JP5881682B2 - 無菌極低温液体を製造するための方法 - Google Patents

Description

［０００１］本発明は、液体窒素のような無菌極低温流体を製造するための方法および装置に関する。本発明は、システムの複雑さと蒸気滅菌のための効力要件を著しく減少させる、改善された圧力と流量制御配置を用いる。

［０００２］液体窒素のような無菌極低温流体を製造するための以前の方法においては、一般に広くみて二つのやり方を用いていた。第一の方法においては、微生物またはその他の汚染物質を除去するために（およそ０．２ミクロン以下までの）直接の液体ろ過を用いる。第二の方法においても約０．２ミクロン以下までのろ過を用いるが、しかし温かいガスをろ過することによって開始する。次いで、この無菌の温ガスは、適当な低温冷却剤を用いて間接的な熱交換プロセスにおいて液化される。この低温冷却剤は一般に、無菌ガス（例えば窒素）と同じ化学組成を有する液体である。この場合、無菌の温ガスおよび製造されつつある無菌の液体を、液体冷却剤の圧力よりもかなり高い圧力に維持する必要がある。このことによって一般に配管と弁が複雑になり、装置を（典型的には蒸気を用いて）予め滅菌することが困難になる。この第二の方法は米国特許４６２０９６２号および欧州特許１７０７８６６（Ａ１）号に示されている。

［０００３］直接の液体滅菌、またはガス滅菌とそれに続く液化という二つの方法による液体窒素の滅菌については多数の特許が存在する。後者の方法と関連する典型的な特許は米国特許４６２０９６２号および欧州特許０８８８１３２（Ｂ１）号である。米国特許４６２０９６２号は、おそらく本発明において想定しているものと類似する圧力降下をもたらすコイル１１を含む、本発明の態様と非常に類似する配置を示している。しかし、米国特許４６２０９６２号で参照している米国特許４５１０７６０号においては補助的な熱交換と関連するコイル１１が明示されていて、本発明に従う制御された圧力降下には言及しておらず、あるいは想定していない。

米国特許４６２０９６２号 欧州特許１７０７８６６（Ａ１）号 欧州特許０８８８１３２（Ｂ１）号 米国特許４５１０７６０号

［０００４］本発明の一つの態様において、無菌極低温流体を製造するための方法が開示され、この方法は、無菌極低温流体を所望の流量で送出するために、極低温流体の所定の圧力を設定することと、製造プロセスの排出孔の寸法を規制することを含む。

［０００５］本発明の別の態様において、無菌極低温流体を製造するための改良された方法が開示され、この方法は、極低温ガスを滅菌して無菌極低温流れを生成し、そしてその滅菌された極低温流れを熱交換器へ供給して無菌極低温流れを液化することによるものであり、このとき排出孔の寸法を最適にするとともに前記流体の所定の圧力を設定することによって、流体の排出量を制御すること、を改良点とする。

［０００６］本発明の別の態様において、無菌極低温流体を製造するための改良された方法が開示され、この方法は、極低温ガスを滅菌して無菌極低温流れを生成し、そしてその滅菌された極低温流れを熱交換器へ供給して無菌極低温流れを液化することによるものであり、このとき無菌極低温流体の流量と圧力を予め決定することによって排出孔の寸法を最適にすることを改良点とする。

［０００７］本発明のさらなる態様において、排出孔を通しての極低温流体の排出を制御するための方法が開示され、このとき排出孔の寸法は、極低温流体の予め決定された流量と予め決定された圧力によって設定される。

［０００８］本発明のさらなる態様において、排出孔からの無菌極低温流体の流量を制御するための方法が開示され、この方法は、無菌極低温流体の圧力と流量を制御することによって排出孔の寸法を規制することを含む。

［０００９］排出孔が備えるべき重要な特性は、蒸気滅菌される能力である。ニードル弁と違って、排出孔はニードル弁のようにトラップまたはポケットを有しておらず、そして蒸気によって容易に滅菌することができる。この排出孔は再現可能かつ一定の流れの制限を与え、そのため排出孔に通じるラインに沿って制御された圧力降下がもたらされるであろう。

［００１０］製造される無菌極低温流体が、どのようなタイプの排出孔が必要であるかを規定するだろう。一つの例において、製造される無菌極低温流体は単純にデュアー瓶の中に捕捉されるかもしれない。従って、この場合の排出孔はコイル管の末端にあって、デュアー瓶の直ぐ上にあるだろう。別の場合には、無菌極低温流体は加工処理工程へ直接送出される必要があるか、あるいは無菌極低温流体が最終的に製造される場所であるコイル装置から事実上離れているかもしれない。この場合、滅菌され得るものであってコイル装置からの必要な一定の流れの制限を与えることのできるパイプ、チューブまたはその他の流体移動手段のような延長部が、排出孔として用いられるだろう。

［００１１］図１は無菌極低温流体を製造するための、管の中にある管（ｔｕｂｅ ｉｎ ｔｕｂｅ）の配置を示す概略図である。 ［００１２］図２は無菌液体窒素を製造するための、液体窒素浴の中にある単純なコイル状の管の配置の概略図である。 ［００１３］図３は二つの代替のコイル配置を示す。

［００１４］本発明は、無菌極低温流体の予め決定された流量と圧力に基づいて最適な排出孔の寸法を決定することによって、無菌極低温流体の製造プロセスからの無菌極低温流体の排出量を最適にすることを規定する。

［００１５］本発明の方法を、具体的な例を用いて説明する。図１は、大気圧で送出する無菌液体窒素の流れを製造することを目的とする簡単な配置を示す。所定の圧力の通常の気体窒素１が、無菌窒素ガスの流れ３を製造するために弁ＰＲＶ１を通して標準的な滅菌フィルターへ供給される。次いで、この無菌窒素ガスの流れは管状熱交換器Ｈの中の単純な管に通されて、ここで大気圧に近い液体窒素冷却用の流れ６を用いる間接的な熱交換によって液体窒素７にされる。本発明の重要な要素は、無菌液体窒素の排出口に設けられた平滑な孔１２である。この排出孔は、液体窒素を予め決定された流量かつ予め決定された圧力で送出するような寸法にされる。

［００１６］予め決定された圧力は、無菌ガスの流れが外側の管の中の液体窒素に対して確実に液化するように、液体窒素冷却用の流れ６の圧力よりも十分に高くなければならない。例えば大気圧での排出を行う場合、外側の管の中の液体窒素は約−１９６℃であろう。無菌ガスを、（この例の場合、約０．７〜１．８ｂａｒｇである）外側の管の窒素の温度よりも少なくとも５〜１０度高い温度（約−１９１℃ないし−１８６℃）で液化する必要がある。液体窒素冷却用の流れ６の圧力は大気圧よりも高くても低くてもよい。その圧力は、飽和温度で５〜１０℃の差という要件を満足するために、最小の予定される圧力に影響するであろう。この例については、予め決定される圧力を３．３ｂａｒｇとし、そして予め決定される流量を約５４ｋｇ／ｈｒとして選択すると、必要な排出孔の寸法は約１ｍｍである。実際には、正確な流量は、運転圧力および／または排出孔の寸法を適度に調整することと合わせて、調製することができる。運転のための最後の要件は、管（またはこれに相当する熱交換器の配置）の中の表面積が必要な熱交換を達成するのに十分であることである。熱交換器の寸法を規定する方法は、解析的にも実験的にも、当業者に周知である。

［００１７］上の例における無菌液体窒素の流れは自己制御的であって安定している。何故ならば、実際には無菌ガスの一部が排出孔において凝縮していない場合、流量が劇的に低下するからである。純粋な冷たい無菌ガスが排出されるという極端なケースにおいては、気体の窒素の密度がかなり低いために、上の例の固定した排出孔と運転圧力によって流量はわずかに約１．９Ｋｇ／分に制限されるだろう。これは予定された液体流量の４％未満である。従って、熱交換器の表面積の量が無菌ガスの流れの完全な凝縮がなされるのには不十分である場合は、排出孔において無菌ガスが存在することによって流れの制限が起こるために、システムは低い流量に自己安定するだろう。

［００１８］上の例についての図１における外部からの液体窒素１１の流れの制御が、ベントされる窒素の温度を監視し、そして液体窒素の飽和温度よりも適度に高い温度に維持することによってなされる。適当な設定温度はおよそ−１５０℃ないし−５０℃の範囲であり、これは図１における調整弁ＦＣＶ２によって維持されるだろう。設定温度を低くするほど熱移動速度が向上し、一方、設定温度を高くすれば熱力学的効率が改善されるだろう。

［００１９］本発明の顕著な利点は、滅菌の操作とそれに関連する蒸気滅菌を困難にするであろう不必要な取付け部品、弁、温度センサーまたは圧力センサーによって滅菌フィルターの下流の配管が妨げられないことである。蒸気滅菌のための単純な配置を図１に示す。補助的な加熱や窒素のパージなどの付加的な特徴点もあり得るが、図示されていない。例えば、適切な予備滅菌に必要な最低温度における凝縮を維持するために、排出孔の領域の近くで追加の加熱が行われるかもしれない。システムが温まるとともに、弁Ｖ１が閉じられ、そして弁Ｖ３、Ｖ４およびＶ５を開くことによってシステム２に蒸気９が導入される（後者の二つの弁はフィルターの蒸気滅菌に関連する通常の弁である）。

［００２０］蒸気はシステムの残りの部分を通って自然に流れて、排出孔１２から出る。滅菌フィルターの下流の配管の配置において唯一警戒することは、配管のトラップと不感帯（ｄｅａｄ ｚｏｎｅ）を最小限にすること（好ましくは無くすこと）、および排出孔において凝縮液が確実に回収されるように全てのラインの下流への適切な傾斜を確実に設けることである。この場合の排出孔は蒸気トラップに極めて類似する形で作用する。というのは、凝縮液は排出孔１２を通って概ね自由に流れ、一方、凝縮されない蒸気は厳密に制限されるからである。例えば、２．３ｂａｒｇの蒸気および上の例と同じ１ｍｍの排出孔を用いると、３４ｋＷのシステム加熱速度で５８ｋｇ／ｈｒもの凝縮液を排出することができる。しかし、蒸気によって得られる加熱量はシステムの寸法と温度によって制限されるだろう。このことは、最大量（この場合は３４ｋＷ）未満の蒸気加熱が一般に必要となり、従って、最大量未満の蒸気の凝縮液が形成されることを意味する。その場合、幾分かの凝縮されない蒸気が排出孔へ定期的に送出されるだろう。

［００２１］排出孔１２は約２ｋｇ／ｈｒの未凝縮蒸気を流すのみであり、これは予定された液体流量の４％未満である。従って、システムは、排出孔１２から出る気体および液体の流れに対して再び自己制御的となって安定する。図１に示す熱交換システムについての多くの代替の配置が、本発明の範囲内で可能である。

［００２２］図２は、凝縮すべき無菌ガスを入れる管路のコイルを有する液体窒素浴を示す。図２においては図１におけるものと同じ符号が用いられているが、管の中にある管（ｔｕｂｅ ｉｎ ｔｕｂｅ）の配置は単純なコイル状の管の配置に置き換えられている。ここでは、冷媒の液体窒素の流れ１１は、液面検知器ＬＤ１を用いて作動される充填弁ＦＶ１によって制御されるように示されている。

［００２３］図３は管路のために可能な代替のコイル配置を示す。図３（ａ）は管状コイルの中にある管を示し、図３（ｂ）は外側のパイプの中にあるコイル状の管を示す。
［００２４］排出孔は様々な形状のものであってよく、例えばオリフィス、ノズル、スプレーノズル、特定の長さの小径のパイプ、または同類のものである。無菌液体を様々な位置へ分配するようにした、単一の排出パイプから出る複数の排出孔、または複数の分岐したパイプから出る複数の排出孔としてもよい。

［００２５］液体窒素の他にいかなる極低温流体も可能である。本発明の目的のために、極低温流体としては、−５０℃未満の標準沸点を有する全ての液体、例えば酸素、液体空気、およびアルゴンを想定している。

［００２６］加熱滅菌の方法は通常はろ過（典型的には約０．２ミクロン以下の細孔サイズを用いる）によるものであるが、ろ過および／またはその他の処理技術のいかなる組み合わせであってもよい。

［００２７］極低温流体および周囲温度の流体の供給源は、単一または複数の貯蔵タンクまたはプロセスとすることができる。例えば、極低温の液体と温かい蒸気を様々な圧力と流量で滅菌用モジュールに供給するために、単一の加圧極低温液体貯蔵タンクを用いてもよい。ここでは明示しないが、様々な圧力調整装置と流量制御弁が当業者に知られている。

［００２８］極低温流体のさらなる加温または気化を行うために、追加の加熱器または周囲の気化器を付加してもよい。システムを操作するのに備えるために、蒸気滅菌または類似のプロセスをさらに促進するための追加の構成要素を付加してもよい。これは、特定の位置で最低限の予備滅菌温度を達成するのを助けるための補助的な加熱要素を含んでいてもよい。

［００２９］排出孔から離れた適用位置までの下流の配管を設けることも可能であり、それには連続した下流への傾斜を伴っているのが好ましい。滅菌すべき供給ガスの設定圧力を適切に調節することによって、本発明の範囲内で下流の配管において適度の圧力降下が行われてもよい。

［００３０］無菌ガスを液化するために用いられる液体冷凍剤を、大気圧よりも高い圧力で放出してもよく、この場合、背圧調節器を追加して設けてもよい。これには、導入するガスを設定圧力に一致させる調節が必要となるだろう。

［００３１］プロセスの熱力学的効率をさらに向上させるために、追加の熱交換器を加えてもよい。例えば、図２に示す装置において生成する冷たいベントガスを上流の熱交換器に送って、液化する前の無菌ガスを予備冷却してもよく、あるいは図２および図３に示すコイルの配置において、図１に類似するやり方で、沸騰していない蒸気をさらに用いてもよい。あるいは、液体窒素を気化させることによって温かい窒素ガスを生成してもよい。この気化は、無菌温ガスを用いる間接的な熱交換によって少なくとも部分的に行われてもよく、従って、液化室において必要となる液体の量が減少する。

［００３２］製造される無菌液体の流量の制御が可能であり、これには、圧力調節弁ＰＲＶ１を適当なスロットル式制御弁に置き換えることが含まれる。唯一の制限は、無菌ガスの圧力が液化させるのに十分なものであることと、その流量が利用可能な熱交換器の表面積で凝縮できる最大量よりも少ないことである。

［００３３］ここで説明している蒸気（加熱）滅菌は、装置の滅菌方法として標準的なものであって、一般に好ましいものである。しかし、過酸化水素またはオゾンによる滅菌方法のような他の方法も、本発明の範囲および目的の範囲内で可能である。

［００３４］本発明を特定の態様に関して説明したが、本発明の他の多くの形態や改変が当業者にとって自明であることは明らかであろう。本発明における添付の特許請求の範囲は一般に、本発明の精神と範囲内にあるそのような自明の形態や改変の全てのものを包含すると解釈されるべきである。

１ 気体窒素、 ３ 無菌窒素ガスの流れ、 ６ 液体窒素冷却用の流れ、 ７ 液体窒素、 ９ 蒸気、 １１ 液体窒素、 １２ 排出孔、 Ｖ１、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５ 弁、 ＰＲＶ１ 圧力調節弁、 ＦＣＶ２ 流量調節弁、 Ｆ 滅菌フィルター、 Ｈ 管状熱交換器、 ＦＶ１ 充填弁、 ＬＤ１ 液面検知器。

Claims (13)

1. 極低温ガスを滅菌して無菌極低温流れを生成し、そしてその滅菌された極低温流れを熱交換器へ供給して無菌極低温流れを液化することにより無菌極低温流体を製造する方法であって、当該熱交換器は無菌極低温流体の排出孔を具備し、当該排出孔はオリフィスであり、当該排出孔の寸法を規制して、そして前記流体の所定の圧力を設定することによって、無菌極低温流体の排出量を制御することを特徴とする、前記方法。
2. 前記極低温流体は−５０℃未満の標準沸点を有する液体の群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記極低温流体は窒素、酸素、液体空気およびアルゴンからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記滅菌はろ過による加温滅菌である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 前記熱交換器と排出孔の蒸気滅菌をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 前記排出孔は無菌極低温流体の流れの制限を与える、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 前記極低温ガスの圧力は前記熱交換器の中で液化を起こすのに十分な大きさである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 前記熱交換器は前記極低温ガスを凝縮させるのに十分な表面積を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 前記所定の圧力は大気圧よりも大きい、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. 極低温ガスを滅菌して無菌極低温流れを生成し、そしてその滅菌された極低温流れを熱交換器へ供給して無菌極低温流れを液化することにより、無菌極低温流体を製造する装置であって、当該熱交換器は無菌極低温流体の排出孔を具備し、当該排出孔はオリフィスであることを特徴とする、前記装置。
11. 前記熱交換器は前記極低温ガスを凝縮させるのに十分な表面積を有する、請求項１０に記載の装置。
12. 前記熱交換器は、滅菌窒素ガスを受け入れて液化された滅菌窒素流体を排出する配管としてのコイルを具備し、
    前記排出孔は、当該コイルの排出先端部に設けられている
    ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の装置。
13. 前記熱交換器は、滅菌窒素ガスを受け入れて液化された滅菌窒素流体を排出する配管として、トラップを含まず、下流に向けての傾斜を有する配管を具備し、
    前記排出孔は、当該配管の排出先端部に設けられている
    ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の装置。

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