JP5883687B2 - Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とトレハロース又はその誘導体を含有する、主として陰茎勃起機能不全治療用又は改善用医薬組成物に関する。

ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと称す）はサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと称す）やサイクリックＧＭＰ（以下、ｃＧＭＰと称す）のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに１１種のＰＤＥが存在することが判っている。細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、ＰＤＥ活性が亢進しており、結果的にｃＧＭＰやｃＡＭＰが不足した状態になることが推定され、ＰＤＥを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。

ＰＤＥの１種であるＰＤＥ５については陰茎海綿体や肺組織に豊富に存在する酵素であり、陰茎勃起に関与することが知られている。勃起の機序は、これまでの公知文献を統合すると、以下のように説明できる。

性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してｃＧＭＰが合成される。ｃＧＭＰ濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってＮＯ供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するＰＤＥ５によりｃＧＭＰが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。

ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、ｎＮＯＳの活性低下、グアニル酸シクラーゼ活性の低下、ＰＤＥ５活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害と言うが、心理的な配慮から、最近では、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ＥＤ」が広く用いられるようになってきた。

近年、ＰＤＥ５阻害剤が見いだされ、ＥＤ治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５の活性を阻害し、陰茎の末梢ＮＯ神経によってもたらされる陰茎海綿体内のｃＧＭＰ量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続させるものであり（例えば、非特許文献１参照）、ＰＤＥ５阻害剤はＥＤに悩む患者の大部分を救った。

世界初のＰＤＥ５阻害剤［シルデナフィルクエン酸塩、商品名バイアグラ（登録商標）］が発売された当初、ＮＯ供与剤である狭心症治療薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等の硝酸薬）との併用による死亡事故が多数報告されたため、現在では両者は併用禁忌となっている。この理由は、ＮＯ供与剤がｃＧＭＰの産生を刺激し、ＰＤＥ５阻害剤がｃＧＭＰの分解を阻害することにより、ｃＧＭＰの増大を介するＮＯの降圧作用が増強するためとされている。現在では、ｃＧＭＰを増加させる薬剤、降圧剤、α遮断薬等は併用注意喚起がなされている（例えば、非特許文献２参照）。

一方、トレハロースは、二糖類の一種であり、甘味剤や安定剤として食品添加物に、保
湿剤として化粧品に使用されてきた。また、これまでに、トレハロースの血清脂質調節作
用（特許文献１参照）、抗骨粗鬆症作用（特許文献２参照）、グルコース負荷時の血糖値
上昇抑制作用（特許文献３参照）、膵機能調節作用（特許文献４参照）、肝機能調節作用
（特許文献５参照）、脳浮腫予防作用（特許文献６参照）、免疫賦活作用に基づく抗腫瘍
作用（特許文献７参照）、神経変性疾患の予防作用（特許文献８参照）、気道杯細胞過形成抑制作用（特許文献９参照）等が開示されている。さらに、トレハロースは生体成分安定化作用を有することも知られており、食品、細胞、細菌の安定保存用に応用されている（例えば、特許文献１参照）

これまでに、トレハロースが勃起作用に影響することは知られておらず、示唆もされていない。更に、トレハロースとＰＤＥ５阻害剤との組合せについては知られていない。

特開平5-186353号公報 特開2000-198736公報 特開2000-7570公報 特開平11-158075号公報 特開平11-60490号公報 特開2001-302517公報 特開2003-81839公報 特開2003-267874公報 特開2009-1548公報

医療用医薬品集 ２００９年版 ＪＡＰＩＣ ２００８ バイアグラ添付文書 第１４版 ファイザー ２００８

ＥＤに悩む人は若年よりも圧倒的に中高年であり、狭心症薬や降圧薬の服用率が高い年代であるため、ＰＤＥ５阻害剤の恩恵に浴せない患者がでてくるという課題があった。そこで、副作用の少ない低用量でのＰＤＥ５阻害剤投与で、充分かつ優れた陰茎勃起機能を発現する医薬組成物を提供することが、本発明の課題である。

本発明者らはかかる課題を解決するために、長年にわたり数多くの併用成分につき試行錯誤を繰り返しながら鋭意研究を進めてきた。その結果、ＰＤＥ５阻害剤に、トレハロース又はその誘導体を併用すると、それぞれ単剤からでは予測しえないＰＤＥ５阻害剤の勃起作用が著しく増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）ホスホジエステラーゼ５阻害剤とトレハロース又はその誘導体を含有する医薬組成物であり、
好適には、
（２）陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用である上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、トレハロース又はその誘導体を含有させることによって、増強させるための上記（１）に記載の医薬組成物、
（４）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択される１種以上である、上記（１）−（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルである、上記（１）−（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、上記（１）−（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、又は、
（７）トレハロース又はその誘導体がトレハロースである、請求項１−６から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物であり、
さらに、
（８）ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、トレハロース又はその誘導体を同一の医薬組成物中に含有する上記（１）−（７）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法、
（９）陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とトレハロース又はその誘導体の使用、
（１０）ホスホジエステラーゼ５阻害剤とトレハロース又はその誘導体を、同時に、順次又は別個に投与する方法、又は、
（１１）哺乳動物に上記（１）−（７）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法である。

本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれのホスホジエステラーゼ５阻害剤を含有する医薬組成物と、トレハロース又はその誘導体とを含有する医薬組成物とを同時に、順次又は別個に投与することが出来る。

「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の医薬組成物であることが好ましい。

「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の組成物を投与し、次いで、決められた時間後に、他の組成物を投与する方法がある。

「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。

本発明により、ＰＤＥ５阻害剤とトレハロース又はその誘導体を含有する医薬組成物を、性行為の約１時間前に、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。

「陰茎勃起機能不全」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする状態を指し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような状態を改善することをいう。

本発明の「ＰＤＥ５阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）を阻害する作用があれば特に限定されないが、具体的には、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィルの誘導体またはそれらの塩を指す。

ＰＤＥ５阻害剤として、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル、ウデナフィルは公知の化合物であり市販されているため入手できる。

本発明のトレハロースとは、グルコースが１，１−グリコシド結合してできた二糖類の一種であり、食品添加物として既存添加物名簿、医薬品添加剤としては矯味剤または賦形剤として医薬品添加物事典２００７等に収載されている。尚、ここにいうトレハロースとしては、天然型のα、α結合物（ミコース）をはじめ、α、β結合物（ネオトレハロース）、β、β結合物（イソトレハロース）の何れでも良い。

また、トレハロース誘導体としては、トレハロースの誘導体であれば特に限定されないが、具体的には、トレハロース脂肪酸エステル（モノカプリル酸トレハロース、モノノナン酸トレハロース、モノカプリン酸トレハロース、モノウンデカン酸トレハロース、モノラウリン酸トレハロース、モノミリスチン酸トレハロース、モノパルミチン酸トレハロース、モノステアリン酸トレハロース、モノアラキン酸トレハロース、モノベヘニン酸トレハロース、モノウンデシレン酸トレハロース、モノオレイン酸トレハロース、モノリノール酸トレハロース、モノリノレン酸トレハロース、モノイソステアリン酸トレハロース、モノヒドロキシステアリン酸トレハロース、モノリシノレイン酸トレハロース等）、硫酸化トレハロース、４−ハイドロキシフェニルトレハロース、トレハロースアルキルエステル等が挙げられる。

また、硫酸化トレハロースはその塩の形で用いても良い。塩の形で用いる場合の対塩基の種類としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアミン類、及びアンモニア等が例示されるが、溶解性、安全性等を考慮すると、アルカリ金属が好ましい。

かかる硫酸化トレハロース又はその塩を得る方法としては、例えばSchweigerRGらの方法（Carbohydrate Research 21 219-229、1972）等が挙げられる。

トレハロース又はその誘導体としては、好適には、トレハロースである。

本発明の医薬組成物の１日投与量における、ＰＤＥ５阻害剤の含有量は１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇである。

また、トレハロース又はその誘導体の含有量は、１ｍｇ〜２０ｇであり、好ましくは、１０ｍｇ〜２ｇである。

これらを１日１回、性行為の約１時間前に服用する。また、肺動脈性肺高血圧症の場合は当該量を３回に分けて服用する。

なお、「順次又は別個に」投与する場合には、ＰＤＥ５阻害剤と、トレハロースを、性行為の約１時間前に服用することには変わりないが、別個に服用する場合でも時間間隔は３０分以内が望ましい。

本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。

（製剤例）錠剤
（成分）
（表１）
４錠中（ｍｇ） ａ ｂ ｃ ｄ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
シルデナフィルクエン酸塩 ２５ − − ２５
バルデナフィル塩酸塩又はタダラフィル − １０ − −
ウデナフィル − − １００ −
トレハロース １００ １００ １００ １００
結晶セルロース ８０ ８０ ８０ ８０
乳糖 ６０ ６０ ６０ ６０
ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ２ ２
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（製法）
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（試験例）陰茎勃起効果確認試験
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ錠［登録商標 ファイザー製］を乳鉢ですり潰して使用した。トレハロースはSigma-Aldrich製のものを使用した。
シルデナフィルクエン酸塩は蒸留水で２ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈して５ｍＬ／Ｋｇ投与した（１０ｍｇ／Ｋｇ）。同様に調製して、トレハロースは５０ｍｇ／Ｋｇ投与した。
シルデナフィルクエン酸塩とトレハロースを併用する場合は、シルデナフィルクエン酸塩を１０ｍｇ／Ｋｇ投与した後にトレハロースを投与した。
併用投与群は以下に示すとおりである。
（実施例１）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びトレハロース（５０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与

（２）使用動物
ＪＷ雄性家兎１６週齢を日本ＳＬＣ（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間６時〜１８時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。

（３）試験方法
被験物質はネラトンカテーテル１２号を用いて経口投与した。いずれの被験物質も投与液量は５ｍＬ／Ｋｇである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０及び１８０分の間隔にて、陰茎露出長さ（ｍｍ）をノギスによって測定した。

（４）試験結果
被験薬投与後の各時間（経過時間）における家兎ペニス長さの測定結果を表２に示す。各値とも１群３匹の平均値である。

（表２）ペニス長さ（ｍｍ）
経過時間 シルデナフィル トレハロース 合剤
（ｍｉｎ） クエン酸塩単剤 単剤 実施例１
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．０ ０．０ ０．０
１５ ０．０ ０．０ １．７
３０ １．７ ０．０ ５．９
４５ ２．０ ０．０ ７．２
６０ ２．３ ０．０ ６．９
９０ ２．０ ０．０ ２．５
１２０ ０．４ ０．０ ０．５
１８０ １．６ ０．０ ０．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ ２３４．５ ０．０ ４９６．１
ＡＵＣ比 １．０ ０．０ ２．１

表２の結果より、シルデナフィルクエン酸塩単剤の勃起作用が認められ、トレハロース単剤には認められなかった。しかし、シルデナフィルにトレハロースが併用された場合（実施例１）には、顕著なシルデナフィルの勃起作用の増強作用が発現した。すなわち、ＡＵＣ（ｍｍ×ｍｉｎ）で評価するとシルデナフィル単剤と較べて、トレハロースを併用した場合（実施例１）のＡＵＣ比は２．１倍であった。

本発明により、ＰＤＥ５阻害剤と、トレハロース又はその誘導体とを含有する医薬組成物を、性行為の約１時間前に、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。

Claims (4)

1. シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、およびタダラフィルからなる群から選択される１種のホスホジエステラーゼ５阻害剤とトレハロースを含有する陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用経口医薬組成物。
2. シルデナフィルクエン酸塩とトレハロースを含有する陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用経口医薬組成物。
3. シルデナフィルクエン酸塩と、トレハロースを同一の経口医薬組成物中に含有する請求項２に記載の医薬組成物の製造方法。
4. 陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用経口医薬組成物を製造するための、シルデナフィルクエン酸塩とトレハロースの使用。