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JP5861182B2 - フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物、その製造方法並びにそれを利用したアミロイドβ蛋白凝集阻害剤及びアルツハイマー予防又は治療剤 - Google Patents
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JP5861182B2 - フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物、その製造方法並びにそれを利用したアミロイドβ蛋白凝集阻害剤及びアルツハイマー予防又は治療剤 - Google Patents

フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物、その製造方法並びにそれを利用したアミロイドβ蛋白凝集阻害剤及びアルツハイマー予防又は治療剤 Download PDF

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本発明は、新規なフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物に関する。詳しくは、優れたアミロイドβ蛋白凝集阻害作用を有するフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物に関するものである。
アルツハイマー病は、認知機能低下、人格の変化を主な症状とする認知症の一種であり、記憶障害、見当識障害、学習障害、注意障害、空間認知機能や問題解決能力の障害等の認知障害が徐々に進行して生活に支障を来すようなり、重症度が増して高度になると摂食や着替え、意思疎通等もできなくなり最終的には寝たきりになる。
現在、アルツハイマー病の治療薬としては、患者の神経細胞障害の軽減を目的とするコリンエステラーゼ阻害薬やＮＭＤＡ受容体拮抗薬が用いられている。また、アルツハイマーの主要な病理変化は老人斑の生成であるが、近年、その構成蛋白質であるアミロイドβ蛋白の生成に関与するβ−及びγ−セクレターゼ等を標的とする薬剤の研究が行われている。
一方、カテキン類は、茶の渋み成分に含まれるフラボノイドの一種であり、血圧上昇抑制作用、血中コレステロール調節作用、血糖値調節作用、抗酸化作用等の様々な生理活性を有していることが知られている。かかるフラボノイド及びその誘導体については、Ｃ−８位にプレニル基が導入されたプレニルフラボノールがセクレターゼやアルドースレダクターゼ等の酵素阻害活性を有することが知られているが（非特許文献１参照）、脳内でのアミロイドβ蛋白の凝集を阻害する作用については知られていない。
本発明は上記従来技術の有する問題点に鑑みなされたものであり、その目的とするところは、新規なフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物を提供することにある。
本発明の他の目的は、脳内におけるアミロイドβ蛋白の凝集を顕著に阻害し得る新規なアルツハイマー病予防又は治療剤を提供することにある。
本発明の上記目的は、下記の手段によって達成される。
（１）即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基であり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素原子若しくは置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基、又は一緒になって酸素原子であり、波線を伴う実線で表された結合（ａ）は、単結合又は二重結合であり、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又は一般式（II）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり、波線を伴う実線で表された結合（ｂ）〜（ｄ）は、何れか１つが二重結合で残りが単結合であり、ｎは１〜４の整数である）で示されるアルケニル基であり、かつＲ１１とＲ１２が同時に水素原子になることはない）で示される、フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物である。
（２）本発明はまた、前記一般式（Ｉ）のＲ１〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基であり、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、結合（ａ）が単結合である、（１）に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物である。
（３）本発明はまた、前記一般式（II）の結合（ｂ）及び（ｄ）が単結合であり、結合（ｃ）が二重結合である、（１）又は（２）に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物である。
（４）本発明はまた、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンからなる群より選択されるカテキン類又はその誘導体と、プレニルアセトン又はその誘導体とを反応させて得られることを特徴とする、（１）〜（３）の何れか１つに記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物である。
（５）本発明はまた、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル５−（４−メチル ３−ペンテニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール又は６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ）−４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−３，７，１１，１５−テトラエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロールである、（１）〜（４）の何れか１つに記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物である。
（６）さらに、本発明は、一般式（III）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基であり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素原子若しくは置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基、又は一緒になって酸素原子であり、波線を伴う実線で表された結合（ａ）は、単結合又は二重結合である）で示されるフラバノール誘導体と、一般式（IV）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又は一般式（II）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり、波線を伴う実線で表された結合（ｂ）〜（ｄ）は、何れか１つが二重結合で残りが単結合であり、ｎは１〜４の整数である）で示されるアルケニル基であり、かつＲ１１とＲ１２が同時に水素原子になることはない）で示されるアセトン誘導体と、を反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１〜Ｒ１２及び結合（ａ）は、前記定義通りである）で示されるフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法である。
（７）本発明はまた、前記一般式（III）のＲ１〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基であり、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、結合（ａ）が単結合である、（６）に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法である。
（８）本発明はまた、前記一般式（II）の結合（ｂ）及び（ｄ）が単結合であり、結合（ｃ）が二重結合である、（６）又は（７）に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法である。
（９）本発明はまた、前記フラバノール誘導体は、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンからなる群より選択されるカテキン類又はその誘導体である、（６）〜（８）の何れか１つに記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法である。
（１０）本発明はまた、前記アセトン誘導体は、プレニルアセトン又はその誘導体である、（６）〜（９）の何れか１つに記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法である。
（１１）さらに、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基であり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素原子若しくは置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基、又は一緒になって酸素原子であり、波線を伴う実線で表された結合（ａ）は、単結合又は二重結合であり、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又は一般式（II）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり、波線を伴う実線で表された結合（ｂ）〜（ｄ）は、何れか１つが二重結合で残りが単結合であり、ｎは１〜４の整数である）で示されるアルケニル基であり、かつＲ１１とＲ１２が同時に水素原子になることはない）で示されるフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする、アミロイドβ蛋白凝集阻害剤である。
（１２）本発明はまた、前記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、前記一般式（Ｉ）のＲ１〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基であり、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、結合（ａ）が単結合である、（１１）に記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤である。
（１３）本発明はまた、前記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、前記一般式（II）の結合（ｂ）及び（ｄ）が単結合であり、結合（ｃ）が二重結合である、（１１）又は（１２）に記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤である。
（１４）本発明はまた、前記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンからなる群より選択されるカテキン類又はその誘導体と、プレニルアセトン又はその誘導体とを反応させて得られることを特徴とする、（１１）〜（１３）の何れか１つに記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤である。
（１５）本発明はまた、前記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル５−（４−メチル ３−ペンテニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール又は６ａＳ，１２ａＲ−５,６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ）−４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−３，７，１１，１５−テトラエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロールである、（１１）〜（１４）の何れか１つに記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤である。
（１６）さらに、本発明は、（１１）〜（１５）の何れか１つに記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤を含むアルツハイマー病予防又は治療剤である。
本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、脳内に生成するアミロイドβ蛋白の凝集を阻害するので、アミロイドβ蛋白の凝集による老人斑の生成を顕著に抑制することができる。
また、本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、優れたラジカル消去能を有するので、老人斑から発生する活性酸素をも顕著に消去することができる。
さらに、本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、脳血液関門透過性に優れるので、経口剤又は注射剤等による全身投与でも容易に脳内に達することができる。
従って、発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物をアルツハイマー病予防又は治療剤として利用した場合、アルツハイマー病の発症及び進行を顕著に抑制し又は遅延させることができる。
本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（以下「フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）」という）は、下記一般式（Ｉ）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基であり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素原子若しくは置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基、又は一緒になって酸素原子であり、波線を伴う実線で表された結合（ａ）は、単結合又は二重結合であり、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又は一般式（II）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり、波線を伴う実線で表された結合（ｂ）〜（ｄ）は、何れか１つが二重結合で残りが単結合であり、ｎは１〜４の整数である）で示されるアルケニル基であり、かつＲ１１とＲ１２が同時に水素原子になることはない）で示されるものである。
本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ１０の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基等の炭素数１〜５の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基、置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基等が挙げられる。
また、Ｒ１３及びＲ１４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基等の炭素数１〜５の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられる。
本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）は、下記一般式（III）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１〜Ｒ10は、前記定義通りである）で示されるフラバノール誘導体（以下「フラバノール誘導体（III）」という）と、
一般式（IV）
Figure 0005861182
 （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、前記定義通りである）で示されるアセトン誘導体（以下「アセトン誘導体（IV）」という）と、を反応させることにより得ることができる。
本発明で利用されるフラバノール誘導体（III）は、上記一般式（III）で示されるものであれば特に限定されるものではないが、好ましくは、Ｒ１〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基であり、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、結合（ａ）が単結合であるものがよく、更に好ましくは、カテキン類又はその誘導体がよく、特に好ましくは、それぞれ下記式（Ｖ）〜（VIII）で示されるカテキン、エピカテキン、ガロカテキン若しくはエピガロカテキン又はそれらの誘導体がよい。
Figure 0005861182
Figure 0005861182
Figure 0005861182
Figure 0005861182
また、本発明で利用されるアセトン誘導体（IV）は、上記一般式（IV）で示されるものであれば特に限定されるものではないが、好ましくは、上記一般式（II）の結合（ｂ）及び（ｄ）が単結合であり、結合（ｃ）が二重結合であるものがよく、特に好ましくは、ジメチルアリル基（ｎ＝１）、ゲラニル基（ｎ＝２）、ファルネシル基（ｎ＝３）、ゲラニルゲラニル基（ｎ＝４）等のプレニル基を有するプレニルアセトン又はその誘導体がよい。
本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）の製造方法について具体的に説明すれば、まず、フラバノール誘導体（III）を、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル等の適切な溶媒に溶解させ、攪拌下-5〜-30℃でアセトン誘導体（IV）を滴下し、1〜24時間反応させた後、例えば、水又は炭酸水素ナトリウム等の弱塩基性物質溶液を添加して反応を停止させる。得られた反応混合物を、酢酸エチル、ジエチルエーテル等の有機溶媒により抽出し、水洗した後溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製して目的物を得る。
このようにして得られる本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）の具体例としては、例えば、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（４−メチル ３−ペンテニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ）−４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−３，７，１１，１５−テトラエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＲ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（４−メチル ３−ペンテニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＲ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＲ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＲ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ）−４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−３，７，１１，１５−テトラエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（４−メチル ３−ペンテニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２,３，４，８，１０−ペントール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，４，８，１０−ペントール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，４，８，１０−ペントール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ）−４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−３，７，１１，１５−テトラエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，４，８，１０−ペントール、６ａＲ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（４−メチル ３−ペンテニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，４，８，１０−ペントール、６ａＲ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，４，８，１０−ペントール、６ａＲ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，４，８，１０−ペントール、６ａＲ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ）−４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−３，７，１１，１５−テトラエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，４，８，１０−ペントール等が挙げられる。
本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）は、脳内に生成するアミロイドβ蛋白の凝集を阻害し、アミロイドβ蛋白の凝集による老人斑の生成を顕著に抑制するとともに、老人斑から発生する活性酸素をも消去するので、アミロイドβ蛋白凝集阻害剤及びアルツハイマー病予防又は治療剤として利用することができる。
本発明のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤等は、上記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）の有効量を単体で、または錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤等として患者に経口投与することができる。また、注射剤として静脈内、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内、動脈内、脊髄腔内等に投与することができる。上述したうち、好ましい製剤形態や投与形態等は、患者の年齢、性別、体質、症状、処置時期等に応じて、医師によって適宜選択される。
本剤を錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤等の固形製剤とする場合には、上記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）を、常法に従って適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ糖、マンニット、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロースカルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤または希釈剤等と適宜混合して製造することができる。錠剤等は、必要に応じて適当な被覆用基剤を用いて、糖衣、ゼラチン、腸溶被覆、フイルムコーティング等を施しても良い。
本剤を注射剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、噴霧剤、ローション剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の液状製剤とする場合には、上記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）を、精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンゲル溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、カカオバター、ゴマ油、オリーブ油等の植物油、鉱油、高級アルコール、高級脂肪酸、エタノール等の有機溶媒等に溶解して、必要に応じてコレステロール等の乳化剤、アラビアゴム等の懸濁剤、分散助剤、浸潤剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリエチレングリコール系等の界面活性剤、リン酸ナトリウム等の溶解補助剤、糖、糖アルコール、アルブミン等の安定化剤、パラベン等の保存剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等の等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸着防止剤、保湿剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加することにより、滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リポソームまたはエマルジョン等として調整できる。この際、注射剤は、生理学的なｐＨ、好ましくは６〜８の範囲内のｐＨを有することが好ましい。
本剤を、ローション剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤とするには、上記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）を脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蝋、硬膏剤、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤等と適宜混和することにより製造することができる。
本発明のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤等に含まれる上記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）の含有量は、投与形態、重篤度や目的とする投与量などによって様々であるが、一般的には、製剤の全重量に対して10〜80・重量％、好ましくは20〜40重量％である。
また、本発明のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤等の投与量は、患者の年齢、体重及び症状、目的とする投与形態や方法、治療効果、および処置期間等によって異なり、正確な量は医師により決定されるものであるが、通常、上記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物（Ｉ）の投与量換算で、成人に対し１日当り、経口投与の場合は10〜500ｍｇを、静脈内投与の場合は0.5〜100ｍｇを、１回または数回に分けて投与する。
次に、本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物及びそれを利用したアミロイドβ蛋白凝集阻害剤等について、実施例を示して更に詳細に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
カテキンゲラニルアセトン付加物の合成
（＋）−カテキン５．００ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を３時間真空ポンプで乾燥後アルゴン置換し、ドライ・テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１３０ｍｌをゆっくり加え攪拌した。反応容器を−３０℃に冷却し、反応溶液にゲラニルアセトン５．７８ｍｌ（２５．８ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）３．７４ｍｌ（２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、−３０℃で反応を行った。３時間１５分後に薄層クロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ Ｆ２５４，０．２５ｍｍ，ＭＥＲＣＫ，トルエン：アセトン：メタノール＝７：３：１）をしたところ原料が残っていた為、ＴＭＳＯＴｆ１．８７ｍｌ（１０．３ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１６時間１５分攪拌した（全反応時間１９時間３０分）。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、氷水にあけて酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水、溶媒留去後、反応混合物９．４４ｇを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０，ｓｐｈｅｒｉｃａｌ，６３−２００μＭ，ＭＥＲＣＫ）７００ｇで精製し、トルエン：アセトン：メタノール（７：３：０．２５）溶出部よりカテキンゲラニルアセトン付加物６．８９ｇ（収率８５．７％）を得た。
得られたカテキンゲラニルアセトン付加物のＮＭＲスペクトル（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＡＳ−４００）及びＭａｓｓスペクトル（ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ，Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｍｏｄｅ，ＥＩ＋）を以下に示した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ：１．３５〜１．６３（ｓ，１２Ｈ），１．８３〜２．１０（ｍ，８Ｈ），２．２９〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９〜２．８２（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．７４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），６．４８〜６．５１（ｓ，１Ｈ），６．９１〜６．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８〜８．８０（ｓ，１Ｈ），９．０２〜９．０３（ｓ，１Ｈ），９．０３〜９．０５（ｓ，１Ｈ），９．２９〜９．３１（ｓ，１Ｈ）
ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：ｃａｌｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４Ｏ６
［Ｍ＋］：４６６．２３５５ ｆｏｕｎｄ ４６６．２３５３
カテキンゲラニルゲラニルアセトン付加物の合成
（＋）−カテキン３．６５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を２時間真空ポンプで乾燥後、アルゴン置換し、ドライＴＨＦ（１００ｍｌ）をゆっくり加え攪拌した。反応容器を−５０℃に冷却し、反応溶液にゲラニルゲラニルアセトン（テプレノン）５．６１ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）とＴＭＳＯＴｆ２．７３ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、−５０℃で反応を行った。１６時間後に薄層クロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ Ｆ２５４，０．２５ｍｍ，ＭＥＲＣＫ，トルエン：アセトン：メタノール＝７：３：１）をしたところ原料の消失を確認した。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、氷水にあけて酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、溶媒留去後、反応混合物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０，ｓｐｈｅｒｉｃａｌ，６３−２００μＭ，ＭＥＲＣＫ）６００ｇで精製し、ジクロロメタン：ヘキサン：メｒタノール（７：３：０．６）溶出部よりカテキンゲラニルゲラニルアセトン付加物１２．３ｇ８収率６７．５％）を得た。
得られたカテキンゲラニルゲラニルアセトン付加物のＮＭＲスペクトル（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＡＳ−４００）及びＭａｓｓスペクトル（ＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｍｏｄｅ， ＥＩ−）を以下に示した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４３〜２．１７（ｍ，３４Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．０ａｎｄ１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）
ＨＲ−ＭＳｍ／ｚ：ｃａｌｄｆｏｒＣ２８Ｈ３４Ｏ６［Ｍ＋］：６０２．３６０７ｆｏｕｎｄ６０１．３５７４
チオフラビンＴアッセイ（ＴｈＴ）法によるアミロイドβ（１−４２）に対する凝集阻害活性の評価
実施例１及び２で得られたカテキンゲラニルアセトン付加物及びカテキンゲラニルゲラニルアセトン付加物のＴｈＴ法によるＡβ４２に対する凝集阻害活性を下記文献に従って評価した。
Hironobu Naiki, et al., "Fluorometric determination of amyloid fibrils in vitro using the fluorescent dye, thioflavine T", Analytical Biochemistry, Vol. 177, Issue 2, Pages 244-249, 1989
Kazuma Murakami, et al., "Neurotoxicity and Physicochemical Properties of Aβ Mutant Peptides from Cerebral Amyloid Angiopathy", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol. 278, No. 46, Pages 46179-46187, 2003
被験化合物を５０％ＤＭＳＯ／０．０２％ＮＨ４ＯＨに溶解させ、２．５ｍＭストック溶液を調製した。Ａβ４２ １ｍｇを０．０２％ＮＨ４ＯＨ ２２１．５μｌに溶解させ、１．０ｍＭストック溶液を調製し、１００ｍＭＮａＣｌを含んだ５０ｍＭＰＢ（ｐＨ７．４）で希釈し、Ａβ４２のみを含む２５μＭ Ａβ４２溶液５００μｌ，ＤＭＳＯ１％（ｖ／ｖ）と、被験化合物を１０μＭ又は５０μＭ含んだ２５μＭ Ａβ４２溶液５００μｌ，ＤＭＳＯ１％（ｖ／ｖ）を２本ずつ調製した。ブランクはＡμ４２を０．０２％ＮＨ４ＯＨで置き換えたものとした。
調製したサンプルを３７℃でインキュベートし、０、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、２４、４８ｈｒにおいて１０μｌ採取し、あらかじめ調整した５μＭＴｈ−Ｔ／５０ｍＭＧｌｙ−ＮａＯＨ（ｐＨ８．９）１ｍｌに加え攪拌、蛍光光度計（島津分光蛍光光度計 ＲＦ−５３００ＰＣ ｓｅｒｉｅｓ、島津製作所社製）で４３５ｎｍの励起光による４８７ｎｍの蛍光強度を測定した。
被験化合物の凝集阻害活性の測定結果を表１に示す。なお、比較のため、カテキンゲラニルアセトン付加物、カテキン類原体であるカテキン、エピカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン及びエピガロカテキンガレート、並びに代表的な抗酸化剤であるミリセチン、ピロガロール、エラグ酸及びα−トコフェロールの測定結果も併せて表１に示した。また、これらの化合物の脳血液関門透過性を下記文献を参考にして算出し、併せて表１に示した。
Hou.TJ et al., "ADME Evaluation in Drug Discovery. 3. Modeling Blood-Brain Barrier Partitioning Using Simple Molecular Descriptors", J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, 43, 2137-2152
Figure 0005861182
表１から明らかなとおり、本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物であるカテキンゲラニルアセトン付加物及びカテキンゲラニルゲラニルアセトン付加物は、極めて優れたアミロイドβ蛋白凝集阻害活性を有するとともに、高いラジカル消去活性も備えていることがわかった。また、本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、優れた脳血液関門透過性を有しているので、経口剤又は注射剤等による全身投与で脳内に達し、アルツハイマー病に対して優れた予防又は治療効果を奏することが期待される。
上述したように、本発明のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、脳内に生成するアミロイドβ蛋白の凝集を阻害し、アミロイドβ蛋白の凝集による老人斑の生成を顕著に抑制するとともに、老人斑から発生する活性酸素をも消去するので、アミロイドβ蛋白凝集阻害剤並びにアルツハイマー病予防又は治療剤として利用した場合極めて有用である。

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005861182
     （式中、Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基であり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素原子若しくは置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基、又は一緒になって酸素原子であり、波線を伴う実線で表された結合（ａ）は、単結合又は二重結合であり、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又は一般式（II）
    Figure 0005861182
     （式中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり、波線を伴う実線で表された結合（ｂ）〜（ｄ）は、何れか１つが二重結合で残りが単結合であり、ｎは１〜４の整数である）で示されるアルケニル基であり、かつＲ１１とＲ１２が同時に水素原子になることはない）で示される、フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物。
  2. 前記一般式（Ｉ）のＲ１〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基であり、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、結合（ａ）が単結合である、請求項１に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物。
  3. 前記一般式（II）の結合（ｂ）及び（ｄ）が単結合であり、結合（ｃ）が二重結合である、請求項１又は２に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物。
  4. カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンからなる群より選択されるカテキン類又はその誘導体と、プレニルアセトン又はその誘導体とを反応させて得られることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物。
  5. ６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（４−メチル ３−ペンテニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール又は６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ）−４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−３，７，１１，１５−テトラエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロールである、請求項１〜４の何れか１項に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物。
  6. 一般式（III）
    Figure 0005861182
     （式中、Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基であり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素原子若しくは置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基、又は一緒になって酸素原子であり、波線を伴う実線で表された結合（ａ）は、単結合又は二重結合である）で示されるフラバノール誘導体と、
    一般式（IV）
    Figure 0005861182
     （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又は一般式（II）
    Figure 0005861182
     （式中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり、波線を伴う実線で表された結合（ｂ）〜（ｄ）は、何れか１つが二重結合で残りが単結合であり、ｎは１〜４の整数である）で示されるアルケニル基であり、かつＲ１１とＲ１２が同時に水素原子になることはない）で示されるアセトン誘導体と、
    を反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
    Figure 0005861182
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２及び結合（ａ）は、前記定義通りである）
    で示されるフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法。
  7. 前記一般式（III）のＲ１〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基であり、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、結合（ａ）が単結合である、請求項６に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法。
  8. 前記一般式（II）の結合（ｂ）及び（ｄ）が単結合であり、結合（ｃ）が二重結合である、請求項６又は７に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法。
  9. 前記フラバノール誘導体は、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンからなる群より選択されるカテキン類又はその誘導体である、請求項６〜８の何れか１項に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法。
  10. 前記アセトン誘導体は、プレニルアセトン又はその誘導体である、請求項６〜９の何れか１項に記載のフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物の製造方法。
  11. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005861182
     （式中、Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基であり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素原子若しくは置換基を有してもよい水酸基、アミノ基若しくはチオール基、又は一緒になって酸素原子であり、波線を伴う実線で表された結合（ａ）は、単結合又は二重結合であり、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又は一般式（II）
    Figure 0005861182
     （式中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり、波線を伴う実線で表された結合（ｂ）〜（ｄ）は、何れか１つが二重結合で残りが単結合であり、ｎは１〜４の整数である）で示されるアルケニル基であり、かつＲ１１とＲ１２が同時に水素原子になることはない）で示されるフラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする、アミロイドβ蛋白凝集阻害剤。
  12. 前記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、前記一般式（Ｉ）のＲ１〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい水酸基であり、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、結合（ａ）が単結合である、請求項１１に記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤。
  13. 前記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、前記一般式（II）の結合（ｂ）及び（ｄ）が単結合であり、結合（ｃ）が二重結合である、請求項１１又は１２に記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤。
  14. 前記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンからなる群より選択されるカテキン類又はその誘導体と、プレニルアセトン又はその誘導体とを反応させて得られることを特徴とする、請求項１１〜１３の何れか１項に記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤。
  15. 前記フラバノール誘導体−アセトン誘導体付加物は、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（４−メチル ３−ペンテニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（Ｅ）−４,８−ジメチルノナ−３,７−ジエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール、６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロール又は６ａＳ，１２ａＲ−５，６ａ，７，１２ａ−テトラヒドロ−５−メチル ５−（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ）−４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−３，７，１１，１５−テトラエニル）［２］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］［１］ベンゾピラン−２，３，８，１０−テトロールである、請求項１１〜１４の何れか１項に記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤。
  16. 請求項１１〜１５の何れか１項に記載のアミロイドβ蛋白凝集阻害剤を含むアルツハイマー病予防又は治療剤。
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