JP5922660B2

JP5922660B2 - 細菌感染性疾患の処置

Info

Publication number: JP5922660B2
Application number: JP2013527630A
Authority: JP
Inventors: ベトガー，エリク; ヴァゼラ，アンドレア
Original assignee: Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ; Zurich Universitaet Institut fuer Medizinische Virologie
Current assignee: Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ; Zurich Universitaet Institut fuer Medizinische Virologie
Priority date: 2010-09-13
Filing date: 2011-09-12
Publication date: 2016-05-24
Anticipated expiration: 2031-09-12
Also published as: US9271993B2; RU2013116742A; EP2616079B1; RU2604665C2; CN103228282A; EP2616079A1; CN111481562A; CN111388489A; US20130165397A1; WO2012034955A1; JP2013537177A

Description

発明の分野
本発明は、ヒトにおける細菌感染性疾患の新規な薬理学的処置に関する。具体的には、本発明は、ヒトにおける細菌感染性疾患を処置するためのアプラマイシン及びアプラマイシン誘導体の使用に関する。

発明の背景
アプラマイシンは、当初はネブラマイシンファクターＩＩと名付けられていたアミノグリコシド抗生物質である（米国特許第３，６９１，２７９号）。その獣医学における使用は、米国特許第３，８７６，７６７号に開示されている。アプラマイシン及びそのアシル化又はアルキル化された誘導体の幾つかは、さらに広域抗生物質として米国特許第４，３６０，６６５号に記載されている。しかしながら、アプラマイシンは、比較的高い毒性のリスクを有すると考えられるため、ヒトにおいて使用されることはなかった（Kondo et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45: 3310-3314）。アプラマイシンは、ヒトの食用のための乳を産生するウシ又はヒツジにおける使用に対してさえ認可されていない。

発明の概要
本発明は、ヒトにおける細菌感染性疾患を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）で示されるアプラマイシン又はアプラマイシン誘導体を投与することを含む、方法を提供する。

さらに、本発明は、そのような処置における使用のためのアプラマイシン又はアプラマイシン誘導体に、ヒトにおける細菌感染性疾患の処置のための医薬の製造のためのアプラマイシン又はアプラマイシン誘導体の使用に、及び幾つかの特定の新しいアプラマイシン誘導体に関する。

インビトロでの蝸牛毒性。Ａ＝対照。Ｂ＝アプラマイシン０．５mM：わずかな（＜５％）内及び外有毛細胞が欠損した。Ｃ＝ゲンタマイシン０．５mM：全ての（＞８０％）内及び外有毛細胞が失われた。Ｄ＝ネオマイシン０．５mM：全ての（＞８０％）内及び外有毛細胞が失われた。インビボでの蝸牛外植片における有毛細胞喪失及び聴器毒性。（ａ）蝸牛外植片における薬物誘導性有毛細胞喪失の用量反応関係。有毛細胞喪失を、外植片の全長に沿って定量化し、そして薬物濃度に対してプロットした。％＝欠損した外有毛細胞％。丸●及び実線---：ゲンタマイシン；四角■及び点線−−−−−：アプラマイシン。データ点は、平均値±標準誤差を表し、ｎ＝１データ点当たり３〜１２。インビボでの蝸牛外植片における有毛細胞喪失及び聴器毒性。（ｂ）インビボでの慢性アミノグリコシド処置の聴性脳幹反応への影響。ｄＢ＝１２kHzでの閾値変動。「閾値変動」は、処置の前及び３週間後の可聴閾値における差である。丸●及び実線---：ゲンタマイシン；四角■及び点線−−−−−：アプラマイシン。データ点は、平均値±標準誤差を表し、ｎ＝１データ点当たり３〜１１（生存した動物が１匹のみであった１６０mgゲンタマイシンを除く）。閾値変動がｄＢで示され、それは対数目盛に対応し、すなわち、毎１０ｄＢが、１log₁₀エネルギー差を示すということに留意されたい。

アプラマイシンのインビトロ蝸牛毒性は、ゲンタマイシンのインビトロ蝸牛毒性より有意に低く、そしてインビボ聴覚反応は、ゲンタマイシンと比較して、アプラマイシン処置により、実質的により少ない影響を受ける。

発明の詳細な説明
本発明は、ヒトにおける細菌感染性疾患を処置する方法を提供する。本発明の処置は、それを必要としている患者に、治療有効量のアプラマイシン又はアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩、特に治療有効量のアプラマイシン又はその酸付加塩を投与することを含む。

さらに、本発明は、ヒトにおける細菌感染性疾患の処置における使用のためのアプラマイシン又はアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩に、及びヒトにおける細菌感染性疾患の処置のための医薬の製造のためのアプラマイシン又はアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩の使用に関する。好ましくは、アプラマイシン又はその酸付加塩が使用される。

驚くべきことに、アプラマイシンは、予想された、関連アミノグリコシド抗生物質で観察される高レベルの毒性を有さず、実際には、ゲンタマイシンなどのヒト薬剤にすでに使用されている化合物よりも毒性が有意に低いということが証明される。

アプラマイシンは、式（Ｉ）：

で示されるアミノグリコシドである。

本発明によるアプラマイシンの誘導体は、例えば、式（Ｉ）［式中、
− １個以上のアミノ基が、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されているか、又はヒドロキシ基で置き換えられており、並びに／あるいは
− １個以上のヒドロキシ基が、アルキル化、アルケニル化、アシル化されており、及び／又はアミノ基で置き換えられており、並びに／あるいは
− ２個の隣接したヒドロキシ基が、環化して、アセタール又はカルボナートを形成しており、並びに／あるいは
− 隣接したヒドロキシ基及びアミノ基又はＮ−アシル化されたアミノ基が、環化して、アミノアセタール又はカルバマートを形成しており、並びに／あるいは
− ７’−ＮＨＣＨ_３基が、アミノ基ＮＨ_２、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されたアミノ基、ヒドロキシ基、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化もしくはアセチル化されたヒドロキシ基で置き換えられており、並びに／あるいは
−３’炭素原子が、アミノ基ＮＨ_２又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されたアミノ基で、又はヒドロキシ基ＯＨ又はアルキル化、アルケニル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基で置換されており、並びに／あるいは
− ５及び／又は６ヒドロキシ基が、単糖によってグリコシル化されており、並びに／あるいは
− 環Ｉ又は環ＩＩＩが、異なる単糖で置き換えられている］で示されるアプラマイシン誘導体である。

ヒドロキシ基及び／又はアミノ基のアルキル化のために考慮されるアルキル基は、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はイソブチル、特にメチル又はエチル；シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、例えばベンジル又はｐ−メトキシベンジル；及び、アミノ−、アセチルアミノ−及び／又はヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、例えば２−アミノエチル、２−アセチルアミノエチル、２−ヒドロキシエチル、４−アミノ−２−ヒドロキシブチル又は３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルである。

アミノ基のシクロアルキル化のために考慮されるシクロアルキル基は、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、特にシクロプロピルである。

ヒドロキシ基及び／又はアミノ基のアルケニル化のために考慮されるアルケニル基は、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_７−アルケニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルケニル、例えばアリル又はイソブテニル、特にアリルである。

ヒドロキシ基及び／又はアミノ基のアシル化のために考慮されるアシル基は、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アシル、例えばエトキシカルボニル、プロピオニル又はアセチル、特にアセチル；アミノ−、アセチルアミノ−及び／又はヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、例えばヒドロキシアセチル、アミノアセチル、アセチルアミノアセチル、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル、γ−アセチルアミノ−α−ヒドロキシブチリル、β−アミノ−α−ヒドロキシプロピオニル又はβ−アセチルアミノ−α−ヒドロキシプロピオニル；２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導された、好ましくは中性又は塩基性α−アミノ酸から誘導された、例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン又はリジンから誘導された、アミノアセチル基；アロイル、例えば、場合により置換されているベンゾイル（例えば、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル又は３，４，５−トリメトキシベンゾイル）；及び、ヘテロアロイル、例えば、ピリジルカルボニル（例えば、２−、３−又は４−ピリジルカルボニル）、チオフェンカルボニル（例えば、２−又は３−チオフェンカルボニル）又はフラニルカルボニル（例えば、２−又は３−フラニルカルボニル）である。ヒドロキシ基のアシル化のために考慮されるさらなるアシル基は、硫酸及びリン酸エステルである。

２個の隣接したヒドロキシル基から形成される環式アセタールは、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルバルデヒド、好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルバルデヒド、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、ジ（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）ケトン、好ましくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）ケトン、例えばアセトンから、シクロペンタノンから、又はシクロヘキサノンから誘導されたアセタールである。同様に、隣接したヒドロキシ基及びアミノ基から形成される環式アミノアセタールは、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルバルデヒド、ベンズアルデヒド、ジ（Ｃ_１−Ｃ_７）ケトン、シクロペンタノン又はシクロヘキサノンから誘導され；それは、Ｃ_１−Ｃ_４アシル基によってＮ−アシル化されてもよい。

置換ベンジル及び置換ベンゾイルにおいて、置換基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、例えばメチル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ又はニトロであってよい。そのような置換ベンジル又はベンゾイルは、１、２又は３個の言及した置換基を保持していてよい。

環Ｉもしくは環ＩＩＩの置き換えとしてか又は５もしくは６ヒドロキシ基の置換基として考慮される単糖は、例えば、グルコース、グルコサミン、３−アミノ−３−デオキシグルコース、３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシグルコース、４−アミノ−３，４ジデオキシグルコース、４−アミノ−３，６−ジデオキシグルコース、６−アミノ−６−デオキシグルコース、４−アミノ−４−デオキシアロース、４−アミノ−４−デオキシイドース、リボース、５−アミノ−５−デオキシリボース、３，５−ジアミノ−３，５−ジデオキシリボース、キシロース、５−アミノ−５−デオキシキシロース、３，５−ジアミノ−３，５−ジデオキシキシロース、アラビノース、４−アミノ−４−デオキシアラビノース（Ｄ及びＬ）、５−アミノ−５−デオキシアラビノース、３，５−ジアミノ−３，５−ジデオキシアラビノース、６−アミノ−３，４，６−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ヘキサ−３−エノピラノース又は６−アミノ−４，５，６−トリデオキシ−Ｌ−スレオ−ヘキサ−４−エノピラノースである。

アプラマイシンの任意のアミノ基又は置換基アミノ−アルキルもしくはアミノ−アシルのアミノ基は、保護された形態であってもよい。考慮される保護基は、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 3rd edition 1999などの保護基についての書籍で言及されているものである。アミノ基のための保護基の特定の例は、フタロイル、スクシノイル、グルタロイル（glutaroyl）、tert−ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル等である。

アプラマイシンの特定の誘導体は、式（Ｉ）［式中、
− １個以上のアミノ基が、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／又はアシル化されており、並びに／あるいは
− １個以上のヒドロキシ基が、アルキル化、アルケニル化又はアシル化されており、並びに／あるいは
− ２個の隣接したヒドロキシ基が、環化して、アセタール又はカルボナートを形成しており、並びに／あるいは
− 隣接したヒドロキシ基及びアミノ基が、環化して、アミノアセタール又はカルバマートを形成しており、並びに／あるいは
− ７’−ＮＨＣＨ_３基が、アミノ基ＮＨ_２又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されたアミノ基で置き換えられており、並びに／あるいは
− ３’炭素原子が、アミノ基ＮＨ_２又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されたアミノ基で、又はヒドロキシ基ＯＨ又はアルキル化、アルケニル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基で置換されている］で示される誘導体である。

より具体的には、アプラマイシンの誘導体は、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、天然に存在する五炭糖及び六炭糖から誘導された単糖及び対応するモノアミノ−デオキシ又はジアミノ−ジデオキシ（didedoxy）誘導体、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、天然に存在する五炭糖及び六炭糖から誘導された単糖及び対応するモノアミノ−デオキシ又はジアミノ−ジデオキシ誘導体、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^１及びＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表すか；あるいは
Ｒ^５及びＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであり；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^９及びＲ^１０は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^１１及びＲ^１２は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^１２及びＲ^１３は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであり；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^１３及びＲ^１５は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであるか；又は、場合により、Ｎ−Ｒ^１０及びＲ^１６は、一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の複素環、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンを表し；そして
Ｒ^１７は、水素；アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、場合により置換されているベンジルアミノ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アミノアセチルアミノ（ここで、アミノアセチルは、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導される）、アロイルアミノ、へテロアロイルアミノ、ＮＨＳＯ_２ＯＨ、ＮＨＰＯ（ＯＨ）_２；ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アミノアセトキシ（ここで、アミノアセチルは、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導される）、アロイルオキシ、へテロアロイルオキシ、ＯＳＯ_２ＯＨ又はＯＰＯ（ＯＨ）_２であるが；
但し、Ｒ^１６がメチルであり、そしてＲ^１７が水素である場合、置換基Ｒ^１〜Ｒ^１５のうちの少なくとも１つは、水素とは異なる］で示される化合物、及び１個以上のアミノ基が保護された形態であるその誘導体である。

好ましいのは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１７が水素である］で示される化合物である。そのような化合物において、５個の第二級ヒドロキシ基のうちの任意のもの及び１個の第一級ヒドロキシ基（ＯＲ^１５）が、又は２、３、４、５個もしくは６個全てのヒドロキシ基もまた、アルキル化、アルケニル化又はアシル化されているか、あるいは水素原子で置き換えられてよい。

好ましいのは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１５のうちの１つ、特にＲ^１５が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、例えばメチル又はＣ_１−Ｃ_４−アシル、例えばアセチルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして他の置換基が、全て水素である］で示される化合物である。同様に、好ましいのは、式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１５の全てが、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、例えばメチル又はＣ_１−Ｃ_４−アシル、例えばアセチルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして他の置換基が、全て水素である、化合物である。

好ましいのは、式中、Ｒ^１５が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル又はＣ_１−Ｃ_４−アシルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である、誘導体である。同様に好ましいのは、式中、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^１２のうちの１、２又は３つが、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル又はＣ_１−Ｃ_４−アシルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である、誘導体である。

同様に、式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１７が水素である］で示される化合物において、４個の第一級アミノ基のうちの任意のものが、又は２、３個もしくは４個全ての第一級アミノ基もまた、アルキル化、ジアルキル化、アルケニル化、ジアルケニル化又はアシル化されていて、例えば四酢酸塩の形態であってもよい。

好ましいのは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^７及びＲ^１３のうちの１つ、特にＲ^１３が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（例えばメチル）、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、Ｃ_１−Ｃ_４−アシル（例えばアセチル）、アミノ−、アセチルアミノ−及び／又はヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アシル（例えばヒドロキシアセチル、アミノアセチル、アセチルアミノアセチル、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル、γ−アセチルアミノ−α−ヒドロキシブチリル、β−アミノ−α−ヒドロキシプロピオニル又はβ−アセチルアミノ−α−ヒドロキシプロピオニル）であり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして他の置換基が全て、水素である］で示される化合物である。同様に、好ましいのは、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^７及びＲ^１３の全てが、Ｃ_１−Ｃ_４−アシル、例えばアセチルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして他の置換基が全て、水素である、化合物である。同様に、好ましいのは、そのような好ましい置換基アミノアセチル、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル又はβ−アミノ−α−ヒドロキシプロピオニルのアミノ基が、保護された形態であって、例えば、ベンゾキシカルボニル又はフタロイルで保護されている、化合物である。

Ｒ^１６がＣＨ_３である、第二級アミノ基ＮＲ^１０Ｒ^１６は、第二のメチル基によってアルキル化される（Ｒ^１０は、ＣＨ_３である）か、シクロプロピルメチルによってアルキル化される（Ｒ^１０は、シクロ−Ｃ_３Ｈ_５−ＣＨ_２−である）か、又はシクロプロピル基によってアルキル化される（Ｒ^１０は、シクロ−Ｃ_３Ｈ_５−である）か、アリル基によってアルケニル化される（Ｒ^１０は、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−である）か、又はアセチル化されて（Ｒ^１０は、ＣＨ_３ＣＯ−である）よい。場合により、ＮＲ^１０Ｒ^１６は、飽和又は部分的に不飽和の複素環、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンを表してもよい。

好ましいのは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１又はＲ^７又はＲ^１３、特にＲ^１３が、アミノ−、アセチルアミノ−及び／又はヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、例えば、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、アセチルアミノアセチル、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル、γ−アセチルアミノ−α−ヒドロキシブチリル、β−アミノ−α−ヒドロキシプロピオニル又はβ−アセチルアミノ−α−ヒドロキシプロピオニルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物である。

同様に、好ましいのは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ^９Ｒ^１０が、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^１３が、アミノ−、アセチルアミノ−及び／又はヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、例えば、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、アセチルアミノアセチル、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル、γ−アセチルアミノ−α−ヒドロキシブチリル、β−アミノ−α−ヒドロキシプロピオニル又はβ−アセチルアミノ−α−ヒドロキシプロピオニルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物である。

さらに好ましいのは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１０が、メチル又はアリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素であるか；あるいはＲ^１６が、エチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル又はアリルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物である。

アプラマイシンの酸付加塩は、有機又は無機酸との塩、特に薬学的に許容しうる塩である。適切な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸又はリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸又はスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、コルク酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸（例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−又はエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−又は４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−又はＮ−プロピル−スルファミン酸あるいは他の有機プロトン酸（例えば、アスコルビン酸）である。

上記で定義したとおりのアプラマイシン誘導体は、アミノ又はヒドロキシ基が、式（Ｉ）に示したとおりのアプラマイシン構造の環Ｉ内の５及び６位において欠失している誘導体、又は先に示されたものを除くアプラマイシンの構造へのさらなる付加、又はアプラマイシンの構造の一部の脱離もしくは欠落を受けた他の誘導体を含まない。

アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩は、細菌及び細菌様微生物に対して特に活性である。それは、これらの病原体によって引き起こされる局所及び全身性感染症ならびに細菌感染症に関連する障害（肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラカタラーリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）又はスタフィロコッカス・ヘモリチカス（S. haemolyticus）による感染に関連する肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳様突起炎；化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、Ｃ及びＧ群レンサ球菌（Groups C and G streptococci）又はジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）による感染に関連する咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌又は肺炎クラミジア（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連する気道感染症；既知の抗菌性物質（例えば、非限定的にβラクタム、バンコマイシン、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン及マクロライド）に耐性がある菌株を含み、黄色ブドウ球菌、Ｓ．ヘモリチカス、Ｅ．フェカリス（E. faecalis）、Ｅ．フェシウム（E. faecium）、Ｅ．デュランス（E. durans）により引き起こされる心内膜炎及び骨髄炎を含む、血液及び組織感染症；黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negative staphylococci）（例えば、表皮ブドウ球菌又はＳ．ヘモリチカス）、化膿レンサ球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、Ｃ〜Ｆ群レンサ球菌（微小コロニーレンサ球菌）、緑色レンサ球菌（viridans streptococci）、コリネバクテリウム・ミヌチシマム（Corynebacterium minutissimum）又はバルトネラ・ヘンセラ（Bartonella henselae）による感染に関連する皮膚及び軟部組織感染症及び膿瘍ならびに産褥熱；腸内細菌科菌種（Enterobacteriaceae spp.）、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌菌種又は腸球菌菌種（Enterococcus spp.）による感染に関連する尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチクム（Ureaplasma urealyticum）又は淋菌（Neiserria gonorrheae）による感染に関連する性行為感染症；黄色ブドウ球菌（食中毒及び毒素性ショック症候群）又はＡ、Ｂ及びＣ群レンサ球菌による感染に関連する毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連する潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連する全身性発熱性症候群；ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）による感染に関連するライム病；トラコーマクラミジア、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌（S. pneumoniae）、化膿性レンサ球菌、インフルエンザ菌又はリステリア菌種（Listeria spp.）による感染に関連する結膜炎、角膜炎及び涙嚢炎（dacrocystitis）；マイコバクテリウム・アビウム−イントラセルラーレ（Mycobacterium avium-intracellulare）、Ｍ．アブセサス（M. abscessus）、Ｍ．ボルレティイ（M. bolletii）又はＭ．マシリエンセ（M. massiliense）などの非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）での感染に関連する播腫性疾患；マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、Ｍ．レプラ（M. leprae）、パラ結核菌（M. paratuberculosis）、Ｍ．カンサシイ（M. kansasii）、Ｍ．ケロネイ（M. chelonei）又はＭ．フォーチュイタム（M. fortuitum）により引き起こされる感染症；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連する胃腸炎；クリプトスポリジウム菌種（Cryptosporidium spp.）による感染に関連する腸管寄生原虫症；緑色レンサ球菌による感染に関連する歯性感染症；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連する持続性の咳；ヘリコバクター・ピロリ又は肺炎クラミジアによる感染に関連するアテローム性動脈硬化症又は循環器疾患；及び、野兎病菌（Francisella tularensis）、リケッチア菌種（Rickettsia spp.）、ブルセラ菌種（Brucella spp.）、腸内細菌科及びグラム陰性非発酵性桿菌（Gram-negative non-fermentive rods）（例えば、シュードモナス菌種（Pseudomonas spp.））により引き起こされる播種性感染症を含む）の予防法及び化学療法のためのヒト薬剤において適切である。

アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩は、嚢胞性線維症患者におけるシュードモナス菌種感染、又は野兎病菌、リケッチア菌種、ブルセラ菌種、腸内細菌科及びシュードモナス菌種に対する播種性感染に起因する、肺炎の処置において特に有用である。

アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩によって処置されるべき特定の細菌感染性疾患は、結核である。特に考慮されるさらなる疾患は、細菌性病原体によって引き起こされる敗血症である。第三の特に考慮される疾患は、嚢胞性線維症患者におけるシュードモナス菌種感染に起因する肺炎である。第四の特に考慮される疾患は、Ｍ．アビウム−イントラセルラーレ、Ｍ．アブセサス、Ｍ．ボルレティイ又はＭ．マシリエンセなどの非結核性抗酸菌に起因する感染症である。

投与のためには、活性成分は、好ましくは、化学的に純粋な形態のアプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩、及び場合により薬学的に許容しうる担体及び場合により佐剤を含む、医薬製剤の形態である。アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩は、ヒトにおける細菌感染性疾患に対して有効な量で使用される。活性成分の投与量は、ヒトの年齢、体重及び個々の状態、個々の薬物動態データ及び投与方法によって決まる。約７０kgの体重を有する個々のヒトの場合、アプラマイシン又はその誘導体の投与される１日用量は、０．０１mg／kg体重〜１０００mg／kg体重であり、好ましいのは、０．１mg／kg体重〜１００mg／kg体重であり、より好ましくは１mg／kg〜２５mg／kg体重であり、単回用量として又は数回用量として投与される。アプラマイシン、アプラマイシンの誘導体又はその酸付加塩は、単独又は他の薬物と組み合わせて使用され得る。

経鼻、頬側、直腸又は特に経口投与などの経腸投与及び皮下、静脈、肝臓内又は筋肉内投与などの非経口投与のための医薬組成物が、特に好ましい。その医薬組成物は、約１％〜約９５％の活性成分、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。

非経口投与のために好ましいのは、アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩の液剤の使用、そしてまた、懸濁剤又は分散剤の使用であり、特に、例えば使用の直前に作成され得る等張水溶液、分散剤又は懸濁剤の使用である。医薬組成物は、滅菌されてよく、及び／又は、賦形剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、粘度上昇剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝剤を含んでよく、そしてそれ自体は公知である方法で、例えば、従来の溶解及び凍結乾燥方法によって調製される。

経口医薬製剤のための適切な担体は、特に、充填剤、例えば糖（例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール又はソルビトール）、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、そしてまた、結合剤（例えば、デンプン、セルロース誘導体及び／又はポリビニルピロリドン）及び／又は所望の場合、崩壊剤、滑沢剤及び滑剤（例えば、ステアリン酸もしくはその塩及び／又はポリエチレングリコール）である。錠剤核には、適切な、場合により腸溶性の、コーティングが提供され得る。色素又は顔料が、錠剤又は錠剤コーティングに、例えば、識別目的のため又は活性成分の異なる用量を示すために、加えられてよい。また、経口投与のため医薬組成物は、ゼラチンからなる硬質カプセル剤、そしてまた、ゼラチン及び可塑剤（例えば、グリセリン又はソルビトール）からなる軟質封入カプセル剤を含む。カプセル剤は、顆粒の形態であるか又は適切な液体賦形剤中（例えば、油中）に溶解もしくは懸濁された、活性成分を含有してよい。

経皮／腹腔内及び静脈内適用、例えば、長期間（例えば、１〜２０日）にわたる投与を可能にする経皮パッチを使用することも、考慮される。

エアゾールとしての適用も、同様に考慮される。活性成分は、所定粒径の固体形態で、又は溶液として提供される。固体は、糖（例えば、乳糖）などの適切な充填剤と混合して使用され得る。溶液は、好ましくは、場合により防腐剤、安定剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤を含有する、水溶液である。エアゾールは、適切な噴霧器を用いて、又は場合により、加圧された形態にある噴霧剤（例えば、ＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２，−テトラフルオロエタン）、ＨＦＡ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、ジクロロジフルオロメタン、１，１−もしくは１，２−ジクロロテトラフルオロエタン、トリクロロフルオロメタン又はそれらの組み合わせ）と共に用いて、適用される。

静脈内、筋肉内又は皮下適用が、特に好ましい。嚢胞性線維症患者におけるシュードモナス菌種感染に起因する肺炎において、エアゾールとしての適用が、特に好ましい。

本発明による医薬は、当技術分野で公知の方法によって、特に、従来の混合、コーティング、顆粒化、溶解又は凍結乾燥によって製造される。

アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩は、単独か又は１個以上の他の治療薬との組み合わせで投与され得、可能な併用療法は、アプラマイシン又はアプラマイシン誘導体とヒトにおける細菌感染性疾患の処置において公知である１個以上の他の治療薬との固定併用の形態をとり、投与は、互い違い又は互いに独立して行われるか、又は固定併用の形態であり得る。

考慮される可能な併用パートナーは、βラクタム、マクロライド、キノロン（chinolones）、リファマイシン又イソニアジドである。

本発明は、また、それ自体新しいアプラマイシン誘導体及びその酸付加塩に関する。考慮される特定の化合物は、
式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物；
式（ＩＩ）［式中、Ｒ^７が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物；及び
式（ＩＩ）［式中、Ｒ^９Ｒ^１０が、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^１３が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物である。

考慮されるさらなる化合物は、
式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１０が、メチルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物；
式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１０が、アリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物；
式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１６が、エチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物；
式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１６が、シクロプロピルメチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物；
式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１６が、シクロプロピルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物；及び
式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１６が、アリルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物である。

以下の実施例は、本発明をその範囲に限定することなく本発明を例示するために役立つものである。

データは、アプラマイシンが、マイコバクテリウム・ツベルクローシスに対するものを含む、強力な抗菌活性を示すこと、及びアプラマイシンの抗菌活性は、公知の多くのアミノグリコシド耐性決定因子によって損なわれることはないことを示す。

特に、これらのデータは、以下のことを証明する：
ｉ）細菌リボソームに対するアプラマイシンの活性は、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン及びパロモマイシンのものと同様である。トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン及びパロモマイシンと比較すると、アプラマイシンは、ヒト配列多型、例えば１４０８Ｇ、１４９１Ａ、１４９１Ｃを示す単一ｒＲＮＡ残基を有する変異細菌リボソームに対して著しく低い活性を示す。トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン及びパロモマイシンと比較すると、アプラマイシンは、ヒト化薬物結合部位を保持するハイブリッド細菌リボソーム、例えば、マイトハイブリッド（mitohybrid）、サイトハイブリッド（cytohybrid）、１５５５Ｇ難聴、１４９４Ｕ難聴に対して著しく低い活性を示す。（根底にある理論的根拠及び方法論については、特許出願第ＷＯ２００７／１１２９６５号; Hobbie et al., Nucl. Acids Res. 2007, 35: 6086-6093; Hobbie et al., Proc. Natl. Acad. Soc. USA 2008, 105: 20888-20893を参照のこと）。まとめると、これらのデータは、薬物標的水準、すなわち原核細胞リボソームと真核細胞リボソームとの間の区別における選択性（Bottger et al., EMBO Rep. 2001, 2: 318-323）が、他のアミノグリコシドよりもアプラマイシンに対して高いということを証明している。
ｉｉ）ゲンタマイシンと比較すると、アプラマイシンは、驚くべきことに、インビトロでのわずかな蝸牛毒性（エクスビボでの蝸牛器官培養）、インビボでのわずかな腎毒性（モルモット）及びインビボでのわずかな聴器毒性（モルモット）しか示さない。したがって、アプラマイシンは、ヒト使用に適する。

実施例１：市販のアミノグリコシドと比較した臨床的メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）分離株に対するアプラマイシンの活性（表１）
活性は、Pfister et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47:1496-1502に記載されているように最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定によって評価した。単一コロニーからの培養物を、ＬＢ培地中で成長させ、そしてマイクロタイタープレート形式でのＭＩＣ試験に使用した。出発培養物は、６００nmで０．０２５の光学密度の細菌細胞２００μLを含有し、そしてそれぞれの薬物を２倍希釈系列で加えた。ＭＩＣを、培養物の成長が、２５℃で２４時間のインキュベーション後、完全に阻害された薬物濃度として、定義した。

臨床的に確立されているアミノグリコシドである、ゲンタマイシン、シソマイシン、トブラマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネオマイシン及びパロモマイシンとは対照的に、アプラマイシンは、臨床ＭＲＳＡ分離株に存在するいずれの耐性決定因子によっても影響されない。

結果を表１に示す。

^ａ完全なＭＳＲＡ名称（番号）は、ＡＧ０３８等である。最後の２桁のみを示している。
^ｂ完全な菌株名称は、Ｓで終わる菌株については70-26S Gm^S等であり、そしてＲ又はＩで終わる菌株については07-12R Gm^R等である。

実施例２：グラム陰性細菌に対する市販のアミノグリコシドと比較したアプラマイシンの活性（表２）
活性は、実施例１に記載したように最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定によって評価した。

ゲンタマイシン、シソマイシン、トブラマイシン、カナマイシン、ネオマイシン及びパロモマイシンについて観察されたような異種性の活性プロファイルと比較して、アプラマイシンは、主要アミノグリコシド耐性決定因子によって大きく影響を受けない独特の活性プロファイルを示す。

結果を表２に示す。

^ａ完全な名称（番号）は、ＡＧ０１等である。最後の２桁のみを示している。試験された全ての細菌は、大腸菌種に属する。
^ｂ clin. isol.＝臨床分離株；ＲＭ＝耐性機構

実施例３：Ｍ．ツベルクローシスの臨床分離株に対するアミカシン及びストレプトマイシンと比較したアプラマイシンの活性（表３）
Ｍ．ツベルクローシスの臨床分離株に対するアミカシン及びストレプトマイシンと比較したアプラマイシンの活性（μg／mL）を、MGIT960 EpiCenter器具類を使用して測定した。
Ｒ＝耐性あり、Ｓ＝感受性あり；方法論については、Springer et al., J. Clin. Microbiol. 2009, 47:1773-1780を参照のこと。

結果を表３に示す。

実施例４：多剤耐性Ｍ．ツベルクローシスの臨床分離株に対するアプラマイシン活性（表４）
アプラマイシンの活性（μg／mL）を、実施例３のように試験した。Ｒ＝耐性あり、Ｓ＝感受性あり。

実施例５：非結核性の遅成長マイコバクテリウムの臨床分離株に対するアミカシンと比較したアプラマイシン活性（表５）
アプラマイシン及びアミカシンの活性（μg／mL）を、実施例３のように試験した。
Ｒ＝耐性あり、Ｓ＝感受性あり。

実施例６：非結核性の急速成長マイコバクテリウムの臨床分離株に対する市販のアミノグリコシドと比較したアプラマイシン活性（μg／mL）（表６）
アプラマイシンの活性を、標準的微量希釈アッセイで評価し、そして最小阻害濃度（ＭＩＣ）としてμg／mLで表す。

実施例７：薬物選択性−トブラマイシン、ゲンタマイシン及びネオマイシンと比較した種々のリボソームについてのアプラマイシンの活性（表７）
スメグマ菌（Mycobacteriumn smegmatis）の単一ｒＲＮＡ対立遺伝子菌株を、ｒＲＮＡ突然変異生成のために使用した（Sander et al., Mol. Microbiol. 1996, 22:841-848）。原核細胞解読部位と真核細胞解読部位を区別する主要なヌクレオチドは、ｒＲＮＡ位置１４０８（細菌リボソーム：Ａ、真核細胞の細胞質リボソーム：Ｇ）及び１４９１（細菌リボソーム：Ｇ、真核細胞の細胞質リボソーム：Ａ、真核細胞のミトコンドリア・リボソーム）である。

様々なバージョンの真核細胞薬物結合部位を、細菌リボソームに移植して（ＷＯ２００８／０９２６９０）、マイトハイブリッドリボソーム（mitohybrid ribosomes）、サイトハイブリッドリボソーム（cytohybrid ribosomes）、難聴１５５５Ｇリボソーム、難聴１４９４Ｕリボソームと呼ばれる、ハイブリッドリボソームを得た（方法論、理論的根拠及び使用されたハイブリッドリボソームについては、Hobbie et al., Nucleic Acids Res. 2007, 35:6086-6093; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105:3244-3249; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105:20888-20893を参照のこと）。

リボソーム薬物感受性を、Pfister et al., Animicrob. Agents Chemother. 2003, 47:1496-1502に記載されているようにして、最小阻害濃度を測定することによって研究した。それぞれの突然変異変更を保持する組換え体を、最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定に付して、リボソーム薬物感受性を評価した。単一コロニーからの培養物を、０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を補充したＬＢ培地中で成長させ、そしてマイクロタイタープレート形式でのＭＩＣ試験に使用した。出発培養物は、６００nmで０．０２５の光学密度の細菌細胞２００μLを含有し、そしてそれぞれの薬物を２倍希釈系列で加えた。ＭＩＣを、培養物の成長が、２４世代に相当する、２５℃で７２時間のインキュベーション後、完全に阻害された薬物濃度として、定義した。

トブラマイシン、ゲンタマイシン及びネオマイシンと比較すると、アプラマイシンは、表７内の結果によって示されているように、細菌リボソームに対して、より選択的である。これは、アプラマイシンが、野生型の細菌リボソームに対して、トブラマイシン、ゲンタマイシン及びネオマイシンと同様の活性を有するが、「ヒト化」薬物結合部位を有する突然変異リボソームに対しては、はるかに低い活性を有するという研究結果によって証明されている。それゆえに、アプラマイシンは、哺乳類ミトコンドリア及び細胞質リボソームに、入手可能な４，５−及び４，６−アミノグリコシドよりも低い影響を及ぼす。

実施例８：インビトロでの蝸牛毒性（表８）
新生マウスからの蝸牛外植片を、２４時間、０．５mM アミノグリコシド化合物で処理し；その後、有毛細胞損傷を、落射蛍光顕微鏡によって評価した。結果を表８及び図１に示す。

実施例９：一般毒性
モルモットが、１４日間、表９に示した投薬で１日１回、アミノグリコシドの全身適用を受け、そして次に、そのモルモットをさらに１４日間監視した。結果を表９に示す。

各々４３２及び６４９mg／kgアプラマイシンの用量を用いた動物１匹について、剖検を実験の最後に行った。その動物は、良好な全身状態を示し；外皮系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖系、内分泌系、神経系、リンパ系、筋骨格系及び胃腸系について、著しい病変又は肉眼での所見は観察されなかった。

腎臓病理組織診断、４３２mg／kg アプラマイシン：
描写：腎間質中、少数の小さいリンパ形質細胞凝集体のみ。これらの変化は、切片中、５％未満の腎腫瘤に影響を及ぼす。
解釈：軽度の、多巣性間質性リンパ形質細胞性炎症。
コメント：間質内の炎症の程度は、最小限であり、そして菌種についての背景の偶発的所見と見なされる。尿細管壊死又は腎毒性の他の証拠は、組織学的に明白ではない。

腎臓病理組織診断、６４９mg／kg アプラマイシン：
描写：表面皮質における尿細管の変性及び再生の少数の小さい病巣のみ。これらの変化は、切片中、５％未満の腎腫瘤に影響を及ぼす。
解釈：軽度の、多巣性尿細管ネフローゼ。
コメント：尿細管ネフローゼの病巣は、これらの切片において最小限であり、そして腎機能に著しい影響を与えるとは考えにくい。

実施例１０：聴性脳幹反応（ＡＢＲ）によって決定されるとおりのインビボでの蝸牛毒性（図２ｂ）
モルモットが、１４日間、示された投薬で１日１回アミノグリコシドの全身適用を受け、そしてそのモルモットに、処理後のＡＢＲを調べる前に１４日間、休養させた。結果を図２ｂに示す。

実施例１１：アプラマイシン誘導体の合成
以下の化合物を、標準手順に基づいて合成した：
ＥＴＨ９９：式（ＩＩ）［式中、Ｒ^９Ｒ^１０が、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^１３が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物、四酢酸塩；
ＥＴＨ１００：式（ＩＩ）［式中、Ｒ^７が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物、四酢酸塩；
ＥＴＨ１０１：式（ＩＩ）［式中、Ｒ^３及びＲ^７が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物、四酢酸塩；
ＥＴＨ１０２：式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物、四酢酸塩；
ＥＴＨ１０３：式（ＩＩ）［式中、Ｒ^７が、γ−フタロイルアミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物、四酢酸塩；
ＥＴＨ１０５：式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１３が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示される化合物、四酢酸塩。

試薬及び条件：ａ）ＺＣｌ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ；７４％。ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ；６８％。ｃ）Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、Ｈ_２（１atm）、ジオキサン／ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ４：４：１；９５％の１０・３ＡｃＯＨ；９０％の１２・４ＡｃＯＨ；８５％の１４・４ＡｃＯＨ＝ＥＴＨ９９及び１２％の１５＝ＥＴＨ１０５（１３から）。ｄ）Ｂａ（ＯＨ）_２×Ｈ_２Ｏ、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ２：１；７０％の１１。ｅ）（ベンジルオキシ−（Ｓ）−４−カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシブタン酸、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ＤＣＣ、Ｅｔ_３Ｎ、ＴＨＦ；８５％。

１，３，２’，７’，４”−ペンタキス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アプラマイシン（８）。
塩化ベンジルオキシカルボニル（２６．９ｇ、１５７mmol）を、３：７Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（２４０mL）中のアプラマイシン（１；１０ｇ、１８．５mmol）及びＮａ_２ＣＯ_３（２９．５ｇ、２７８mmol）の激しく撹拌した混合物に０℃で滴下した。この混合物を、０℃で３０分間、そして２６℃で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２００mL）の添加後、無機沈殿物を、濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、Ｈ_２Ｏでトリチュレートした。水相を廃棄した。有機相を、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔに溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。ＦＣ（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ４：４：０→４：４：１）により、８（８．９５ｇ、７４％）を得た。白色の固体。Rf (CHCl₃/AcOEt/MeOH 4:4:1) 0.35. IR (ATR): 3388w, 3331w, 2944w, 1692s, 1520m, 1454m, 1405m, 1306m, 1246m, 1141m, 1074m, 1016s, 996s, 772m, 735m, 695s. [α]_D ²⁵= +68.7 (c = 1.0, MeOH). ¹H-NMR (600 MHz, CD₃OD): 7.44-7.19 (m, 25 H 芳香族); 5.34-5.24 (m, H-C(1'), H-C(8'), H-C(1'')); 5.17-4.97, 4.18-4.09, 3.89-3.73, 3.70-3.37, 3.24-3.18 (幾つかのm, H-C(1), H-C(3), (H-C(4), H-C(5), H-C(6), H-C(2'), H-C(4'), H-C(5'), H-C(6'), H-C(7'), H-C(8'), H-C(2''), H-C(3''), H-C(4''), H-C(5''), H-C(6''), 5 CH₂Ph); 3.11 (s, NMe); 2.09-2.03 (m, H_eq-C(2), H_eq-C(3')); 1.77 (q, J = 11.8, H_ax-C(3')); 1.46 (q, J = 12.5, H_ax-C(2)). ¹³C-NMR (150 MHz, CD3OD): 159.77, 159.11, 158.68, 158.67, 158.20 (5 s, 5 C=O); 138.36, 138.31, 138.27, 138.05, 138.02 (5 s 芳香族); 129.52-128.89 (幾つかのd 芳香族); 101.15 (d, C(1')); 99.60 (d, C(1'')); 98.50 (d, C(8')); 96.29, 95.75 (2 d); 92.30 (d); 85.30, 82.78, 78.62, 76.64, 76.34 (5 d); 74.10, 74.04, 73.78, 71.87, 71.66, 71.48 (6 d); 68.71, 67.78, 67.69, 67.66, 67.56 (5 t, 5 PhCH₂); 68.09, 67.98 (2 d); 66.69 (d); 63.19 (t, (6'')); 62.83, 60.97 (2 d); 55.51, 54.78, 52.91, 52.15, 51.88, 51.71, 51.45 (7 d); 33.39, 31.40 (2 t, C(2), C(3')); 30.11 (q, NMe). HR-MALDI-MS: 1232.4540 (100, [M + Na]⁺, C₆₁H₇₁N₅NaO₂₁ ⁺; 計算値 1232.4539).

１，３，２’−トリス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−７’−Ｎ，６’−Ｏ−カルボニル−４”−Ｎ−６”−Ｏ−カルボニル−アプラマイシン（９）。
無水ＤＭＦ（２０mL）中の８（３．１２３ｇ、２．５８mmol）の溶液を、ＮａＨ（１９８mg、５．１６mmol、鉱油中６０％分散液）を用いて０°で処理した。この反応混合物を、２６℃に２時間以内で温まるにまかせて、そして２６℃でさらに２時間撹拌した。混合物を、１N ＡｃＯＨ水溶液（５mL）でクエンチし、そして蒸発乾固させた。得たシロップを、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔに溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。ＦＣ（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ４：４：０→４：４：１）により、９（１．７５ｇ、６８％）、白色の固体を得た。Rf (CHCl₃/AcOEt/MeOH 4:4:1) 0.20. IR (ATR): 3317w (br.), 2937w, 1750 (sh.), 1704s, 1697s, 1525m, 1454m, 1410m, 1339m, 1256m, 1139m, 1075s, 1027s, 1002s, 980s, 757m, 739s, 697s. [α]_D ²⁵= +64.6 (c = 1.0, MeOH/45 μl DMSO). ¹H-NMR (600 MHz, Pyr-d₅): 9.49 (s, HN-C(4'')); 8.35 (s, HN-C(1), HN-C(3)); 7.79 (s, HN-C(2')); 7.45-7.26 (m, 15 H 芳香族); 5.83-5.63 (m, H-C(1'), H-C(1'')); 5.40-5.06 (m, H-C(6'), H-C(8'), 3 CH₂Ph); 5.00 (br. s, 4 OH); 4.50-4.46 (H-C(4''), H_eq-C(6'')); 4.33 (t, J = 10.3, H_ax-C(6'')); 4.24-4.12 (m, H-C(4), H-C(2'), H-C(2''), H-C(5'')); 4.02-3.97 (m, H-C(1), H-C(5)); 3.87-3.78 (m, H-C(3), H-C(4'), H-C(5')); 3.68 (t, J = 9.7, H-C(3'')); 3.43 (br. d, J = 9.0, H-C(7')); 2.87 (s, NMe); 2.61-2.58 (m, H_eq-C(3')); 2.39-2.37 (m, H_eq-C(2)); 2.31 (q, J = 11.6, H_ax-C(3')); 2.23-2.19 (m, H_ax-C(2)). ¹³C-NMR (150 MHz, Pyr-d₅): 157.91, 157.19, 156.70, 156.46, 153.19 (5 s, 5 C=O); 138.14, 137.95, 137.34 (3 s 芳香族); 128.99-128.14 (幾つかのd 芳香族); 100.29 (d, C(1')); 96.04 (d, C(1'')); 91.07 (d, C(8')); 84.03 (d, C(4)); 78.16, 76.31, 73.11 (3 d, C(4'), C(5'), C(2'')); 71.83 (d, C(4'')); 70.31 (d, C(6')); 68.37 (t, C(6'')); 66.69, 66.27, 66.29 (3 t, 3 PhCH₂); 66.21 (d, C(5)); 65.81 (d, C(6)); 63.88 (d, C(5'')); 59.65 (d, (7')); 58.13 (d, C(3'')); 52.82 (d, C(1)); 51.79 (d, C(3)); 51.39 (d, C(2')); 35.23, 32.49 (2 t, C(2), C(3')); 29.66 (q, NMe). HR-MALDI-MS: 1016.3383 (100, [M + Na]⁺, C₄₇H₅₅N₅NaO₁₉ ⁺; 計算値 1016.3389).

三酢酸７’−Ｎ，６’−Ｏ−カルボニル−４”−Ｎ，６”−Ｏ−カルボニル−アプラマイシン（１０）。
８０％ＡｃＯＨ水溶液（１．０mL）及びジオキサン（０．８mL）中の９（３０mg、３０μmol）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３０mg）で処理し、そしてＨ_２（１atm）下で１５時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。Ｈ_２Ｏ中の残留物の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。この水溶液の凍結乾燥により、１０・３ＡｃＯＨ（２２mg、９５％）を得た。明褐色の固体。IR (ATR): 3349w (br.), 3222w (br.), 2924w, 1747m, 1707m, 1552s, 1407s, 1147m (sh), 1098m (sh), 1078m (sh), 1026s (sh), 980s, 760m.¹H-NMR (500 MHz, D₂O): 5.63 (d, J = 3.4, H-C(1')); 5.35 (d, J = 3.8, H-C(1'')); 5.24 (d, J = 1.7, H-C(8')); 5.06 (dd, J = 9.4, 3.2, H-C(6')); 4.67 (HODシグナルに埋め込まれている), H-C(5')); 4.30 (dd, J = 9.8, 4.9, H_eq-C(6'')); 4.20 (dd, J = 9.4, 1.7, H-C(7')); 4.13 (t, J = 10.4, H_ax-C(6'')); 3.98 (td, J = 10.1, 4.8, H-C(5'')); 3.88 (td, J = 10.9, 4.0, H-C(4')); 3.82 (t, J = 9.7, H-C(4)); 3.70 (dd, J = 9.5, 4.0, H-C(2'')); 3.64-3.60 (m, H-C(3''); 3.54 (m, H-C(5), H-C(2')); 3.47 (t, J = 9.7, H-C(6)); 3.40-3.34 (m, H-C(3)); 3.27-3.19 (m, H-C(1), H-C(4'')); 2.82 (s, NMe); 2.40 (dt, J = 12.8, 4.0, H_eq-C(2)), 2.28 (dt, J = 10.9, 4.3, H_eq-C(3')); 1.98 (q, J = 12.0, H_ax-C(3')), 1.82 (br. s, 3 MeCO₂); 1.73 (q, J = 12.9, H_ax-C(2)). ¹³C-NMR (125 MHz, D₂O): 180.17 (s, 4 OC=O); 159.02 (s, MeNC=O); 155.21 (s, HNC=O); 95.56 (d, C(1')); 94.56 (d, C(1'')); 90.18 (d, C(8')); 78.27 (d, C(4)); 74.97 (d, C(5)); 72.35 (d, C(6)); 70.52 (d, C(2'')); 69.63 (d, C(3'')); 69.20 (d, C(6')); 67.62 (t, C(6'')); 65.11 (d, C(5')); 64.03 (d, C(4')); 61.99 (d, C(5'')); 58.87(d, C(7')); 55.52 (d, C(4'')); 49.58 (d, C(1)); 48.42 (d, C(3)); 47.71 (d, C(2')); 29.08 (q, NMe); 28.51, 28.39 (2t, C(2), C(3')); 22.81 (q, 3 MeC=O). HR-MALDI-MS: 566.2670 (100, [M + H]⁺, C₂₂H₄₀N₅O₁₂ ⁺;計算値566.2673).

１，３，２’−トリス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−７’−Ｎ，６’−Ｏ−カルボニル−アプラマイシン（１１）
２：１ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１５mL）中の９（０．２ｇ、０．２mmol）の溶液を、Ｂａ（ＯＨ）_２×Ｈ_２Ｏ（７６mg、０．４mmol）で処理し、そして７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を、ＣＯ_２で中和し、そして蒸発させた。Ｈ_２Ｏを、トルエンを用いた共蒸発によって除去した。残留物を、ＭｅＯＨに取り、そしてセライトを通して濾過した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。ＦＣ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（２５％）８０：２０：０→８０：１５：５）により、１１（１３６mg、７０％）、白色の固体を得た。Rf (CHCl₃/MeOH/NH₃水溶液(25%) 70:15:2) 0.20. IR (ATR): 3306w (br.), 2937w, 1744m (sh.), 1690s, 1530m, 1455m, 1392m, 1302m (sh.), 1255m, 1224m, 1131m, 1070m (sh.), 1032s, 1000s, 852m, 736m, 696s. [α]_D ²⁵= +64.7 (c = 0.5, MeOH). ¹H-NMR (600 MHz, Pyr-d₅): 8.56 (d, J = 8.1, HN-C(1)); 8.41 (d, J = 8.4, HN-C(3)); 8.00 (d, J = 7.3, HN-C(2')); 7.46-7.22 (m, 15 H 芳香族); 5.80-5.76 (m, H-C(1'), H-C(1'')); 5.47-5.01 (m, H-C(6'), H-C(7'), H-C(8'), 3 CH₂Ph, NH₂, 5 OH); 4.44 (t, J = 9.2, H-C(5'')); 4.38 (dd, J = 11.7, 2.6, H-C(6'')); 4.23-4.17, 4.07-4.04, 4.00-3.84 (幾つかのm, H-C(1), H-C(3), H-C(4), H-C(5), H-C(6), H-C(2'), H-C(4'), H-C(1''), H-C(2''), H-C(3'')); 3.43 (dd, J = 8.8, 2.3, H-C(5')); 3.34 (t, J = 9.6, H-C(4'')); 2.87 (s, NMe); 2.55-2.52 (m, H_eq-C(3')); 2.45-2.41 (m, H_eq-C(2)); 2.34 (q, J = 11.7, H_ax-C(3')); 2.22 (q, J = 12.7, H_ax-C(3')). ¹³C-NMR (150 MHz, Pyr-d₅): 157.87, 157.22, 156.76, 156.59 (4 s, 4 C=O); 138.15, 137.98, 137.49 (3 s 芳香族); 129.03-128.16 (幾つかのd 芳香族); 100.16 (d, C(1')); 95.29 (d, C(1'')); 91.00 (d, C(8')); 83.73 (d); 78.24, 76.34, 76.04, 74.67, 73.37, 70.74 (6 d); 66.72, 66.30, 66.25, (3 t, 3 PhCH₂); 66.35, 65.84 (d); 63.30 (t, C(6'')); 59.65 (d); 55.72 (d); 52.81, 51.79, 51.31 (3 d); 35.50, 32.73 (2 t, C(2), C(3')); 29.77 (q, NMe). HR-MALDI-MS: 990.3590 (100, [M + Na]⁺, C₄₆H₅₇N₅NaO₁₈ ⁺; 計算値 990.3590).

四酢酸７’−Ｎ，６’−Ｏ−カルボニル−アプラマイシン（１２）
８０％ＡｃＯＨ水溶液（１．０mL）及びジオキサン（０．８mL）中の１１（３０mg、３１μmol）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３０mg）で処理し、そしてＨ_２（１atm）下で１５時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。Ｈ_２Ｏ中の残留物の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。この水溶液の凍結乾燥により、１２・４ＡｃＯＨ（２２．５mg、９０％）、明褐色の固体を得た。IR (ATR): 3321w (br.), 3162w (br.), 2928w, 1742m, 1539s, 1403s, 1338m, 1030m (sh), 988s, 925m, 759m. ¹H-NMR (500 MHz, D₂O): 5.64 (br. s, H-C(1')); 5.39 (d, J = 3.4, H-C(1'')); 5.28 (br. s, H-C(8')); 5.09 (dd, J = 9.3, 3.3, H-C(6')); 4.76 (HODシグナルに埋め込まれている), H-C(5')); 4.24 (dd, J = 9.3, 1.5, H-C(7')); 3.97-3.88 (m, H-C(4'), H-C(3'')); 3.82-3.69 (m, H-C(4), H-C(2''), H-C(5''), 2 H-C(6'')); 3.60-3.56 (m, H-C(5), H-C(2')); 3.51 (t, J = 9.7, H-C(6)); 3.35-3.29 (m, H-C(3)); 3.26 (td, J = 14.1, 6.9, H-C(1)); 3.20 (t, J = 10.0, H-C(4'')); 2.88 (s, NMe); 2.41-2.39 (m, H_eq-C(2)), 2.36-2.33 (m, H_eq-C(3')); 2.03 (q, J = 12.0, H_ax-C(3')), 1.88 (br. s, 4 MeCO₂); 1.73 (q, J = 12.9, H_ax-C(2)). ¹³C-NMR (125 MHz, D₂O): 181.07 (s, 4 OC=O); 159.16 (s, MeNC=O); 95.84 (d, C(1')); 93.57 (d, C(1'')); 90.46 (d, C(8')); 79.45 (d, C(4)); 75.18 (d, C(5)); 72.63 (d, C(6)); 70.52 (d, C(2'')); 69.63, 69.20 (2 d, C(6'), C(3'')); 65.52 (d, C(5')); 64.24 (d, C(4'); 62.41 (d, C(5'')); 60.16 (t, C(6'')); 59.08 (d, C(7')); 52.17 (d, C(4'')); 49.84 (d, C(1)); 48.50 (d, C(3)); 47.88 (d, C(2')); 29.25 (q, NMe); 28.56, 28.26 (2t, C(2), C(3')); 22.99 (q, 4 MeC=O). HR-MALDI-MS: 588.2495 (27, [M + Na]⁺, C₂₂H₃₉N₅NaO₁₂ ⁺;計算値 588.2493), 566.2673 (52, [M + H]⁺, C₂₂H₄₀N₅O₁₂; 計算値 566.2673).

１，３，２’−トリス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−７’−Ｎ，６’−Ｏ−カルボニル−４”−Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル］アプラマイシン（１３）
無水ＴＨＦ（２mL）中の（ベンジルオキシ−（Ｓ）−４−カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシブタン酸（１９mg、７５μmol）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（８．６mg、７５μmol）及びＤＣＣ（１５．４mg、７５μmol）の混合物を、２６℃で２．０時間撹拌した。この混合物を、乾燥ＴＨＦ（３mL）中の１１（６０mg、６２μmol）及びトリエチルアミン（１７μL、１２２μmol）の溶液で処理し、そして２０時間撹拌した。蒸発により、白色の固体を得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。ＦＣ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（２５％）９０：１０：０→９０：１０：１）により、１３（６３mg、８５％）、白色の固体を得た。R_f(CHCl₃/MeOH/NH₃水溶液(25%) 75:15:2) 0.39. IR (ATR): 3330m(br.), 2936w, 1748w (sh), 1696s, 1527s, 1454w, 1407w, 1263m, 1141m, 1033s, 1002s, 738m, 697m. [α]_D ²⁵= +52.6 (c = 0.5, MeOH). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): 7.44-7.25 (m, 20 H 芳香族); 5.23 (d, J = 3.8, H-C(1')); 5.14 (br. s, H-C(8'), H-C(1'')); 5.09-5.00 (m, 4 CH₂Ph); 4.99 (br. d, J = 7.8, H-C(6')); 4.66 (dd, J = 9.3, 2.1, H-C(7')); 4.58 (dd, J = 10.5, 2.7, CH(OH)CH₂CH₂); 4.12 (m, H-C(4')); 3.95 (t, J = 9.5, H-C(4)); 3.70-3.43 (m, H-C(5),H-C(6), H-C(2'), H-C(5'), H-C(2''), H-C(3''), H-C(4''), H-C(5''), 2 H-C(6'')); 3.33-3.20 (m, H-C(1), H-C(3), CH(OH)CH₂CH₂); 2.78 (s, NMe); 2.15-2.07 (m, H_eq-C(2), H_eq-C(3')); 2.01-1.85 (m, CH(OH)CH₂CH₂), H_ax-C(3')); 1.55 (q, J = 12.1, H_ax-C(2)). ¹³C-NMR (125 MHz, CD3OD): 177.67 (s, NC=O); 159.79 (s, MeNC=O); 159.03, 158.70, 158.13, 158.05 (5 s); 138.44, 138.38, 138.26, 138.03 (4 s 芳香族); 129.79-128.83 (幾つかのd 芳香族); 101.12 (d, C(1')); 96.18 (d, C(1'')); 92.46 (d, C(8')); 85.20 (d, C(6)); 78.11 (d); 76.31 (d); 73.87 (d); 73.71 (d); 71.58 (d); 70.94, 67.92, 67.63, 67.44 (4 t, 4 PhCH₂); 66.65 (t, (6'')); 63.14 (d); 60.88 (d); 53.48 (d); 52.74 (d); 52.19 (d); 51.88 (d); 38.12 (t); 35.81 (t); 35.39 (t); 33.00 (t); 30.03 (q, NMe). HR-MALDI-MS: 1225.4458 (100, [M + Na]⁺, C₅₈H₇₀N₆NaO₂₂ ⁺; 計算値 1225.4435).

四酢酸７’−Ｎ，６’−Ｏ−カルボニル−４”−Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル］アプラマイシン（１４＝ＥＴＨ９９）
８０％ＡｃＯＨ水溶液（１．０mL）及びジオキサン（０．８mL）中の１３（２５mg、２１μmol）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５mg）で処理し、そしてＨ_２（１atm）下で１５時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。Ｈ_２Ｏ中の残留物の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。この水溶液の凍結乾燥により、１４＝ＥＴＨ９９（１６mg、８５％）、明褐色の固体を得た。IR (ATR): 3170w(br.), 2936w, 1747w, 1548s, 1403s, 1339m, 1038m (sh), 992s, 759m. ¹H-NMR (500 MHz, D₂O): 5.69 (d, J = 3.6, H-C(1')); 5.41 (d, J = 3.8, H-C(1'')); 5.33 (d, J = 2.1, H-C(8')); 5.16 (dd, J = 9.3, 3.4, H-C(6')); 4.80 (HODシグナルに埋め込まれている), H-C(5')); 4.35 (dd, J = 8.2, 4.0, CH(OH)CH₂); 4.29 (dd, J = 9.3, 2.1, H-C(7')); 3.99 (td, J = 11.0, 4.1, H-C(4')); 3.90-3.74 (m, H-C(4), H-C(2''), H-C(3''), H-C(4''), H-C(5'')); 3.68-3.54 (m, H-C(5), H-C(6), H-C(2'), 2 H-C(6'')); 3.32-3.26 (m, H-C(1), H-C(3)); 3.21-3.14 (m, CH(OH)CH₂CH₂); 2.94 (s, NMe); 2.43-2.38 (m, H_eq-C(2), H_eq-C(3')); 2.22-2.16 (m, CH(OH)CH_a); 2.11 (q, J = 12.1, H_ax-C(3')), 2.06-2.00 (m, CH(OH)CH_b); 1.88 (br. s, 4 MeCO₂); 1.76 (q, J = 12.1, H_ax-C(2)). ¹³C-NMR (125 MHz, D₂O): 180.17 (s, 4 OC=O); 175.83 (s, NC=O); 159.03 (s, MeNC=O); 95.67 (d, C(1')); 93.57 (d, C(1'')); 90.12 (d, C(8')); 80.15 (d, C(4)); 75.13 (d, C(5)); 72.67 (d, C(6)); 71. 29 (d, C(2'')); 70.73 (d, C(3'')); 69.44, 69.33, 69.30 (3 d, CH₂CH(OH)CO), C(6'), C(5'')); 65.12, 64.12 (2 d, C(4'), C(5')); 60.46 (t, C(6'')); 59.02 (d, C(7')); 51.11 (d, C(4'')); 49.85 (d, C(1)); 48.40 (d, C(3)); 47.82 (d, C(2')); 36.34 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 30.68 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 29.85 (d, C(2)); 29.10 (q, NMe); 28.65 (t, C(3')); 22.98 (q, 4 MeC=O). HR-MALDI-MS (ネガティブモード): 665.3001 (100, [M - H]^-, C₂₆H₄₅N₆O₁₄ ^-;計算値665.2994).

４”−Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル］アプラマイシン（１５＝ＥＴＨ１０５）
２：１ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（９mL）中の１３（５０mg、４１．６μmol）の溶液を、Ｂａ（ＯＨ）_２×Ｈ_２Ｏ（１５．７mg、８３μmol）で処理し、そして５０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を、ＣＯ_２で中和し、そして蒸発させた（Ｈ_２Ｏを、トルエンを用いた共蒸発によって除去した）。残留物を、ＭｅＯＨに取り、そしてセライトを通して濾過した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。残留物を、シリカゲルの短いパッドを通して濾過した（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（２５％）８０：２０：０→８０：１５：１）。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（２５％）８０：１５：１で溶出した画分（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：１１９６．５）を回収し、そして蒸発させた。８０％ＡｃＯＨ水溶液（１．０mL）中の残留物（５．０mg）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５mg）で処理し、そしてＨ_２（１atm）下で１５時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。Ｈ_２Ｏ中の残留物の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。凍結乾燥及びＦＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（２５％）７：３）により、１５＝ＥＴＨ１０５（３．２mg、１２％）、白色の固体を得た。IR (ATR): 3284w (br.), 2928w, 1637m, 1573m, 1455m, 1387m, 1336m, 1086s 1028s, 993s, 834m. ¹H-NMR (600 MHz, D₂O): 5.37 (d, J = 3.7, H-C(1')); 5.05 (d, J = 3.6, H-C(1'')); 4.85 (d, J = 9.0, H-C(8')); 4.33-4.26 (m, H-C(6'), CH(OH)CH₂CH₂); 3.90-3.45 (幾つかのm, H-C(2'), H-C(5'), H-C(2''), H-C(3''), H-C(4''), H-C(5''), 2 H-C(6'')); 3.47 (td, J = 9.0, 3.7, H-C(5)); 3.29 (t, J = 9.0, H-C(6)); 3.17-2.97 (m, H-C(4), H-C(4'), CH(OH)CH₂CH₂); 2.88-2.84 (m, H-C(1)); 2.80-2.72 (m, H-C(3)); 2.70 (dd, J = 8.8, 2.8, H-C(7')); 2.34 (s, NMe); 2.12-2.06 (m, H_eq-C(3'), CH(OH)CH_aCH₂); 2.02-1.90 (m, H_eq-C(2), CH(OH)CH_bCH₂); 1.72-1.63 (m, H_ax-C(3'); 1.26-1.19 (m, H_ax-C(2). HR-MALDI-MS: 663.3178 (39, [M + Na]⁺, C₂₅H₄₈N₆NaO₁₃ ⁺; 計算値 663.3177), 641.3359 (100, [M + H]⁺, C₂₅H₄₉N₆O₁₃ ⁺; 計算値 641.3358).

試薬及び条件：ａ）Ｚｎ（ＯＡｃ）_２×２Ｈ_２Ｏ、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ；４２％。ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、Ｈ_２（１atm）、ジオキサン／ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ４：４：１；９０％の１８・４ＡｃＯＨ＝ＥＴＨ１０２；８０％の２１・４ＡｃＯＨ＝ＥＴＨ１０１；９０％の２２・４ＡｃＯＨ＝ＥＴＨ１００。ｃ）Ｎｉ（ＯＡｃ）_２×４Ｈ_２Ｏ、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ；１０％の１９及び４５％の２０。

１−Ｎ−［（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシブチリル］アプラマイシン（１７）。
１：５Ｈ_２Ｏ／ＤＭＦ（３０mL）中の１（４００mg、０．７４mmol）の溶液を、無水酢酸亜鉛（Ｉ１）（６５２mg、２．９７mmol、Kirst et al., Tet. Lett. 1981, 22:295; Allen et al., J. Med. Chem. 1987, 30:333を参照のこと）で処理し、そして１時間撹拌した。この混合物を、Ｎ−［（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシブチリル］スクシンイミド、ＤＥ２５５５４０５）（１６；３７２mg、１．１mmol）で処理し、そして２６℃で１５時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（２５％）３：３：１に溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。ＦＣ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（２５％）１０：１０：１→３：３：１→０：４：１）及び凍結乾燥により、１７（２４０mg、４２％）、白色のふわふわした固体を得た。R_f(MeOH/25%NH₃水溶液 4:1) 0.29. IR (ATR): 33280w (br.), 2944w, 1692w 1644w, 1531m, 1454w, 1407w, 1337w, 1265w, 1058s, 1033s, 1000s, 858m, 735m, 695s. ¹H-NMR (500 MHz, D₂O): 7.48-7.40 (m, 5 H 芳香族); 5.69 (d, J = 3.7, H-C(1')); 5.51 (d, J = 3.9, H-C(1'')); 5.21 (d, J = 8.5, H-C(8')); 5.13 (br. s, PhCH₂); 4.59 (t, J = 2.7, H-C(6')); 4.21 (dd, J = 8.4, 3.8, CH(OH)CH₂CH₂); 4.01-3.93 (m, H-C(4'), H-C(3''), H-C(5'')); 3.90-3.86 (m, H-C(3)); 3.84-3.79 (m, H-C(6), H-C(5'), H-C(6'')); 3.72-3.62 (m, H-C(5), H-C(2'), H-C(2'')); 3.55 (t, J = 12.0, H-C(4)); 3.41-3.38 (m, H-C(1)); 3.36 (dd, J = 8.5, 2.8, H-C(7')); 3.32-3.27 (m, CH(OH)CH₂CH₂); 3.13 (t, J = 10.2, H-C(4'')); 2.81 (s, NMe); 2.40 (dt, J = 7.8, 3.3, H_eq-C(3')); 2.23 (dt, J = 13.0, 4.1, H_eq-C(2)); 2.05 (q, J = 11.6, H_ax-C(3')); 2.03-1.97 (m, CH(OH)CH_aCH₂); 1.88-1.78 (m, CH(OH)CH_bCH₂); 1.71 (q, J = 12.7, H_ax-C(2)). ¹³C-NMR (125 MHz, D₂O): 176.24 (s, C=O); 158.15 (s, C=O); 136.29 (s, 芳香族); 128.57-127.44 (幾つかのd, 芳香族); 95.74 (d, C(1')); 94.37 (d, C(1”)); 92.94 (d, C(8')); 75.61 (d, C(5)); 73.56 (d, C(4)); 70.27-69.01 (幾つかの d, C(6), C(4'), C(5'), C(2”), C(5”), CH(OH)CH₂CH₂); 66.64 (t, PhCH₂); 65.94 (d, C(3'')); 62.78 (d, C(6')); 60.30 (t, C(6'')); 59.38 (d, C(7')); 51.92 (d, C(4'')); 48.76 (d, C(1)); 48.60 (d, C(3)); 47.91 (d, C(2')); 36.35 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 33.25 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 30.88 (t, C(2)); 30.06 (q, NMe); 30.27 (t, C(3')). HR-MALDI-MS: 797.3538 (63, [M + Na]⁺, C₃₃H₅₄N₆NaO₁₅ ⁺; 計算値 797.3545), 775.3707 (100, [M + H]⁺, C₃₃H₅₅N₆O₁₅ ⁺; 計算値 775.3725).

四酢酸１−Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル］アプラマイシン（１８＝ＥＴＨ１０２）。
８０％ＡｃＯＨ水溶液（１．０mL）及びジオキサン（０．８mL）中の１７（２５mg、３２μmol）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５mg）で処理し、そしてＨ_２（１atm）下で１５時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。Ｈ_２Ｏ中の残留物の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。水溶液の凍結乾燥により、１８・４ＡｃＯＨ＝ＥＴＨ１０２（２５．６mg、９０％）、白色のふわふわした固体を得た。IR (ATR): 3205m (br.), 1633m, 1540s, 1404s, 1339m, 1131s (sh.), 1102s, 996s. ¹H-NMR (500 MHz, D₂O): 5.66 (d, J = 3.5, H-C(1')); 5.44 (d, J = 3.9, H-C(1'')); 5.16 (d, J = 8.5, H-C(8')); 4.54 (t, J = 1.7, H-C(6')); 4.28 (dd, J = 7.8, 4.1, CH(OH)CH₂CH₂); 3.96 (t, J = 10.3, H-C(3''), H-C(5'')); 3.89 (td, J = 10.8, 6.8, H-C(3)); 3.85-3.72 (m, H-C(6), H-C(5')); 3.67-3.58 (m, H-C(4), H-C(2'), H-C(4'), H-C(2''), H-C(6'')); 3.50 (t, J = 9.8, H-C(5)); 3.43-3.37 (m, H-C(1)); 3.33 (dd, J = 8.4, 2.5, H-C(7')); 3.13-3.08 (m, H-C(4'), CH(OH)CH₂CH₂); 2.76 (s, NMe); 2.34 (dt, J = 10.8, 5.0, CH(OH)CH_aCH₂); 2.20 (dt, J = 12.9, 4.2, H_eq-C(2)); 2.17-2.08 (m, H_eq-C(3')); 2.03-1.92 (m, CH(OH)CH_bCH₂), H_ax-C(3')); 1.71 (q, J = 12.7, H_ax-C(2)). ¹³C-NMR (125 MHz, D₂O): 181.30 (s, MeCO₂H); 175.61 (s, C=O); 95.77 (d, C(1')); 94.65 (d, C(1'')); 93.11 (d, C(8')); 75.87 (d, C(4)); 73.78 (d, C(5)); 70.51 (d, C(2'')); 69.74-69.54 (幾つかのd, C(6), C(4'), C(5'), C(4''), C(5''), CH(OH)CH₂CH₂); 66.15 (d, C(3'')); 62.93 (d, C(6')); 60.54 (t, C(6'')); 59.56 (d, C(7')); 52.23 (d, C(4'')); 49.06 (d, C(1)); 48.78 (d, C(3)); 48.12 (d, C(2')); 36.58 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 30.89 (t, C(2)); 30.70 (t, C(3')); 30.27 (q, NMe); 27.24 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 23.29 (MeCO₂H). HR-MALDI-MS: 663.3180 (24, [M + Na]⁺, C₂₅H₄₈N₆NaO₁₃ ⁺; 計算値 663.3177), 641.3363 (52, [M + H]⁺, C₂₅H₄₉N₆O₁₃ ⁺; 計算値 641.3358).

３，２’−ビス−Ｎ−［（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシブチリル］アプラマイシン（１９）及び２’−Ｎ−［（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシブチリル］アプラマイシン（２０）。
１：４Ｈ_２Ｏ／ＤＭＦ（２５mL）中の１（２００mg、０．３７mmol）の溶液を、酢酸ニッケル（Ｉ１）四水和物（３６９mg、１．４８mmol、Kirst et al., Tet. Lett. 1981, 22:295; Allen et al., J. Med. Chem. 1987, 30:333を参照のこと）で処理し、そして１時間撹拌した。この混合物を、Ｎ−［（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシブチリル］スクシンイミド（１６；１９４mg、０．５５mmol）で処理し、そして２６℃で１５時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（２５％）３：３：１に溶解し、そしてシリカゲルに予め吸着させた。ＦＣ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液（２５％）１０：１０：１→３：３：１→０：４：１）及び凍結乾燥により、１９（３７mg、１０％）及び２０（１２９mg、４５％）を得た。１９のデータ：白色のふわふわした固体。R_f (MeOH/25% NH₃水溶液 4:1) 0.42. IR (ATR): 3242w (br.), 2940w, 1692w, 1646w, 1532w, 1455w, 1341w, 1267w, 1054s, 1033s, 1000s, 860w, 735m, 697m. ¹H-NMR (400 MHz, D₂O): 7.41-7.32 (m, 10 H 芳香族); 5.40, 5.38 (2 d, J = 3.7, H-C(1'), H-C(1'')); 5.10 (d, J = 8.5, H-C(8')); 5.05 (t, J = 10.6, 2 PhCH₂); 4.50 (t, J = 2.6, H-C(6')); 4.18-4.12 (m, 2 CH(OH)CH₂CH₂); 4.07-3.34 (m, 12 H); 3.28-3.14 (m, H-C(7'), 2 CH(OH)CH₂CH₂); 3.06-2.98 (m, 1 H); 2.73 (s, NMe); 2.42-2.30 (m, 2 CH(OH)CH_aCH₂); 2.14-2.02 (m, H_eq-C(2)); 1.98-1.88 (m, 2 H); 1.84-1.69 (m, 2 H); 1.66-1.56 (m, H_ax-C(2)). HR-MALDI-MS: 1032.4340 (63, [M + Na]⁺, C₄₅H₆₇N₇NaO₁₉ ⁺; 計算値 1032.4349), 1010.4579 (100, [M + H]⁺, C₄₅H₆₈N₇O₁₉ ⁺; 計算値 1010.4570)。２０のデータ：白色の固体。R_f (MeOH/25%NH₃水溶液 4:1) 0.15. IR (ATR): 3280w (br.), 2944w, 1692w, 1644w, 1531w, 1454w, 1337w, 1265w, 1058s, 1033s, 1000s, 858w, 735m, 695m. ¹H-NMR (400 MHz, D₂O): 7.44-7.35 (m, 5 H 芳香族); 5.50 (d, J = 3.0, H-C(1')); 5.43 (d, J = 3.9, H-C(1'')); 5.15 (d, J = 8.5, H-C(8')); 5.07 (br. s, PhCH₂); 4.58 (t, J = 2.6, H-C(6')); 4.15 (dd, J = 7.7, 4.5, CH(OH)CH₂CH₂); 4.11-4.03 (m, H-C(2'), H-C(3''), H-C(5'')); 3.88-3.78 (m, H-C(4), H-C(4'), 2 H-C(6'')); 3.68-3.63 (m, H-C(5'), H-C(2'')); 3.55 (q, J = 9.4, H-C(5), H-C(6)); 3,47-3.40 (m, H-C(3)); 3.37 (dd, J = 8.6, 2.8, H-C(7')); 3.29-3.21 (m, H-C(1), H-C(4''), CH(OH)CH₂CH₂); 2.82 (s, NMe); 2.48 (dt, J = 12.6, 6.6, H_eq-C(2)); 2.10-2.04 (m, H_eq-C(3')); 2.04-1.75 (m, H_ax-C(2), H_ax-C(3'), CH(OH)CH₂CH₂). ¹³C-NMR (100 MHz, D₂O): 175.48 (s, (OH)CHC=O); 158.31 (s, C=O); 136.52 (s, 芳香族); 128.86, 128.45, 127.70 (3 d, 芳香族); 96.68 (d, C(1')); 94.50 (d, C(1'')); 92.83 (d, C(8')); 75.40 (d); 72.74 (d); 70.52 (d); 69.80, 69.46, 69.17 (3 d); 68.28 (d); 66.81 (t, PhCH₂); 62.85 (d); 60.51 (t, C(6'')); 59.50 (d); 52.27 (d); 49.86 (d); 49.15 (d); 47.11 (d); 36.60 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 33.37 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 30.18 (q, NMe); 28.44 (t, C(2)); 28.21 (t, C(3')). HR-MALDI-MS: 797.3538 (63, [M + Na]⁺, C₃₃H₅₄N₆NaO₁₅ ⁺; 計算値 797.3545), 775.3707 (100, [M + H]⁺, C₃₃H₅₅N₆O₁₅ ⁺; 計算値 775.3725)

四酢酸３，２’−ビス−Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル］アプラマイシン（２１＝ＥＴＨ１０１）。
８０％ＡｃＯＨ水溶液（１．０mL）及びジオキサン（０．８mL）中の１９（１０mg、９．９μmol）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１０mg）で処理し、そしてＨ_２（１atm）下で１５時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。Ｈ_２Ｏ中の残留物の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。水溶液の凍結乾燥により、２１’・４ＡｃＯＨ＝ＥＴＨ１０１（７．８mg、８０％）、白色の固体を得た。IR (ATR): 3205m (br.), 2936m, 1641s, 1550s, 1406s, 1341m, 1268w, 1099s, 1056s, 1014s, 994s, 862w. ¹H-NMR (600 MHz, D₂O): 5.52 (d, J = 4.2, H-C(1')); 5.46 (d, J = 3.6, H-C(1'')); 5.21 (d, J = 9.0, H-C(8')); 4.60 (br. s, H-C(6')); 4.36-4.29 (m, 2 CH(OH)CH₂CH₂); 4.19-3.27 (m, 13 H); 3.21-3.09 (m, 2 CH(OH)CH₂CH₂); 2.81 (s, NMe); 2.50-2.42 (m, 1 H); 2.24-2.11 (m, 3 H); 2.07-1.94 (m, 3 H); 1.92 (s, MeCO₂H); 1.80-1.72 (m, 1 H). HR-MALDI-MS: 764.3680 (23, [M + Na]⁺, C₂₉H₅₅N₇NaO₁₅ ⁺; 計算値 764.3657), 742.3837 (100, [M + H]⁺, C₂₅H₄₉N₆O₁₃ ⁺; 計算値 742.3834)

四酢酸２’−Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル］アプラマイシン（２２＝ＥＴＨ１００）。
８０％ＡｃＯＨ水溶液（１．０mL）及びジオキサン（０．８mL）中の２０（２５mg、３２．３μmol）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５mg）で処理し、そしてＨ_２（１atm）下で１５時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。Ｈ_２Ｏ中の残留物の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。この水溶液の凍結乾燥により、２２’・４ＡｃＯＨ＝ＥＴＨ１００（２５．６mg、９０％）を得た。IR (ATR): 3178w (br.), 3067w, 2940w, 1631w, 1531w, 1462w, 1407w, 1331w, 1274w, 1045s, 994s, 973w (sh.), 863w. ¹H-NMR (600 MHz, D₂O): 5.42 (d, J = 3.7, H-C(1')); 5.37 (d, J = 3.9, H-C(1'')); 5.09 (d, J = 8.5, H-C(8')); 4.50 (t, J = 2.4, H-C(6')); 4.20 (dd, J = 8.5, 4.0, CH(OH)CH₂CH₂); 4.05 (dt, J = 12.8, 4.1, H-C(2')); 3.99 (t, J = 12.0, H-C(3''), H-C(5'')); 3.84 (td, J = 10.8, 4.3, H-C(4')); 3.77-3.74 (m, 2 H-C(6'')); 3.70 (dd, J = 15.0, 5.4, H-C(5')); 3.62 (dd, J = 10.0, 2.3, H-C(4)); 3.57 (dd, J = 9.8, 3.9, H-C(2'')); 3.52 (dd, J = 9.8, 8.2, H-C(5)); 3.48 (t, J = 9.7, H-C(6)); 3.39 (ddd, J = 15.5, 12.6, 4.8, H-C(3)); 3.29 (dd, J = 8.6, 2.7, H-C(7')); 3.22 (ddd, J = 12.3, 10.1, 4.1, H-C(1)); 3.15 (t, J = 10.3, H-C(4''); 3.04 (t, J = 7.5, CH(OH)CH₂CH₂); 2.73 (s, NMe); 2.40 (dt, J = 12.6, 4.2, H_eq-C(2)); 2.08-2.00 (m, H_eq-C(3'), CH(OH)CH_aCH₂); 1.91-1.76 (m, H_ax-C(2), H_ax-C(3'), CH(OH)CH_bCH₂)); 1.79 (s, MeCO₂H). ¹³C-NMR (150 MHz, D₂O): 174.58 (s, C=O); 96.60 (d, C(1')); 94.27 (d, C(1'')); 92.63 (d, C(8')); 78.40, 75.02, 72.40 (3 d, C(5), C(6), C(2'')); 70.23 (d, C(4)); 69.58, 69.27, 69.21 (3 d, C(5'), C(5''), CH(OH)CH₂CH₂); 67.97 (d, C(3'')); 66.62 (d, C(4')); 62.58 (d, C(6')); 60.17 (t, C(6'')); 59.21 (d, C(7')); 51.92. (d, C(4'')); 49.61 (d, C(1)); 48.89 (d, C(3)); 46.91 (d, C(2')); 36.49 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 30.59 (t, CH(OH)CH₂CH₂); 29.86 (q, NMe); 28.14 (t, C(2)); 27.92 (t, C(3')). HR-MALDI-MS: 663.3147 (53, [M + Na]⁺, C₂₅H₄₈N₆NaO₁₃ ⁺; 計算値 663.3177), 641.3339 (100, [M + H]⁺, C₂₅H₄₉N₆O₁₃ ⁺; 計算値 641.3358).

実施例１２：種々のリボソームについてのアプラマイシン誘導体の活性（表１０）
活性を、実施例１に記載されているように最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定によって評価した。方法論のさらなる詳細については、実施例７での説明を参照のこと。

結果を表１０に示す。

Claims

式（Ｉ）：

で示されるアプラマイシン又はその薬学的に許容しうる酸付加塩、或いは
式（Ｉ）で示されるアプラマイシン誘導体
［式中、
− １個以上のアミノ基が、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されているか、又はヒドロキシ基で置き換えられており、並びに／あるいは
− １個以上のヒドロキシ基が、アルキル化、アルケニル化、アシル化されており、及び／又はアミノ基で置き換えられており、並びに／あるいは
− ２個の隣接したヒドロキシ基が、環化して、アセタール又はカルボナートを形成しており、並びに／あるいは
− 隣接したヒドロキシ基及びアミノ基が、環化して、アミノアセタール又はカルバマートを形成しており、並びに／あるいは
− ７’−ＮＨＣＨ _３基が、アミノ基ＮＨ _２、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されたアミノ基、ヒドロキシ基、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化もしくはアセチル化されたヒドロキシ基で置き換えられており、並びに／あるいは
− ３’炭素原子が、アミノ基ＮＨ _２又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されたアミノ基で、又はヒドロキシ基ＯＨ又はアルキル化、アルケニル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基で置換されており、並びに／あるいは
− ５及び／又は６ヒドロキシ基が、単糖によってグリコシル化されており、並びに／あるいは
− 環Ｉ又は環ＩＩＩが、異なる単糖で置き換えられており、ここで
単糖は、グルコース、グルコサミン、３−アミノ−３−デオキシグルコース、３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシグルコース、４−アミノ−３，４ジデオキシグルコース、４−アミノ−３，６−ジデオキシグルコース、６−アミノ−６−デオキシグルコース、４−アミノ−４−デオキシアロース、４−アミノ−４−デオキシイドース、リボース、５−アミノ−５−デオキシリボース、３，５−ジアミノ−３，５−ジデオキシリボース、キシロース、５−アミノ−５−デオキシキシロース、３，５−ジアミノ−３，５−ジデオキシキシロース、アラビノース、４−アミノ−４−デオキシアラビノース（Ｄ及びＬ）、５−アミノ−５−デオキシアラビノース、３，５−ジアミノ−３，５−ジデオキシアラビノース、６−アミノ−３，４，６−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ヘキサ−３−エノピラノース、及び６−アミノ−４，５，６−トリデオキシ−Ｌ−スレオ−ヘキサ−４−エノピラノースからなる群より選択される］又はその薬学的に許容しうる酸付加塩を含む、ヒトにおける細菌感染性疾患の処置のための医薬組成物。
前記式（Ｉ）で示されるアプラマイシン誘導体
［式中、
− １個以上のアミノ基が、アルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／又はアシル化されており、並びに／あるいは
−１個以上のヒドロキシ基が、アルキル化、アルケニル化又はアシル化されており、並びに／あるいは
− ２個の隣接したヒドロキシ基が、環化して、アセタール又はカルボナートを形成しており、並びに／あるいは
− 隣接したヒドロキシ基及びアミノ基が、環化して、アミノアセタール又はカルバマートを形成しており、並びに／あるいは
− ７’−ＮＨＣＨ_３基が、アミノ基ＮＨ_２又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されたアミノ基で置き換えられており、並びに／あるいは
− ３’炭素原子が、アミノ基ＮＨ_２又はアルキル化、シクロアルキル化、アルケニル化及び／もしくはアシル化されたアミノ基で、又はヒドロキシ基ＯＨ又はアルキル化、アルケニル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基で置換されている］又はその薬学的に許容しうる酸付加塩を含む、請求項１記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^１及びＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表すか；あるいは
Ｒ^５及びＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであり；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^９及びＲ^１０は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^１１及びＲ^１２は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^１２及びＲ^１３は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_４Ｃ、シクロ−（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであるか；あるいは
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロプロピルメチル、場合により置換されているベンジル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシル、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導されたアミノアセチル、アロイル、へテロアロイル、ＳＯ_２ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）_２であるか；あるいは
Ｒ^１３及びＲ^１５は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ＣＨ、フェニル−ＣＨ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）_２Ｃ、（ＣＨ_２）_４Ｃ、（ＣＨ_２）_５Ｃ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル又はＣ_１−Ｃ_４−アルケニルであるか；あるいは
Ｎ−Ｒ^１０及びＲ^１６は、一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の複素環を表し；そして
Ｒ^１７は、水素；アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、場合により置換されているベンジルアミノ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルアミノ、アミノアセチルアミノ（ここで、アミノアセチルは、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導される）、アロイルアミノ、へテロアロイルアミノ、ＮＨＳＯ_２ＯＨ、ＮＨＰＯ（ＯＨ）_２；ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アセチルアミノ−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルオキシ、アミノアセトキシ（ここで、アミノアセチルは、２０個の天然に存在する必須α−アミノ酸から誘導される）、アロイルオキシ、へテロアロイルオキシ、ＯＳＯ_２ＯＨ又はＯＰＯ（ＯＨ）_２であるが；
但し、Ｒ^１６がメチルであり、そしてＲ^１７が水素である場合、置換基Ｒ^１〜Ｒ^１５のうちの少なくとも１つは、水素とは異なる］で示されるアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩、或いは１個以上のアミノ基がフタロイル、スクシノイル、グルタロイル、tert−ブトキシカルボニル、又はベンゾキシカルボニルで保護された形態であるその誘導体、又はその薬学的に許容しうる酸付加塩を含む、ヒトにおける細菌感染性疾患の処置のための医薬組成物。
前記式（ＩＩ）［式中、Ｒ^１又はＲ^７又はＲ^１３が、アミノ−、アセチルアミノ−及び／又はヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示されるアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩を含む、請求項３記載の医薬組成物。
前記式（ＩＩ）［式中、Ｒ^９Ｒ^１０が、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^１３が、アミノ−、アセチルアミノ−及び／又はヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アシルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示されるアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩を含む、請求項３記載の医薬組成物。
前記式（ＩＩ）［式中、Ｒ ^１が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、そして全ての他の置換基が、水素であるか；Ｒ ^７が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示されるアプラマイシン誘導体又はその酸付加塩を含む、請求項３記載の医薬組成物。
感染性疾患が、結核であるか又は非結核性マイコバクテリウムによって引き起こされる感染性疾患である、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
感染性疾患が、嚢胞性線維症患者におけるシュードモナス菌種感染、又は野兎病菌、リケッチア菌種、ブルセラ菌種、腸内細菌科及びシュードモナス菌種に対する播種性感染に起因する肺炎である、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩が、静脈内投与又は皮下投与により投与される、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩が、１mg／kg〜２５mg／kg体重の１日用量で投与される、請求項９記載の医薬組成物。
アプラマイシン、アプラマイシン誘導体又はその酸付加塩が、エアゾールとして投与される、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ ^９Ｒ^１０が、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^１３が、γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示されるアプラマイシン誘導体。
式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１０が、メチルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素であるか；
Ｒ^１０が、アリルであり、Ｒ^１６が、メチルであり、そして全ての他の置換基が、水素であるか；
Ｒ^１６が、エチルであり、そして全ての他の置換基が、水素であるか；
Ｒ^１６が、シクロプロピルメチルであり、そして全ての他の置換基が、水素であるか；
Ｒ^１６が、シクロプロピルであり、そして全ての他の置換基が、水素であるか；あるいは
Ｒ^１６が、アリルであり、そして全ての他の置換基が、水素である］で示されるアプラマイシン誘導体。