JP5898789B2 - 眼用医薬組成物およびその製造方法と使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、眼用医薬組成物およびそのような組成物の製造方法と使用方法に関する。本発明は、眼用組成物およびそのような組成物の製造方法と使用方法における眼用医薬成分の送達の向上にも関する。本発明のいくつかの実施の形態は、ドライアイの不快な症状を低減する、改善する、または治療する、または予防するための組成物および方法に関する。
従来技術の眼用組成物は、眼用医薬活性成分を含む有益な成分の眼への送達が非効率的である。これらの組成物の欠点には、連続的な排液または蒸発のために眼の上に組成物が短期間しか存在しないことがある。
乾性角結膜炎または涙液障害(dyslacrima)としても知られているドライアイは、数百万人の人々に影響している一般的な眼科疾患である。ドライアイの患者は、焼けるような痛み、乾燥の感覚、および持続的な炎症を経験するであろう。深刻な場合には、ドライアイは、ヒトの視覚を酷く損ない、それゆえ、運転などの活動において患者にとってマイナスとなり得る。シェーグレン症候群などの特定の病気は、ドライアイの症状を現す。また、ヒトが老化するに連れて、眼の涙腺による水分が少なくなり、眼が乾燥し、炎症が起こり、痒くなり、ゴロゴロするかもしれない。
ドライアイは関係のない病気の様々な原因から生じるかもしれないように思われるが、病気の症状の全ては共通の特徴、すなわち、前涙液膜の衰弱を共有し、この衰弱により、一般に、曝露された外側の眼表面の脱水症および先に記載した症候群が引き起こされる。
ドライアイの治療のために、数多くの手法が存在する。一般的な手法の１つは、人工涙を一日中ずっと点眼して眼の涙液膜を補うことであった。代用涙液の手法の例には、緩衝された等張食塩水溶液およびその溶液をより粘性にし、それゆえ、涙液の洗浄作用により眼からそれほど容易に流されないようにする、水溶性ポリマーを含有する水溶液の使用が挙げられる。例えば、Gressel等の特許文献１；Glonek等の特許文献２；およびShivelyの特許文献３を参照のこと。
これらの手法は、場合によってはある程度うまくいったが、それでも、ドライアイの治療において、依然として重要な課題がある。問題には、代用涙液の使用は、一時的に効果があるが、一般に、眼表面を潤滑または湿潤に維持するために、患者の起きている時間に亘り繰り返し点眼する必要があり、一日の間に１０回以上の点眼もまれではないという事実が含まれる。そのような手法は患者にとって不便である。ドライアイ製品の粘度を増加させると、その製品が眼内にある期間が延びるかもしれないが、粘度の増加は、期間の延長に限定的にしか効果的ではない。粘性の点眼薬は、眼内で粘ついて感じるので、望ましくないことがある。さらに、製品の持続時間の増加が、大いに望ましいであろう。
したがって、従来技術の組成物の欠点に鑑みて、活性医薬成分（「ＡＰＩ」）の眼への送達を向上させるための、改善された眼用医薬組成物を提供する必要が依然としてある。例えば、ドライアイ症状から生じる不快感の低減、改善、治療、または予防のための改善された眼用組成物を提供することが望ましい。眼表面に優しいそのような組成物を提供することも望ましい。
一般に、本発明は、眼用医薬成分の眼への送達を向上させることのできる眼用医薬組成物を提供する。いくつかの実施の形態において、そのような眼用医薬成分は、眼用活性医薬成分（「ＡＰＩ」）である。
１つの態様において、本発明は、眼の病状を低減、改善、治療、または予防できる眼用医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、眼の病状から生じる視覚の障害を低減、改善、治療、または予防できる眼用医薬組成物を提供する。
別の態様において、眼のそのような病状はドライアイ症状である。それゆえ、１つの態様において、本発明は、ドライアイの症状から生じる視覚の障害を低減、改善、治療、または予防できる組成物を提供する。
別の態様において、本発明の組成物は、望ましくない感覚などの望ましくない外因性の副作用を導入する恐れが低い。あるいは、その組成物は眼表面に優しい。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩が第１のポリマーに加えられたときに変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油を含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油を含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油を含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、および（ｃ）トリグリセリドから選択される油を含む。
さらなる態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）非イオン界面活性剤を含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油：を含むエマルションを含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）その油中に溶解した活性医薬成分を含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、（ｃ）トリグリセリドから選択される油、（ｄ）その油中に溶解した活性医薬成分を含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油：を含むエマルションを含み、この組成物は、下記に開示される方法により測定して、約１００から１５００センチポアズ（「ｃｐ」またはｍＰａ・ｓ）の範囲内の粘度を有する。
さらなる態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油：を含むエマルションを含み、そのエマルションは水相中油相エマルションを含む。
さらなる態様において、本発明は、眼の病状を低減、改善、治療、または予防する方法であって、そのような病状を被る対象の眼に、ここに開示された組成物のいずれか１つを投与する工程を含む方法も提供する。
１つの実施の形態において、本発明は、ドライアイの症状を低減、改善、治療、または予防する方法であって、そのような病状を被る対象の眼に、ここに開示された組成物のいずれか１つを投与する工程を含む方法も提供する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明白になるであろう。
一般に、本発明は、眼用医薬成分の眼への送達を向上させることのできる眼用医薬組成物を提供する。いくつかの実施の形態において、そのような眼用医薬成分は、眼用活性医薬成分（「ＡＰＩ」）である。
１つの態様において、本発明は、眼の病状から生じる視覚の障害を低減、改善、治療、または予防できる組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、眼の病状から生じる視覚の障害を低減、改善、または治療できる組成物を提供する。
さらに別の態様において、前記組成物は、望ましくない刺激、焼けるような痛み、または突き刺す感覚などの、望ましくない外因性の副作用の恐れが低い。あるいは、その組成物は眼表面に優しい。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油を含む。１つの実施の形態において、第１のポリマーの粘度は、塩の濃度の増加と共に減少する。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油を含む。１つの実施の形態において、第１のポリマーの粘度は、電解質の濃度の増加と共に減少する。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）水を含む、からなる、またはから実質的になる。１つの実施の形態において、第１のポリマーの粘度は、塩の濃度の増加と共に減少する。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、および（ｃ）トリグリセリドから選択される油を含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、および（ｃ）トリグリセリドから選択される油を含む。１つの実施の形態において、第１のポリマーの粘度は、塩の濃度の増加と共に減少する。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、および（ｃ）中鎖トリグリセリドから選択される油を含む。
さらなる態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）非イオン界面活性剤を含む。１つの実施の形態において、第１のポリマーの粘度は、塩の濃度の増加と共に減少する。別の実施の形態において、その組成物は水をさらに含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）非イオン界面活性剤、および（ｅ）水を含む、からなる、またはから実質的になる。１つの実施の形態において、第１のポリマーの粘度は、塩の濃度の増加と共に減少する。
さらなる態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）非イオン界面活性剤を含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油：を含むエマルションを含む。１つの実施の形態において、第１のポリマーの粘度は、電解質の濃度の増加と共に減少する。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油：を含むエマルションを含む。
さらなる態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油：を含むエマルションを含む。１つの実施の形態において、第１のポリマーの粘度は、塩などの電解質の濃度の増加と共に減少する。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油、および（ｄ）非イオン界面活性剤：を含むエマルションを含む。１つの実施の形態において、第１のポリマーの粘度は、塩などの電解質の濃度の増加と共に減少する。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、および（ｃ）油：を含むエマルションを含み、この組成物は、下記に開示される方法により測定して、約１００から１５００センチポアズ（「ｃｐ」またはｍＰａ・ｓ）の範囲内の粘度を有する。
別記しない限り、ここに開示された粘度値または測定は、純粋なままのサンプルについては、１から４８秒-1の剪断速度プログラムで、ＣＰ−５２スピンドルを使用して、０．５ｍＬのサンプル、３７℃で；ハンクス処方の平衡塩溶液（「ＨＢＳＳ」）などによる、希釈サンプルについては、３．７５から５７０秒-1の剪断速度プログラムで、ＣＰ−４０スピンドルを使用して、０．５ｍＬのサンプル、３７℃で、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ粘度計により得られたか、得られる。
さらなる態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、および（ｃ）油：を含むエマルションを含み、そのエマルションは水相中油相エマルションを含む。
さらなる態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、そのエマルションは水相中油相エマルションを含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられる塩などの電解質の濃度に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、ポリアニオン系多糖類を含む第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、そのエマルションは水相中油相エマルションを含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、ポリアニオン系多糖類を含む第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、そのエマルションは水相中油相エマルションを含み、そのエマルションは、貯蔵中に安定であるが、眼の中にある涙により希釈されたときに、別々の水相と油相に分かれる。「貯蔵中に安定」という用語は、その組成物が少なくとも１週間に亘り室温で乱されていない場合、目に見える相分離はないことを意味する。ここに用いた「多糖類」という用語は、糖およびその誘導体（カルボキシセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ヒアルロン酸、キサンタンガム、グルコサミノグリカン、ペクチン、またはその塩）の単量体単位を含む天然または合成ポリマーを含む。例えば、本発明の組成物は、貯蔵中に安定であるが、その組成物が眼表面に投与され、眼内にある涙により希釈されたときに、水膜と外側の油膜に分かれるエマルションを含む。１つの実施の形態において、本発明の組成物は、貯蔵中に安定であるが、その組成物が眼表面に投与され、眼内にある涙により希釈され、随意的に、まばたきに曝されたときに、水膜と外側の油膜に分かれるエマルションを含む。それゆえ、本発明の組成物は、ドライアイの原因に含まれる、涙液膜の急激な蒸発を都合よく遅らせるまたは阻害することができる。さらに、本発明の組成物は、角膜表面の延長した潤滑も提供できる。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、ポリアニオン系多糖類を含む第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）非イオン界面活性剤、および（ｅ）水を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、このエマルションは、貯蔵中に安定であるが、剪断応力下で別々の水相と油相に分かれる。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、約５から約７．５の範囲内のｐＨを有する。１つの実施の形態において、その組成物は、約５．５から約７．５の範囲内のｐＨを有する。別の実施の形態において、その組成物は、約６から約７．５（あるいは、約６から約７、または約５．５から約７、または約５．５から約６．５、または約５から約６．８、または約５．５から約６．８、または約５から約６．５、または約５から約６、または約５から約７、または約５から約５．５、または約６から約６．５）の範囲内のｐＨを有する。
さらなる態様において、前記第１のポリマーは、カルボキシビニルモノマーのポリマーまたはコポリマーを含む。第１のポリマーの非限定的例は、カルボマー(carbomer)として一般に知られているもの（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ、９７１、９７４、９８０、９８１、５９８４、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、１３４２およびＵｌｔｒｅｚ １０などの「Ｃａｒｂｏｐｏｌ」としても知られている）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）（「Ｐｅｍｕｌｅｎ」ＴＲ−１およびＴＲ−２など）、およびＰｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ（登録商標）（Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ＡＡ−１など）などの未架橋または軽度に架橋した、アクリル酸のコポリマーである、ポリアクリル酸である。
本発明の実施の形態において、第１のポリマーは、先の名称の任意のポリマーであり、全組成物の約０．０１から約２質量パーセントの量で存在する。あるいは、その第１のポリマーは、全組成物の約０．０１から約１質量パーセント（または約０．０１から約０．５、または約０．０１から約０．３、または約０．０１から約０．２、または約０．１から約１、または約０．１から約０．５、または約０．１から約０．３、または約０．１から約０．２質量パーセント）の量で存在する。
さらなる態様において、前記第２のポリマーは、陰イオン基を有する単糖類およびその組合せの単位を含むポリアニオン系ポリマーまたはコポリマーを含む。第２のポリマーの非限定的例は、アルギン酸、異なる供給源（植物源および動物源、並びに発酵の産物を含む）からのヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、グルコサミノグリカン、ペクチン、キサンタンガム、およびその塩である。
本発明の実施の形態において、第２のポリマーは、先の名称の任意の第２のポリマーであり、全組成物の約０．０１から約２質量パーセントの量で存在する。あるいは、その第２のポリマーは、全組成物の約０．０１から約１質量パーセント（または約０．０１から約０．５、または約０．０１から約０．３、または約０．０１から約０．２、または約０．１から約１、または約０．１から約０．５、または約０．１から約０．３、または約０．１から約０．２質量パーセント）の量で存在する。
１つの実施の形態において、第２のポリマーは、各々がマンヌロン酸（またはその塩）（「Ｍ」）またはグルロン酸（またはその塩）（「Ｇ」）の単量体単位を含むまたはからなる、交互のホモポリマーブロックを含むアルギン酸塩である。別の実施の形態において、そのアルギン酸塩は、ＭおよびＧの交互の単一単位を含む。
別の実施の形態において、第２のポリマーは、Ｔｅｒｍｅｌｌａ ｆｕｃｉｆｏｒｍｉｓなどのマッシュルームＴｒｅｍｅｌｌａ種から抽出されたグルクロノキシロマンナンを含む、マッシュルームから抽出されたグルクロノキシロマンナンまたはその変異体を含むまたはである。グルクロノキシロマンナンの変異体は、マンノース主鎖およびその側鎖のグルクロン酸およびキシロース単位以外の追加の単糖単位を含む多糖類を意味する。そのようなグルクロノキシロマンナンが、ここに全てが引用される米国仮特許出願第６１／５０９２８３号（２０１１年７月１９日に出願）明細書に開示されている。
ある実施の形態において、第２のポリマーは、約５０ｋＤａから約５０００ｋＤａの範囲内の分子量を有する。あるいは、第２のポリマーは、約５０ｋＤａから約２０００ｋＤａ（または５０ｋＤａから約１０００ｋＤａ、または約５０ｋＤａから約７００ｋＤａ、または約５０ｋＤａから約５００ｋＤａ、または約５０ｋＤａから約１００ｋＤａ、または約１００ｋＤａから約２０００ｋＤａ、または約１００ｋＤａから約１０００ｋＤａ、または約１００ｋＤａから約５００ｋＤａ、または約５００ｋＤａから約２０００ｋＤａ、または約５００ｋＤａから約１０００ｋＤａ）の範囲内の分子量を有する。適切な第２のポリマーとしては、ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のFMC BioPolymer社から入手できるＰｒｏｔａｎａｌ（商標）の商標名で知られているアルギン酸塩が挙げられる。
１つの実施の形態において、第２のポリマーの分子量は約２００〜３００ｋＤａである。
本発明の組成物に適したアルギン酸塩分子におけるＧ単量体単位の比率は、アルギン酸塩分子の単量体単位の総数の約１０から約９０パーセントの範囲内にあり得る。あるいは、そのような比率は、アルギン酸塩分子の単量体単位の総数の約２０から約７０パーセント（または３０から約６０、または約２５から約５０、または約２０から約５０、または約１０から約３０）の範囲内にあり得る。１つの実施の形態において、そのような比率は約３５〜４５パーセントである。
別の態様において、本発明の組成物中に含まれる油は、中鎖トリグリセリド（６〜１２の炭素を持つ側鎖を有するものなど）、長鎖トリグリセリド（１４〜１８の炭素を持つ側鎖を有するものなど）、植物性油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヤシ油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、魚肝油、落花生油、流動パラフィン、およびそれらの混合物からなる群より選択される。中鎖トリグリセリドの非限定的例としては、日本国東京都所在のCognis Ltd.から市販されているＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２、「Ｍｙｒｉｔｏｌ」３１８、および「Ｍｙｒｉｔｏｌ」３３１が挙げられる。他の中鎖トリグリセリドは、Ａｃｏｍｅｄ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５Ｆ、Ｍｙｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、「Ｍｙｇｌｙｏｌ」８１２、Ｍａｚｏｌ（登録商標）、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８６０の名称で知られている。
本発明の実施の形態において、前記油は、全組成物の約０．０１から約３質量パーセントの量で存在する。あるいは、油は、全組成物の約０．０１から約２質量パーセント（または約０．０１から約１、または約０．０１から約０．５、または約０．０１から約０．３、または約０．０１から約０．２、または約０．１から約１、または約０．１から約０．５、または約０．１から約０．３、または約０．１から約０．２質量パーセント）の量で存在する。
別の態様において、本発明のある組成物は、前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーに加えて、非イオン界面活性剤をさらに含んでも差し支えない。そのような非イオン界面活性剤は、Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ（側鎖に異なる数のオキシエチレンの繰り返し単位を含む、Ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ １、３、５、８、９、１０、１２、１３、１６、３０、４０、７０、または他のＯｃｔｏｘｙｎｏｌなどの、オクチルフェノキシポリエトキシエタノールまたはＭａｃｒｏｇｏｌテトラメチルブチルフェニルエーテルとしても知られている）、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、「Ｔｗｅｅｎ」６０、「Ｔｗｅｅｎ」２０の商標名で一般に知られている、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの）、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、例えば、「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ」Ｆ１２７または「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ」Ｆ１０８の商標名で一般に知られているものなどの、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックポリマー）、またはポロキサミン（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）、例えば、「Ｔｅｔｒｏｎｉｃ」１５０８または「Ｔｅｔｒｏｎｉｃ」９０８などの商標名で一般に知られているものなどの、エチレンジアミンに結合したエチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックポリマー）、Ｂｒｉｊ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）などの他の非イオン界面活性剤、および約１２以上の炭素原子（例えば、約１２から約２４の炭素原子など）を持つ炭素鎖を有する長鎖脂肪アルコール（すなわち、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ドコサヘキサノイルアルコールなど）からなる群より選択される。そのような化合物が、Martindale, 34th ed., pp. 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) およびRemington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed., p. 291 and the contents of chapter 22, Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006に記述されている。これらの項目の内容がここに引用される。本発明の組成物中に非イオン界面活性剤が存在する場合、その濃度は、約０．００１から約５質量パーセント（あるいは、約０．０１から約４、または約０．０１から約３、または約０．０１から約２、または約０．０１から約１、または約０．０１から約０．５質量パーセント）の範囲内であり得る。１つの実施の形態において、非イオン界面活性剤はＯｃｔｏｘｙｎｏｌ ４０である。別の実施の形態において、非イオン界面活性剤はポリソルベート８０である。
さらに別の態様において、ここに開示された本発明のどの組成物も、ポリオールをさらに含んで差し支えない。
本発明の組成物に使用するのに適したポリオールとしては、２から１８（あるいは、２から１２、または２から１０、または２から６、または２から４）の炭素原子を有するものが挙げられる。１つの実施の形態において、ポリオールは２から６の炭素原子を含有する。別の実施の形態において、ポリオールは２から４の炭素原子を含有する。適切なポリオールの非限定的例としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、単糖類、二糖類、三糖類、およびそれらの組合せが挙げられる。１つの実施の形態において、ポリオールは、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、単糖類、およびそれらの組合せからなる群より選択される。別の実施の形態において、ポリオールは、二糖類からなる群より選択される。１つの好ましい実施の形態において、ポリオールは、グリセリンとプロピレングリコールの組合せである。
本発明の組成物中に含まれるポリオールの濃度は、全組成物の約０．０１から約５質量パーセントの範囲内である。あるいは、ポリオールの濃度は、全組成物の約０．０１から約３質量パーセント（または約０．０１から約２、または約０．０１から約１、または約０．０１から約０．５、または約０．０５から約１、または約０．０５から約０．６、または約０．１から約０．５、または約０．１から約１、または約０．１から約０．６、または約０．１から約０．５、または約０．１から約０．３、または約０．２から約１、または約０．２から約０．６質量パーセント）の範囲内である。
本発明の組成物は、点眼薬中に一般に存在する追加の成分、例えば、点眼薬を使用者にとってより快適または安全にするのに役立つ、張性調節剤、緩衝剤、酸化防止剤、粘度調節剤、安定剤、キレート剤、防腐剤などを１種類以上含有してもよい。
１つの態様において、本発明の組成物は防腐剤を含まない。
別の態様において、本発明の組成物は、アレキシジン、クロルヘキシジン、パラベン、塩化ベンザルコニウム、高分子第四級アンモニウム化合物、およびそれらの誘導体を含まない。
別の態様において、本発明の組成物は、アレキシジン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、第四級アンモニウム重合体化合物、およびそれらの誘導体などの、窒素含有防腐剤を含まない。
本発明の組成物は、塩化ナトリウムの０．９（質量）パーセント溶液または２．８（質量）パーセントのグリセリン溶液と同等の正常な涙液の張性を近似するために、張性調節剤で調節することができる。本発明の組成物が約２００ｍＯｓｍ／ｋｇから約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の浸透圧モル濃度を有することが望ましい。あるいは、その浸透圧モル濃度は、約２２０から約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇ（または約２２０から約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２４０から約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２４０から約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２２０から約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２２０から約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ）の範囲内にある。
別の態様において、本発明の組成物は、緩衝剤または緩衝系を含んで差し支えない。本発明の組成物に使用するのに適した緩衝剤としては、グッド緩衝剤が挙げられる。緩衝剤の非限定的例としては、２５℃で６．１のｐＫaおよび約５．５〜６．７の範囲のｐＨを有するＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ヘミナトリウム塩）；２５℃で７．５のｐＫaおよび約６．８〜８．２の範囲のｐＨを有するＨＥＰＥＳ（Ｎ−｛２−ヒドロキシエチル｝ピペラジン−Ｎ’−｛２−エタンスルホン酸｝）；２５℃で７．１のｐＫaおよび約６．４〜７．８の範囲のｐＨを有するＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス｛２−ヒドロキシエチル｝２−アミノエタンスルホン酸）；２５℃で７．２のｐＫaおよび約６．５〜７．９の範囲のｐＨを有するＭＯＰＳ（３−｛Ｎ−モルホリノ｝プロパンスルホン酸）；２５℃で６．５のｐＫaおよび約５．８〜７．２の範囲のｐＨを有するＢＩＳ−ＴＲＩＳ（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン）；クエン酸塩緩衝剤（約５．５〜７．２の範囲のｐＨ）；マレイン酸塩緩衝剤（約５．５〜７．２の範囲のｐＨ）；コハク酸塩緩衝剤（約５．５〜６．５の範囲のｐＨ）；およびリンゴ酸塩緩衝剤（約４〜６の範囲のｐＨ）が挙げられる。５から７．５の範囲のｐＨを提供する他の薬学的に許容される緩衝剤も使用して差し支えない。
本発明の組成物は、約２から約２，０００センチポアズ（「ｃＰ」）またはｍＰａ・ｓ（あるいは、約２から約１，５００、または約２から約１，０００、または約５から約２，０００、または約２から約１，５００、または約２から約１，０００、または約１０から約２，０００、または約１０から約１，５００、または約１０から約１，０００、または約５０から約２，０００、または約５０から約１，５００、または約５０から約１，０００、または約１００から約２，０００、または約１００から約１，５００、または約１００から約１，０００ｃＰまたはｍＰａ・ｓ）の範囲内の粘度を有し得る。粘度は、先に開示された方法によって測定または決定される。
眼中の組成物の保有時間をさらに増加させるために、ある実施の形態において、本発明の組成物に単一の水溶液の粘度よりも大きい粘度を提供するための増粘剤の使用が望ましいであろう。そのような増粘剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。そのような増粘剤は、典型的に、０．０１から１０質量パーセント（あるいは、０．１から５質量パーセント、または０．１から２質量パーセント、または０．１から１質量パーセント、または０．１から０．５質量パーセント）のレベルで使用される。
いくつかの実施の形態において、本発明の組成物に酸化防止剤を含むことが望ましいであろう。適切な酸化防止剤としては、以下に限られないが、アスコルビン酸とそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、およびそれらの組合せが挙げられる。酸化防止剤は、本発明の組成物中に、約０．００５から約０．５質量パーセント（あるいは、約０．００５から約０．１質量パーセント、または約０．００５から約０．０５質量パーセント、または約０．００５から約０．０２質量パーセント、または約０．００５から約０．０１質量パーセント）の範囲内の量で含むことができる。
１つの態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、ポリアニオン系多糖類を含む第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）非イオン界面活性剤、（ｅ）緩衝剤、および（ｆ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、そのエマルションは、貯蔵中に安定であるが、眼の中にある涙により希釈されたときに、別々の水相と油相に分かれる。さらに、その組成物は、眼の中にある涙により希釈され、剪断応力に曝されたときに、別々の水相と油相に分かれることができる。１つの実施の形態において、第１のポリマーはアクリル酸の非架橋または架橋ポリマーまたはコポリマーを含み、第２のポリマーはポリアニオン系多糖類を含む。
別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、ポリアニオン系多糖類を含む第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）非イオン界面活性剤、（ｅ）緩衝剤、（ｆ）防腐剤、および（ｇ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、そのエマルションは水相中油相エマルションを含み、そのエマルションは、貯蔵中に安定であるが、剪断応力下で、別々の水相と油相に分かれる。１つの実施の形態において、第１のポリマーはアクリル酸の非架橋または架橋ポリマーまたはコポリマーを含み、第２のポリマーはポリアニオン系多糖類を含む。
さらに別の態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、ポリアニオン系多糖類を含む第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）非イオン界面活性剤、（ｅ）緩衝剤、（ｆ）防腐剤、（ｇ）粘度調節剤、および（ｈ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、そのエマルションは水相中油相エマルションを含み、そのエマルションは、貯蔵中に安定であるが、剪断応力下で、別々の水相と油相に分かれる。１つの実施の形態において、第１のポリマーはアクリル酸の非架橋または架橋ポリマーまたはコポリマーを含み、第２のポリマーはポリアニオン系多糖類を含む。
本発明は、ドライアイの症状を改善、低減、治療、または予防する方法も提供する。この方法は、ここに開示された組成物のいずれか１つを患眼に投与する工程を含む。
１つの実施の形態において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油を含む組成物を、患眼に投与する工程を含む。
別の実施の形態において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、および（ｃ）トリグリセリドから選択される油を含む組成物を、患眼に投与する工程を含む。
さらに別の態様において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、および（ｃ）トリグリセリドから選択される油を含む組成物を、患眼に投与する工程を含む。
さらなる実施の形態において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）非イオン界面活性剤を含む組成物を、患眼に投与する工程を含む。
さらなる実施の形態において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）非イオン界面活性剤を含む組成物を、患眼に投与する工程を含む。
さらに別の実施の形態において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーに加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油：を含むエマルションを含む組成物を、患眼に投与する工程を含む。
さらに別の実施の形態において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油：を含むエマルションを含む組成物を、患眼に投与する工程を含む。
さらに別の実施の形態において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油、（ｄ）非イオン界面活性剤、および（ｅ）水：を含むエマルションを含む組成物を、患眼に投与する工程を含む。１つの実施の形態において、前記第１のポリマーの粘度は、塩の濃度の増加と共に減少する。
さらに別の実施の形態において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油、（ｄ）非イオン界面活性剤、および（ｅ）水：を含むエマルションを含む組成物を、患眼に投与する工程を含み、前記組成物は、約５から約７．５の範囲内のｐＨを有する。１つの実施の形態において、前記組成物は、約５．５から約７．５の範囲内のｐＨを有する。別の実施の形態において、前記組成物は、約６から約７．５（あるいは、約６から約７、または約５．５から約７、または約５．５から約６．５）の範囲内のｐＨを有する。１つの実施の形態において、前記第１のポリマーの粘度は、塩の濃度の増加と共に減少する。
さらに別の実施の形態において、前記方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油、（ｄ）非イオン界面活性剤、および（ｅ）ポリオール：を含むエマルションを含む組成物を、患眼に投与する工程を含み、前記組成物は、約５から約７．５の範囲内のｐＨを有する。１つの実施の形態において、前記第１のポリマーの粘度は、塩の濃度の増加と共に減少する。
１つの態様において、前記組成物の様々な成分は、ここに開示された量で存在する。
別の態様において、前記組成物は、必要に応じて、一日一回、一日二回、または一日三回以上、一滴以上を眼表面に点眼して差し支えない。
さらに別の態様において、前記方法は、ドライアイ症状から生じる眼の不快感を軽減する。
さらなる態様において、本発明は、ドライアイの症状を改善、低減、治療、または予防するための組成物を製造する方法を提供する。この方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、および（ｃ）油を混合して、前記組成物を製造する工程を有してなる。
さらに別の態様において、本発明は、ドライアイの症状を改善、低減、治療、または予防するための組成物を製造する方法を提供する。この方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）非イオン界面活性剤を混合して、前記組成物を製造する工程を有してなる。
さらに別の態様において、本発明は、ドライアイの症状を改善、低減、治療、または予防するための組成物を製造する方法を提供する。この方法は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、塩などの電解質が第１のポリマーまたは第１のポリマーを含む組成物に加えられたときに、電解質の濃度の変化と共に変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なる第２のポリマー、（ｃ）油、および（ｄ）非イオン界面活性剤を混合して、前記組成物を製造する工程を有してなり、その混合物のｐＨが、約５から約７．５（あるいは、約５から７、または約５．５から７、または約５から６、または約５．５から６．５）の範囲内の値を有する。
さらに別の態様において、混合する工程は、その混合物にポリオールを添加する工程をさらに含む。適切なポリオールおよびその濃度は、先に開示されている。
さらに別の態様において、前記方法は、（ｂ）混合物のｐＨ値を調節して、その値を前記ｐＨ範囲に入れる工程をさらに含む。
さらなる態様において、前記方法は、（ｃ）混合物に殺菌手順を施す工程をさらに含む。１つの実施の形態において、その殺菌手順は、混合物をα、β、またはγ線に曝露する工程、混合物をオートクレーブ処理する工程、または１０分間以上であるが、アルギン酸塩の分解をもたらすであろう時間より短い期間に亘り、約１００から約１２５℃の範囲内の温度に混合物を加熱する工程を含んで差し支えない。
本発明の組成物は、単位用量（一回の使用量）または多数回分（多数回の使用量）容器内に包装されてもよい。
表１〜３は、本発明の例示の組成物を示している。好ましい組成の範囲内のいくつかの組成物を調製し、試験した。
表４は、実験で調製していない本発明の範囲内のいくつかの他の例示の組成物を示している。これらの組成物も、ドライアイ症状を軽減する上で有用性を有すると期待される。
本発明の組成物は、下記に記載される方法により製造してもよい。その方法に使用されるいくつかの基本工程または手順は、当該技術分野において公知である。
温度制御装置および混合装置を備えた適切な混合容器内に、全バッチ質量の８５〜９０パーセントに等しい体積の精製水を加える。撹拌を継続しながら、ポリマーをゆっくりと加える。
撹拌を継続しながら、脂質を除いた残りの成分を加える。よく混合する。
ｐＨ調節のために、水酸化ナトリウムまたは塩化水素酸を加える。
激しく撹拌しながら、脂質をゆっくりと加えて、均質性と油滴サイズの減少を確実にする。
精製水を加えて、最終的なバッチ質量にする。よく混合する。
この組成物を加熱殺菌する。
本発明の組成物は、直ぐ下に記載される代わりの方法によって製造してもよい。
温度制御装置および混合装置を備えた適切な混合容器内に、所望の全バッチ質量の４０パーセントに等しい体積の精製水を加える。
撹拌を継続しながら、適切な容器内で、以下の成分：ポリマー（カルボマーまたはカルボキシビニルポリマー以外の）、オスモライト、界面活性剤、および随意的に他の所望の添加剤のバッチ量を溶解させる。これは第１の混合物と呼ばれる。
第１の混合物を細菌濾過または加熱殺菌する。
所望の量の油（細菌濾過または加熱殺菌された）を第１の混合物に無菌移送する。５０〜６０℃でこの混合物を均質化して、エマルションを形成する。
温度制御装置および混合装置を備えた適切な混合容器内に、所望の全バッチ質量の４０パーセントに等しい体積の精製水を加える。
撹拌を継続しながら、所望のバッチ量のカルボマー（またはポリアクリル酸）をゆっくりと加え、よく混合して、カルボマーまたはポリアクリル酸を水和させる。
撹拌を継続しながら、その容器に、所望のバッチ量の、緩衝剤、キレート剤などの残りの成分をゆっくりと加える。
医薬品分野などの当該技術分野に公知の手順を使用して、混合物を加熱殺菌する。
その溶液を４５℃以下に冷却し、エマルション溶液をカルボマー相と混合する。
混合しながら、そのｐＨをＮａＯＨ（またはＨＣｌ溶液）で所望の値に調節する。
そのバッチを、精製水で所望の質量（１００％ｗ／ｗ）にする。
１つの実施の形態において、ドライアイの症状を低減、改善、治療、または予防するための組成物は、（ａ）全組成物の約０．１から約０．５質量パーセントの濃度のカルボキシビニルポリマー、（ｂ）全組成物の約０．０５から約０．５質量パーセントの濃度の多糖類、（ｃ）全組成物の約０．２から約０．５質量パーセントの濃度の中鎖トリグリセリド、（ｄ）全組成物の約０．０１から約０．５質量パーセントの濃度の非イオン界面活性剤、（ｅ）全組成物の約０．１から約１質量パーセントの濃度の、グリセリン、プロピレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるポリオール、および（ｆ）水からなり、またはから実質的になり、この組成物は、貯蔵中に安定なエマルションであり、約５．５から約７．５のｐＨを有する。
別の実施の形態において、ドライアイの症状を低減、改善、治療、または予防するための組成物は、（ａ）全組成物の約０．１から約０．５質量パーセントの濃度のカルボキシビニルポリマー、（ｂ）全組成物の約０．０５から約０．５質量パーセントの濃度の多糖類、（ｃ）全組成物の約０．２から約０．５質量パーセントの濃度の中鎖トリグリセリド、（ｄ）全組成物の約０．０１から約０．５質量パーセントの濃度の非イオン界面活性剤、（ｅ）全組成物の約０．１から約１質量パーセントの濃度の、グリセリン、プロピレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるポリオール、および（ｆ）ホウ酸とホウ酸塩緩衝剤からなり、またはから実質的になり、この組成物は、貯蔵中に安定なエマルションであり、約７から約７．５のｐＨを有する。
さらに別の実施の形態において、ドライアイの症状を低減、改善、治療、または予防するための組成物は、（ａ）全組成物の約０．１から約０．５質量パーセントの濃度の、カルボマー、ポリカルボフィル、およびそれらの混合物からなる群より選択されるカルボキシビニルポリマー、（ｂ）全組成物の約０．０５から約０．５質量パーセントの濃度の、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、グルクロノキシロマンナン、およびそれらの混合物からなる群より選択される多糖類、（ｃ）全組成物の約０．２から約０．５質量パーセントの濃度の中鎖トリグリセリド、（ｄ）全組成物の約０．０１から約０．５質量パーセントの濃度の、Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌおよびポリソルベートからなる群より選択される非イオン界面活性剤、（ｅ）全組成物の約０．１から約１質量パーセントの濃度の、グリセリン、プロピレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるポリオール、および（ｆ）ホウ酸とホウ酸塩緩衝剤からなり、またはから実質的になり、この組成物は、貯蔵中に安定なエマルションであり、約７から約７．５のｐＨを有する。
さらに別の実施の形態において、ドライアイの症状を低減、改善、治療、または予防するための組成物は、（ａ）全組成物の約０．１から約０．５質量パーセントの濃度の、カルボマー、ポリカルボフィル、およびそれらの混合物からなる群より選択されるカルボキシビニルポリマー、（ｂ）全組成物の約０．０５から約０．５質量パーセントの濃度の、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、グルクロノキシロマンナン、およびそれらの混合物からなる群より選択される多糖類、（ｃ）全組成物の約０．２から約０．５質量パーセントの濃度の中鎖トリグリセリド、（ｄ）全組成物の約０．０１から約０．５質量パーセントの濃度の、Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌおよびポリソルベートからなる群より選択される非イオン界面活性剤、（ｅ）全組成物の約０．１から約１質量パーセントの濃度の、グリセリン、プロピレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるポリオール、（ｆ）ホウ酸とホウ酸塩緩衝剤、および（ｇ）キレート剤、防腐剤、酸化防止剤、およびそれらの混合物からなる群より選択される材料からなり、またはから実質的になり、この組成物は、貯蔵中に安定なエマルションであり、約７から約７．５のｐＨを有する。
本発明の組成物は、眼に点眼したときに安定なエマルションのままである傾向にある従来技術のエマルション点眼薬とは対照的である。本発明の組成物は、貯蔵中に安定な水中油エマルションであるが、眼表面に点眼され、自然なまばたきにさらされると、別々の水相と油相に分かれる。出願人はどのような特定の１つの理論により拘束されることを意図するものではないが、このように生成された別の油相が、涙液膜の水層上に油層を形成し、眼の表面からの蒸発速度を減少させる働きをすると考えている。この油は、機能不全のマイボーム腺の症状から被るものなどの、特定のドライアイ患者の涙腺膜における低脂質濃度の病状を改善する働きもし得る。本発明の組成物の他の成分は、自然の涙と混ざる最中に利用できるようになり、追加の保護または恩恵を提供でき、不足した涙液膜の回復に役立つことができる。
剪断応力に曝されたときの脂質エマルション配合物の安定性を評価するための技法を、「Ｌｕｍｉｓｉｚｅｒ」として知られている分散体分析器を使用して開発した。配合物は、純粋なままと、擬似涙液膜の存在下で試験した。
脂質エマルション配合物の安定性をよりよく理解しようとして、「Ｌｕｍｉｓｉｚｅｒ」として知られている分散体分析器を使用した技法を開発した。配合物は、（純粋なままと）擬似涙液膜の存在下で試験した。
「Ｌｕｍｉｓｉｚｅｒ」（独国、ベルリン所在のL.U.M. GmbH社）は、剪断応力下のエマルションまたは分散体の安定性の壊れやすさについての情報を提供できる、サンプルの空間および時間分解光減衰プロファイルを測定するマルチサンプル分析用遠心分離機である。例えば、H-T. Chiu et al., J. Polym. Res., Vol. 18, 1587 (2011); G.G. Badolato et al., Progr. Colloid Polym. Sci., Vol. 134, 66 (2008); T. Detloff et al., Powder Techn., Vol. 174, 50 (2007)を参照のこと。この遠心分離機は、サンプルが遠心力に曝されているときに、全サンプル長に亘る時間と位置の関数として、透過光の強度を同時測定することができる。遠心力下の安定なエマルションは、所定の位置でエマルションを通る透過光の実質的に一定の強度を示す。他方で、遠心力下などの応力下でそれほど安定ではないエマルションは、２つの相（油相と水相）が分離するときに、透過光の強度の急激な増加を示す。
以下の研究において、ＳｅｐＶｉｅｗ ６．０ソフトウェアと共に「Ｌｕｍｉｓｉｚｅｒ」Ｍｏｄｅｌ ６１００−１２１（１２サンプル分析性能）を使用した。表８に示される組成を有する様々なエマルションを調製した。各組成物を、２ｍｍの光路長を有するポリカーボネート製遠心分離セルに加えた。温度は３７℃で一定に維持した。回転速度を２００〜１０００ｒｐｍの範囲で増加させ（１００ｒｐｍの増分）、最終の回転速度を２０００ｒｐｍにして、６０秒間隔で各セルの長さに沿った１５地点で、サンプルを通る光透過についてのデータを得た。
図１〜４８は、表８の組成物のサンプルを通る光透過データを示している。エマルションは、そのサンプルを通る透過光の強度が、増加する回転速度下で実質的に一定のままである場合は安定である。他方で、エマルションは、そのサンプルを通る透過光の強度が、増加する回転速度下で増加する場合は不安定である（そして、水層と油層に分離する）。
例えば、図１および２は、純粋な配合物Ｆ１が非常に安定であったことを示している。しかしながら、Ｆ１が１：１の比率で擬似涙（ＨＢＳＳ）と混合された場合、結果として得られた混合物は、遠心力に曝されたときに、非常に不安定になり、水層と油層に分離する。それゆえ、Ｆ１は、ドライアイ患者における涙液膜の蒸発損失を減少させる上で非常に効果的な組成物であり得る。
本発明の選択された組成物の水の表面上に脂質層を提供する能力の実証
次の一連の実験は、脂質相が、本発明の組成物から容易に分離して、水相の表面上に脂質層を提供し、それゆえ、涙液膜からの水の蒸発を阻害できることを実証する。
次の一連の実験は、脂質相が、本発明の組成物から容易に分離して、水相の表面上に脂質層を提供し、それゆえ、涙液膜からの水の蒸発を阻害できることを実証する。
この一連の実験に、よく知られたラングミュア水槽を使用した（フィンランド国所在のKSV Instruments社、Ｍｏｄｅｌ ２０００）。このラングミュア水槽の説明は、http://www.ksvnima.com/langmuir-and-langmuir-blodgett-troughs?gclid=CJ-Zo6WFyK0CFYuIfAodu20Bigに見つかる。
手短に言えば、実験には、水副相を収容するラングミュア水槽であって、この水副相上に浮遊している分子を含む薄膜を圧縮するための対称に移動するバリアを有するラングミュア水槽を使用する。この薄膜の表面圧力（「ＳＰ」）は、濾紙（Ｗｉｌｈｅｌｍｙプレート）の小片により液体表面に接続された電気天秤によりモニタされる。その結果が、増加する側面圧縮に対する薄膜のＳＰ応答を示す表面圧力対面積（「ＳＰ−Ａ」）等温線である。
試験機器は、電気天秤およびＳＰを測定するためのＷｉｌｈｅｌｍｙプレートを備えたＭｏｄｅｌ ２０００ラングミュア水槽（フィンランド国所在のKSV Instruments社）であって、利用できる表面積を減少させるための対称に移動するバリアを有するラングミュア水槽であった。この水槽は、中央に浸漬ウェルを収容した。このウェルは、副相に注入されるサンプル溶液の混合を可能にするために磁気撹拌板と撹拌子で改良されていた。コンピュータのソフトウェアが、バリアを制御し、天秤をモニタし、得られた等温線をプロットした。このシステム全体が、防塵と防風のためにアクリル製キャビネット内に収容され、天秤のノイズを最小にするために防振台上に載置された。
各一連の実験について、合成マイバムおよび本発明の選択された配合の脂質成分の、水槽の副相の表面上に広げられた膜について、Ｓ−Ａ等温線が得られた。脂質成分は、副相表面上で、堆積されたある量の配合物から分離し、その上に残った。
合成マイバムは、天然のヒトのマイバム（上瞼と下瞼の両方の眼の瞼の辺縁にあるマイボーム腺により生成される脂質の豊富な分泌物）のモデルとして使用され、以下の組成を有した：１ｍＬのクロロホルム中に約２ｍｇのレシチン（卵黄または大豆レシチン）および約１８ｍｇのラノリン。
脂質単層は、開放位置にバリアを配置して、副相（２１℃での脱イオン水）の表面上に５０μＬの合成マイバムを注意深く（マイクロシリンジにより）堆積させることによって、形成した。同様に、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、または２５０μｇの脂質成分がその中に含まれている量の選択された試験配合物を、副相の表面上に堆積させた。１５分間に亘り溶媒を蒸発させたか、または試験配合物の水混和性成分を副相中に消散させた。次いで、圧縮／除圧（「Ｃ／Ｄ」）実験を開始した。
ＳＰをモニタしながら、バリアを、規定の速度で水槽の正中線に向かって動かし（圧縮）、規定地点で停止させ、次いで、元の位置に戻し（除圧）した。
図４９は、合成マイバム並びに表８の配合物Ｆ１５の適切に施された量で含まれた５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、および２５０μｇの中鎖トリグリセリドを含む膜に関するＳＰ−Ａ等温線を示している。膜の面積が減少するにつれて、分子を含む膜は、互いに混み合い始め、その膜はそれほど圧縮性ではなくなり、測定ＳＰの増加がもたらされる。それゆえ、より広い面積でのＳＰの増加の始まりを示す等温線は、脂質成分の分子によるより広い表面被覆率を有する。したがって、そのような等温線を生じる配合物は、眼表面上の涙液膜に対するよりよい保護を提供するであろう。図４９のＳＰ−Ａ等温線は、同じ量の脂質成分（５０μｇ）で、配合物１５は、測定したＳＰがより広い表面積で増加し始めるという事実に基づいて、合成マイバムよりも良好な涙液膜に対する保護を提供するであろう。
同様に、図５０〜５２は、本発明の配合物Ｆ１６、Ｆ２１、およびＦ２２も、眼表面上の涙液膜に対するより効果的な保護を提供するであろうことを示している。
別の態様において、ここに開示されたどの組成物も、眼用ＡＰＩのビヒクルとして働くことができる。そのような眼用ＡＰＩは、油相または水相中に溶かすことができる。１つの実施の形態において、そのような眼用ＡＰＩは、油相中に溶解される。
例えば、１つの態様において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、ポリアニオン系多糖類を含む第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）その油中に溶解した眼用ＡＰＩ、および（ｅ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、このエマルションは、貯蔵中に安定であるが、眼の中にある涙により希釈されたときに、別々の水相と油相に分かれる。
別の実施の形態において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられ、ポリアニオン系多糖類を含む第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）その油中に溶解した眼用ＡＰＩ、および（ｅ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、このエマルションは水相中油相エマルションを含み、このエマルションは、貯蔵中に安定であるが、眼の中にある涙により希釈されたときに、別々の水相と油相に分かれる。
さらに別の実施の形態において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）その油中に溶解した眼用ＡＰＩ、および（ｅ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、このエマルションは水相中油相エマルションを含み、このエマルションは、貯蔵中に安定であるが、眼の中にある涙により希釈されたときに、別々の水相と油相に分かれる。
そのような油溶性眼用ＡＰＩの非限定的例としては、高眼圧症を治療するために使用されてきたプロスタグランジン類似体、ビタミンＡ、Ｄ、およびＥなどの油溶性ビタミン類、およびオメガ３脂肪酸が挙げられる。プロスタグランジン類似体の非限定的例としては、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、およびウノプロストンが挙げられる。
１つの実施の形態において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられ、ポリアニオン系多糖類を含む第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）その油中に溶解した眼用ＡＰＩであって、プロスタグランジン類似体からなる群より選択される眼用ＡＰＩ、および（ｅ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、このエマルションは水相中油相エマルションを含み、このエマルションは、貯蔵中に安定であるが、眼の中にある涙により希釈されたときに、別々の水相と油相に分かれる。
別の実施の形態において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマーであって、カルボマー、ポリカルボフィル、カルボポール、「Ｐｅｍｕｌｅｎ」などの架橋ポリアクリル酸からなる群より選択される第１のポリマー、（ｂ）第１のポリマーとは異なり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）その油中に溶解した眼用ＡＰＩであって、プロスタグランジン類似体からなる群より選択される眼用ＡＰＩ、および（ｅ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、このエマルションは水相中油相エマルションを含み、このエマルションは、貯蔵中に安定であるが、眼の中にある涙により希釈されたときに、別々の水相と油相に分かれる。
別の実施の形態において、本発明の組成物は、（ａ）第１のポリマーであって、その粘度が、第１のポリマーに加えられる塩などの電解質の濃度の変化に応じて変化する第１のポリマーであって、ポリアクリル酸、カルボマー、ポリカルボフィル、カルボポール、「Ｐｅｍｕｌｅｎ」などの架橋カルボキシビニルポリマーからなる群より選択される第１のポリマー、（ｂ）ポリアニオン系多糖類であり、第１のポリマーの粘度を変えられる第２のポリマー、（ｃ）油、（ｄ）その油中に溶解した眼用ＡＰＩであって、プロスタグランジン類似体からなる群より選択される眼用ＡＰＩ、および（ｅ）水：を含む、からなる、またはから実質的になるエマルションを含み、このエマルションは水相中油相エマルションを含み、このエマルションは、貯蔵中に安定であるが、眼の中にある涙により希釈されたときに、別々の水相と油相に分かれる。そのポリアニオン系多糖類は、先に開示された多糖類の群から選択される。前記プロスタグランジン類似体は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、およびその組合せからなる群より選択することができる。プロスタグランジン類似体は、全組成物の約０．０００１から約０．２質量パーセント（あるいは、約０．００１から約０．１、または約０．００５から約０．０７、または約０．０１から約０．０５質量パーセント）の範囲内の濃度でその組成物中に存在し得る。
そのような組成物は、プロスタグランジン類似体の向上した安定性を都合よく提供する。１つの態様において、そのような安定性は、２週間に亘る室温での貯蔵後にその元の濃度５パーセント未満（あるいは、２パーセント未満）のプロスタグランジン類似体の分解によって示される。
別の態様において、本発明は、眼用医薬組成物中のプロスタグランジン類似体の安定性を向上させる方法を提供する。この方法は、油中にそのプロスタグランジン類似体を溶解させる工程、その油に水媒体を加える工程、およびその油と水媒体から水中油エマルションを調製する工程を有してなる。１つの実施の形態において、そのような方法は、２週間に亘る室温での貯蔵後にその元の濃度５パーセント未満（あるいは、２パーセント未満）しかプロスタグランジン類似体の分解をもたらさない。
さらなる態様において、本発明は、高眼圧症を治療、制御、低減、または改善する方法を提供する。この方法は、その高眼圧症を治療、制御、低減、または改善するのに効果的な量と頻度で、患者の患眼に、プロスタグランジン類似体を含む前述の組成物のいずれかを投与する工程を有してなる。そのような量は、例えば、前記組成物の一滴、二滴、三滴、四滴またはそれ以上であって差し支えない。そのような頻度は、例えば、一日一回、二回、三回、四回以上であって差し支えない。
本発明の特別な実施の形態を先に説明してきたが、付随の特許請求の範囲に定義された本発明の精神および範囲から逸脱せずに、それに対して、多くの同等物、改変、置換、および変種が可能であることが、当業者により認識されるであろう。
Claims (14)
- 眼用医薬組成物であって、（ａ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、カルボキシビニルモノマーのポリマーまたはコポリマー、（ｂ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、アルギン酸、ヒアルロン酸、アルギン酸またはヒアルロン酸の塩、およびＴｅｒｍｅｌｌａ ｆｕｃｉｆｏｒｍｉｓマッシュロームから抽出されたグルクロノキシロマンナンから成る群より選択されるポリアニオン系多糖、（ｃ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、（ｄ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、非イオン界面活性剤、および（ｅ）水を含み、
７から７．５のｐＨを有し、貯蔵中に安定な水中油型エマルションであるが、剪断応力下で別個の水相と油相に分かれることを特徴とする組成物。 - 前記エマルションが、貯蔵中に安定であるが、眼の中にある涙により希釈されたときに、水相と油相に分かれる、請求項１記載の組成物。
- ２から１０００センチポアズの範囲内の粘度を有する、請求項１または２記載の組成物。
- 活性医薬成分をさらに含む、請求項１から３いずれか１項記載の組成物。
- 前記中鎖トリグリセリド中に溶解した活性医薬成分をさらに含む、請求項１から４いずれか１項記載の組成物。
- 前記活性医薬成分が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項４または５記載の組成物。
- 前記活性医薬成分がラタノプロストである、請求項６記載の組成物。
- ドライアイの症状を低減、改善、治療または制御するために使用され、患者の患眼に投与される、請求項１〜５いずれか１項記載の組成物。
- 貯蔵中に安定であるが、前記患眼に点眼された際に、油相と水相に分かれる、請求項８記載の組成物。
- 張性調節剤、緩衝剤、酸化防止剤、粘度調節剤、安定剤、キレート剤、および防腐剤からなる群より選択される材料をさらに含む、請求項８または９記載の組成物。
- 医薬組成物を製造する方法であって、（ａ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、カルボキシビニルモノマーのポリマーまたはコポリマー、（ｂ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、アルギン酸、ヒアルロン酸、アルギン酸またはヒアルロン酸の塩、およびＴｅｒｍｅｌｌａ ｆｕｃｉｆｏｒｍｉｓマッシュロームから抽出されたグルクロノキシロマンナンから成る群より選択されるポリアニオン系多糖、（ｃ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、（ｄ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、非イオン界面活性剤、および（ｅ）水を混合する工程を有し、
前記組成物が、７から７．５のｐＨを有し、貯蔵中に安定な水中油型エマルションであるが、剪断応力下で別個の水相と油相に分かれることを特徴とする方法。 - 患者の患眼に投与される、高眼圧症を低減、改善、治療または制御するための組成物であって、（ａ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、カルボキシビニルモノマーを含むポリマーまたはコポリマー、（ｂ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、アルギン酸、ヒアルロン酸、アルギン酸またはヒアルロン酸の塩、およびＴｅｒｍｅｌｌａ ｆｕｃｉｆｏｒｍｉｓマッシュロームから抽出されたグルクロノキシロマンナンから成る群より選択されるポリアニオン系多糖、（ｃ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、（ｄ）前記中鎖トリグリセリド中に溶解した、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、およびそれらの組合せからなる群より選択される活性医薬成分、（ｅ）前記組成物の約０．０１〜約１質量パーセントの範囲の濃度で存在する、非イオン界面活性剤、および（ｆ）水を含み、
７から７．５のｐＨを有し、貯蔵中に安定な水中油型エマルションであるが、剪断応力下で別々の水相と油相に分かれることを特徴とする組成物。 - 前記活性医薬成分がラタノプロストである、請求項１２記載の組成物。
- 油相を他の材料と混合して安定な水中油型エマルションを形成する前に、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、およびそれらの組合せからなる群より選択される活性医薬成分を、６〜１２の炭素原子を有するカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド中に溶解させて油相を形成する工程を含み、前記組成物が、２週間に亘る室温での貯蔵後に元の濃度の５パーセント未満の前記活性医薬成分の分解しかもたらさない、請求項１１記載の方法
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