JP5940530B2

JP5940530B2 - ポリスチレンスルホン酸塩含有医薬製剤

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Publication number: JP5940530B2
Application number: JP2013520598A
Authority: JP
Inventors: 安幸平; 和之垣見; 圭助足立; 倫野田; 康義清水
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 2011-06-17
Filing date: 2012-06-15
Publication date: 2016-06-29
Anticipated expiration: 2032-06-15
Also published as: WO2012173226A1; JPWO2012173226A1

Description

本発明は、ポリスチレンスルホン酸塩を有効成分とする医薬製剤に関するものである。

陽イオン交換樹脂であるポリスチレンスルホン酸塩は、高カリウム血症患者らに有効な治療薬であり、腸管内でのイオン交換作用によるカリウムの体外排出を行う。ポリスチレンスルホン酸塩は、水にほとんど溶けない粉末状の樹脂であり、水とともに懸濁して服用しても、砂を噛むようなじゃりじゃりとした違和感がある。懸濁せずにそのまま服用した場合には、口腔内で唾液が吸われ飲み込めず、口腔・咽頭部が熱く焼けた感じがして服用感が悪い。さらに、ポリスチレンスルホン酸塩は、1日あたりの服用量が多い（5〜15g／日）という問題もある。

このように、ポリスチレンスルホン酸塩は非常に服用し難い製剤であることから、従来から様々な工夫がなされてきた。例えば、ポリスチレンスルホン酸塩に甘味剤及び／又は酸味剤を添加した散剤（特許文献１）、ポリスチレンスルホン酸塩とゲル化剤（CMC-Na）とを混合して製造した顆粒剤又はドライシロップ（特許文献２）、バインダー及び水分を含有するポリスチレンスルホン酸ポリマー錠剤（特許文献３）、ゼリー製剤（特許文献４、特許文献５）又はゲル状組成物（特許文献６、特許文献７、特許文献８）などがある。しかし、散剤、ドライシロップ及び錠剤などは、懸濁せずそのまま服用した際の服用性の悪さが未だ改善されていない。ゲル状組成物及びゼリー剤は、１回当りの服用量の多さが改善されていない。

苦味等をマスキングするため、顆粒の表面に水溶性高分子からなるコーティング層及びコーティング層を覆う糖衣層を施して丸剤とする手法が知られている（特許文献９）。しかし、ポリスチレンスルホン酸塩は1日あたり5〜30g服用する必要があるため、特許文献４に記載のように服用後一定時間口腔内で不快な味を呈する薬物が溶出しないような組成と厚みにすれば、賦形剤の量がさらに多量になるという問題がある。

特開平１１−２９２７６９号公報特許３５９６７４２号公報特表２０１０−５０２７０９号公報特許３３９０４５５号公報特開２００４−２３１５４８号公報国際公開９８／０５８６５４号公報特開２０００−３２５０３１号公報特開２００１−１８１２１２号公報国際公開２００６／１２９６６８号公報

ポリスチレンスルホン酸塩は、上述のように、その服用性改善が強く望まれているが、未だに吸水感及び灼熱感が抑制され、且つ賦形剤の量が少ない医薬製剤は提供されていない。従って、本発明は、服用時の吸水感及び灼熱感が抑制され、賦形剤の量の少ないポリスチレンスルホン酸塩含有の医薬製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、吸水感及び灼熱感といったポリスチレンスルホン酸塩特有の服用し難さを改善するためには、表面コーティングが有用であるとの発想のもと、鋭意検討を行った。そして、(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子と、(b)糖又は糖アルコールと、を組み合わせて表面コーティングすることにより、ポリスチレンスルホン酸塩特有の服用感の悪さが著しく抑制され、且つ賦形剤の量を減らすことができることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明の主な構成は次のとおりである。
(1)ポリスチレンスルホン酸塩と結合剤とを含有する核顆粒と、前記核顆粒の表面上に形成された１以上の被覆層とを有し、前記被覆層が少なくとも(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子、及び(b)糖又は糖アルコールを含有する、ポリスチレンスルホン酸塩を有効成分とする医薬製剤。
(2)前記ポリスチレンスルホン酸塩が、医薬製剤全体に対して65〜95質量％である、(1)に記載の医薬製剤。
(3)レーザー回折法による粉体粒度測定をしたときの、前記ポリスチレンスルホン酸塩の50％粒子径が5〜100μmである、(1)又は(2)に記載の医薬製剤。
(4)篩い分けをしたときの、前記核顆粒の粒子径が2mm未満である、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬製剤。
(5)前記医薬製剤の粒子径が、0.5mm未満の粒子が医薬製剤全体の30質量％未満であり、且つ1.4mm以上の粒子が医薬製剤全体の20質量％未満である、(1)〜(4)のいずれかに記載の医薬製剤。
(6)前記核顆粒内に含まれる結合剤が、ポリスチレンスルホン酸塩に対して2〜15質量％である、(1)〜(5)のいずれかに記載の医薬製剤。
(7)(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子、及び(b)糖又は糖アルコールの合計が、医薬製剤全体に対して2〜25質量％である、(1)〜(6)のいずれかに記載の医薬製剤。
(8)前記(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子が、医薬製剤全体に対して0.5〜24.5質量％であり、前記(b)糖又は糖アルコールが、医薬製剤全体に対して0.5〜24.5質量％であり、(a)：(b)の比が1：20〜20：1である、(7)に記載の医薬製剤。
(9)前記被覆層が１層からなる、(1)〜(8)のいずれかに記載の医薬製剤。
(10)前記核顆粒が、押し出し造粒及び球形整粒により製造される、(1)〜(9)のいずれかに記載の医薬製剤。
(11)前記(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子が、水溶性高分子である、(1)〜(10)のいずれかに記載の医薬製剤。
(12)前記水溶性高分子が、セルロース誘導体、プルラン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、メタアクリル酸共重合体、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム末、マクロゴール、及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される１種以上である、(11)に記載の医薬製剤。
(13)前記水溶性高分子がセルロース誘導体であり、当該セルロース誘導体の20±0.1℃における2質量％水溶液の粘度が、2〜15000mPa・mである、(12)に記載の医薬製剤。
(14)前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される１種以上である、(13)に記載の医薬製剤。
(15)前記(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子が、水不溶性高分子である、(1)〜(10)のいずれかに記載の医薬製剤。
(16)前記水不溶性高分子が、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、及びそれらの組み合わせである、(15)に記載の医薬製剤。
(17)前記(b)糖又は糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、スクロース、スクラロース、ラクトース、ラクチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、ぶどう糖、果糖、及びデキストリンからなる群から選択される１種以上である、(1)〜(16)のいずれかに記載の医薬製剤。
(18)前記結合剤が、デキストリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、プルラン、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、精製白糖、還元麦芽糖水アメ、及び還元麦芽糖からなる群から選択される１種以上である、(1)〜(17)のいずれかに記載の医薬製剤。

本発明によれば、ポリスチレンスルホン酸塩を有効成分とする医薬製剤の服用感の改善と、医薬製剤中の賦形剤量の低減とを両立させることができる。

吸水量測定装置の一例を示す図である。図中の記号は（a）測定対象物質；（b）ろ紙；（c）金属製金網；（d）シリコンチューブ；（e）三方活栓；（f）シリンジ；（g）メスピペット；（h）測定対象物質状態記録用カメラ；（i）吸水量記録用カメラ；（j）37℃に保温された精製水；（k）37℃の水浴、を意味する。吸水量測定結果を示す図である。発熱量測定結果を示す図である。

以下に、本発明のポリスチレンスルホン酸塩製剤について説明する。本発明に係る医薬製剤は、ポリスチレンスルホン酸塩を含有する核顆粒、及び(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子と(b)糖又は糖アルコールとの組み合わせからなる被覆層、を有することを特徴とする医薬製剤である。前記(a)及び(b)で核顆粒を被覆することにより、服用感の改善と賦形剤の低減という相反する課題を解決することができる。

ポリスチレンスルホン酸塩とは、陽イオン交換樹脂である。具体的には、ポリスチレンスルホン酸カルシウム及びポリスチレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。レーザー回折法による粉体粒度測定をした時の、ポリスチレンスルホン酸塩の50％粒子径は、5〜100μmが好ましく、20〜60μmがより好ましい。ポリスチレンスルホン酸塩の50％粒子径が大きすぎると口腔内でザラツキを感じる。一方、小さすぎると口腔内に長時間残留するので、服用感が悪くなる。ここで、50％粒子径とは、エタノールに分散させてレーザー回折法による粉体粒度測定をした時、発生頻度の累積50％時点の粒子径をいう。

核顆粒は、ポリスチレンスルホン酸塩及び結合剤を含有する核顆粒であり、公知の方法に従って製造することができる。例えば、ポリスチレンスルホン酸塩を結合剤とともに練合し、球形整粒機などにより球形にすることができる。練合する際の溶媒としては、例えば、水、エタノール、及びこれらの混合物が挙げられ、当業者であれば適宜選択できる。

結合剤は、医薬製剤が溶解したときに有効成分であるポリスチレンスルホン酸塩のカルシウム又はナトリウムとイオン交換が起こり難いものが好ましい。例えば、デキストリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、エチルセルロース（EC）、マンニトール、ポリビニルピロリドン（PVP、ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L−HPC）、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、精製白糖、還元麦芽糖水アメ、及び還元麦芽糖等が挙げられ、これらから選択される１種以上を適宜組み合わせて用いることができる。一方、アルギン酸ナトリウム、カゼインナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、メタリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びカルメロースナトリウムなどは、医薬製剤が溶解したときに有効成分であるポリスチレンスルホン酸塩のカルシウム又はナトリウムとイオン交換が起こり、その有効成分中のカルシウム又はナトリウム含量が変化し、カリウム交換容量に差を来たすため好ましくない。結合剤は、有効成分に対し、通常1〜25質量％、好ましくは2〜15質量％、より好ましくは3〜10質量％使用する。結合剤が、有効成分に対し25質量％より多いと、医薬製剤全量の服用量が多くなるため好ましくない。尚、結合剤は、ポリスチレンスルホン酸塩に対し概ね１質量％以上であれば、ポリスチレンスルホン酸塩を顆粒化することができると考えられる。

核顆粒の形状は、特に限定されないが、より均一な被覆層を施したい場合は、球状であることが望ましい。核顆粒を球状にする場合には、遠心転動造粒法、転動流動造粒法、流動造粒法、攪拌造粒法、押し出し造粒法などの方法により行うことができる。中でも押し出し造粒法により行うのが好ましい。これによれば、核顆粒の比容積を低減することができる。また、製造装置も限定されるものではないが、例えば、遠心転動造粒コーティング機のような複合造粒機を用いれば、操作性が良好で効率よく製造できる。また、押し出し造粒法に引き続き、球形整粒機を用いて球形整粒により製造することもできる。

核顆粒の粒子径は、目開き0.25mm、1.4mm、及び2mmの篩を用いて篩い分けを行うとき、2mm未満であることが好ましく、1.4mm未満であることがさらに好ましい。ただし、核顆粒の粒子径が細かすぎると、粒子径が大きいものより単位質量当たりの表面積が大きくなり、吸水感及び灼熱感の抑制がより難しくなると考えられるため、粒子径が0.25mm未満の核顆粒の割合をできる限り減らすのが好ましい。また、食感が悪くなるため、粒子径が2.0mm以上の核顆粒の割合をできる限り減らすのが好ましい。

本発明の核顆粒の表面には被覆層が形成される。該被覆層は少なくとも(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子と、(b)糖又は糖アルコールとの組み合わせからなる。被覆層は、1層又は2層以上であっても良い。前記(a)及び(b)を含む被覆層を１層以上形成しても良いし、前記(a)を含む被覆層（第1層）の上に更に、前記(b)を含む被覆層（第2層）を形成しても良い。製造工程を少なくするためには、被覆層は1層であることが好ましい。前記(a)と(b)とを組み合わせて被覆すれば、ポリスチレンスルホン酸塩を高含有し、賦形剤の量が少ない医薬製剤であっても、ポリスチレンスルホン酸塩服用時特有の吸水感及び灼熱感を著しく抑制することができる。前記(a)及び(b)を被覆する際の溶媒としては、例えば、水、エタノール、及びこれらの混合物が挙げられ、当業者であれば適宜選択できる。

前記(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子は、医薬製剤全体に対し、通常0.5〜24.5質量％、好ましくは0.5〜20質量％、より好ましくは0.5〜10質量％、更に好ましくは0.5〜5質量％添加する。ポリスチレンスルホン酸塩に対しては、通常0.5〜30質量％、好ましくは0.5〜22質量％、より好ましくは0.5〜15質量％、更に好ましくは0.5〜6質量％添加する。具体的な添加量は、ポリスチレンスルホン酸塩5gに対して0.025〜1.5gが通常であり、0.025〜1.1gが好ましく、0.025〜0.75gがより好ましく、0.025〜0.3gが更に好ましい。

前記水溶性高分子としては、例えば、セルロース誘導体、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、プルラン、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム末、寒天、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン（PVP、ポビドン）、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフト共重合体、アミノアルキルメタクリラート共重合体、メタクリル酸共重合体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体（コポリビドン）、及びポリエチレングリコール（マクロゴール）ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、これらから選択される１種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

前記セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。これらそれぞれのセルロース誘導体においては、水又はエタノールに溶解した時の粘度が異なるものが存在するが、20±0.1℃における2質量％溶液の粘度が2〜15000mPa・mのものが好ましく、2〜12000mPa・mのものがより好ましい。粘度が高すぎるとコーティングし難くなり、粘度が低すぎると被覆製剤の保存安定性に影響が出易い。

これら水溶性高分子の中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、アミノアルキルメタクリラート共重合体、メタクリル酸共重合体、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１種以上の組み合わせが好ましく、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選択される１種以上の組み合わせが好ましい。一方、ポリアクリル酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びカルメロースカルシウム又はカルメロースナトリウムなどは、溶解したときに有効成分であるポリスチレンスルホン酸塩のカルシウム又はナトリウムとイオン交換が起こり、その有効成分中のカルシウム又はナトリウム含量が変化し、カリウム交換容量に差を来たすため好ましくない。

前記水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム（CMC-Na）、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アミノアルキルメタクリレート共重合体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、精製セラック、白色セラック、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられ、これらから選択される１種以上を適宜組み合わせて用いることができる。好ましくは、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種以上の組み合わせであり、より好ましくは、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレート共重合体、及びそれらの組み合わせである。

前記(b)糖又は糖アルコールは、医薬製剤全体に対し、通常0.5〜24.5質量％、好ましくは1〜20質量％、より好ましくは1.5〜10質量％添加する。また、ポリスチレンスルホン酸塩に対しては、通常0.5〜30質量％、好ましくは1〜25質量％、より好ましくは2〜15質量％添加する。具体的な添加量は、ポリスチレンスルホン酸塩5gに対して通常0.025〜1.5g、好ましくは0.05〜1.25g、より好ましくは0.10〜0.75gである。

前記(b)糖又は糖アルコールは、溶解時に吸熱反応を示すものが好ましい。例えば、フルクトース、グルコース、ガラクトース、ソルビトール、マンニトール、キシロース、キシリトール、及びエリスリトールなどの単糖類、スクロース、マルトース、スクラロース、ラクトース、イソマルトース、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、パラチノース、ラクツロース、及びパラチニットなどの二糖類、直鎖オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、マルトテトラオース、マルトペンタオース、大豆オリゴ糖、キシロオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、及びフラクトオリゴ糖などのオリゴ糖、他に、水飴、還元水飴、カップリングシュガーなどの糖類、及びデキストリン等が挙げられる。これらの中では、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、スクラロース、及びラクトースが好ましいものとして挙げられる。糖又は糖アルコールは、これらから選択される１種以上を単独で又は適宜組み合わせて用いることができる。一方、糖又は糖アルコール以外の人工甘味料（例えばサッカリン等）を用いた場合、若しくはグリシン等の糖原性アミノ酸を用いた場合は、服用感の悪さは抑制し難い。

被覆層に使用する(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子と(b)糖又は糖アルコールとの組み合わせとしては、例えば、以下の組み合わせが挙げられる。前記(a)として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを（i）、ヒドロキシプロピルセルロースを（ii）、メチルセルロースを（iii）、プルランを（iv）、ポリビニルピロリドンを（v）、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体を（vi）、アラビアゴム末を（vii）、ポリエチレングリコールを（viii）、ショ糖脂肪酸エステルを（ix）として示す。前記(b)として、ソルビトールを（x）、マンニトールを（xi）、エリスリトールを（xii）、スクラロースを（xiii）、ラクトースを（xiv）、キシリトールを（xv）、トレハロースを（xvi）、ラクチトールを（xvii）、スクロースを（xviii）、粉末還元麦芽糖水飴を（xix）、ブドウ糖を（xx）、フルクトースを（xxi）、デキストリンを（xxii）として示すと、以下のようになる。
（i，x）、（i，xi）、（i，xii）、（i，xiii）、（i，xiv）、（i，xv）、（i，xvi）、（i，xvii）、（i，xviii）、（i，xix）、（i，xx）、（ii，x）、（ii，xi）、（ii，xii）、（ii，xiii）、（ii，xiv）、（ii，xv）、（ii，xvi）、（ii，xvii）、（ii，xviii）、（ii，xix）、（ii，xx）、（iii，x）、（iii，xi）、（iii，xii）、（iii，xiii）、（iii，xiv）、（iii，xv）、（iii，xvi）、（iii，xvii）、（iii，xviii）、（iii，xix）、（iii，xx）、（iv，x）、（iv，xi）、（iv，xii）、（iv，xiii）、（iv，xiv）、（iv，xv）、（iv，xvi）、（iv，xvii）、（iv，xviii）、（iv，xix）、（iv，xx）、（v，x）、（v，xi）、（v，xii）、（v，xiii）、（v，xiv）、（v，xv）、（v，xvi）、（v，xvii）、（v，xviii）、（v，xix）、（v，xx）、（vi，x）、（vi，xi）、（vi，xii）、（vi，xiii）、（vi，xiv）、（vi，xv）、（vi，xvi）、（vi，xvii）、（vi，xviii）、（vi，xix）、（vi，xx）、（vii，x）、（vii，xi）、（vii，xii）、（vii，xiii）、（vii，xiv）、（vii，xv）、（vii，xvi）、（vii，xvii）、（vii，xviii）、（vii，xix）、（vii，xx）、（viii，x）、（viii，xi）、（viii，xii）、（viii，xiii）、（viii，xiv）、（viii，xv）、（viii，xvi）、（viii，xvii）、（viii，xviii）、（viii，xix）、（viii，xx）、（ix，x）、（ix，xi）、（ix，xii）、（ix，xiii）、（ix，xiv）、（ix，xv）、（ix，xvi）、（ix，xvii）、（ix，xviii）、（ix，xix）、（ix，xx）、（i＋viii，xii）、（i，xiv＋viii）、（i，xi＋viii）、（i，x＋viii）、（i＋viii，xi＋viii）、（i，xi＋xiii）

被覆層に含まれる(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子と(b)糖又は糖アルコールとの合計は、医薬製剤全体に対して1〜30質量％、好ましくは2〜25質量％、より好ましくは3〜20質量％である。前記(a)：(b)の比は1：20〜20：1、好ましくは1：12〜4：1、より好ましくは1：10〜2：1である。

核顆粒の表面に被覆層を施すときは、流動造粒機、転動造粒機などの製造装置を使用し、(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子と(b)糖又は糖アルコールとの組み合わせからなる被覆液で被覆することができる。当業者であれば、被覆液の最適濃度を適宜設定できる。本発明における被覆とは、液状物質で一時的に覆われた「被覆」状態、全体に均一な「被覆」状態、又は、全体に不均一な「被覆」状態を意味し、全体を被覆するもののみならず、部分的に被覆するものをも含む。前記本発明の組み合わせで核顆粒の表面被覆を行えば、均一に被覆されていなくともポリスチレンスルホン酸塩の服用感の悪さを抑制することができる。言い換えると、核顆粒をマスキングする組成と厚みでなくともポリスチレンスルホン酸塩の服用感の悪さを抑制することができる。

有効成分であるポリスチレンスルホン酸塩は、医薬製剤全体に対して65〜95質量％、好ましくは70〜93質量％、より好ましくは75〜90質量％含まれる。本発明の医薬製剤では、有効成分：賦形剤の組成比は95：5〜65：35であり、93：7〜70：30の範囲にあることが好ましく、90：10〜75：25の範囲にあることがさらに好ましい。本発明によれば、服用性を確保するために通常必要な賦形剤の量より少ない量で、ポリスチレンスルホン酸塩特有の服用感の悪さを抑制できる。尚、ポリスチレンスルホン酸塩の含有率（質量％）を下げ過ぎることは、服用する医薬製剤の体積を必要以上に増加させることになり、服用し辛い医薬製剤となってしまう。

本発明の医薬製剤（被覆製剤）の粒子径は、目開き0.5mm、1.4mm、及び2.0mmの篩を用いて篩い分けを行うとき、0.5mm未満の粒子が医薬製剤全体の30質量％未満となるようにすることが好ましい。また、2.0mm以上の粒子は含まないことが好ましく、1.4mm以上2.0mm未満の粒子は、医薬製剤全体の20質量％未満となるようにすることが好ましい。従って、0.5mm未満の粒子が医薬製剤全体の30質量％未満であり、且つ1.4mm以上2.0mm未満の粒子が医薬製剤全体の20質量％未満であり、しかも、2.0mm以上の粒子を含まない本発明の医薬製剤（被覆製剤）は特に好ましいものである。実質的に考えると、0.5mm未満の粒子が医薬製剤全体の30質量％未満であり、且つ1.4mm以上の粒子が医薬製剤全体の20質量％未満となる本発明の医薬製剤（被覆製剤）は、特に好ましいものと言える。尚、粒子径0.25mm未満の被覆製剤の割合が多くなると吸水感及び灼熱感の抑制がより難しくなり、粒子径1.4mm以上の被覆製剤の割合が多くなると食感が悪くなる。

本発明の医薬製剤は、必要に応じて更に、通常使用されている甘味剤、着色料、香料、保存剤、防かび剤、界面活性剤等を添加することができる。これらは、核顆粒部分、又は被覆層部分に添加することができる。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

（発熱量試験方法）
10mLの精製水中に測定対象物質を投入し、一定間隔で精製水の温度を記録した。測定対象物質の投入量は日本薬局方ポリスチレンスルホン酸カルシウムの量として5gとした。服用感の観点から、発熱量は、口腔内へ投与10秒後で、5℃未満の温度上昇が好ましく、3℃未満の温度上昇が更に好ましい。

（吸水量試験方法）
吸水量測定装置を作成し、対象物質が吸水する水の量を測定した。吸水量測定装置の模式図を図１に示す。湿潤したろ紙上に測定対象物質を置き、その底面から37℃に調温された精製水が測定対象物質に浸透する量の時間変化を測定した。すなわち、先ず(e)を操作し、(j)から(f)が通水するようにし、(f)内に精製水を満たす。次いで(f)から(b)が通水するように(e)を操作し、(b)を十分湿潤させた。更に(j)より(d)を引き抜き、(d)から(f)が通水するように(e)を操作して精製水の水面を(g)の目盛りのゼロ点に合わせた。最後に(g)から(b)が通水するように(e)を操作し、(b)上に(a)を載せると同時に(h)にて(a)の状態を、(i)にて(g)の水面の位置を経過時間と同時に記録した。(i)に記録された経過時間及び水面位置情報により、(a)の吸水量を算出した。

（官能試験1の試験方法）
試験担当者1名が服用感テストを行った。各顆粒剤の陽イオン交換樹脂として5gに相当する量を懸濁せずに口に含み、その吸水感及び灼熱感について評価した。

（官能試験2の試験方法）
49歳〜62歳のパネラー14名により官能試験を実施した。各パネラーは、各顆粒剤の陽イオン交換樹脂として5gに相当する量を懸濁せずに口に含んだ後、50mL以下の水を各パネラーが必要な量服用し、服用感の良かった順に順位をつけた。

（官能試験3の試験方法）
25歳〜35歳のパネラー9名により官能試験を実施した。各パネラーは、各顆粒剤の陽イオン交換樹脂として5gに相当する量を懸濁せずに口に含んだ後、水50mLを3回に分けて服用し、服用感の良かった順に順位をつけた。

（官能試験4の試験方法）
24歳〜29歳のパネラー6名により官能試験を実施した。各パネラーは、各顆粒剤の陽イオン交換樹脂として5gに相当する量を懸濁せずに口に含んだ後、水50mLを3回に分けて服用し、服用感が非常に良い場合を9点、服用感が非常に悪い場合を1点とし、各顆粒剤に対して点数をつけた。

（官能試験5の試験方法）
25歳〜36歳のパネラー6名により官能試験を実施した。官能試験4と同様の方法で行った。

（処方）
実施例の処方（質量部）を表1及び表2に示し、比較例の処方（質量部）を表3に示した。

（製造方法）
ポリスチレンスルホン酸カルシウム（以下、陽イオン交換樹脂という。）、結合剤、及び練合時溶媒を加えて、混練機（PNT-5T；入江商会製、又は品川式混合攪拌機）を用いて練合を行い、練合物を調製した。陽イオン交換樹脂は、レーザー回折法による粉体粒度測定をした時の50％粒子径が約30μmのものを用いた。得られた練合物を目開き1mm又は1.5mmのスクリーン（ドームダイ）を装着した押し出し造粒機（DOME GRAN；不二パウダル製）により押し出し、続いて球形整粒機（マルメライザー；不二パウダル製）により整粒し、流動層造粒機（FLO；フロイント産業製）にて乾燥させ、核顆粒を調製した。

乾燥後、得られた核顆粒を目開き1.4mm又は2mmの篩を用いて篩分けを行い、目開き2mm又は目開き1.4mmの篩を通過した核顆粒をコーティングに用いた。一部の実施例については、目開き0.25mm及び目開き2mmの篩を用いて篩分けを行い、目開き2mmの篩を通過し、目開き0.25mmの篩を通過しなかった核顆粒をコーティングに用いた。

表１又は２に従い、被覆層又は被覆層の第一層に記載された賦形剤を水に溶解してコーティング液１を調製した。流動層造粒機（FLO；フロイント産業製）を用いて核顆粒にコーティング液１をコーティングした後乾燥し、コーティング顆粒剤（1層）とした。一方、コーティング層が2層である実施例については、被覆層の第二層に記載された賦形剤を水に溶解してコーティング液２を調製し、流動層造粒機を用いてコーティング顆粒剤（1層）に更にコーティング液２をコーティングした後乾燥し、コーティング顆粒剤（2層）とした。

＜試験１＞被覆層に使用する賦形剤の検討
前記官能試験1の試験方法により、実施例１〜４３、及び比較例１〜６を用いて服用感の検討を行った。試験結果を表４に示す。表中の記号は、○；吸水感及び灼熱感を感じない、×；吸水感及び灼熱感を感じることを意味する。

(a)水溶性高分子、及び(b)糖又は糖アルコールの組み合わせで表面コーティングが施された実施例１〜１１、及び実施例１４〜４３は、いずれの処方も服用直後の激しい吸水感及び灼熱感が抑制されていた。(a)水不溶性高分子及び(b)糖又は糖アルコールの組み合わせで表面コーティングが施された実施例１２及び１３も同様であった。これは表面コーティングが1層であっても2層であっても同様であった。

一方、表面コーティングが施されていない比較例１〜比較例３は、いずれの処方も服用直後に陽イオン交換樹脂をそのまま服用した場合と同程度の激しい吸水感及び灼熱感を感じ、更にはザラツキを感じた。比較例２及び比較例３では、核顆粒部にさらに(b)糖又は糖アルコールを添加しているが、それでも吸水感及び灼熱感を感じた。このことから、服用直後の激しい吸水感及び灼熱感を抑えるためには、核顆粒部の表面コーティングが必要であることが示された。また、(a)水溶性高分子単独の表面コーティングが施された比較例４でも、激しい吸水感及び灼熱感を感じ、更にはザラツキ及び粘つきを感じた。(b)糖又は糖アルコール単独の表面コーティングを試みた比較例５も同様に、服用感が悪かった。すなわち、(a)水溶性高分子若しくは水不溶性高分子単独のコーティング、又は(b)糖若しくは糖アルコール単独のコーティングでは賦形剤の量を少なくすると服用感の悪さを抑制することが難しいが、(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子と(b)糖又は糖アルコールとを組み合わせてコーティングすることにより、少ない賦形剤の量で服用感を改善することができると結論した。

＜試験２＞吸水量の検討
前記吸水量試験方法により、実施例４３、比較例７（市販の血清カリウム抑制散剤、興和株式会社製）及び比較例８（市販の血清カリウム抑制ＤＳ剤、興和株式会社製）が吸収する水の量を測定した。

測定の結果を図２に示す。実施例４３は試験開始20秒後まで比較例７及び比較例８よりも吸水量が少なかった。すなわち、実施例４３、比較例７、及び比較例８を実際に服用した場合において、口腔内に製剤が存在する服用開始から嚥下完了までの時間内においては、実施例４３の吸水量は少なく、且つその吸水スピードも緩やかであると推定される。このようなメカニズムにより、(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子、及び(b)糖又は糖アルコールでコーティングした顆粒剤は、優れた服用感を示すと考えられる。

＜試験３＞発熱量の検討
前記発熱量試験方法により、実施例４３、比較例７、及び比較例８を水に投入した際の発熱量を測定した。

測定の結果を図３に示す。実施例４３は、試験開始後20秒時点での上昇温度が比較例７及び比較例８より低く、且つ温度上昇速度も緩やかであった。すなわち、実施例４３、比較例７、及び比較例８を実際に服用した場合において、口腔内に製剤が存在する服用開始から嚥下完了までの時間内においては、実施例４３の発熱量は少なく、且つその発熱スピードも緩やかであると推定される。このようなメカニズムにより、(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子、及び(b)糖又は糖アルコールでコーティングした顆粒剤は、優れた服用感を示すと考えられる。

＜試験４＞官能試験による服用感の検討
前記官能試験2の試験方法により、実施例３７及び比較例７を用いて官能試験による服用感の検討を行った。官能試験結果を表５に示す。服用感についてクレーマー検定を用いて検証した結果、実施例３７（2層コーティング製剤）は比較例７より有意に（危険率5％）服用感が良かった。

前記官能試験3の試験方法により、官能試験による服用感の検討を行った。試験には実施例１、比較例７、及び比較例８を使用した。官能試験結果を表６に示す。服用感についてクレーマー検定を用いて検証した結果、実施例１（1層コーティング製剤）は比較例７及び比較例８より有意に（危険率5％）服用感が良かった。

以上の試験結果より、(a)水溶性高分子又は水不溶性高分子、及び(b)糖又は糖アルコールを含む被覆層であれば、被覆層が1層か2層かにかかわらず、服用感の悪さを抑制できるという結論に至った。

＜試験５＞医薬製剤の粒子径の検討
実施例１と同様の処方で製造して得られた被覆顆粒を以下の条件で篩分けを行った。得られた顆粒を表７に記載の割合で混合し官能試験用の製剤とした。尚、0.5mm以上1.4mm未満の被覆顆粒とは条件１の被覆顆粒であり、0.5mm未満の被覆顆粒とは条件２の被覆顆粒である。

条件１：目開き1.4mm及び目開き0.5mmの篩を用いて篩分けを行い、目開き1.4mmの篩を通過し、目開き0.5mmの篩を通過しなかった被覆顆粒
条件２：目開き0.5mmの篩を用いて篩分けを行い、目開き0.5mmの篩を通過した被覆顆粒

前記製剤Ａ〜Ｄについて、前記官能試験4の試験方法により服用感の検討を行った。官能試験結果を表８に示す。服用感について分散分析により検証した結果、0.5mm未満の被覆顆粒が製剤全体の30質量％未満のとき、有意に（危険率5％）服用感が良かった。

＜試験６＞粒子径の検討
実施例１と同様の処方で製造して得られた被覆顆粒を以下の条件で篩分けを行った。得られた顆粒を表９に記載の割合で混合し、官能試験用の製剤とした。尚、0.5mm以上1.4mm未満の被覆顆粒とは条件１の被覆顆粒であり、1.4mm以上2.0mm未満の被覆顆粒とは条件３の被覆顆粒である。

条件１：目開き1.4mm及び目開き0.5mmの篩を用いて篩分けを行い、目開き1.4mmの篩を通過し、目開き0.5mmの篩を通過しなかった被覆顆粒
条件３：目開き2.0mmの篩を通過し、目開き1.4mmの篩を通過しなかった被覆顆粒

前記製剤Ａ、Ｅ、及びＦについて、前記官能試験5の試験方法により服用感の検討を行った。官能試験結果を表１０に示す。服用感について分散分析により検証した結果、1.4mm以上2.0mm未満の被覆顆粒が製剤全体の20質量％未満のとき、有意に（危険率5％）服用感が良かった。本試験では、2.0mm以上の被覆顆粒は先に除いているが、2.0mm以上の大きな被覆顆粒を含めて考えたとしても、1.4mm以上の被覆顆粒が製剤全体の20質量％未満であれば、良好な服用感を示すと考えられる。

Claims

ポリスチレンスルホン酸塩と結合剤とを含有する核顆粒と、前記核顆粒の表面上に形成された１以上の被覆層とを有し、前記被覆層が少なくとも（ａ）水溶性高分子又は水不溶性高分子、及び（ｂ）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及びエリスリトールからなる群から選択される１種以上の糖アルコールを含有し、前記ポリスチレンスルホン酸塩を有効成分として医薬製剤全体の７５〜９５質量％含む、医薬製剤。
レーザー回折法による粉体粒度測定をしたときの、前記ポリスチレンスルホン酸塩の５０％粒子径が５〜１００μｍである、請求項１に記載の医薬製剤。
篩い分けをしたときの、前記核顆粒の粒子径が２ｍｍ未満である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
前記医薬製剤の粒子径が、０．５ｍｍ未満の粒子が医薬製剤全体の３０質量％未満であり、且つ１．４ｍｍ以上の粒子が医薬製剤全体の２０質量％未満である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
前記核顆粒内に含まれる結合剤が、ポリスチレンスルホン酸塩に対して２〜１５質量％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（ａ）水溶性高分子又は水不溶性高分子、及び（ｂ）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及びエリスリトールからなる群から選択される１種以上の糖アルコールの合計が、医薬製剤全体に対して３〜２０質量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
前記（ａ）水溶性高分子又は水不溶性高分子が、医薬製剤全体に対して０．５〜１０質量％であり、前記（ｂ）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及びエリスリトールからなる群から選択される１種以上の糖アルコールが、医薬製剤全体に対して１〜２０質量％であり、（ａ）：（ｂ）の比が１：１２〜４：１である、請求項６に記載の医薬製剤。
前記被覆層が１層からなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
前記（ａ）水溶性高分子又は水不溶性高分子が、水溶性高分子である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
前記水溶性高分子が、セルロース誘導体、プルラン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、メタアクリル酸共重合体、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム末、マクロゴール、及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される１種以上である、請求項９に記載の医薬製剤。
前記水溶性高分子がセルロース誘導体であり、当該セルロース誘導体の２０±０．１℃における２質量％水溶液の粘度が、２〜１５０００ｍＰａ・ｍである、請求項１０に記載の医薬製剤。
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される１種以上である、請求項１１に記載の医薬製剤。
前記（ａ）水溶性高分子又は水不溶性高分子が、水不溶性高分子である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
前記水不溶性高分子が、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、又はそれらの組み合わせである、請求項１３に記載の医薬製剤。
前記結合剤が、デキストリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、プルラン、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、精製白糖、還元麦芽糖水アメ、及び還元麦芽糖からなる群から選択される１種以上である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。