティが低く、消化管において厳しいタンパク質分解を受ける。これらの理由によって、ペプチドは一般に非経口的に、消化管を迂回して投与される。これは、皮膚の下、筋肉内又は直接血流内に投与する注射又は注入を意味する。

経皮経路は、ここで、この侵襲性の非経口投与に代わって、患者の薬剤遵守性が高い非侵襲性の別の方法を提案することになる。その結果として、５００ダルトンを超す分子量を有する分子の皮膚の浸透性を促進させる多くの取り組みがある。これらの取り組みには、主に、浸透促進剤の使用又は熱の付加的な使用が含まれる。

皮膚通過性が低い分子を経皮投与に順応させるための別の技術は、予め角質層を部分的に破壊する又は除去することによって、この種の活性成分の角質層の通過を促進させることである。「皮膚切除（skin ablation）」と呼ばれるこれらの技術は、角質層に部分的な破壊又は除去を生じさせ、従って、生きた表皮内に直接的なチャネルを創るために、熱又は機械的なエネルギーを使用する。皮膚の浸透性は上昇し、従って高分子量分子の経皮吸収を可能にすることができる。

この皮膚の前処置の結果、さらに親水性の活性成分も、これまでその親水性の理由からそのような成分に対して閉ざされていた経皮的な経路で、経皮的に投与することが可能である。ここで予期される成分としては、例えば、クエン酸フェンタニル、グラニセトロン・ＨＣｌ、Ｎａ・ジクロフェナック、及び硫酸アポモルフィンが挙げられる。さらに、同じ血中濃度を得るための、現在のＴＴＳシステムのＴＴＳ面積を、皮膚切除前処置することによって縮小させることができる。

皮膚切除技術は、一般的に角質層を通る非常に多数のマイクロチャネルを発生させる、そしてそれにも拘らず、処置された皮膚面積のパーセント「穿孔された」比率は、比較的小さい。レーザー皮膚切除技術の説明は、特許文献１に記載されている。

卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ、フォリトロオピン）は、下垂体前葉の性腺刺激ホルモンであり、卵胞成熟ホルモン、ゴナドトロピンＡ、プロランＡ又はチラケントリン（thylakentrin）とも呼ばれる。ヒトＦＳＨは、１６％の糖質フラクションを有し、約３４０００ダルトンの分子量を有する酸性の糖タンパク質（等電点４．５）である。そのα−ポリペプチド鎖（９２アミノ酸残基を持つ）は、実質的に絨毛性ゴナドトロピンのそれと同一である。ＦＳＨに特有のβ−鎖は、１１１アミノ酸残基を含む。ＦＳＨは、生殖腺の成長及び発育を促進し、そのホルモン合成を刺激する。女性では、それは、新しい卵胞に成熟及びエストラジオールの生成をもたらすことによって、月経周期の役割を担う。ヒト生殖腺では、それは、精原細胞の形成を刺激する。本明細書で説明される使用のためには、天然由来のＦＳＨ又は組み換えＦＳＨを用いることができる。

ＦＳＨは、比較的短い半減期を有する。反芻動物の過剰排卵との関連で、下垂体抽出物がたくさん使われてきた；しかし、そのとき、ＦＳＨだけでなく様々な量のＬＨ（黄体形成ホルモン）を含む可能性がある。今日では、組み換えＦＳＨも市販されている（ゴナールエフ(登録商標)、プレゴン(登録商標)）。

ソマトロピン（また、成長ホルモン、ＳＴＨ、ＧＨ）は、下垂体前葉で形成される成長過程に関与する種特異的ホルモンである。ＨＧＨ（下垂体性又はヒト成長ホルモン）とも呼ばれるヒト成長ホルモンは、２つのジスルフィド架橋のある１９１個のアミノ酸で構成された約２１５００の分子質量をもつ、単独のポリペプチドである。その組成の点からみると、ヒトソマトトロピンは、胎盤性ラクトゲンそしてまたプロラクチンと密接に関係している。肝臓及び腎臓で、ソマトトロピンは、ソマトロピンの作用の大部分に関与するインスリン様成長因子の分泌をもたらす。ソマトトロピン分泌は、ソマトスタチンによって阻害され、視床下部由来の放出ホルモンのソマトリベリン（ＳＲＦ又はＳＲＨ又はＧＨ−ＲＦ又はＧＨ−ＲＨ）によって刺激される。

ソマトトロピンの欠乏又は低生産によって子供に起こる小人症は、プロトロピン（登録商標）（Genentech）及び異なるアミノ酸残基を有するヒューマトロープ（登録商標）（Eli Lilly）として米国で組み換え的に製造されるようになって以来、ヒト成長ホルモンの投与によって制御することができる。他のソマトトロピンの医学的適用は、火傷、老化の徴候、骨粗しょう症、心疾患、及び肥満の場合に起こり得る。

しかしながら、既知の製品は、特に溶液中のペプチドの安定性の低さ、周知の事実であるこの低い安定性、に起因する幾つかの欠点を有する。

高分子量の分子は、それらの物理化学的特性の結果として、今日まで、経皮投与から封鎖されている。これらの分子の経皮投与は、皮膚の前処置によってのみ可能になる。

最後に、注射はそれ自体が、主として適用中の疼痛、損傷のリスク、及び感染のリスクに潜む困難を伴う可能性がある。

国際公開公報第２００７／０３９６６４号

本発明の目的は、ペプチド及び皮膚進入不良な他の分子の投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）を提供することである。

ＴＴＳは、その室温保存を安定にするため及び微生物に対する脆弱性を小さくするため、可能な限り少ない水分を含有すべきである。

ここでＴＴＳは、前もって角質層の小領域が少なくとも破壊された又は除去された皮膚の範囲に適用されなければならない。

具体的に意図するところは、活性成分のフォリトロオピン（ＦＳＨ；卵胞刺激ホルモン）及び／又は薬学的に許容されるその塩の１つを含むＴＴＳを製造し、それによって治療的投与量のペプチドを、皮膚を介して患者に投与することができることである。

皮膚は、好ましくは、「切除的」前処置を受け、ある割合の角質層が除去された皮膚である。

ここの意図は、注射による投与の経路を回避することだけではない。ＴＴＳ自体は、角質層へのさらなる機械的傷害を避ける又は排除するために、できるだけマイクロインジェクションニードル、マイクロブレード及び／又は他のニードル及びかかりを装備しない。しかし適切な場合、ＴＴＳは、この種の構築エレメントを装備してもよい。

長期適用の一環として、ペプチドを経皮治療システムによって適用できることもまた、その意図である。

製品はまた、簡単でコスト効率のよい方法で生産出来なければならない。

本目的は、ペプチドを投与するための経皮治療システム（ＴＴＳ）によって達成され、それはペプチド及び好ましくはペプチド用の親水性担体物質を含む少なくとも１つの活性成分層を含む。

ＴＴＳは、さらにペプチド不浸透性の裏打ち層を含んでもよい。１つの好ましい実施態様では、裏打ち層は、活性成分層に面する側を水不溶性の感圧接着性ポリマーでコーティングされる。この種の裏打ち層は、好ましくは活性成分層の面積よりも大きい面積を有する。そのようなＴＴＳでは、裏打ち層は、皮膚上にＴＴＳの確実な接着を確保する「オーバーパッチ（overpatch）」を形成する。

活性成分層は、さらに、活性成分を安定化する賦形剤、好ましくは緩衝物質又は糖、それ以外に安定剤及び保存剤を含んでもよい。

ＴＴＳはまた、さらに少なくとも１つの付加的な感圧接着剤の層を含んでもよく、それは実質的に活性成分を含まない感圧接着剤である。この種の感圧接着剤の付加的な層は、活性成分層が感圧接着性をもたない又は十分でない場合に、ＴＴＳの皮膚への確実な付着を確かにする。

ＴＴＳは、活性なペプチド性成分、より具体的には、１５００Ｄａより大きな分子量を有するペプチドを含んでもよい。

１つの特定の実施態様では、ＴＴＳは、活性成分フォリトロオピン及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を含む。

別の特定の実施態様では、ＴＴＳは、活性成分ソマトトロピンを含む。

「経皮治療システム」（ＴＴＳ）は、積層構造の製品である。その最も単純な実施態様では、それは裏打ち層、活性成分層、及びＴＴＳが使われるまで活性成分層の内面を覆う保護シートから成る。この種の単純な構造では、活性成分層は、好ましくは感圧的に粘着性に作られる。しかし、もし活性成分層の接着強度が十分でないなら、ＴＴＳは、付加的な感圧接着剤の層が特色をなしてもよい。

この付加的な感圧接着剤の層は、活性成分層と保護シートの間に配置されてもよい。

１つの好ましい実施態様では、付加的な感圧接着剤の層は、活性成分層と裏打ち層の間に配置される。この場合、活性成分層の側端に沿った少なくとも１つの切断部で、感圧接着剤の層が活性成分層を越えてはみ出す。付加的な感圧接着剤の層は、次に、ＴＴＳが適用されている間「オーバーパッチ」として働き、皮膚への確実な接着を確保する。

ＴＴＳはまた、活性成分層から活性成分が出現する速度をコントロールする膜を有してもよい。従って、その膜は、ＴＴＳが適用される間皮膚と向き合う活性成分層の側に位置される。

ＴＴＳ自体は、最終的に、皮膚と直接接触し、そしてマイクロインジェクションニードル（即ち、活性成分の流路のための中空ニードル）、マイクロブレード（皮膚の最上層をけがく（score）ため）、ニードル（皮膚の最上層に穿孔するため）及び／又はかかり(barbs)（皮膚に固定するため）が底面に装備された、ニードル層を有してもよい。１つの好ましい実施態様では、しかしながら、ＴＴＳはそのような層を装備しない。

別の実施態様では、経皮治療システムは２つ以上の活性成分層を含んでもよい。これらの活性成分層は、上下に（少なくとも２層の積層を形成）又は互いに隣り合わせに配置されてもよい。２つ以上の活性成分層を有するこの種のＴＴＳの場合、個々の層は同じ構成又は異なる構成を有してもよい。しかし、この種の「多層システム」では、好ましくはこれらの層は、それらの組成又は使用する活性成分に基づいて異なる。

活性成分層は、液体入りポーチ又は液体入りチャンバの形態で存在してもよく、そこには活性成分が溶解、分散又は懸濁した形態で存在する。

最後に、活性成分層内の活性成分は、活性成分層内に分散した状態の微小液体貯蔵器内に存在してもよい。

本明細書で説明したＴＴＳを使って、優先的に活性ペプチド成分を経皮経路で投与することが可能である。しかし、他の生理学的活性物質、より具体的には、これまで経皮治療を利用できなかったようなもの（親水性の活性成分）又は５００ダルトンを超える、好ましくは１５００ダルトンを超える分子質量を有するものを含むものに対しても、技術的な教示は、原理的には、利用することができる。

本明細書の目的のための「ペプチド」は、ペプチド結合によって酸アミド様式に連結したアミノ酸縮合生成物である。分子が２個のアミノ酸残基で構成される場合、それらは、ジペプチドとも呼ばれ；３個又はそれ以上の場合は、トリペプチド、テトラ−、ペンタペプチドなど、と呼ばれる。２〜１０個のアミノ酸残基を有するペプチドは、従って一般にまとめてオリゴペプチドと呼ばれ、１０〜１００個のものはポリペプチドと呼ばれる。しかし、後者からより高分子量のタンパク質までの遷移状態は、正確に定義されない。通常のα―アミノ基とカルボキシル基の間のペプチド結合の代わりに、ジアミノカルボン酸のペンダントアミノ基とアミノジカルボン酸のペンダントカルボキシル基の間の結合を有するペプチドは、イソペプチドと呼ばれ；グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、及びアルギニンなどの多官能性アミノ酸に由来する付加的な結合は、ペプチドネットワーク構造の形成に関与する。

好ましいペプチドとしては、ペプチドホルモンが挙げられる。ホルモン又はホルモン様の作用を発現する高い生理活性を持つペプチドがある。一般的に言えば、ペプチドホルモンは、オリゴペプチド及び（最大で１００個のアミノ酸を有する）ポリペプチドであるが、場合によって、より高分子量のタンパク質（プロテオホルモン）でもある。これらとしては、下垂体の腺性ペプチドホルモン（例えば、コルチコトロピン、フォリトロオピン、ルトロピン、メラノトロピン、プロラクチン、ソマトトロピン、チロトロピン、オキシトシン、バソプレシン）、視床下部の放出ホルモン及び抑制因子、膵臓、胃又は腸由来（例えば、グルカゴン、インスリン、ソマトスタチン、セクレチン、ガストリン、コレシストキニン）、及び甲状腺由来のペプチドホルモン（例えば、^Hカルシトニン、パラチリン（parathyrin））が挙げられる。ある種のオリゴペプチドは、従来型のホルモン活性だけでなく、成長因子活性、神経伝達物質活性又は神経調節物質（メディエイター）活性も有する。そのような例として、内因性麻薬、エンケファリン及びエンドルピンが挙げられる。

ペプチドは、薬学的に許容される塩の形で使用できることが好ましい。

本明細書という意味でペプチドに分類されるのは、天然のペプチド及びペプチドホルモンだけでなく、性状が同じ及び／又は修飾された（即ち、合成で作られた）ペプチド及びペプチドホルモン、複合タンパク質（即ち、糖ペプチド及び糖タンパク質、リポタンパク質、金属タンパク質）、及びその他も含まれる。

「皮膚」とは、人間又は哺乳類の正常な、無傷の皮膚を意味する。皮膚は層構造を有し、外側から内側に向かって見ると、表皮、真皮、及び皮下組織から成る。これら３つの構成エレメントの中で、当業者はさらなる層に区別してもよい。

表皮の場合、５つの層：角質層（stratum corneum）、透明層（stratum lucidum）、顆粒層（stratum granulosum）、有棘細胞層（stratum spinosum）、及び基底層（stratum basale）が識別される。

「切除処置された皮膚」とは、人間の正常で無傷な皮膚で、その表皮の角質層が、少なくとも部分的に破壊又は除去されていることを意味する。この切除処置された皮膚の範囲で、「正常で無傷な皮膚で、その表皮の角質層が残存する全領域」（図２の領域Ａに相当）に対する「正常で無傷な皮膚で、その表皮の少なくとも角質層が破壊又は除去された領域の比率」（図２の領域Ｘの合計に相当）は、５０％未満、好ましくは２０％未満、そしてより好ましくは１０％未満であればよい。角質層が除去された表皮の部分は、形が不規則でもよい。しかし、好ましくは、それらは明確な形及び面積である。予期される好適な形は、長方形、六角形、八角形、正方形、円、及び点である。切除的処置によって除かれる表皮の部分は、少なくともその場所の角質層が除去され、そしてその領域Ｘの下に「マイクロチャネル」が形成されるような深さを有する（図２を参照）。しかし、切除的処置によって除かれる表皮の部分は、好ましくは、真皮に至る深さ以上に延長しないことである。これは、対応するレーザー出力の適合及び同時検査測定によって達成できる。

用語の「経皮的な」とは、人間又は哺乳類の皮膚を経由した投与経路を言う。ここで皮膚とは、正常で無傷の皮膚及び上記定義の意味の「切除処置された皮膚」の両者を意味する。

活性成分層用の「担体物質」として予期される物質としては、少なくとも１つのペプチドに関して適合的に挙動する物質が挙げられる。ペプチドの場合には、例えば酸、塩又は有機溶媒などの化学的影響のみならず、高温又は低温或いは圧力などの物理的な暴露によって、二次及び三次構造、従って最終的に四次構造も変化する（変性する）。変性は、また、ペプチドの物理的及び生理学的特性に変化を引き起こす。ペプチドの化学的切断（タンパク質分解）の場合、それらからフラグメントが生成され、それらはペプトンと呼ばれる。

担体物質の適合性に関する要件が問題である限り、これは、ペプチドが担体物質に埋め込まれた場合、ペプチドの構造にそのような変化又はその薬理学的性質に起こしかねない劣化をもたらすペプチドとの相互作用があってはならない。

担体物質の効果は、少なくとも１つのペプチドが、活性成分層に均一に分配されることである。担体物質は、ペプチド分子が個別に、即ち真の「溶液」の形で存在する効果を有することが好ましい。

好適な担体物質は、より具体的には、「親水性」のものであることが明らかになっている。親水性（「水を好む」）とは、水を結合する又は水が浸入する容量、そしてさらなる意味の、「水によって効果的に湿らされる」ことを意味する。

担体物質は、繊維、粉末又はフィルムの形態で活性成分層に存在してもよい。担体物質は、一定の層厚を有するフィルムを形成することが好ましい。この層厚は、２０μｍと２００μｍの間、好ましくは３０μｍと８０μｍの間であればよい。

別の好ましい実施態様では、担体物質は、好ましくは個々の繊維でできた不織布のような、或いは毛糸のテキスタイル又は編み物の形態の、シート状のテキスタイル構造をとる。これらの場合、担体物質は水溶性ではない。

活性成分層は、その中に規定されたｐＨを維持するため及び活性成分の安定性を増すために、「緩衝液」を含んでもよい。緩衝システム及びそれらを使って設定できるｐＨ値は、当業者が周知している。ＦＳＨに関しては、大よそ７のｐＨを確保する緩衝液が好ましい。

「裏打ち層」として予期される層は、密閉性及び非密閉性の層であるが、密閉性の層が好ましい。これらの層は、フィルム／ホイル、テキスタイル及び／又は編地で構成されるが、フィルム／ホイルが好ましい。関係する素材は、天然又は合成のポリマー及び金属である。特に好ましいのは、合成ポリマー及び金属を含む積層状の複合材料である。裏打ち層は、可撓性で活性成分不浸透性であることが好ましい。

「活性成分層」は、既に述べたように、少なくとも１つのペプチド及び少なくとも１つのペプチド用の担体物質を含む。それは、１ｃｍ²から１００ｃｍ²、好ましくは２ｃｍ²から８０ｃｍ²、そしてより好ましくは４ｃｍ²と２０ｃｍ²の間の面積を有すればよい。活性成分層の厚さは、１０μｍと２００μｍの間、好ましくは１５μｍと９０μｍの間、より好ましくは２０μｍと８０μｍの間であればよい。

活性成分層内の少なくとも１つのペプチドの「濃度」は、治療指標、問題のペプチドの活性、及びその分子量に重く依存する。濃度は、従って、広い範囲で変わり、活性成分層では０．１質量％から９９質量％の間、好ましくは３０質量％から７０質量％の間であればよい。

ペプチド及びペプチド用担体物質を含む活性成分層に「感圧的に接着性に」を付与するには、それを少なくとも１つの感圧接着剤と混合すればよい。好適な感圧接着剤は、後程、下に提示する。別の可能性は、可塑剤、粘着付与剤などの添加により活性成分層に「感圧的に接着性に」を付与することに関連する。特に、担体物質が高親水性の場合、パントテニルアルコール、蜂蜜、低分子量糖質（蔗糖、グルコース、フルクトースなど）及びそれらの誘導体（例えば、シュクロース・アセタート・イソブチラートなど）、及びそれらの組み合わせ、のような親水性粘着付与剤を使用することが有利である。

１つの特定の実施態様では、活性成分層は水を含んでもよい。しかし、水分含量（残存含湿率）は、活性成分層の機械的安定性を損なわないため及び水が存在する故の他のリスク、より具体的には微生物のリスクを最小にするために、低いことが好ましい。活性成分層の「水分含量」は、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、そして非常に好ましくは５％未満である。

付加的な「感圧接着層」は、当業者が知る「感圧接着剤」で構成されてもよい。感圧接着剤は、貼り付ける物の表面に押し付けるだけで、溶媒や熱による活性化なしに、室温で十分な接着力を生み出す「湿り」を誘導することができる。

「感圧接着剤」として、モノマーの組成によって圧力感受的に接着特性を有する「ポリマー」を使うことができる。それらとしては、合成ゴム及び天然ゴム、ブチルゴム、スチレン−ブタジエン共重合体、エチレン−ビニルアセタート共重合体、アクリロニトリル共重合体、ポリクロロプレン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、スチレン−ブタジエン−スチレン・ブロック重合体、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック重合体、ポリアクリレート、ポリエステル、ポリウレタン、及びポリシロキサンが挙げられる。ポリメリゼーションで得られるポリマーの接着特性は、これらのポリマーのモノマーの官能基によって変えることができる。ポリマーは、水不溶性である。

これら前述のポリマーの接着特性を変える別の方法は、接着剤の調合法を、添加剤、例えば、樹脂、可塑剤、粘着付与剤、充填剤及び／又は安定剤などの添加を通して目的の特性に適合させることによって得られる。

特に好適な感圧的接着特性を有するポリマーは、ポリアクリレート、ポリイソブチレン、シリコンである。

ペプチドとの高い物理的適合性が顕著であると同時に、使用中に、皮膚刺激、アレルギー又は感作のいかなる事例も誘発しないような感圧接着剤を使用することが好ましい。

経皮治療システムの「保護シート」として、当業者に知られるフィルム、例えば、シリコン処置ポリエステルフィルムなどを使うことができる。

活性成分層並びに少なくとも１つのペプチド及び少なくとも１つのペプチド用担体物質を含む経皮治療システム（ＴＴＳ）の利用法は、本発明によって提供されるさらなる解決策である。

この目的のため、ＴＴＳの適用に先立って、皮膚の角質層（stratum corneum）が、好ましくはレーザー皮膚切除技術によって、少なくとも部分的に除去される。１つの好ましい実施態様では、この切除処置された皮膚は、角質層内のこの領域にマイクロチャネルを有する。

その後のＴＴＳの適用は、ペプチドの経皮的吸収を可能にする。この目的のために、ＴＴＳは切除処置された皮膚に直接置かれる。ペプチド及びペプチド用担体物質を含む活性成分層は、この場合、切除処置された皮膚の上に直接位置するようになる。

角質層の少なくとも局部的な除去のせいで、ペプチドは、皮膚の下にある層に到達し、最終的には経皮的に循環系に入ることができる。角質層の下の皮膚の層に由来する水分は、角質層の少なくとも局部的に除去された部分を通る（即ち、マイクロチャネルを通る）ペプチドの移送を容易にしてもよい。

付加的な感圧接着層は、皮膚上のＴＴＳの固定をさらに有効にするために、任意に使用されればよい。

１つの特定の実施態様では、「皮膚切除技術」を適用するとき、切除処置される領域の皮膚に色で印を付け、次のＴＴＳの適用が正確且つ容易に行われるようにする。

１適用の適用時間は、数時間（例えば、２時間から６時間）から１日又はそれ以上（例えば、３日から７日）であってもよい。繰り返しの適用も可能である。このためには、ＴＴＳは、ＴＴＳが既に適用されていた切除処置された皮膚の上に置けばよい。特に比較的長期の治療への適用の場合、ＴＴＳは、常に直前に切除処置された皮膚の領域に置かれることが好ましい。

本発明の１つの特定の実施態様は、不妊治療の一環として以下の：
−感圧接着層を備えた裏打ち層、
−ＦＳＨ、テキスタイルのシート状構造の形をした担体物質を含んでなる層、及び
−不妊治療の一部としての保護シート、
を含む経皮治療システムの使用を想定する。

この目的のために、最初のステップで、まず初めに女性患者の皮膚が、レーザー皮膚切除技術で切除処置される。次に、第２のステップでは、ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、しかし好ましくはトリプトレリン）を含むＴＴＳが、上のように処置された皮膚位置に適用され、この皮膚位置に比較的長時間（少なくとも１２時間、好ましくは２４時間から４８時間）放置される。この操作で放出されるＧｎＲＨアゴニストは、経皮的に患者に送達され、そしてこの患者の内因性ＦＳＨレベルの低下をもたらし、そのことは好ましくは治療期間中定期的に測定される。もし、ＦＳＨ値がそれでも目標値（一般的には、１０ｍＩＵ／ｍＬ未満）より高ければ、これらの最初の２つのステップを、異なる皮膚の位置で繰り返す。

もし測定されたレベルが、患者の内因性ＦＳＨレベルの目標値を下回るなら、次に第３のステップで、患者のさらなる皮膚位置がレーザー皮膚切除技術で切除処置される。次に第４のステップで、この位置に、ペプチドＦＳＨを含む本発明のＴＴＳが適用される。ＦＳＨの経皮投与が患者のＦＳＨレベルの上昇、及び卵胞形成をもたらし、そしてこれは好ましくは超音波検査によって観察することができる。本方法の最終ステップでは、これらの卵胞は取り出され、体外受精され、患者のため又は「代理母」のために使われる。

少なくとも１つのペプチド及び少なくとも１つのペプチド用担体物質を含む活性成分層を含む、ペプチドを投与するための経皮治療システム（ＴＴＳ）を製造する方法は、多数の工程を含む。

最初の工程では、ペプチドを水に、好ましくは対応する緩衝液に溶解する。具体的には、予期される好適な溶媒としては、等張の生理食塩水及び相当するｐＨを有する緩衝水溶液が挙げられる。

他の補助剤、例えば、安定剤及び保存剤（例えば、マンニトール、シクロデキストリン、ポロキサマ（即ち、エチレンオキシド−プロピレンオキシド・ブロック共重合体）、メチオニン、ヒスチジン、及びそれらの混合物）などが活性成分溶液に添加されてもよい。

好適な非ポリマー性の助剤として、具体的には：
・ トレイトール、エリトリトール、ペンタエリトリトール、アラビトール、アドニトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ズルシトールなどの多価アルコール類、
・ アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース（galatose）、フルクトース、ソルボースなどの単糖類、
・ 蔗糖、乳糖、マルトース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、
・ ラフィノースのようなオリゴ糖、
・ シクロデキストリン、
が挙げられる。

得られた溶液は、個々の投与量の形で、シート状のテキスタイル構造の形態で存在する担体物質に適用される。得られた活性成分層は、次に裏打ち層の上に置かれればよい。しかしながら、１つの好ましい実施態様では、シート状のテキスタイル構造の形態で存在する担体物質は、特に裏打ち層が「オーバーパッチ」の形で存在する場合（即ち、裏打ち層が、活性成分層に面する側を水不溶性の感圧接着性ポリマーでコーティングされ、活性成分層の面積よりも大きい面積を有する場合）は、活性成分溶液が適用される前に裏打ち層の上に置かれる。

さらなる作業工程では、得られたアセンブリは、溶媒（同様に水）を除くために好ましくは４０℃より下の温度で、より好ましくは３０℃より下の温度で乾燥し、望ましい残存水分含量の０．５％から２０％に、好ましくは１％と１０％の間に下げられる。

個別に投薬されたＴＴＳは、次に包装される。

以下の実施例は、本発明を例証するものであり、本発明を限定するものではない。

〔実施例１〕
ＦＳＨの水溶液を、水性リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）と混合した。この溶液にタンパク質安定剤のシクロデキストリン、メチオニン、ポロキサマ１８８、及びメタクレゾールを添加した。次にこの溶液を、オーバーパッチ上に置かれているシート状のテキスタイル構造（不織布）上に面積精度的に計量した。

下の表は、得られた乾燥状態の活性成分層の組成を示す。

特定の場合に用いた「シクロデキストリン」は、ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリンである。裏打ち層上の感圧接着層の材料は、シリコンベースの感圧接着剤であり、１６．５ｃｍ²の大きさであったが、一方、活性成分を含む層は５ｃｍ²の面積を有した。

シート状のテキスタイル構造を一緒にした時の比率は、次のとおりである：

活性成分層及び感圧接着剤の層のはみ出た縁は、シリコン処置したポリエステルフィルムでライニングした。

〔実施例２〕
実施例１により、ＦＳＨの負荷が３００Ｉ.Ｕ.／５ｃｍ²、６００Ｉ.Ｕ.／５ｃｍ²、及び１２００Ｉ.Ｕ.／５ｃｍ²に相当する違いを持つ試料を作成した。

〔実施例３〕
活性成分としてＦＳＨを用いて、実施例２で作成した経皮治療システムの試料は、切除的にレーザー前処置した牛の乳房皮膚を通るそれらの透過挙動をＦｒａｎｚセルで調べた。これらの調査結果を図４に示した。

無傷の、正常な皮膚の概略的構造を、最外層の拡大した断面と共に示す。そこでの定義は、次の通りである： Ｅ＝表皮、 Ｄ＝真皮、 Ｓ＝皮下組織、 Ｂ＝血管、 ｓ．ｃ．＝角質層、 ｓ．ｌ．＝透明層、 ｓ．ｇｒ．＝顆粒層、 ｓ．ｓｐ．＝有棘層、 ｓ．ｂ．＝基底層。 切除処置された皮膚の概略的構造を示す。ここで、Ａは皮膚の切除処置された領域を、そしてＸは角質層が除去された領域を示す。 実施例１のとおり、経皮治療システムの概略的構造を示す。定義は、次の通りである：１＝裏打ち層、２＝感圧接着剤の層、３＝活性成分層、４＝保護シート。 実施例２のとおり、生体外で浸透に及ぼすＦＳＨ量の効果を示す。研究に使用した透過障害物は、切除処置されたヒトの皮膚である。

Claims (12)

1. 少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含んでなる感圧接着層を備えた裏打ち層；少なくとも１つのペプチド及びシート状のテキスタイル構造の形態の担体物質を含む活性成分層；及び保護シート；を含んでなる、患者の切除処置された皮膚にペプチドを適用する経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、ペプチドが、卵胞刺激ホルモン又は成長ホルモンであり、そして活性成分層が、１ｃｍ²から１００ｃｍ ² の間の面積、及び１０μｍと２００μｍの間の厚さを有し、活性成分層の水分含量（残留含水率）が該層の全質量の２０％未満であることを特徴とする、上記ＴＴＳ。
2. 担体物質が水溶性でないことを特徴とする、請求項１に記載のＴＴＳ。
3. ペプチドが、卵胞刺激ホルモンであることを特徴とする、請求項１又は２に記載のＴＴＳ。
4. ペプチドが、薬学的に許容される塩の形態で使われることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
5. ペプチドが、０.０１質量％から９９質量％（乾燥）の濃度で活性成分層に存在することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
6. 活性成分層の水分含量（残留含水率）が、該層の全質量の１０％未満であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
7. 活性成分層が非ポリマー性の助剤、緩衝剤、安定剤、及び保存剤のグループの１つからの少なくとも１つの物質を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
8. 請求項１に記載のＴＴＳの製造法であって：
   ａ．シート状のテキスタイル構造の形態で存在する担体物質を、水不溶性で感圧接着性のポリマーでコーティングされた裏打ち層のその側上に載置する工程；
   ｂ．ペプチドを水及び場合により少なくとも１つの助剤と混合して活性成分溶液を調製する工程；
   ｃ．活性成分溶液をシート状のテキスタイ構造に塗布する工程；
   ｄ．２０％未満、好ましくは１０％未満の所定の水分含量に乾燥して、活性成分層を形成させる工程；及び
   ｅ．裏打ち層及び活性成分層で構成されるアセンブリを保護シートでライニングし、それを包装する工程；
   による、上記ＴＴＳの製造法。
9. 乾燥が、４０℃より低い温度で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
10. ペプチドを切除処置された皮膚を通して患者に投与するための、請求項１に記載のＴＴＳ。
11. ペプチドが、卵胞刺激ホルモンであり、患者が、補助的不妊治療を必要とするヒトである、請求項１０に記載のＴＴＳ。
12. まず初めに、最初のステップで、女性患者の皮膚がレーザー皮膚切除技術で切除処置され、第２のステップで、ＧｎＲＨアゴニストを備えたＴＴＳがこのように処置された皮膚位置に適用され、そして長時間この皮膚位置に適用したままにされ、そしてこの操作で放出されたＧｎＲＨアゴニストが、経皮的に患者に送達され；第３のステップでは、患者のさらなる皮膚位置がレーザー皮膚切除技術で切除処置され、そして第４ステップでは、この位置に、卵胞刺激ホルモンを上のように経皮的に投与して患者に卵胞の形成をもたらすために、活性成分卵胞刺激ホルモンを備えたＴＴＳが適用される、請求項３に記載のＴＴＳ。

Images