JP5847504B2 - 生体適合性ポリマー - Google Patents

Description

本出願は、側鎖活性アミノ酸を含む新規な生体適合性ポリマーおよびコポリマーに、ならびに医療デバイス、インプラント、食品および化粧品用の添加物、布用の繊維のためのそして特に光学レンズの製造のためのこれらのポリマーの使用に関する。

合成ポリマーは、生物医学用途に、ならびに衣類をはじめとする、ヒト皮膚または組織と接触する他の物品に広く使用されている。生物医学用途にしばしば使用されるポリマーには、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンおよび様々な親水性物質が含まれる。眼内およびコンタクトレンズをはじめとする、光学レンズの分野で、典型的に使用されるポリマーはポリメチルメタクリレート、ポリフェニルエチルメタクリレート、セルロースアセテート・ブチレート、シリコーン−メチルメタクリレートコポリマー、親水性化合物とのメチルメタクリレートコポリマー、ならびにヒドロキシエチルメタクリレートおよびジヒドロキシプロピルメタクリレートをベースにするものなどのハイドロゲルである。これらの材料に共通するのは、それらが公知の生物学的表面とは非常に異なる、それ故様々な程度の組織−または生体−非適合性を示す表面を提供することである。アミノ酸を含むコポリマーは特許文献１にバワ（Ｂａｗａ）によって記載された。しかしながら、バワによって記載されたポリマーに含有されるアミノ酸は陰イオン性であり、そして遊離のα−アミノカルボン酸基を欠くので、それらはポリマーの生体適合性を有意に改良しない。本発明は具体的には、側鎖活性アクリルアミノ酸のポリマーおよびコポリマーに関する。側鎖活性アクリルアミノ酸は、現行技術の無溶媒系においてアクリル・ビルディングブロックと混和性ではない。意外なことに、本発明のビルディングブロックのα−アミノ基に加えられた保護基は側鎖活性アクリルアミノ酸を現行技術のアクリル・ビルディングブロックと混和性にすることが分かった。本発明のポリマーまたはコポリマーへの遊離のα−アミノカルボン酸基（α−アミノ基の脱保護後に）を含有するアミノ酸またはアミノ酸誘導体の包含は、生物材料のものに酷似する組織適合性または生体適合性を示すポリマー表面をもたらす。ポリマーに組み入れられたアミノ酸またはアミノ酸誘導体はペプチド結合によって連結されていないので、本ポリマーは組織プロテアーゼによる生物学的分解に耐性がある。さらに、本発明のポリマー中のアミノ酸またはアミノ酸誘導体の存在はそれらの親水性を上げる。この特性は、高められた水の摂取、酸素透過性および表面湿潤を生み出すことになる。
米国特許第４，６６８，５０６号明細書

本発明は、式Ｉ

（式中、
Ｘは−ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−Ｏ−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｏ−プロリンであり、ＲはＨまたはＣＨ_３である）
の１つ以上の重合性モノマーを含む高生体適合性ポリマーであって、熱的または感光性フリーラジカル開始剤および、任意に、複数の重合性エチレン性不飽和基を有する架橋剤をさらに含むポリマーに関する。このタイプのポリマーは、豊胸インプラント、手術用の充填物、皮膚火傷の治療用のスラブ、任意の種類の軟膏、食品および化粧品添加物などの製造に特に有用である。

本発明はさらに、少なくとも１つのエチレン性不飽和基を有するとして特徴付けられる１つ以上の重合性主要（principal）モノマーと、１つ以上の式Ｉのモノマーとを含む高生体適合性コポリマーに関係する。本コポリマーはさらに、フリーラジカル開始剤および、任意に、複数の重合性エチレン性不飽和基を有する架橋剤を含む。本コポリマーはまた光増感剤、紫外線−吸収化合物および青色光−吸収化合物を含んでもよい。

このタイプのコポリマーは、医療デバイス、インプラント、食品および化粧品用の添加物、導電性プラスチックおよび布用の繊維の製造に特に有用である。本発明のハイドロゲルコポリマーは、親水性性質を有し、そして架橋ポリマーにおいてハイドロゲルを形成することができる少なくとも１つの主要モノマー成分と１つ以上の式Ｉのモノマーとの共重合によって製造されてもよい。

本発明のコポリマーのある特定の実施形態では、重合性主要モノマーはハイドロゲルを形成することができる２つのモノマーの組み合わせである。主要モノマーの好適な組み合わせには、ヒドロキシエチルメタクリレートおよびメチルメタクリレート、ビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドンおよびメチルメタクリレート、グリセリルメタクリレートおよびメチルメタクリレート、グリセリル−メタクリレートおよび２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび２〜６個の炭素原子を有するアルキル基のアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびビニルヒドロキシアセテート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびビニルヒドロキシプロピオネート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびビニルヒドロキシブチレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニルラクタム、すなわちＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタムおよびＮ−ビニルピペリドン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドならびに０〜２個の炭素原子を有するアルキル基のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルメタクリレートおよびアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび２〜４個の炭素原子を有するアルキル基のヒドロキシアルキルビニルエーテル、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１−ビニルオキシ−２−ヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１−ビニルオキシ−５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１−ビニルオキシ−８−ヒドロキシ−３，６−ジオキサオクタン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１−ビニルオキシ−１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニルモルホリン；ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび０〜２個の炭素原子を有するアルキル基のＮ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１〜２個の炭素原子を有するアルキル基のアルキルビニルケトン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニルスクシンイミドまたはＮ−ビニルグルタルイミド、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニルイミダゾール、ならびにヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニル−３−モルホリノンが含まれる。１つ以上の式Ｉに従った共主要（co-principal）モノマーに加えて、コポリマーはさらに、フリーラジカル開始剤および、任意に、複数の重合性エチレン性不飽和基を有する架橋剤を含む。コポリマーはさらに光増感剤、紫外線−吸収化合物および青色光−吸収化合物を含んでもよい。コポリマーはハイドロゲル・コンタクトレンズの製造に好適である。それらはまた、シングルピースおよび複合眼内レンズを製造するために使用することもできる。オプティック部分およびハプティック部分からなる複合接眼レンズのケースでは、ハプティック部分の製造に使用されるコポリマーがその水和形態でオプティック部分が製造されるコポリマーより低い含水率を有するという条件で、オプティック部分およびハプティック部分は類似のコポリマーから製造されてもよい。用語「類似のコポリマー」は、異なる含水率のコポリマーを製造するためにモノマーの相対量が変わり得るという条件で、コポリマーが上にリストされたものなどの同一のモノマーからかまたは同等の組み合わせのモノマーから製造されることを意味する。

ある特定の実施形態では、本発明のコポリマーは式ＩＩＩ

（式中、
ＸはＨまたはＣＨ_３であり、ｍは０〜１０であり、Ｙは不存在、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ（ここで、ＲはＨ、ＣＨ_３、Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１（ｎ＝１〜１０）、イソ−ＯＣ_３Ｈ_７、Ｃ_６Ｈ_５、もしくはＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５である）であり、Ａｒは、未置換かまたはＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、イソ−Ｃ_３Ｈ_７、ＯＣＨ_３、Ｃ_６Ｈ_１１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_６Ｈ_５もしくはＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５で置換されていることができる、ベンゼンなどの、任意の芳香環である）
に従った１つ以上の主要モノマーを含む。１つ以上の式Ｉに従った共主要モノマーに加えて、本コポリマーはさらに、フリーラジカル開始剤および、任意に、複数の重合性エチレン性不飽和基を有する架橋剤を含む。本コポリマーはまた光増感剤、紫外線−吸収化合物および青色光−吸収化合物を含んでもよい。式ＩＩＩに従った好適なモノマーには、２−エチルフェノキシアクリレート、２−エチルフェノキシメタクリレート、２−エチルチオフェニルアクリレート、２−エチルチオフェニルメタクリレート、２−エチルアミノフェニルアクリレート、２−エチルアミノフェニルメタクリレート、フェニルアクリレート、フェニルメタクリレート、ベンジルアクリレート、ベンジルメタクリレート、２−フェニルエチルアクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、３−フェニルプロピルアクリレート、３−フェニルプロピルメタクリレート、３−プロピルフェノキシアクリレート、３−プロピルフェノキシメタクリレート、４−ブチルフェノキシアクリレート、４−ブチルフェノキシメタクリレート、４−フェニルブチルアクリレート、４−フェニルブチルメタクリレート、４−メチルフェニルアクリレート、４−メチルフェニルメタクリレート、４−メチルベンジルアクリレート、４−メチルベンジルメタクリレート、２−（２−メチルフェニル）エチルアクリレート、２−（２−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−メチルフェニル）エチルアクリレート、２−（３−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メチルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルアクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルアクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルメタクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルアクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルアクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ベンジルフェニル）エチルアクリレート、および２−（４−ベンジルフェニル）エチルメタクリレートが含まれる。２−フェニルエチルアクリレートおよび２−フェニルエチルメタクリレートが式ＩＩＩに従ったモノマーの好ましい組み合わせを表す。１つ以上の式ＩＩＩのモノマーおよび１つ以上の式Ｉのモノマーを含むコポリマーは、高生体適合性の折り畳み式眼内レンズの製造に好適である。

別の特定の実施形態では、本発明のコポリマーは２つの主要な重合性モノマーを含み、第１のものはそのホモポリマーが少なくとも１．５０の屈折率を有するモノマーであり、第２のものはそのホモポリマーが３０℃未満、好ましくは２２℃未満のガラス転移温度を有するモノマーである。１つ以上の式Ｉに従った共主要モノマーに加えて、本コポリマーはさらに、フリーラジカル開始剤および、任意に、複数の重合性エチレン性不飽和基を有する架橋剤を含む。本コポリマーはさらに光増感剤、紫外線−吸収化合物および青色光−吸収化合物を含んでもよい。好適な第１所要モノマーには、スチレン、ビニルカルバゾール、ビニルナフタレン、ベンジルアクリレート、フェニルアクリレート、ナフチルアクリレート、ペンタブロモフェニルアクリレート、２−フェノキシエチルアクリレート、２−フェノキシエチルメタクリレート、および２，３−ジブロモプロピルアクリレートが含まれる。好適な第２主要モノマーは、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、２，３−ジブロモプロピルアクリレート、ｎ−１、および１−ジヒドロパーフルオロブチルアクリレートを含む。本コポリマーは、任意に、親水性の主要モノマーをさらに含んでもよい。最高の親水性モノマーには、Ｎ−ビニルピロリドン；２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、４−ヒドロキシブチルアクリレート、４−ヒドロキシブチルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート、または２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレートなどのヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレート；アクリルアミド；Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ−プロピルアクリルアミド、またはＮ−ブチルアクリルアミドなどのＮ−アルキルアクリルアミド；アクリル酸；およびメタクリル酸が含まれる。後者のコポリマーは、高生体適合性ソフトコンタクトレンズまたは高屈折率を有する柔軟な折り畳み式眼内レンズもしくはそのオプティック部分の製造に好適である。

さらなる特定の実施形態では、本発明のコポリマーは主要な重合性モノマーとして式ＩＩＩのモノマーおよび親水性モノマーを含む。好適な親水性モノマーは、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−Ｎ−エチルアクリレートピロリドン、２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド：２００モノメチルエーテル・モノメタクリレート、ポリエチレンオキシド：２００モノメタクリレート、およびポリエチレンオキシド：１０００ジメタクリレートからなる群から選択される。１つ以上の式Ｉに従った共主要モノマーに加えて、本コポリマーはさらに、フリーラジカル開始剤および、任意に、複数の重合性エチレン性不飽和基を有する架橋剤を含む。本コポリマーはさらに光増感剤、紫外線−吸収化合物および青色光−吸収化合物を含んでもよい。後者のコポリマーは、高生体適合性ソフトコンタクトレンズまたは高屈折率を有する柔軟な折り畳み式眼内レンズもしくはそのオプティック部分の製造に好適である。

異なる実施形態では、本発明のポリマーおよびコポリマーは、薬物の局所、全身および経皮投与のための薬物送達デバイスを製造するために使用される。これらの薬物送達デバイスは、本発明のポリマーまたはコポリマーおよび治療有効量の薬物を含む。薬物の治療有効量は、意図される期間所望の治療効果を生み出す量である。本発明のコポリマーはまた、治療有効量の薬物を含有するコンタクトレンズまたは眼内レンズを製造するために使用することもできる。かかる薬物入りレンズは、薬物を眼組織にまたは血液循環に送達することができる。

本発明は、側鎖活性アクリルアミノ酸からなる１つ以上のモノマーを含むポリマーおよびコポリマーに関する。本発明のポリマーおよびコポリマーに使用される側鎖活性アクリルアミノ酸はリジン、チロシン、セリン、スレオニン、システイン、またはヒドロキシプロリンのアクリルまたはメタクリル誘導体である。本発明で対象とする側鎖活性アクリルアミノ酸の構造は式Ｉ：

（式中、
Ｘは−ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−Ｏ−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｏ−プロリンであり、そしてＲはＨまたはＣＨ_３である）
で表される。

側鎖活性アクリルアミノ酸の合成は以前にズバイダ（Ｚｂａｉｄａ）ら著、Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ６（１９８７）、２４１−２５３ページに記載された。それらは、リジン、チロシン、セリン、スレオニン、システインまたはヒドロキシプロリンのアミノ酸銅錯体を塩化アクリルまたはメタクリルと反応させ、引き続き非保護モノマーをもたらすために硫化水素の流れまたは酸性溶液において硫化ナトリウムで処理することによって製造することができる。あるいはまた、α−アミノ保護アミノ酸（例えば、Ｆｍｏｃアミノ酸）が塩化アクリルまたはメタクリルと直接反応させられる。保護基は次に、ホモポリマーまたはコポリマーの形成の後で、その後の工程で除去される。２タイプの合成法は実施例セクションで詳細に記載される。

式Ｉの側鎖活性アクリルアミノ酸のポリマーは、通常の重合法を用いて製造することができる。側鎖活性アクリルアミノ酸は、通常のフリーラジカル開始剤と一緒に適切な極性溶媒（例えば、水または水とジメチルホルムアミドとの混合物）に溶解される。混合物は次に好適な容器または型へ注ぎ込むことができ、そこで重合が誘導される。開始剤は熱開始剤または光開始剤であることができる。典型的な熱フリーラジカル開始剤には、ベンゾフェノンペルオキシドなどの過酸化物、ビス−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネートなどのペルオキシカーボネート、アゾビスイソブチロニトリルなどのアゾニトリルなどが含まれる。好ましい開始剤はビス−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネートである。あるいはまた、モノマーは、アクリルモノマーの重合を開始させることができる波長の放射線を通す容器または型中で光重合させることができる。通常の光開始剤化合物、例えば、ベンゾフェノン型光開始剤をまた、重合を促進するために導入することができる。光増感剤は、より長波長の使用を可能にするために同様に導入することができるが、ヒト身体またはヒト組織内にまたはそれらと接触して長い滞留を意図されるポリマーを製造する場合、ポリマーから組織中へ浸出するかもしれない物質の存在を回避するためにポリマー中の原料の数を最小限に保つことが一般に好ましい。１つ以上の式Ｉのタイプのモノマーおよび１つ以上の他の反応性モノマーを含む本発明のコポリマーは、α−アミノ−保護側鎖活性アミノ酸を使用していかなる溶媒も存在せずに製造される。好ましい保護基はＦｍｏｃである。この保護基は、重合の後でジメチルホルムアミドおよびピペリジン（８：１）中での脱保護によって除去することができる。

本発明のポリマーおよびコポリマーの製造のための重合混合物は典型的にはまた、共重合性架橋剤を含む。好適な架橋剤は、２つ以上の不飽和基、すなわち、様々な不飽和基を有する任意の末端エチレン性不飽和化合物であってもよい。より具体的には、好適な架橋剤には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：エチレングリコールジアクリレートまたはジメタクリレート、ジエチレングリコールジアクリレートまたはジメタクリレート、トリエチレングリコールジアクリレートまたはジメタクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレートまたはジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレートまたはジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレートまたはトリメタクリレート、ビスフェノールＡジアクリレートまたはジメタクリレート、エトキシル化ビスフェノールＡジアクリレートまたはジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリ−およびテトラ−アクリレートまたはメタクリレート、テトラメチレンジアクリレートまたはジメタクリレート、メチレンビスアクリルアミドまたはメタクリルアミド、ジメチレンビスアクリルアミドまたはメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシエチレンビスアクリルアミドまたはメタクリルアミド、ヘキサメチレンビスアクリルアミドまたはメタクリルアミド、デカメチレンビスアクリルアミドまたはメタクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビニルメタクリレート、アリルメタクリレートなど。追加の有用な架橋剤には、米国特許第４，１５３，６４１号明細書に記載される１，３−ビス（４−メタクロイルオキシアルキル）テトラジシロキサンおよび類似のポリ（オルガノ−シロキサン）モノマーが含まれる。別のグループの有用な架橋剤は、共鳴のないジ（アルキレン第三級アミン）環式化合物、例えば、米国特許第４，４３６，８８７号明細書に開示されているような、Ｎ，Ｎ’−ジビニルエチレンウレアである。さらに別の基は、エチレングリコールジビニルエーテルなどの二価または多価アルコールのジ−またはポリビニルエーテルである。架橋剤は、約０．１重量％〜約２０重量％の様々な量で使用することができるが、好ましくは存在する総モノマーの約０．５重量％の量で存在する。

式ＩのＦｍｏｃ保護側鎖活性アクリルアミノ酸は、１つ以上の他の反応性モノマーと共重合させることができる。親水性の反応性モノマーには、例えば、α，β−不飽和カルボン酸の、ヒドロキシアルキルエステルならびにＮ−置換および未置換の両方のアミド、Ｎ−ビニルラクタムならびに２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸が含まれる。本発明で有用なα，β−不飽和酸は、アクリル酸、クロトン酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸などである。ヒドロキシアルキルエステルを形成する多官能性アルコールには、グリコール、グリセロール、プロピレングリコール、トリメチレングリコールおよび他の多価アルカノール、２〜１２個の炭素原子のジアルキレングリコール、ポリアルキレングリコールなどが含まれる。ポリアルキレングリコールはトリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコールなどで例示される。好ましい親水性モノマーは、ヒドロキシアルキルエステル、具体的にはヒドロキシエチルメタクリレートである。好適な疎水性モノマーには、シクロアルキルエステル、第三ブチルスチレン、多環式アクリレートまたはメタクリレートなど、ならびにそれらの混合物が含まれる。より具体的には、多環式アクリレート誘導体は、イソボルニルアクリレート、イソボルニルメタクリレート、ジシクロペンタジエニルアクリレート，ジシクロペンタジエニルメタクリレート、アダマンチルアクリレート、アダマンチルメタクリレート、イソピノカンフィールアクリレート、イソピノカンフィールメタクリレートなど、およびそれらの混合物であってもよい。シクロアルキルエステルモノマーは下の式ＩＩ（特許５０６からの式Ｉ）のものである。これらのシクロアルキルエステルを例示するものは、メンチルメタクリレート、メンチルアクリレート、第三ブチルシクロヘキシルメタクリレート、イソヘキシルシクロペンチルアクリレート、メチルイソペンチルシクロオクチルアクリレートなどである。

特許５０６からの式Ｉ

式中、Ｄは、３〜６個の炭素原子の分岐またはノルマル・アルキルであり、ＥはＨまたはＣＨ_３であり、ＺはＨまたはＣＨ_３であり、ｎは３〜８の整数である。

少なくとも１つのケイ素またはフッ素原子をそれらの組成物の一部として含有するモノマーをはじめとする、他の周知の疎水性モノマーが本発明のコポリマーの処方に使用されてもよい。疎水性モノマーには、モノ−またはジ置換イタコネート、スチレンおよびその誘導体、アクリロニトリル、ビニルアセテートまたはビニルペンタアセチルグルコネートなどのビニルエステル、ビニルブチルエーテルなどのビニルエーテル、アリルアセテート、プロピオネートまたはブチレートなどのアリルエステル、オクタフルオロペンチルメタクリレートなどのフッ素含有モノマー、およびケイ素含有モノマー、例えば、１，１，１−トリス（トリメトキシシロキシ）−３−メタクリルオキシプロピルシランまたはヘプタメチルトリシロキサニルエチルアクリレートだけでなく、アルキル、シクロアルキルおよびアリールアクリレートおよびメタクリレートが含まれる。典型的には、式Ｉの側鎖活性アクリルアミノ酸および他の反応性モノマーは、１：９９〜１：１、より好ましくは約１：９〜１：４の重量比で本発明のコポリマー中に存在するであろう。

本発明のハイドロゲルコポリマーは、１つ以上の式Ｉのモノマーと、その少なくとも１つが親水性性質を有し、そして架橋ポリマーにおいてハイドロゲルを形成することができるであろう１つ以上の他のモノマー成分との共重合によって製造されてもよい。「ハイドロゲル」は、水和時に、約５％〜９５％水の平衡含有率を有する架橋ポリマーであると理解される。本発明のハイドロゲルコポリマーは、コンタクトレンズおよび折り畳み式眼内レンズ（ＩＯＬ）をはじめとする、生体適合性の柔軟な光学レンズの製造のために使用することができる。折り畳み式ＩＯＬのオプティック部分またはソフトコンタクトレンズは、好ましくは少なくとも約２５％の含水率を有するであろう。

生体適合性ハイドロゲル光学レンズの製造に好適である本発明のハイドロゲルコポリマーを製造するために１つ以上の式Ｉのモノマーの存在下に共重合されてもよいモノマー成分の好適な組み合わせは、ヒドロキシエチルメタクリレートおよびメチルメタクリレート、ビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルメタクリレートまたはメチルメタクリレート；グリセリルメタクリレートおよびメチルメタクリレート；ヒドロキシエチルメタクリレート／ジアセトンアシルアミドおよび２〜６個の炭素原子を有するアルキル基のヒドロキシアルキルメタクリレート、アクリレート；ビニルヒドロキシアセテート、ビニルヒドロキシプロピオネート、ビニルヒドロキシブチレート；Ｎ−ビニルラクタム、すなわちＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタムおよびＮ−ビニルピペリドン；０〜２個の炭素原子を有するアルキル基のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルメタクリレートおよびアクリレート；２〜４個の炭素原子を有するアルキル基のヒドロキシアルキルビニルエーテル；１−ビニルオキシ−２−ヒドロキシエチレン、１−ビニルオキシ−５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン、１−ビニルオキシ−８−ヒドロキシ−３，６−ジオキサオクタン、１−ビニルオキシ−１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン；Ｎ−ビニルモルホリン；０〜２個の炭素原子を有するアルキル基のＮ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド；１〜２個の炭素原子を有するアルキル基のアルキルビニルケトン；Ｎ−ビニルスクシンイミドおよびＮ−ビニルグルタルイミド；Ｎ−ビニルイミダゾール；およびＮ−ビニル−３−モルホリノンを含む。

１つ以上の式Ｉのモノマーおよび１つ以上の他の好適な反応性モノマーのコポリマーは、通常の重合法によって一般に製造される。好適な架橋剤および通常のフリーラジカル開始剤と一緒に所望の割合の液体モノマーの混合物が調製される。混合物は次に好適な形状の型へ導入されてレンズ、または場合によっては光学レンズおよび角膜レンズなどの対象とする物品を製造することができる。光増感剤だけでなく典型的な熱フリーラジカル開始剤および光開始剤化合物は前に記載された。重合は次に、それぞれ、加熱または照射によって開始することができる。

本発明のコポリマーから製造される折り畳み式ＩＯＬに関して、これらのレンズは、比較的小さい切開を通り抜け得る小さい断面へ丸めるまたは折り畳むことができる任意のデザインのものであることができる。例えば、ＩＯＬは、ワンピースまたはマルチピース・デザインとして知られるものであることができる。典型的には、ＩＯＬはオプティックおよび少なくとも１つのハプティックを含む。オプティックはレンズとして役立つ当該部分であり、ハプティックはオプティックに取り付けられ、そしてオプティックを眼の中でその適切な場所に保持するアームのようである。オプティックおよびハプティックは、同じまたは異なる材料のものであることができる。マルチピースレンズは、オプティックおよびハプティックが別々に製造され、そして次にハプティックおよびオプティックが接合されるのでそのように呼ばれる。ワンピースレンズでは、オプティックおよびハプティックはワンピースの材料から形成される。材料に依存して、ハプティックは次に、ＩＯＬを製造するための材料からカットされるか、または旋盤にかけられる。特に、ハイドロゲルＩＯＬのケースでは、マルチピースレンズが好ましいかもしれない。低い含水率（５％程度の低さ）を有するハプティック部分を使用することができる。この低水ハイドロゲルは、自立ＩＯＬを可能にするであろう、すなわち、ハプティックが通常のループハプティックと類似のまたはそれより良好な力／変位特性の狭径ループ型ハプティックの構築を可能にするのに十分に堅い、本発明の任意のコポリマーであることができる。

ハプティック部分のために好ましいハイドロゲルは、１つ以上の式Ｉのモノマー、ヒドロキシエチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマーである。ヒドロキシエチルメタクリレートの百分率は好ましくは約５０％未満、より好ましくは約２５〜５０％ヒドロキシエチルメタクリレートである。ハプティック部分のために使用されるコポリマーは一般に、水和形態でオプティック部分のために使用されるコポリマーより低い含水率を有する。他のコポリマーでは、ヒドロキシエチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートの組み合わせは、ビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルメタクリレートまたはメチルメタクリレート；グリセリルメタクリレートおよびメチルメタクリレート；ヒドロキシエチルメタクリレート／ジアセトンアシルアミドおよび２〜６個の炭素原子を有するアルキル基のヒドロキシアルキルメタクリレートおよびアクリレートなどの様々な他のモノマー；ビニルヒドロキシアセテート、ビニルヒドロキシプロピオネート、ビニルヒドロキシブチレート；Ｎ−ビニルラクタム、すなわちＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタムおよびＮ−ビニルピペリドン；０〜２個の炭素原子を有するアルキル基のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルメタクリレートおよびアクリレート；２〜４個の炭素原子を有するアルキル基のヒドロキシアルキルビニルエーテル；１−ビニルオキシ−２−ヒドロキシエチレン、１−ビニルオキシ−５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン、１−ビニルオキシ−８−ヒドロキシ−３，６−ジオキサオクタン、１−ビニルオキシ−１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン；Ｎ−ビニルモルホリン；０〜２個の炭素原子を有するアルキル基のＮ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド；１〜２個の炭素原子を有するアルキル基のアルキルビニルケトン；Ｎ−ビニルスクシンイミドおよびＮ−ビニルグルタルイミド；Ｎ−ビニルイミダゾール；およびＮ−ビニル−３−モルホリノンで置換されてもよい。本発明のこれらの好ましいハイドロゲルコポリマーはＩＯＬのハプティックにだけでなく、コポリマーが好適である対象とする他の物品の製造のためにも使用されてもよい。

本発明の別の実施形態では、本発明のコポリマーは、１つ以上の式Ｉの化合物と１つ以上の式ＩＩＩ

（式中、ＸはＨまたはＣＨ_３であり、ｍは０〜１０であり、Ｙは不存在、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ（ここで、ＲはＨ、ＣＨ_３、Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１（ｎ＝１〜１０）、イソ−ＯＣ_３Ｈ_７、Ｃ_６Ｈ_５、もしくはＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５である）であり、Ａｒは、未置換かまたはＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、イソ−Ｃ_３Ｈ_７、ＯＣＨ_３、Ｃ_６Ｈ_１１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_６Ｈ_５もしくはＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５で置換されていることができる、ベンゼンなどの、任意の芳香環である）
のモノマーとの共重合によって製造される。

式ＩＩＩの好適なモノマーには、相当するメタクリレートおよびアクリレートをはじめとする、２−エチルフェノキシメタクリレート、２−エチルフェノキシアクリレート、２−エチルチオフェニルメタクリレート、２−エチルチオフェニルアクリレート、２−エチルアミノフェニルメタクリレート、フェニルメタクリレート、ベンジルメタクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、３−フェニルプロピルメタクリレート、３−プロピルフェノキシメタクリレート、４−ブチルフェノキシメタクリレート、４−フェニルブチルメタクリレート、４−メチルフェニルメタクリレート、４−メチルベンジルメタクリレート、２−（２−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルメタクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート）、２−（４−ベンジルフェニル）エチルメタクリレートなどが含まれるが、それらに限定されない。

１つ以上の式Ｉの化合物および１つ以上の式ＩＩＩの化合物のコポリマーは、高屈折率の光学レンズ、特に折り畳み式ＩＯＬの製造に好適である。本コポリマーは、前に記載されたような一般的に通常の重合法によって製造される。コポリマーに使用される好適な共重合性架橋剤もまた前に議論された。

アクリルエステルのポリマーのうちで、アクリレートエステルモノマーから製造されたものがメタクリレートエステルのポリマーより低いガラス転移温度を有する、かつ、より柔軟である傾向があることは当業者によって理解されるであろう。従って、本発明の折り畳み式ＩＯＬに使用されるコポリマーは一般に、メタクリレートエステル残基のモルパーセントより大きいモルパーセントのアクリレートエステル残基を含むであろう。式ＩＩＩのモノマーを含むコポリマーについては、アリールアクリレートモノマーがポリマーの約６０モルパーセント〜約９５モルパーセントを構成するが、アリールメタクリレートモノマーはポリマーの約５モルパーセント〜約４０モルパーセントを構成することが好ましい。１つ以上の式Ｉのモノマーおよび式ＩＩＩのモノマーを含む本発明のコポリマーのうちで、好ましいコポリマーは約１０〜２０モルパーセントの式Ｉのモノマー、５０〜５５モルパーセントの２−フェニルエチルアクリレートおよび約３０〜３５モルパーセントの２−フェニルエチルメタクリレートを含む。

高屈折率を有する柔軟な折り畳み式ＩＯＬおよびソフトコンタクトレンズの製造に関する特定の実施形態では、１つ以上の式Ｉのモノマーが好適な架橋剤の存在下に、そのモノマーのそれぞれが最終ポリマーに特有の所望の特性を追加する、２つもしくは３つの下に定義される他のモノマーと共重合される。少なくとも約１０％または約２０重量％の量で、より好ましくは重量で多量に（少なくとも約５０％）コポリマー中に好ましくは存在する第１のかかる他のモノマーは、そのホモポリマーが少なくとも約１．５０、好ましくは少なくとも約１．５２または約１．５４の屈折率を有する、第１モノマー成分から誘導される。第１モノマー成分のホモポリマーは好ましくはかなりの程度の剛性を有する。特に有用な第１モノマー成分には、スチレン、ビニルカルバゾール、ビニルナフタレン、ベンジルアクリレート、フェニルアクリレート、ナフチルアクリレート、ペンタブロモフェニルアクリレート、２−フェノキシエチルアクリレート、２−フェノキシエチルメタクリレート、２，３−ジブロモプロピルアクリレートおよびそれらの混合物が含まれる。第２の他のモノマーは、総モノマーの重量の少なくとも約２％、より好ましくは少なくとも約４％の量で好ましくは存在する。本明細書に記載される、かかる成分についてのクライテリアを満たす任意の好適な第２モノマー成分が用いられてもよい。第２モノマー成分のホモポリマーは約３０℃未満、好ましくは約２２℃未満のガラス転移温度を有する。特に有用な第２モノマー成分には、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、２，３−ジブロモプロピルアクリレート、ｎ−１、１−ジヒドロパーフルオロブチルアクリレートおよびそれらの混合物が含まれる。本コポリマーは追加の親水性モノマー成分をさらに含んでもよい。用語「親水性モノマー成分」は、ハイドロゲル形成ホモポリマー、すなわち、かなりの量、例えば、ホモポリマーの重量を基準として少なくとも約２０％の水と会合するようになる、そしてかかる会合の結果として物理的に膨潤するホモポリマーを生み出す化合物を意味する。有用な親水性モノマー成分の具体的な例には、Ｎ−ビニルピロリドン；２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、４−ヒドロキシブチルアクリレート、４−ヒドロキシブチルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレートなどのようなヒドロキシアルキルアクリレートおよびヒドロキシアルキルメタクリレート；アクリルアミド；Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ−プロピルアクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミドなどのようなＮ−アルキルアクリルアミド；アクリル酸；メタクリル酸など；ならびにそれらの混合物が挙げられる。

高屈折率を有する柔軟な折り畳み式ＩＯＬおよびソフトコンタクトレンズの製造に特に有用である別の特定の実施形態では、少なくとも１つの式Ｉのモノマー、少なくとも１つの式ＩＩＩのモノマー、好適な架橋剤および親水性モノマーを含むコポリマーであって、その親水性モノマーの量が式ＩＩＩのアリールアクリル疎水性成分のそれ以下であるコポリマーが製造される。好適な親水性モノマーには、２−ヒドロキシエチルアクリレート；２−ヒドロキシエチルメタクリレート；２−Ｎ−エチルアクリレートピロリドン；２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアクリレート；２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート；２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート；２−Ｎ−ビニルピロリドン；ポリエチレンオキシド：２００モノメチルエーテル・モノメタクリレート；ポリエチレンオキシド：２００モノメタクリレート；ポリエチレンオキシド：１０００ジメタクリレートが含まれる。本発明での使用のための好ましい親水性モノマーには、２−ヒドロキシエチルアクリレート；２−ヒドロキシエチルメタクリレート；およびポリエチレンオキシド：１０００ジメタクリレートが含まれる。

紫外線吸収物質もまた本発明のコポリマーに含めることができる。これは、紫外線吸収物質の包含が眼の天然レンズのそれに近い吸光度を生み出すことを意図される、本発明のコポリマーから製造されたＩＯＬのケースで特に重要である。紫外吸収物質は、紫外線、すなわち、約４００ｎｍより短い波長を有する光を吸収するが、いかなる実質的な量の可視光も吸収しない任意の化合物であることができる。紫外線−吸収化合物はモノマー混合物中へ組み入れられ、そしてモノマー混合物が重合するときにポリマーマトリックスに取り込まれる。好適な紫外線−吸収化合物には、２−ヒドロキシベンゾフェノンなどの置換ベンゾフェノンおよび２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾールが含まれる。モノマーと共重合できる、それによってポリマーマトリックスに共有結合する紫外線−吸収化合物を使用することが好ましい。このようにして、本発明のコポリマーから製造された物品から、例えばレンズからの紫外線−吸収化合物の眼の内への起こり得る浸出が最小限にされる。好適な共重合できる紫外線−吸収化合物は、米国特許第４，３０４，８９５号明細書に開示されている置換２−ヒドロキシベンゾフェノンおよび米国特許第４，５２８，３１１号明細書に開示されている２−ヒドロキシ−５−アクリルオキシフェニル−２Ｈ−ベンゾトリアゾールである。最も好ましい紫外線吸収化合物は２−（３’−メタリル−２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾールである。ＵＶ吸収剤は典型的には、存在する総モノマーの０．１〜５重量％の量で存在する。

高エネルギー青色光が網膜を損傷し得ることもまた公知である。実は、ヒトＩＯＬは、かかる損傷を軽減する黄色顔料を生み出す。それ故、それらがＩＯＬを製造するために使用されるとき、青色光−吸収化合物が本発明のコポリマー中に含められてもよい。好適な共重合できる青色光−ブロッキング発色団は、例えば、米国特許第４，５２８，３１１号明細書および同第５，４７０，９３２号明細書に記載されている。青色光吸収剤は典型的には、存在する総モノマーの０．０１〜０．５重量％の量で存在する。

本発明のコポリマーを使用して製造されたＩＯＬは、任意の好適な形状およびサイズを有することができる。好ましくは、ＩＯＬのオプティック部分はタンブル研磨エッジを含有しないが、ハプティックとの接合点を含む全周囲の周りに角張ったエッジを含有する。ヴァーガス（Ｖａｒｇａｓ）ら著、Ｊ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｒｅｆｒａｃｔ Ｓｕｒｇ ２８（２００２）、１２４１−５０ページ。

本発明のコポリマーは薬物送達デバイスへ造形することができ、それによって薬物はコポリマーのマトリクス中に存在する。かかるデバイスには、インプラント、パッチ、レンズなどが含まれる。本発明のコポリマーから製造されたコンタクトレンズおよびＩＯＬは、局所または全身活性薬物用の眼科薬物送達デバイスとして使用することができる。多くの異なる方法が、組み入れられた薬物または薬剤を組織との接触時に放出することが可能なかかる薬物送達デバイスを製造するために用いられてもよい。薬物は、均一な分布の薬物を含有する均一なコポリマーを製造するためにモノマー混合物に含められてもよい。あるいはまた、薬物が中間層に専ら存在するが外層に存在しないサンドイッチ型送達デバイスを製造することも可能であるかもしれない。さらに別のデバイスは、そのうちの１つのみが薬物を含有する２つの層からなってもよい。薬物はまた、本発明のコポリマー中へ浸み込ませられてもよい、すなわち、重合の後で導入されてもよい。本発明のコポリマーを使用して薬物送達デバイスを製造するためのこの好ましい方法の説明に役立つ実例は、実施例セクションに提示される。

一般に、薬物の治療有効量は、意図される期間所望の治療効果を生み出す量である。適切な継続期間の所望治療効果を生み出すために本発明のコポリマーから製造された薬物送達デバイスへ導入される必要がある薬物の量は、薬物の物理化学特性、薬物の治療効能および達成されるべき治療効果などの幾つかの公知因子に依存する。それはさらに、薬物の作用の意図される場所、例えば、レンズのケースでは全身送達が達成されるべきかどうか、または治療標的が角膜、粘膜、網膜、涙腺などであるかどうかに依存するであろう。典型的には、薬物は、存在する総モノマーの約０．１重量％〜約１５重量％の量で本発明のコポリマーの薬物含有層に存在してもよい。薬物放出の速度は、架橋の程度、ポリマー組成、使用されるバリアシステムのタイプおよび薬物ローディングの様式と共に変わるであろう。当業者は、最小の実験のみで所望の結果を達成するためにこれらの因子を変える方法が分かるであろう。薬物送達デバイスが実験動物について試験される前に、薬物放出の特性をインビトロで試験することができる。例えば、ピロカルピン含有レンズからの放出を試験するために、薬物ありおよび不含のレンズを既知量の放出媒体（蒸留水または緩衝生理食塩水）中に入れ、マグネチックスターラーで撹拌することができる。様々な時間で、レンズを新しい媒体に移し、以前の媒体の吸光度を紫外分光法によって測定することができる。薬物入りレンズを含有する媒体の吸光度は、薬物不含レンズを含有する媒体の吸光度によって差し引かれる。吸光度を濃度に関係付ける検量線の使用は、薬物の濃度の測定を可能にする。検量線は、放出媒体中の薬物の既知濃度の吸光度を測定することによって作成される。薬物の濃度（マイクログラム／ｍｌ）および放出媒体の容量（ｍｌ）は既知であるので、放出された薬物の量（マイクログラム）を計算することができる。媒体への暴露の時間で割られたこの値は、時間に対してプロットされるマイクログラム／時間単位の放出速度を与える。

インプラント、経皮パッチ、コンタクトレンズなどのような本発明のコポリマーでできた送達デバイスを用いて送達されてもよい薬物の例には、抗生物質、抗ウィルス薬、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド、ペプチド、ポリペプチド、強心剤、降圧剤、抗アレルギー性物質、α−およびβ−アドレナリン遮断薬、痛み管理薬、ならびに抗癌剤が挙げられるが、それらに限定されない。薬物をロードしたコンタクトレンズを用いて送達される眼科薬は、抗生物質、抗ウィルス薬、および抗真菌剤を含むが、それらに限定されない抗感染薬；抗アレルギー薬および肥満細胞安定剤；ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬；抗感染薬と抗炎症薬との組み合わせ；うっ血除去薬；アドレナリン作動薬、β−アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン作動薬、副交感神経作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、炭酸脱水酵素阻害薬、およびプロスタグランジンを含むが、それらに限定されない抗緑内障薬；抗緑内障薬の組み合わせ；酸化防止剤；栄養剤；非ステロイド系抗炎症薬を含むが、それらに限定されない襄胞黄斑浮腫の治療用の薬物；血管形成阻害薬および栄養剤を含むが、それらに限定されない、ＡＲＭＤの治療用の薬物；ヘルペス性感染症およびＣＭＶ眼感染症の治療用の薬物；代謝拮抗剤および線維素溶解剤を含むが、それらに限定されない増殖性硝子体網膜症治療用の薬物；成長因子を含むが、それらに限定されない、創傷調節剤；代謝拮抗剤；エリプロディルを含むが、それらに限定されない、神経保護薬；ならびにＡＲＭＤ、ＣＮＶ、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、および緑内障を含むが、それらに限定されない目の後部セグメントの病気または状態の治療用の血管抑制作用ステロイドを含む。かかる血管抑制作用ステロイドは、参照によりそっくりそのまま本明細書に援用される、米国特許第５，６７９，６６６号明細書および同第５，７７０，５９２号明細書にさらに十分に開示されている。かかる血管抑制作用ステロイドの好ましいものには、４，９（１１）−プレグナジエン−１７−α，２１−ジオール−３，２０−ジオンおよび４，９（１１）−プレグナジエン−１７−α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートが含まれる。具体的な化合物は、ピロカルピン、イドクスウリジン、カルバコール、ベタニコール、チモロール、テトラサイクリン、エピネフリン、フェニレフリン、エセリン、ホスホリン、デメカリウム、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、ニトログリセリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン、エリスロマイシン、スルファセタミド、ポリミキシンＢ、トブラマイシン、イソフルオロフェート（ｉｓｏｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）、フルオロメタロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロキノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、βメタゾン、トリアムシノロン、インターフェロン、クロモリン、全トランス−レチノイン酸（ビタミンＡ）、および無毒の薬学的に許容されるそれらの塩などを包含するが、それらに限定されない。アプラクロニジン（Ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、酢酸アネコルテイブ（Ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ロドキサミド（Ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ）、オロパタジン（Ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）塩酸塩およびシクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）Ａなどの薬物もまた具体的には含まれる。眼科潤滑剤のカテゴリーは、自然流涙を誘導することができるか、または人工流涙を生み出すことができるそれらの試剤を意味し、そして例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマー、ポリビニルピロリジノンなどのポリラクタムおよび他の涙誘導物質または代用品を含む。眼科手術または他の眼科手順中に有用であるかもしれない、局所または部位麻酔薬には、リドカイン、コカイン、ベンキシネート、ジブカイン、プロパラカイン、テトラカイン、エチドカイン、プロカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、クロロプロカインなどが含まれる。

用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の薬剤学的性質（例えば、毒性、効能など）に有意にまたは悪く影響を及ぼさない親化合物のそれらの塩を意味する。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、塩化物、ヨウ化物、臭化物、塩酸塩、酢酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、リン酸塩、硫酸塩などが含まれる。

典型的には、ＩＯＬは、手術移植されるとき、前もって除去されたまたは同時に除去される白内障水晶体と置き換わるようデザインされる。ＩＯＬの移植を含む白内障手術は炎症反応をもたらすかもしれない。これらの反応を最小限にするために、本発明のコポリマーから製造されたＩＯＬは、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、またはトリアムシノロンなどの適量の抗炎症薬を含んでもよい。追加の薬物が、後発性の二次線維症および／または新血管形成を防ぐために含められてもよい。

側鎖活性アクリルアミノ酸のポリマーは、豊胸手術用の充填材として使用することができる。本ポリマーはまた、任意の種類の軟膏、食品および化粧品添加物、パッチ用の添加物、手術用の充填物などの製造に用いられてもよい。

本明細書に記載されるような側鎖活性アクリルアミノ酸および他のタイプのモノマーを含むコポリマーは、コンタクトレンズまたはＩＯＬなどの光学レンズを製造するためにだけでなく、皮膚、組織または体液と接触する製品と特徴付けられる多くの他の製品を製造するためにも使用されてもよい。製品には、すべてのインプラント、血液透析器などの血液処理デバイス、酸素付加器、膜血漿交換モジュール、義歯、クラウン、歯科充填材、カテーテル、チューブ、創傷および火傷ドレッシグなどが含まれる。それらにはまた、バリアデバイス（例えば、コンドーム、手袋、フェイスシールドなど）、おむつ、タンポン、血液バッグおよびチューブ、試験管、注射器、創傷治療スラブ、細胞培養のためのコーティングおよびビーズ、導電性プラスチックおよび衣類の物品（繊維）も含まれる。

特に、本発明のコポリマーは、心臓ペースメーカー、頻拍性不整脈コントローラ、心臓弁、人工血管、豊胸インプラント、美容整形および再生手術でのディスクフィラー、整形外科用インプラント、合成骨グラフト、関節潤滑剤、歯科用インプラント、クラウンおよびブリッジ、歯科用フィラーおよびセメント、陰茎および睾丸インプラント、尿失禁用の注入可能医薬品、水頭症短絡、薬物送達インプラント、血液酸素付加器（膜酸素付加器）、血管内酸素付加器、ヘモコンセントレータ、狭窄症用のカテーテル、ＩＶおよびＣＶＣカテーテル、大動脈内バルーンポンプおよび心室補助デバイスなどの心臓補助デバイス、義歯および義歯接着剤、歯科用印象材料、人工腎臓、腎臓用のバルーンカテーテル、泌尿器および消化器アプリケーション、サンプル収集および処理、ＴＤＤパッチなどの経皮薬物送達デバイス、創傷治癒クロージャおよび包帯、縫合糸ならびにステープルの製造に好適である。

本発明は、例示的であるが限定的でないことを意図される次の実施例によってさらに例示される。

実施例１：銅錯体によるアクリルリジンモノマーの合成
１４．６２ｇ（０．１モル）Ｌ−リジン（フルカ（Ｆｌｕｋａ）６２８４０）を１５０ｍｌ脱イオン水に溶解させ、約８０℃に加熱した。１６．６ｇ（０．０７５モル）炭酸銅（フルカ６１１６７）を約３０分の間に少しずつ加えた。反応混合物をその後閉鎖システムで加熱し、約３０分の間ずっと撹拌した。熱い濃青色懸濁液を、シリカゲルを通して濾過した。フィルターを少量の水で洗浄した。次の日に、リジン−銅錯体含有濾液を氷浴中で冷却し、１００ｍｌテトラヒドロフランを加えた。塩化アクリル（８．９ｍｌ；０．１１モル；フルカ０１７８０）を、約１時間の間に滴々加えた。ｐＨを最初は、１０％水酸化ナトリウムの平行滴加によって８〜１０に維持した。塩化アクリル溶液の約半分を加えた後、生成物が沈澱し始めた。塩化アクリルのほとんどを加えたとき、塩基添加を遅くしてｐＨを約６に低下させ、反応混合物の温度を室温に達するようにした。青色懸濁液を追加の２時間の間ずっと撹拌し、次に濾過した。フィルターに保持された固体物質を水およびアセトンで洗浄し、次に乾燥させた。６．５ｇのアクリルリジン銅錯体の収量が観察された。

２９．５ｇのアクリルリジン銅錯体を３００ｍｌ脱イオン水に懸濁させ、氷浴で冷却した。Ｈ_２Ｓを、硫化銅沈澱が完了するまで懸濁液にバブリングさせた。３ｇ活性炭を懸濁液に加えた。懸濁液を１００℃に短く加熱した。室温に冷却した後、５００ｍｌアセトンを懸濁液に加え、それを次にシリカゲル上で濾過した。無色透明な濾液をロータリーエバポレーターに入れた。溶媒の蒸発後に、固体生成物を２００ｍｌの５０％水性アセトンから再結晶した。１７．７６ｇ（６９．７６％）の白色粉末の収量が観察された。化合物の構造はＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ分光法によって同定した。

実施例２：アクリルセリン、アクリルスレオニン、アクリルチロシン、アクリルオキシプロリンおよびアクリルシステインの合成
これらの化合物の合成は、実施例１に記載されたように行った。アクリルシステインについては、出発原料はシスチンであった。

実施例３：Ｆｍｏｃ−アクリル−リジンの合成
１０ｇのアクリル−リジンを、水中の炭酸ナトリウムの１０％（重量／容量）溶液の１０６ｍｌに溶解させ、１００ｍｌジオキサンで希釈した。５０ｍｌジオキサンに溶解させた１４ｇのＦｍｏｃ−クロリドを、１５〜２５℃で３０分間にわたって反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に１０％水性ＨＣｌの添加でｐＨ２に調整した。酢酸エチルでの抽出後に、有機相を蒸発乾固した。２１．４ｇの生じた透明の黄色がかったオイルを２００ｇシリカゲル上に置き、酢酸エチルで洗浄した。生成物を、３：１（容量／容量）酢酸エチル／メタノールでシリカゲルから抽出した。溶媒の蒸発後に、白色粉末（５０％収率に等しい１０．４ｇ）を得た。本化合物の構造はＮＭＲによって検証した。

実施例４：Ｆｍｏｃ−アクリルセリン、Ｆｍｏｃ−アクリルスレオニン、Ｆｍｏｃ−アクリルチロシン、Ｆｍｏｃ−アクリルオキシプロリンおよびＦｍｏｃ−システインの合成
これらの化合物の合成は、実施例３に記載されたように行った。

実施例５：α−アミノ−保護および非保護アミノ酸のメタクリル誘導体の合成
メタクリル誘導体の合成は、実施例１〜４に記載された条件下に塩化メタクリルを使用して行った。

実施例６：本発明のコポリマーおよび先行技術ポリマーの生体適合性
本発明の非生分解性ポリマーおよびコポリマーは、意外なほど高い生体適合性（または親生物性）を有する。これは、表１にリストされた、異なるポリマーのスラブでのヒト胚組織からの初代線維芽細胞の増殖の比較分析から明らかであった。

ポリカーボネート・ペトリ皿（直径２ｃｍ）への挿入のための円形ポリマースラブを次の通り製造した。２ｍｍスペーサーで分離された５ｃｍ長方形ガラス板のペアに、表１にリストされる比の超高純度（＞９９．９％）モノマーまたはモノマー混合物を満たした。すべての組成物が０．５重量％エチレングリコールジメタクリレートおよび０．５重量％アゾビスイソブチロニトリルを含有した。重合のために、満たされたおよびシールされたガラスチャンバーを４０℃で５時間加熱し、９０℃で６時間ポスト硬化させた。重合したスラブをガラス板から取り出し、Ｆｍｏｃ脱保護を達成するために１００ｍｌジメチルホルムアミド／ピペリジン（８０重量％／２０重量％）中室温で６時間インキュベートし、３時間５０ｍｌジメチルホルムアミドで３回リンスし、最後に１００ｍｌリン酸緩衝生理食塩水（５０ｍＭリン酸ナトリウム、０．８％ＮａＣｌ、ｐＨ７．２）で３回インキュベートした。円形スラブ（直径１．９ｃｍ）を長方形スラブからカットし、２ｃｍペトリ皿に入れた。皿を１２０℃で２０分間オートクレーブ処理した。滅菌皿に、２．２ｇ／ｌ炭酸水素ナトリウムで緩衝され、そして５％ウシ胎仔血清、１０％熱不活性化した馬血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンで補われた２ｍｌのダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の変性イーグル（Ｅａｇｌｅ）培地を加えた。ヒト胚組織（スイス国バーゼル大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の病院から入手した）からの初代線維芽細胞を５％細胞密集度に接種した後、皿を３７℃でおよび５％ＣＯ_２下に培養した。培地を２４時間毎に変えた。ペトリ皿のコラーゲン・コーティングを、豚コラーゲンの１０重量％水溶液の２ｍｌをペトリ皿に加え、そして皿を室温で３０分間培養することによって行った。パーセント細胞密集度は、実験期間の終わりに撮った、異なる培養物の写真の分析から測定した。

実施例７：豊胸手術のためのバイオポリマー
７９．５重量％脱ガス水中の１０重量％リジニル−アクリレート、１０重量％セリニル−アクリレートおよび０．５重量％アゾビスイソブチロニトリル開始剤の混合物を調製した。重合は６０℃で７日間起こった。その後５部のイソプロパノールを１部の重合体混合物に加え、沈澱したポリマーを単離した。ポリマーを生理食塩水に溶解させた（１．５重量／重量）。生じたゲルは、豊胸手術のために使用される詰袋用に使用することができる。同じタイプの純アミノ酸ベースのバイオポリマーは、食品、化粧品および薬物軟膏用の増粘剤、食品添加物、パッチ用添加物ならびに美容整形手術用の充填物の製造に使用することができる。

実施例８：リジンアミジルメタクリレート含有コポリマーを使用する人工椎間板および代用血管の製造
８０重量％メチルメタクリレート、１９重量％Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジンアミジルメタクリレート、０．５重量％エチレングリコールジアクリレートおよび０．５重量％アゾビスイソブチロニトリルの混合物を、人工椎間板または人工血管（チューブ）のためのポリプロピレン・型へ注ぎ込んだ。重合を達成するために、型を２４時間の期間にわたって２０℃から１００℃に徐々に加熱した。脱保護のために、ポリマーを実施例６に記載されたように処理した。混合ポリマー中の含水率は、リン酸緩衝生理食塩水中に浸漬した後の増量から測定されるように８０重量％であった。ポリマー混合物の組成は、ニンヒドリン法を用いてアミノ酸残基を着色させることによって定量的に測定した。その結果は、１８重量％±２重量％Ｌ−リジンアミジル−メタクリレートがメチルメタクリレートと共重合したことを示した。

実施例９：セリニルメタクリレート含有コポリマーを使用する人工椎間板および代用血管の製造
Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジンアミジル−メタクリレートをＦｍｏｃ−Ｌ−セリニル−メタクリレートと取り替えた以外は、実施例８の手順に従った。

実施例１０：三度皮膚火傷用の創傷治癒スラブ
５重量％アクリルアミド、３重量％２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２重量％Ｌ−セリニルアクリレートおよび０．５重量％エチレンジアミン−ビスアクリルアミドの混合物を水に溶解させ、５×１０×０．３ｃｍスラブを得るためにポリプロピレン・型中０．０１重量％ペルオキソ二硫酸ナトリウムで重合させた。必要に応じて、生じたスラブは、実施例２３に記載されるように薬物（創傷治療促進薬、抗感染薬、痛み管理薬、抗炎症薬またはそれらの組み合わせ）をロードすることができる。

実施例１１：手術糸および布用の紡糸可能な繊維
９４重量％アクリロニトリル（ＡＣＮ）、５重量％Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジニル−メタクリレートおよび１重量％２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィン−オキシドの混合物を、重合の開始剤として青色光を用いて共重合させた。脱保護を実施例６に記載されたように達成した。ジメチルホルムアミド含有反応混合物を１０部の水で希釈した後、沈澱ポリマーを乾燥させ、そして繊維を紡糸するために直ちに使用することができる。かかる繊維は、乾燥ポリマーの２０重量％に相当する量まで水を帯び、用いられる製織方法に依存する水分交換特性の羊毛−または絹−様布をもたらすであろう。

実施例１２〜１７は眼内レンズ（ＩＯＬ）の製造に関する。

実施例１２
２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびＬ−リジンアミジルアクリレートのコポリマーから製造されたオプティックと、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｌ−リジンアミジルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマーから製造されたハプティックとからなる複合ＩＯＬを次の手順で製造した。

４５重量％２−ヒドロキシエチルメタクリレート、４５重量％メチルメタクリレート、９重量％Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジンアミジルアクリレート、０．５重量％エチレングリコールジメタクリレートおよび０．５重量％アゾビスイソブチロニトリルを混合し、シールされた１５×１５ｍｍ射出成形ポリプロピレン円筒形型へ注ぎ込んだ。型を４８時間の期間にわたって２０℃から１００℃に徐々に加熱した。生じたコポリマーを型から取り出し、６ｍｍ穴を各ポリマーシリンダーへ１３ｍｍの深さにドリルで開けた。シリンダーを型に入れ戻し、９０重量％２−ヒドロキシエチルメタクリレート、９重量％Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジンマイジルアクリレート、０．５重量％エチレングリコールジメタクリレートおよび０．５重量％アゾビスイソブチロニトリルの混合物を穴へ満たし、型を３６時間の期間にわたって８０℃に徐々に加熱した。

シリンダーを型から取り出し、トップ、ボトムおよびエッジを旋盤にかけて１ｍｍ厚さボトムを形成した。ＩＯＬを実施例６に記載されたように脱保護のために処理し、柔軟でフレキシブルなオプティックと堅いが依然として親水性のハプティックとのレンズを製造した。

実施例１３
Ｆｍｏｃ−Ｌ−セリニルメタクリレートをＦｍｏｃ−Ｌ−リジンアミジルアクリレートの代わりに使用した以外は、実施例１２に記載されたＩＯＬの製造手順に従った。

実施例１４
Ｆｍｏｃ−Ｌ−スレオニニルアクリレートをＦｍｏｃ−Ｌ−リジンアミジルアクリレートの代わりに使用した以外は、実施例１２に記載されたＩＯＬの製造手順に従った。

実施例１５
コポリマーを、６０重量％２−フェニルエチルアクリレート、２５重量％２−フェニルエチルメタクリレート、１０重量％Ｆｍｏｃ−チロシニルメタクリレート、３．５重量％１，４−ブタンジオールジアクリレート、１．５重量％２−（３’−メタリル−２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾールおよび１．７重量％熱開始剤ジ−（第三ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネートを混合することによって製造した。混合物を、ＩＯＬの形状のシールされたポリプロピレン・型へ注ぎ込み、１２時間の期間にわたって１００℃に徐々に加熱した。ＩＯＬを、実施例６に記載されたように脱保護のために処理した。

実施例１６
Ｆｍｏｃ−チロシニルメタクリレートをＦｍｏｃ−チロシルアクリレートと取り替えた以外は、実施例１５の手順に従った。

実施例１７
Ｆｍｏｃ−チロシニルメタクリレートをＦｍｏｃ−システイニルメタクリレートと取り替えた以外は、実施例１５の手順に従った。

実施例１８および１９はコンタクトレンズの製造に関する。

実施例１８：ハードコンタクトレンズ
８０重量％メチルメタクリレート、１９重量％Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジンアミジルアクリレート、０．５重量％エチレングリコールジアクリレートおよび０．５重量％アゾビスイソブチロニトリルの混合物を、以前の実施例に記載されたように徐々の加熱下にコンタクトレンズ製造のために型中で重合させた。脱保護および再びリン酸緩衝生理食塩水平衡後に、ハードコンタクトレンズは７５〜８０％水を含有した。

実施例１９：ソフトコンタクトレンズ
８５重量％２−ヒドロキシエチルメタクリレート、１４重量％Ｆｍｏｃ−セリニルアクリレート（ＳＡ）、０．５重量％エチレングリコールジアクリレートおよび０．５重量％アゾビスイソブチロニトリルを、以前の実施例に記載されたように徐々の加熱下にコンタクトレンズ製造のために型中で重合させた。脱保護および再びリン酸緩衝生理食塩水平衡は実施例１８での通りであった。

実施例２０および２１は、局所、経皮、および経角膜および全身薬物送達システム（接眼薬物送達システムまたはＯＤＤＳ）の製造に、ならびに薬剤物質でのこれらのデバイスのローディング方法に関する。ＯＤＤＳを用いる送達のために一般に有用な薬物には、抗緑内障薬、例えば、β−遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン、非ステロイド系およびステロイド系抗炎症薬、麻酔薬、痛み管理薬、抗癌剤、流涙誘発剤および抗感染薬が含まれる。

実施例２０：疎水性薬物用のＯＤＤＳ
コポリマーを、６０重量％２−フェニルエチルアクリレート、３０重量％２−フェニルエチルメタクリレート、５重量％Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジンアミジルアクリレート、３．５重量％１，４−ブタンジオールジアクリレートおよび１．５重量％熱開始剤ジ−（第三ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネートを混合することによって製造した。混合物を、実施例１５に記載されたようにＯＤＤＳ製造（光学的または非光学的な）のためにポリプロピレン・型中で重合させた。

実施例２１：親水性薬物用のＯＤＤＳ
８０重量％２−ヒドロキシエチルメタクリレート、１９重量％Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジンアミジルアクリレート、０．５重量％エチレングリコールジアクリレートおよび０．５重量％アゾビスイソブチロニトリルを、実施例１２に記載されたようにＯＤＤＳ（光学的または非光学的な）製造のために型中で重合させた。

実施例２２：例えば、年齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）またはポスト白内障手術炎症の治療のための、疎水性薬物でのＯＤＤＳのローディング
実施例２０に記載されたＯＤＤＳ（光学的または非光学的な）を、５ｍｇ／ｍｌトリアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）を含有するジメチルホルムアミド中に室温で８時間浸漬した。その後、レンズを２４時間生理食塩水中で平衡させた。各レンズは０．５ｍｇの該薬物を含有した。酢酸アネコルテイブまたは他の疎水性ステロイドを、トリアムシノロンの代わりに、同じ薬物ローディング手順を用いてレンズに組み入れることができる。

実施例２３：例えば、眼の炎症一般のおよび白内障手術の後で起こる炎症の治療のための、親水性薬物でのＯＤＤＳのローディング
実施例２１に記載されたＯＤＤＳ（光学的または非光学的な）を、２０ｍｇ／ｍｌデキサメタゾンを含有するジメチルホルムアミド中に室温で８時間浸漬した。その後、レンズを２４時間２０ｍｇ／ｍｌデキサメタゾンを含有する生理食塩水中で平衡させた。各レンズは２ｍｇの該薬物を含有した。

実施例１２〜１７に記載されたＩＯＬはまた、ＯＤＤＳとしての機能を果たすことができ、実施例２２および２３に記載された手順に従って薬物をロードすることができる。例えば、実施例１２〜１７に説明されたように製造されたＩＯＬは、白内障手術の後で典型的に起こる炎症を減らすかまたは防ぐためのステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬をロードすることができる。

Claims (17)

1. （ａ）少なくとも１つのエチレン性不飽和結合を含有する、１つ以上の重合性の主要モノマー、
   （ｂ）式
   

   

   （式中、Ｘは−ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−Ｏ−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｓ−ＣＨ_２−であり、そしてＲはＨまたはＣＨ_３である）の１つ以上の側鎖活性アミノ酸共主要モノマー
   （ｃ）フリーラジカル開始剤、および、任意に、
   （ｄ）複数の重合性エチレン性不飽和基を有する架橋剤
   を含むコポリマー製造用混合物を重合した生体適合性コポリマーであって、
   １以上の共主要モノマーと１以上の重合性の主要モノマーの重量比が、１：９９〜１：１の間である、生体適合性コポリマー。
2. 前記主要モノマーがα，β−不飽和カルボン酸の、ヒドロキシアルキルエステルもしくはＮ−置換または未置換のアミド、Ｎ−ビニルラクタムまたは２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸である親水性モノマーである、請求項１に記載のコポリマー。
3. 前記主要モノマーがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールアクリレートもしくはメタクリレート、モノ−またはジ置換イタコネート、スチレンもしくはスチレン誘導体、アクリロニトリル、ビニルエステル、ビニルエーテル、アリルエステル、またはフッ素もしくはケイ素含有アクリレートもしくはメタクリレートである疎水性モノマーである、請求項１に記載のコポリマー。
4. 前記主要モノマーがヒドロキシエチルメタクリレートおよびメチルメタクリレート、ビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドンおよびメチルメタクリレート、グリセリルメタクリレートおよびメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび２〜６個の炭素原子を有するアルキル基のアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびビニルヒドロキシアセテート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびビニルヒドロキシプロピオネート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびビニルヒドロキシブチレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニルラクタム、すなわちＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタムおよびＮ−ビニルピペリドン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドならびに０〜２個の炭素原子を有するアルキル基のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルメタクリレートおよびアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび２〜４個の炭素原子を有するアルキル基のヒドロキシアルキルビニルエーテル、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１−ビニルオキシ−２−ヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１−ビニルオキシ−５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１−ビニルオキシ−８−ヒドロキシ−３，６−ジオキサオクタン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１−ビニルオキシ−１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニルモルホリン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび０〜２個の炭素原子を有するアルキル基のＮ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよび１〜２個の炭素原子を有するアルキル基のアルキルビニルケトン、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニルスクシンイミドまたはＮ−ビニルグルタルイミド、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニルイミダゾール、ならびにヒドロキシエチルメタクリレートまたはジアセトンアシルアミドおよびＮ−ビニル−３−モルホリノンからなる群から選択された、ハイドロゲルを形成することができる２つのモノマーの組み合わせである、請求項１に記載のコポリマー。
5. 前記主要モノマーが式
   

   

   
   （式中、
   ＸはＨまたはＣＨ_３であり、ｍは０〜１０であり、Ｙは不存在、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ（ここで、ＲはＨ、ＣＨ_３、Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１（ｎ＝１〜１０）、イソ−ＯＣ_３Ｈ_７、Ｃ_６Ｈ_５、もしくはＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５である）であり、Ａｒは、未置換かまたはＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、イソ−Ｃ_３Ｈ_７、ＯＣＨ_３、Ｃ_６Ｈ_１１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_６Ｈ_５もしくはＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５で置換されていることができる、ベンゼンなどの、任意の芳香環である）
   の化合物である、請求項１に記載のコポリマー。
6. 前記主要モノマーが２−エチルフェノキシアクリレート、２−エチルフェノキシメタクリレート、２−エチルチオフェニルアクリレート、２−エチルチオフェニルメタクリレート、２−エチルアミノフェニルアクリレート、２−エチルアミノフェニルメタクリレート、フェニルアクリレート、フェニルメタクリレート、ベンジルアクリレート、ベンジルメタクリレート、２−フェニルエチルアクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、３−フェニルプロピルアクリレート、３−フェニルプロピルメタクリレート、３−プロピルフェノキシアクリレート、３−プロピルフェノキシメタクリレート、４−ブチルフェノキシアクリレート、４−ブチルフェノキシメタクリレート、４−フェニルブチルアクリレート、４−フェニルブチルメタクリレート、４−メチルフェニルアクリレート、４−メチルフェニルメタクリレート、４−メチルベンジルアクリレート、４−メチルベンジルメタクリレート、２−２−メチルフェニルエチルアクリレート、２−２−メチルフェニルエチルメタクリレート、２−（３−メチルフェニル）エチルアクリレート、２−（３−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メチルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルアクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルアクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルメタクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルアクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルアクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ベンジルフェニル）エチルアクリレート、および２−（４−ベンジルフェニル）エチルメタクリレートからなる群から選択される、請求項５に記載のコポリマー。
7. 前記主要モノマーが２−フェニルエチル−アクリレートおよび２−フェニルエチル−メタクリレートである、請求項５に記載のコポリマー。
8. 第１主要モノマーが、そのホモポリマーが少なくとも１．５０の屈折率を有するモノマーであり、そして第２主要モノマーが、そのホモポリマーが３０℃未満のガラス転移温度を有するモノマーである、請求項１に記載のコポリマー。
9. 前記第１主要モノマーがスチレン、ビニルカルバゾール、ビニルナフタレン、ベンジルアクリレート、フェニルアクリレート、ナフチルアクリレート、ペンタブロモフェニルアクリレート、２−フェノキシエチルアクリレート、２−フェノキシエチルメタクリレート、および２，３−ジブロモプロピルアクリレートからなる群から選択され、そして第２主要モノマーがｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、２，３−ジブロモプロピルアクリレート、ｎ−１,１−ジヒドロパーフルオロブチルアクリレートからなる群から選択される、請求項８に記載のコポリマー。
10. 親水性モノマーである第３主要モノマーをさらに含む、請求項８に記載のコポリマー。
11. 前記第３主要モノマーがＮ−ビニルピロリドン；２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、４−ヒドロキシブチルアクリレート、４−ヒドロキシブチルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート、または２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレートなどのヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレート；アクリルアミド；Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ−プロピルアクリルアミド、またはＮ−ブチルアクリルアミドなどのＮ−アルキルアクリルアミド；アクリル酸；およびメタクリル酸からなる群から選択される、請求項１０に記載のコポリマー。
12. 第１主要モノマーが式
    

    

    
    （式中、
    ＸはＨまたはＣＨ_３であり、ｍは０〜１０であり、Ｙは不存在、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ（ここで、ＲはＨ、ＣＨ_３、Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１（ｎ＝１〜１０）、イソ−ＯＣ_３Ｈ_７、Ｃ_６Ｈ_５、もしくはＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５である）であり、Ａｒは、未置換かまたはＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、イソ−Ｃ_３Ｈ_７、ＯＣＨ_３、Ｃ_６Ｈ_１１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_６Ｈ_５もしくはＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５で置換されていることができる、ベンゼンなどの、任意の芳香環である）
    の化合物であり、そして第２主要モノマーが親水性モノマーである、請求項１に記載のコポリマー。
13. 前記第２主要モノマーが２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−Ｎ−エチルアクリレートピロリドン、２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド：２００モノメチルエーテル・モノメタクリレート、ポリエチレンオキシド：２００モノメタクリレート、およびポリエチレンオキシド：１０００ジメタクリレートからなる群から選択される、請求項１２に記載のコポリマー。
14. 治療有効量での請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコポリマーおよび薬物を含む薬物の局所、全身、経皮または経角膜投与のための薬物送達デバイス。
15. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコポリマーを含んでなる、インプラント、手術用の充填物、任意の種類の軟膏、食品および化粧品添加物からなる群から選択された製品。
16. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコポリマーを含んでなる、医療デバイスおよびバリアデバイスからなる群から選択された製品。
17. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の生体適合性コポリマーの製造方法であって、
    （ａ）少なくとも１つのエチレン性不飽和結合を含有する、１つ以上の重合性の主要モノマー、
    （ｂ）式
    

    

    （式中、Ｘは−ＮＨ（ＣＨ _２ ） _４ −、−Ｏ−Ｃ _６ Ｈ _４ −ＣＨ _２ −、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ _３ ）−、−Ｓ−ＣＨ _２ −であり、そしてＲはＨまたはＣＨ _３ である）の１つ以上の側鎖活性アミノ酸共主要モノマー
    （ｃ）フリーラジカル開始剤、および、任意に、
    （ｄ）複数の重合性エチレン性不飽和基を有する架橋剤
    を含むコポリマー製造用混合物を重合させることを含む、生体適合性コポリマーの製造方法。