JP5929040B2

JP5929040B2 - 外用剤組成物及び変色を抑制する方法

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Publication number: JP5929040B2
Application number: JP2011182495A
Authority: JP
Inventors: 恭子古田; 石川　聡之; 聡之石川; 輝彦吉野; 後藤　肇; 肇後藤
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2011-08-24
Filing date: 2011-08-24
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2031-08-24
Also published as: JP2013043857A

Description

本発明は、サリチル酸を含有する外用剤組成物に関するものである。

サリチル酸は、角質剥離作用、面皰分解作用を有しており、落屑を促進することで、にきび治療効果を発揮するため、サリチル酸はにきび治療薬の有効成分として、ローション剤等に配合されている。しかしながら、サリチル酸は光や温度によって重合し、黄色の物質となるため、サリチル酸を配合した製剤は、経日の光暴露によって製剤が黄色に変色してくる問題があった。これを防ぐため、光を通さない容器に充填する等の施策がとられており、容器の自由度に制限があった。

特開平４−２１７９２５号公報特表平９−５１０９７６号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、光暴露によるサリチル酸の変色を抑制し、変色が抑制された、サリチル酸を含有する外用剤組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）サリチル酸、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール、（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテルをそれぞれ特定量で含有し、さらに、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比を５以上とすることで、光暴露によるサリチル酸の変色を抑制し、サリチル酸を含有する製剤の変色を抑制できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は、下記外用剤組成物及び変色を抑制する方法を提供する。
［１］．（Ａ）サリチル酸０．１〜０．５質量％、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール１０〜２５質量％、（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル１．５〜５質量％、及び（Ｄ）水を含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が４０〜２５０である外用剤組成物。
［２］．透明容器に充填されてなる［１］記載の外用剤組成物。
［３］．さらに、（Ｅ）多価アルコールを含有する［１］又は［２］記載の外用剤組成物。
［４］．（Ｅ）成分の含有量が、外用剤組成物全体に対して１０〜５０質量％である［３］記載の外用剤組成物。
［５］．（Ｃ）成分が、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテルである［１］〜［４］のいずれかに項記載の外用剤組成物。
［６］．液剤である［１］〜［５］のいずれかに記載の外用剤組成物。
［７］．（Ａ）サリチル酸０．１〜０．５質量％及び（Ｄ）水を含有する外用剤組成物において、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール１０〜２５質量％、及び（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル１．５〜５質量％を配合すると共に、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が４０〜２５０となるように配合することを特徴とする、上記（Ａ）サリチル酸を含有する外用剤組成物の光暴露による変色を抑制する方法。
［８］．（Ａ）サリチル酸０．１〜０．５質量％及び（Ｄ）水を含有する外用剤組成物において、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール１０〜２５質量％、（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル１．５〜５質量％、及び（Ｅ）多価アルコール１０〜５０質量％を配合すると共に、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が４０〜２５０となるように配合することを特徴とする、上記（Ａ）サリチル酸を含有する外用剤組成物の光暴露による変色を抑制する方法。

本発明によれば、光暴露によるサリチル酸の変色を抑制し、変色が抑制された、サリチル酸を含有する外用剤組成物を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の外用剤組成物は、（Ａ）サリチル酸０．１〜５質量％、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール３〜２５質量％、（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル０．１〜５質量％を含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が５以上である。

（Ａ）サリチル酸
サリチル酸は、角層剥離・溶解作用に加えて、殺菌作用、抗炎症作用等を有しており、二重盲験臨床試験においても、尋常性ざ瘡に対する治療効果が確認され、にきび治療薬の有効成分として広く用いられている。

（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール
エタノール及びプロパノールは、サリチル酸の変色抑制剤として機能する。エタノール及びプロパノールとしては変性、未変性にかかわらず使用することができる。具体的には、甘糟化学産業（株）製の無水エタノール、三菱化学（株）製の一般アルコール９５度合成無変性、信和アルコール（株）製の政府所定エタノール、片山化学工業（株）製及びＢＡＳＦジャパン株式会社製のプロパノール等を挙げることができる。

本発明の変色抑制効果を得るためには、（Ａ）サリチル酸、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノールの含有量、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が重要である。

変色抑制効果の点から、（Ａ）成分の含有量は、外用剤組成物全体に対して０．１〜５質量％であり、好ましくは０．２〜３質量％であり、より好ましくは０．５〜２質量％である。（Ｂ）成分の含有量は、外用剤組成物全体に対して３〜２５質量％であり、好ましくは１０〜２５質量％であり、より好ましくは２０〜２５質量％である。なお、（Ｂ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、２種以上用いる場合は、２種の合計量である。（Ｂ）成分の含有量が多すぎると、皮膚への刺激が強まり使用感が悪くなるため、上限は２５質量％以下を選択することが望ましい。

（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比は５以上であり、１０以上が好ましく、４０以上がより好ましい。５以上とすることで、目的とする変色抑制効果を得ることができる。また、上記比率が５未満であると、（Ａ）サリチル酸の溶解性が低下し、結晶析出の問題が生じる。なお、上限は特に限定されないが、２５０を選択できる。

（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル
ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、サリチル酸の変色抑制剤として機能する。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、そのＨＬＢ値が１５以上であることが必要であり、好ましくは１７〜２０のポリオキシエチレンアルキルエーテルである。ＨＬＢ値が低すぎるポリオキシエチレンアルキルエーテルだと、（Ａ）サリチル酸を十分に可溶化することができない。ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル基の炭素数は１２〜２２が好ましい。ＨＬＢの上限は特に限定されないが、２０を選択できる。

ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテルの例としては、具体的には、例えば、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル（ＨＬＢ＝１５．５）、ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ＝１６．５）、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル（ＨＬＢ＝１８）、ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル（ＨＬＢ＝１８．５）、ポリオキシエチレン（３０）セチルエーテル（ＨＬＢ＝１９．５）、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（ＨＬＢ＝１７）、ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ＝１８）、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（ＨＬＢ＝１８）、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル（ＨＬＢ＝１９）、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル（ＨＬＢ＝１９．５）等を挙げることができる。中でも、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル（ＨＬＢ＝１５．５）、ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ＝１６．５）、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（ＨＬＢ＝１７）、ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ＝１８）、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル（ＨＬＢ＝１８）、ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル（ＨＬＢ＝１８．５）、ポリオキシエチレン（３０）セチルエーテル（ＨＬＢ＝１９．５）、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（ＨＬＢ＝１８）、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル（ＨＬＢ＝１９）、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル（ＨＬＢ＝１９．５）等がより効果的である。これらのポリオキシエチレンアルキルエーテルは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。なお、単独ではＨＬＢ値が１５未満のポリオキシエチレンアルキルエーテルであっても、上記例示の界面活性剤を併用して、界面活性剤全体としてのＨＬＢ値が１５以上となるように調整して使用することができる。

なお、「ＨＬＢ」は、親水性−親油性バランス（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−ＬｉｐｏｐｈｉｌｅＢａｌａｎｃｅ）、つまり、界面活性剤の分子が有する親水性と親油性との相対的な強さのことを意味し、その親水親油バランスを数量的に表したものをいう。具体的には、Ｇｒｉｆｆｉｎの方法により求められた値である（吉田、進藤、大垣、山中共編、「新版界面活性剤ハンドブック」，工学図書株式会社，１９９１年，第２３４頁参照）。

（Ｃ）成分の含有量は、外用剤組成物全体に対して０．１〜５質量％であり、０．５〜５質量％が好ましく、１.５〜５質量％がより好ましい。なお、（Ｃ）成分の含有量が５質量％を超えると、製造時に泡が発生し製造性が悪くなることから、上限を５質量％以下とする。

（Ｄ）水
水は特に限定されず、精製水、蒸留水、イオン交換水、上水等を適宜用いることができる。この場合、水はバランスとして配合し、他の成分量により調整するが、例えば、１０〜９７質量％が好ましい。

本発明の外用剤組成物には、サリチル酸の変色抑制、外用剤組成物の低温安定性向上の点から、（Ｅ）多価アルコールを配合することが好ましい。多価アルコールは、一分子中に水酸基を２個以上有するアルコールで、具体的には、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（マクロゴール４００）等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。多価アルコールの含有量は、外用剤組成物全体に対して１０〜５０質量％が好ましく、２０〜３０質量％がより好ましい。含有量が１０質量％未満になると、低温における結晶析出のおそれがあり、５０質量％を超えるとべたつきが生じ、使用感が悪くなるおそれがある。

本発明の外用剤組成物は、上記（Ａ）〜（Ｅ）成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、任意成分を配合することができる。任意成分としては、高分子化合物、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、香料、色素等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量用いることができる。

高分子化合物としては、水又は低級アルコール／水の混合溶媒系に可溶な高分子化合物が好ましく、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロース、クロスカルメロース、メチルセルロース等のセルロース誘導体、部分α化澱粉等の加工澱粉、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、グアーガム、ローカストビーンガム、プルラン、ゼラチン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。高分子化合物の含有量は、にきび用外用剤組成物の設定粘度により適宜選定されるが、外用剤組成物全体に対して０．０１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜５質量％である。

ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、乳酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタミン等の各種アミン類、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム等のリン酸塩、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の有機塩類等が挙げられる。ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン及びトリエタノールアミンは、特に酸性薬物を使用した場合のｐＨ安定性が良好であるため、好ましい。ｐＨ調整剤の含有量は、設定ｐＨにより適宜選択することができる。

キレート剤としては、ピロリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、グルコン酸塩、エデト酸塩等が挙げられる。キレート剤を配合する場合、キレート剤の含有量は、外用剤組成物全体に対して０．００１〜５質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５質量％である。

防腐剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、安息香酸類、パラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸及びその塩類、ホウ酸、ホウ砂等が挙げられる。ジブチルヒドロキシトルエン、クエン酸及びその塩が好ましい。防腐剤を配合する場合、防腐剤の含有量は、外用剤組成物全体に対して０．００５〜５質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１質量％である。

色素は、酸性染料、塩基性染料、酸化染料、顔料等の外用剤（化粧品、医薬品）に使用可能な色素を、任意に使用可能である。香料は、天然香料や合成香料を、特に制限なく使用することができる。例えば、天然香料としては、ペパーミント油、スペアミント油、ジャスミン油、レモン油、オレンジ油、ライム油、マンダリン油、ローズ油、ローズマリー油等の植物性香料が挙げられる。合成香料としてはモノテルペン類、ジテルペン類、セスキテルペン類等、具体的にはゲラニオール、リナロール、シトロネロール、ネロール、リモネン、ピネン、カンフェン、シトラール、シトロネラール、シネオール、クルクメン、ヒノキ酸、ヒノキオール、フィトール等が挙げられる。色素及び香料を配合する場合、色素及び香料のそれぞれの含有量は、外用剤組成物全体に対して０．０００１〜５質量％が好ましく、より好ましくは０．０００１〜１質量％である。

本発明の外用剤組成物の剤型としては特に限定されないが、液剤が好ましい。本発明の外用剤組成物の粘度は、０．５〜５０，０００ｍＰａ・ｓが好ましく、より好ましくは０．５〜１，０００ｍＰａ・ｓであり、さらに好ましくは０．５〜５００ｍＰａ・ｓである。粘度が低すぎると液が垂れる等の使用性が悪くなる場合があり、高すぎるとボトルから液が出難くなったり、患部に伸ばし難くなったりする場合がある。なお、本発明において、粘度は、日本薬局方一般試験法粘度測定法、第２法回転粘度計法に従って測定した２５℃における値である。

本発明の外用剤組成物のｐＨは、角層剥離、溶解作用及び皮膚刺激性の観点から、２〜５がより好ましく、３〜４がより好ましい。ｐＨ２より酸性領域とすると皮膚刺激を起こす場合があり、この範囲とすることでサリチル酸の効果がより発揮される。なお、本発明において、ｐＨは、日本薬局方一般試験法、ｐＨ測定法により測定した値である。

本発明の外用剤組成物はサリチル酸が含まれているため、にきび治療・予防用、角質ケア剤、白癬治療薬、殺菌剤として好適である。

本発明の外用剤組成物は、サリチル酸に起因する組成物の変色抑制効果を有するため、容器は特に限定されず、透明容器を含む任意の容器に充填できる。本発明では透明容器を以下のように定義する。透明容器とは、照度約３００ルクスの下で実施した際、２５６階調のグレースケールにおいて２２０階調の濃さで描いた外形７．０ｍｍ、内径５．５ｍｍの「○」印を、容器を通して視認できる透過性を有することとする。

容器の素材は、ガラスや樹脂等を使用することができる。樹脂は具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリエステル、ポリフェニレンエーテル、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリアミド、硬質塩化ビニル、ポリイミド、セルロースアセテート及びそれらの共重合体や混合物等が挙げられる。紫外線吸収剤や色素を含有又はコーティングされたものだけでなく、透明な容器に充填することも可能である。本発明は、透明容器に充填されてなる外用剤組成物とすることもでき、外用剤組成物とこれを充填した透明容器とからなる外用剤製品とすることもできる。

本発明の外用剤組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ａ）サリチル酸を、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノールと（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテルとに溶解した後、（Ｄ）水に添加する方法が挙げられる。（Ｄ）にはその他成分を配合してもよく、例えば、上記多価アルコールを溶解させた水溶液とすることもできる。上記（Ａ）成分を、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分に溶解する順序は特に限定されず、（Ａ）成分を（Ｂ）成分に溶解した液に、加温して融解した（Ｃ）成分を加えてもよい。なお、得られた液を、孔径０．４５〜１００μｍのフィルターでろ過することが望ましい。

また、本発明は、（Ａ）サリチル酸０．１〜５質量％及び（Ｄ）水を含有する外用剤組成物に、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール３〜２５質量％、（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル０．１〜５質量％を配合すると共に、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が５以上となるように配合することを特徴とする、上記（Ａ）サリチル酸を含有する外用剤組成物の変色抑制方法を提供する。なお好ましい成分、量等は上記と同様である。

以下、実施例、参考例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示し、表中の各成分の量は純分換算した量である。

［実施例１〜５、参考例１〜１８、比較例１〜７］
表１〜５に示す組成の外用剤組成物（ローション剤）を下記方法で調製した。得られた外用剤組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。
<調製方法>
（Ａ）サリチル酸を、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノールに溶解し、加温して融解した（Ｃ）ポリオキシエチレンアルキルエーテルを加えて溶かし、この液を、多価アルコールを混合した（Ｄ）精製水に添加し十分に攪拌して、外用剤組成物（ローション剤）を得た。

<製剤の色調の測定>
外用剤組成物（ローション剤）を無色透明のガラス容器に充填し、直射日光のあたる場所に静置した（照射量：３．５ＭＪ／ｍ²）。その後、色差計（日本電色工業株式会社製、ＳＥ２００）にて、照射前後の外用剤組成物（ローション剤）のｂ＊値を測定し、下記Δｂ＊値を得た。
Δｂ＊値＝日光照射後の外用剤組成物ｂ＊値−日光照射前のｂ＊値
得られたΔｂ＊値の結果から、Δｂ＊値から、色調変化の抑制を下記判定基準で示す。◎〜△の範囲を許容範囲とする。
［判定基準］
◎：Δｂ＊値が０．３５未満
○：Δｂ＊値が０．３５以上〜０．６未満
△：Δｂ＊値が０．６以上〜１．０未満
×：Δｂ＊値が１．０以上

Claims

（Ａ）サリチル酸０．１〜０．５質量％、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール１０〜２５質量％、（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル１．５〜５質量％、及び（Ｄ）水を含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が４０〜２５０である外用剤組成物。
透明容器に充填されてなる請求項１記載の外用剤組成物。
さらに、（Ｅ）多価アルコールを含有する請求項１又は２記載の外用剤組成物。
（Ｅ）成分の含有量が、外用剤組成物全体に対して１０〜５０質量％である請求項３記載の外用剤組成物。
（Ｃ）成分が、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテルである請求項１〜４のいずれか１項記載の外用剤組成物。
液剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の外用剤組成物。
（Ａ）サリチル酸０．１〜０．５質量％及び（Ｄ）水を含有する外用剤組成物において、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール１０〜２５質量％、及び（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル１．５〜５質量％を配合すると共に、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が４０〜２５０となるように配合することを特徴とする、上記（Ａ）サリチル酸を含有する外用剤組成物の光暴露による変色を抑制する方法。
（Ａ）サリチル酸０．１〜０．５質量％及び（Ｄ）水を含有する外用剤組成物において、（Ｂ）エタノール及び／又はプロパノール１０〜２５質量％、（Ｃ）ＨＬＢが１５以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル１．５〜５質量％、及び（Ｅ）多価アルコール１０〜５０質量％を配合すると共に、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が４０〜２５０となるように配合することを特徴とする、上記（Ａ）サリチル酸を含有する外用剤組成物の光暴露による変色を抑制する方法。