JP5973170B2 - 固体分子分散物 - Google Patents

Description

本発明は、３：９７から１２：８８までの重量％比率のフェソテロジン（ｆｅｓｏｔｅｒｏｄｉｎｅ）水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む固体分散物に関し、ここでそのフェソテロジン水素フマレートはその結晶質または非晶質の形に対応しない形でその分散物中で安定化されている。

本分散物は、フェソテロジン水素フマレート構成要素に関して、特に２種類の主な分解産物であるＳＰＭ７６０５およびＳＰＭ７６７５のレベルを最小限にすることにより、商業的なキシリトールに基づく錠剤配合物に関して観察される化学的安定性に匹敵する、またはそれに対して向上した化学的安定性を達成する。本分散物は、それが固体分子分散物の特徴を示すために、この安定化作用を達成すると信じられる。

好ましくは、本発明は、３：９７から１２：８８までの重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む固体分散物に関する。

本発明はまた、前記の分散物でコートされた不活性なコアビーズまたは粒子に、そのようなビーズまたは粒子の改変放出（modified-release）コーティングに、およびそのようなコートされたビーズまたは粒子を含む医薬的カプセル配合物にも関する。

本発明はさらに、前記の分散物でコートされた不活性なコアビーズまたは粒子に、およびそのようなビーズまたは粒子を含む医薬的錠剤の製造に関する。

フェソテロジン、すなわち２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート、Ｒ−（＋）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートまたはＲ−（＋）−イソ酪酸 ２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルは次の化学構造を有する：

。
フェソテロジンおよびその生理的に許容できる酸性塩（acid salt）が、特に尿失禁の処置に有用である抗ムスカリン薬剤としての使用に関してＷＯ９９／５８４７８において開示されている。

フェソテロジン水素フマレートは、ＷＯ０１／３５９５７Ａ１およびＵＳ６８５８６５０Ｂ１において、フェソテロジンの好ましい結晶質の生理的に適合性の酸付加塩の形として開示されている。

フェソテロジン自体は、以前は医薬配合、加工および使用に関して困難を示す不安定な油としてしか調製されていなかった。
フェソテロジン水素フマレート自体は結晶質であり、医薬配合および加工に適しているが、それは医薬的使用のための貯蔵において十分な安定性を維持するために冷蔵を必要とする。

ＷＯ２００７／１４１２９８Ａ１はフェソテロジン、またはその医薬的に許容できる塩、ならびにキシリトール、ソルビトール、ポリデキストロース、イソマルト、デキストロース、およびそれらの組み合わせから選択される医薬的に許容できる安定剤を含む医薬組成物を開示している。そのような組成物は錠剤の製造に適しており、記述されている好ましい錠剤組成物には、フェソテロジン水素フマレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびキシリトールを含む錠剤組成物が含まれ、それは周囲条件下での錠剤の保管の際に２年を超える優秀な安定性を示した。実際、フェソテロジン水素フマレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびキシリトールを含む錠剤組成物は、その許容できる貯蔵寿命ゆえに商業的に用いられている薬物配合物である。商業的な４ｍｇ用量の配合物がＷＯ２００７／１４１２９８Ａ１の４４ページ、表１、実施例Ｃにおいて、および商業的な８ｍｇ用量の配合物が４５ページ、表２、実施例Ｈにおいて記述されている。研究は、キシリトールのような安定剤の存在は医薬的に許容できる安定性プロフィールを達成するのに不可欠であることを示している。

ＷＯ２０１０／０４３４０８は、マイクロカプセルに封入されたフェソテロジン配合物を記述しているが、ポリマー性結合剤との組み合わせでのフェソテロジンもしくはその塩またはその固体分子分散物を含有する配合物は開示していない。

ＷＯ９９／５８４７８ ＷＯ０１／３５９５７Ａ１ ＵＳ６８５８６５０Ｂ１ ＷＯ２００７／１４１２９８Ａ１ ＷＯ２０１０／０４３４０８

フェソテロジン水素フマレートを含むさらに安定な医薬的に許容できる配合物に関する必要性が存在する。より詳細には、フェソテロジン水素フマレートが結晶の形で存在している商業的に販売されている現在のキシリトールに基づく錠剤配合物に匹敵する、またはそれよりも向上した貯蔵の際の安定性を有するフェソテロジン水素フマレートを含む、さらに安定な配合物に関する必要性が存在する。

３：９７から１２：８８までの重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む固体分散物を含み、そのフェソテロジン水素フマレートが前記の分散物中で結晶質または非晶質の形ではない医薬配合物は、上記の商業的なキシリトールに基づく錠剤配合物に匹敵する、またはそれに対して向上した貯蔵の際の安定性を有することが分かった。理論により束縛されることを望むわけではないが、前記の分散物において、アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物中にフェソテロジン水素フマレートの固体分子分散が存在すると信じられる。

図１（ａ）：４０℃／７５％ＲＨにおいて保管した際の、フェソテロジン水素フマレートＩＲビーズ（９０：１０、８５：１５および８０：２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）：フェソテロジン水素フマレート）および商業的な錠剤配合物（キシリトール１および２）中のＳＰＭ７６０５のレベル。 図１（ｂ）：４０℃／７５％ＲＨにおいて保管した際の、フェソテロジン水素フマレートＩＲビーズ（９０：１０、８５：１５および８０：２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）：フェソテロジン水素フマレート）および商業的な錠剤配合物（キシリトール１および２）中のＳＰＭ７６７５のレベル。 図１（ａ）：４０℃／７５％ＲＨにおいて保管した際の、フェソテロジン水素フマレートＩＲビーズ（９０：１０、８５：１５および８０：２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）：フェソテロジン水素フマレート）および商業的な錠剤配合物（キシリトール１および２）中の総分解産物のレベル。 図２は、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート：及び（ｃ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ；に関して得られたＦＴＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す。 図２ａは、図２の指紋領域を示す。 図２ｂは、図２及び図２ａからの評価のための領域を示す。 図３は、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）ＩＲビーズからのＩＲ層；及び（ｄ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ；に関して得られたＦＴＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す。 図３ａは、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）ＩＲビーズからのＩＲ層（試料の多様性を示す３つの異なる試料）；並びに（ｄ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ；に関して得られたＦＴＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す。 図４は、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）１０％ＭＲビーズからのＩＲ層；及び（ｄ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ；に関して得られたＦＴＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す。 図４ａは、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）及び（ｄ）１０％ＭＲビーズからのＩＲ層（試料の多様性を示す２つの異なる試料）；並びに（ｄ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ；に関して得られたＦＴＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す。 図５は、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）２０％ＭＲビーズからのＩＲ層；及び（ｄ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ；に関して得られたＦＴＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す。 図５ａは、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）及び（ｄ）２０％ＭＲビーズからのＩＲ層（試料の多様性を示す２つの異なる試料）；並びに（ｄ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ；に関して得られたＦＴＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す。 図６は、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ）；及び（ｄ）ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １１０メッシュ）；のＦＴＩＲスペクトルを示す。 図６ａは、図６の指紋領域を示す。 図６ａは、図６及び図６ａにおける評価のための領域を示す。 図７は、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）ラクトース粒子上の１：９重量％のフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣ；（ｄ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ）；及び（ｅ）ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １１０メッシュ）；のＦＴＩＲスペクトルを示す。 図７ａは、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）ラクトース粒子上の１：９重量％のフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣ（試料の多様性を示す３つの異なる試料）；（ｆ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ）；及び（ｄ）ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １１０メッシュ）；のＦＴＩＲスペクトルを示す。 図８は、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）ラクトース粒子上の１：１９重量％のフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣ；（ｄ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ）；及び（ｅ）ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １１０メッシュ）；のＦＴＩＲスペクトルを示す。 図７ａは、（ａ）結晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｂ）非晶質フェソテロジン水素フマレート；（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）ラクトース粒子上の１：１９重量％のフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣ（試料の多様性を示す３つの異なる試料）；（ｆ）ＨＰＭＣ−ヒプメロース−（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ）；及び（ｄ）ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １１０メッシュ）；のＦＴＩＲスペクトルを示す。

従って、ここで、３：９７から１２：８８までの重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む固体分子分散物を含む医薬配合物は、商業的なキシリトールに基づく錠剤配合物に匹敵する、またはそれに対して向上した貯蔵の際の安定性を有することが分かった。観察される安定性は、その配合物中に存在する固体分子分散物に直接起因すると考えられる。驚いたことに、フェソテロジン水素フマレートをポリマー性結合剤（例えばＨＰＭＣ）の存在下で、しかしキシリトールのような安定剤の非存在下で安定化することができることが分かったという点で、この発見は予期しないものである。そのような医薬配合物は、小児科での使用のための薬物の改変放出性（modified release）カプセル中ビーズ配合物としての開発に、または医薬的錠剤の製造に、特に適している。

用語“固体分散物”は、少なくとも２種類の異なる構成要素、一般にはポリマー性母材および薬物を含む固体物質のグループを指す。その母材は結晶質または非晶質のどちらかであることができる。その薬物分子は、その薬物の非晶質分子クラスターからなる粒子として、または結晶（高度に整列した３Ｄ分子配列）として母材全体にわたって分散していることができる。あるいは、その薬物がその母材内で分子レベルで分散しているならば、これは“固体分子分散物”と呼ばれる。固体分子分散物において、主な分子間相互作用は、たとえ薬物分子が固体分子分散物中で（例えば）分子２量体として存在しているとしても、それぞれの薬物分子およびそれぞれのポリマー分子の間にあるものとして定義される。本質的なことは、それぞれの薬物分子が主にポリマー性母材環境と相互作用するということである。固体分散系の特徴の要約に関して、“固体分散系の医薬的適用”、Chiou W L, Riegelman S, Journal of Phamaceutical Sciences (1971), 60(9), 1281-1302を参照。

本発明は、３：９７から１２：８８までの重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む固体分子分散物に関する。

より好ましくは、その固体分子分散物は約１：９または１：１９のどちらかの重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む。

より好ましくは、その固体分子分散物は本質的に約１：９または１：１９の重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物で構成される。

その分散物の構成要素として用いられるアルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステルは、ポリマー性結合剤として分類される。ポリマー性結合剤は、一般に薬物のそれ自体への、または別の配合物構成要素、例えば不活性コアビーズまたは粒子の表面への接着を促進するために用いられるポリマー性物質で構成される医薬的に許容できる物質として定義される。薬物レイヤリング操作において用いられる典型的なポリマー性結合剤は、薬物およびポリマー性結合剤の水溶液中での混合の適用を可能にするために水溶性であるが、水に不溶性の結合剤も適宜用いることができる。

本発明において用いられるポリマー性結合剤は、アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物（本明細書において“セルロースエーテル構成要素”と呼ばれる）である（セルロースエーテル類についての一般的な情報に関して、Encyclopaedia of Polymer Science and Technolohy, John Wiley & Sons, Inc., Vol. 5, 507-532,“セルロースエーテル類”(2002)を参照）。

アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、要約名＝ヒプロメロース、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３またはＥ５−商標）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）およびヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）である。

ヒドロキシアルキルセルロースエーテルの例は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。
アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルのエステルの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である（Pharmaceutical Research, 26(6), 1419-1431 (2009)参照。

最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ−商標）が唯一のセルロースエーテル構成要素として用いられる。
本固体分散物／固体分子分散物は、まずフェソテロジン水素フマレートおよびアルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースのみの、適切な溶媒、例えば水中における溶液を調製することにより、調製することができる。この溶液を不活性なコアビーズまたは粒子に適用し、次いでそのコートされた不活性なコアビーズまたは粒子を乾燥させて、即時放出（ＩＲ）ビーズまたは粒子／顆粒を形成することができる。ドラフトチューブで援助された噴流流動床タイプの流動床コーティング（例えば流動床ワースター（Wurster）コーティング）または転動流動床コーティング（例えばロータリー造粒または接線造粒）を、コーティングプロセスに関して用いることができる（例えば、Fukumori, Yoshinobu and Ichikawa, Hideki (2006)“機能性粒子を形成するための流動床プロセス”, Encyclopaedia of Phamaceutical Technology, 1: 1, 1773-1778を参照）。好ましくは、その流動床コーティングはワースター構成の流動床コーターを用いて行われる。

そのような不活性なコアビーズまたは粒子は、好ましくは水溶性または水膨潤性物質からなり、不活性なコアビーズもしくは粒子として慣習的に用いられるあらゆるそのような物質、またはコアビーズ、粒子もしくはペレットへと作ることができるあらゆる他の医薬的に許容できる水溶性もしくは水膨潤性物質であることができる。好ましくは、その不活性なコアビーズまたは粒子はスクロース／デンプンの球体（Ｓｕｇａｒ Ｓｐｈｅｒｅｓ ＮＦ−商標）もしくはスクロースの結晶であり、または微結晶性セルロースもしくはラクトースのような賦形剤で構成される押出成形され乾燥された球体である。好ましくは、その不活性なコアビーズまたは粒子は、単独または１種類以上の糖類との組み合わせでの微結晶性セルロースで構成され、またはラクトースで構成される。さらにもっと好ましくは、その不活性なコアビーズまたは粒子は、微結晶性セルロースまたはラクトースのみで構成される。最も好ましくは、その不活性なコアビーズまたは粒子は、５００〜７１０ミクロンの直径を有するＣＰ−５０７グレードのＣｅｌｐｈｅｒｅ（商標−Ａｓａｈｉ Ｋａｓｅｉ）微結晶性セルロース球体、またはラクトース、例えばＰｈａｒｍａｔｏｓｅ １１０Ｍ（商標）である。

得られた即時放出（ＩＲ）ビーズまたは粒子／顆粒を、患者におけるフェソテロジンの放出速度の許容できる制御を提供する改変放出（ＭＲ）層でコートすることができる。
その改変放出層は、その薬物を安定した速度で放出するように設計されている持続放出（sustained-release）（ＳＲ）コーティングであってよい。その持続放出コーティングはポリマーコーティング、例えばセルロースエステル、セルロースエーテルまたはアクリルポリマー、またはそれらのいずれかの混合物であってよい。好ましいコーティングには、エチルセルロース、セルロースアセテートまたはセルロースアセテートブチレート、またはそれらのいずれかの混合物が含まれる。そのコーティングは、有機溶媒中の溶液として、または水性分散液またはラテックスとして適用されてよい。そのコーティングは、流動床コーター、ワースターコーターまたは回転床コーターを用いて適用されてよい。望まれるならば、２種類以上のそのようなコーティング材料をブレンドすることにより、そのコーティングの浸透性を調節してよい。そのコーティングの多孔性を、予め決められた量の微細に分割された水溶性物質、例えば糖、塩または水溶性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を用いられる膜形成ポリマーの溶液または分散液に添加することにより調整してよい。結果として得られる剤形が胃腸管の水性媒体の中に摂取されると、これらの水溶性添加物は膜から浸出し、薬物の放出を促進する孔を残す。その膜コーティングを可塑剤、例えばジエチルフタレート、ポリエチレングリコール−４００、トリアセチン、トリアセチンシトレートまたはプロピレングリコールの添加により改変することもできる。最も好ましくは、その持続放出コーティングは、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ １０ Ｐｒｅｍｉｕｍ−商標）をヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ ＥＦ−商標）との組み合わせで、孔形成剤として含む。

本発明の好ましい態様において、その改変／持続放出コーティングは、まず選択されたＭＲ／ＳＲ構成要素（例えばエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）の適切な溶媒、例えば水性イソプロパノール中における溶液を調製し、第２に、この溶液をＩＲビーズまたは粒子／顆粒に、例えば上記のような流動床コーターを用いて（例えばワースター構成の流動床コーターを用いて）適用し、そして結果として得られたＭＲ／ＳＲでコートされたビーズまたは粒子／顆粒を乾燥させることにより達成される。そのＭＲ／ＳＲコーティングの組成および厚さは、望まれる薬物放出プロフィールを達成するために異なっていてよい。

その改変放出層は、剤形の摂取の際に薬物放出の開始の前に時間の遅延を組み込むように設計された遅延放出（delayed-release）コーティングであってよい。その遅延放出コーティングはｐＨ感受性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレートであってよく、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの陰イオン性アクリルコポリマー、例えばＲｏｈｍＰｈａｒｍａから入手可能なそれら、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ−１００（商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ−３０ Ｄ−５５（商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ−１００（商標）もしくはＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０Ｄ（商標）、もしくはそれらのいずれかの混合物であってよい。遅延放出コーティングの厚さおよび組成は、望まれる遅延放出特性を与えるように調節されてよい。一般に、より厚いコーティングは侵食により耐性であり、結果として薬物の放出においてより長い遅延をもたらし、ｐｈ７より上で溶解するように設計されているコーティングもそうである。

本発明の目的のために用いられる典型的なＩＲおよびＭＲ層コーティングの厚さは以下の通りである：
・ＩＲ層−１０〜１００マイクロメートル、好ましくは２５〜３０マイクロメートル
・ＭＲ層−１０〜１００マイクロメートル、好ましくは１０〜１５、１５〜２０または２０〜２５マイクロメートル。

本発明に従うＩＲまたはＭＲビーズまたは粒子／顆粒を一般に用いられる技法により薬物カプセルの中に充填することができる。好ましくは、医薬配合目的のためにゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルが用いられる。

あるいは、得られた即時放出ビーズまたは粒子／顆粒を一般に用いられる技法により医薬的錠剤配合物へと成形することができる。
本発明の固体分散物、固体分子分散物、それでコートされたＩＲ／ＭＲビーズまたは粒子／顆粒、および医薬配合物は、医薬品として用いることができる。特に、それらは失禁、好ましくは尿失禁の処置のために用いることができる。最も好ましくは、それらは切迫尿失禁または混合型尿失禁の処置のために用いることができる。

本発明は、（ａ）３：９７から１２：８８までの重量％比率のフェソテロジン水素フマレートおよびアルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのどちらかのエステル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物の溶液を得て、そして（ｂ）乾燥させて前記の分散物を形成することにより得ることができる固体分子分散物も提供する。

以下の実施例は本発明を説明する：

実施例１
フェソテロジン水素フマレートおよびＨＰＭＣ（ヒプロメロース）の溶液の調製

（^*量は超過無しの乾燥した完成した製品に基づく。管の体積、容器のコーティング等によるプロセス中の損失を見越して、１０％超過量のコーティング材料を組み込むことができる。）

・オーバーヘッド攪拌機および撹拌翼を配置する。

・水の９０％を適切な大きさの容器の中に量り分ける。
・攪拌機の速度を、適切な渦を生成するように設定し、その水にヒプロメロースを徐々に添加し、溶液が泡立たないことを確実にして少なくとも４時間、好ましくは一夜混合する。攪拌の間、蒸発を防ぐために覆いをする（攪拌の後に塊が無いことを確実にする）。

・オーバーヘッド攪拌機および撹拌翼を配置する。残りの１０％の水を適切な大きさの容器の中に量り分け、そして攪拌下でフェソテロジン水素フマレートを添加する。１０分間、またはフェソテロジン水素フマレートが完全に溶解するまで混合する。攪拌の間、蒸発を防ぐために覆いをする。

・フェソテロジン水素フマレート溶液を、攪拌下でヒプロメロース溶液に添加する。
・最低で１０分間、または全ての塊が溶解するまで混合する。
・蒸発により失われた液体の量を決定する。失われた液体を水で置き換え、フェソテロジン水素フマレート溶液を含有する容器をすすぎ落とす。

・調製した溶液が常に日光から保護されていることを確実にする。
実施例２
Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１コーターを用いる、微結晶性セルロースビーズ上でのフェソテロジン水素フマレートおよびＨＰＭＣ（ヒプロメロース）の固体分子分散物の調製（フェソテロジン水素フマレート即時放出（ＩＲ）ビーズ）
・Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１を６”ワースター構成で約５６℃の製品温度に加熱する。

・微結晶性セルロース球体（５００〜７１０μｍ）（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ ＣＰ−５０７）（６９９．３０１ｇ／ｋｇ−量は超過無しの乾燥した完成した製品に基づく。管の体積、容器のコーティング等によるプロセス中の損失を見越して、１０％超過量を組み込むことができる。）をＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１コーターの流動化チャンバーの中に迅速に装填する。

・一度ビーズが完全に流動化したら、１分以内に吹きつけを開始する。
・Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１に関する標的コーティング条件の例：
気流：８０ｍ^３／時間（設定）
入口空気温度：８０℃（設定）
霧化圧力：２．０Ｂａｒ（設定）
最大吹き付け速度：１２ｇ／分
ノズルの直径：１．２ｍｍ
ワースターギャップ：２０ｍｍ
フィルター：ソックス（２０μｍメッシュ）
フィルターの振盪：５分ごとに１５秒間
管：シリコン、０．１２５”ＩＤ×０．００６２”壁
ポンプ：Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ ５０５Ｄｕ蠕動式
・約７ｇ／分（３．９ｒｐｍ）で吹き付けを開始し、１０分後に吹き付け速度を約１０ｇ／分（５．６ｒｐｍ）に上げる。追加の１０分間の後、吹き付け速度を約１２ｇ／分（６．９ｒｐｍ）に強める。

・コーティングの間の製品温度は（定常状態における最大吹き付け速度において／その付近で）おおよそ５０℃であるべきである。
・コーティング溶液の全ての理論量がビーズの上に吹き付けられるまで吹き付けを続ける。

・コーティングの間は蒸発を防ぐために溶液に覆いをする。
・コーティングの後、流動化空気および熱を停止する前に、製品温度を２℃上昇させることによりビーズを乾燥させる。

・凝集体を選別して除くため、ビーズを８５０μｍのふるいを通してふるいにかけるべきである。
実施例３
Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３．１コーターを用いる、微結晶性セルロースビーズ上でのフェソテロジン水素フマレートおよびＨＰＭＣ（ヒプロメロース）の固体分子分散物の調製（フェソテロジン水素フマレート即時放出（ＩＲ）ビーズ）
・Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３．１を６”ワースター構成で約５６℃の製品温度に加熱する。

・微結晶性セルロース球体（５００〜７１０μｍ）（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ ＣＰ−５０７）（６９９．３０１ｇ／ｋｇ−量は超過無しの乾燥した完成した製品に基づく。管の体積、容器のコーティング等によるプロセス中の損失を見越して、１０％超過量を組み込むことができる。）をＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３．１コーターの流動化チャンバーの中に迅速に装填する。

・Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３．１に関する標的コーティング条件の例：
気流：５０ＣＦＭ
入口空気温度：７５℃（設定）
霧化圧力：２．０Ｂａｒ（設定）
最大吹き付け速度：約１３．５ｇ／分
入口空気露点：１５℃
ノズルの直径：１．２ｍｍ
ワースターギャップ／仕切りの高さ：３０ｍｍ
フィルター：ソックス（２０μｍメッシュ）
フィルターの振盪：５分ごとに１５秒間
管：シリコン、０．１２５”ＩＤ×０．００６２”壁
ポンプ：蠕動式
・約８ｇ／分で吹き付けを開始し、１０分後に吹き付け速度を約１０ｇ／分に上げる。追加の１０分間の後、吹き付け速度を約１２ｇ／分に強める。

・１時間後、プロセスが低い凝集レベルで安定しているようであれば、吹き付け速度を約１３．５ｇ／分に上げることができる。
・コーティングの間の製品温度は（定常状態における最大吹き付け速度において／その付近で）おおよそ５０℃であるべきである。

・コーティング溶液の全ての理論量がビーズの上に吹き付けられるまで吹き付けを続ける。
・コーティングの間は蒸発を防ぐために溶液に覆いをする。

・コーティングの後、流動化空気および熱を停止する前に、製品温度を２℃上昇させることによりビーズを乾燥させる。
・凝集体を選別して除くため、ビーズを８５０μｍ（２０メッシュ）のふるいを通してふるいにかけるべきである。

実施例４
１０％（最終的なビーズのｗ／ｗ）改変放出（ＭＲ）フェソテロジン水素フマレートビーズの調製

（ａ）改変放出溶液の調製
・１０％超過でＭＲ溶液の構成要素を計算する（フェソテロジン水素フマレート即時放出ビーズを除く全ての構成要素）。

・オーバーヘッド攪拌機および撹拌翼を配置する。
・必要な量のイソプロピルアルコールおよび水の５０％を適切な大きさの容器の中に量り分ける。

・攪拌機の速度を、適切な渦を生成するように設定し、その水にエチルセルロースを徐々に添加し、混合物が泡立たないことを確実にして少なくとも４時間混合する。
・攪拌の間、蒸発を防ぐために覆いをする（一度攪拌が終了したら、塊が存在しないことを確実にする）。

・オーバーヘッド攪拌機および撹拌翼を配置する。
・残りの量のイソプロピルアルコールおよび水の５０％を適切な大きさの容器の中に量り分ける。

・攪拌機の速度を、適切な渦を生成するように設定し、その水にヒドロキシプロピルセルロースを徐々に添加し、少なくとも４時間混合する。
・攪拌の間、蒸発を防ぐために覆いをする。

・攪拌下でヒドロキシプロピルセルロース溶液をエチルセルロース溶液に添加する。１０分間混合する。
・蒸発により失われた液体の量を決定する。失われた液体をイソプロピルアルコール／水（８８：１２）溶液で置き換え、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する容器をすすぎ落とし、１０分間混合する。

・蒸発を防ぐために覆いをする。
（ｂ）Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１流動床コーターを用いる改変放出層コーティングによるＩＲビーズのコーティング
・Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１を６”ワースター構成で約４０℃の製品温度に加熱する。

・フェソテロジン水素フマレート即時放出ビーズをＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１流動床コーターの流動化チャンバーの中に迅速に装填する。
・球体を約４６℃に予熱する。

・球体を改変放出溶液（工程（ａ））で、以下の標的条件の下でコートする：
気流：８０ｍ^３／時間（設定）
入口空気温度：５０℃（設定）
霧化圧力：２．０Ｂａｒ（設定）
最大吹き付け速度：１３．５ｇ／分
ノズルの直径：１．２ｍｍ
ワースターギャップ：２０ｍｍ
フィルター：ボンネット（０．４ｍｍメッシュ）
フィルターの振盪：５分ごとに１５秒間
管：シリコン、０．１２５”ＩＤ×０．００６２”壁
ポンプ：Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ ５０５Ｄｕ蠕動式
・約９．５ｇ／分（おおよそ６ｒｐｍ）で吹き付けを開始し、５分後に吹き付け速度を約１１．５ｇ／分（おおよそ７ｒｐｍ）に上げる。追加の５分間の後、吹き付け速度を約１３．５ｇ／分（おおよそ８ｒｐｍ）に強める。

・ポンプ速度は必要な吹き付け速度を達成するために必要に応じて調節することができる。
・コーティングの間の製品温度は（定常状態における最大吹き付け速度において／その付近で）おおよそ３９℃であるべきである。

・改変放出溶液の全ての理論量がビーズの上に吹き付けられるまで吹き付けを続ける。
・吹き付けの間は蒸発を防ぐために溶液に覆いをする。
・コーティングの後、流動化空気および熱を停止する前に、製品温度を２℃上昇させることによりビーズを乾燥させる。

・凝集体を選別して除くため、ビーズを１０００μｍのふるい（またはＵＳ標準１８メッシュ）を通してふるいにかけるべきである。
ｃ）Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３．１流動床コーターを用いる改変放出層コーティングによるＩＲビーズのコーティング
・Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３．１を６”ワースター構成で約４０℃の製品温度に加熱する。

・フェソテロジン水素フマレート即時放出ビーズをＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３．１流動床コーターの流動化チャンバーの中に迅速に装填する。
・球体を改変放出溶液（工程（ａ））で、以下の標的条件に従ってコートする：
気流：５０ＣＦＭ
入口空気温度：５０℃（設定）
霧化圧力：２．０Ｂａｒ（設定）
最大吹き付け速度：１６ｇ／分
入口空気露点：１５℃
ノズルの直径：１．２ｍｍ
ワースターギャップ／仕切りの高さ：３０ｍｍ
フィルター：ボンネット（０．４ｍｍメッシュ）
フィルターの振盪：５分ごとに１５秒間
管：シリコン、０．１２５”ＩＤ×０．００６２”壁
ポンプ：蠕動式
・約１１ｇ／分で吹き付けを開始し、５分後に吹き付け速度を約１４ｇ／分に上げる。追加の５分間の後、吹き付け速度を約１６ｇ／分に強める。

・コーティングの間の製品温度は（定常状態における最大吹き付け速度において／その付近で）おおよそ３９℃であるべきである。
・コーティング溶液の全ての理論量がビーズの上に吹き付けられるまで吹き付けを続ける。

・吹き付けの間は蒸発を防ぐために溶液に覆いをする。
・コーティングの後、流動化空気および熱を停止する前に、製品温度を２℃上昇させることによりビーズを乾燥させる。

・凝集体を選別して除くため、ビーズを１０００μｍのふるい（またはＵＳ標準１８メッシュ）を通してふるいにかけるべきである。
実施例５
１５％（最終的なビーズのｗ／ｗ）改変放出（ＭＲ）フェソテロジン水素フマレートビーズの調製
これらは以下の構成要素を用いて実施例４のプロセスと類似したプロセスにより調製される。

実施例６
２０％（最終的なビーズのｗ／ｗ）改変放出（ＭＲ）フェソテロジン水素フマレートビーズの調製
これらは以下の構成要素を用いて実施例４のプロセスと類似したプロセスにより調製される。

実施例７
改変放出フェソテロジン水素フマレートビーズを含有するカプセルの調製
・適切なカプセル封入機（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ）（例えばＢｏｓｃｈ ＧＫＦ４００）の中にビーズを装填する。

・適切なカプセルをカプセル封入機の中に装填する（例えばゼラチンサイズ３）。
・カプセル封入機のビーズ充填装置を用いて適切な量のＭＲビーズをそれぞれのカプセルの中に充填することにより、ビーズをカプセル封入し、カプセルが正しく閉じられていることを確実にする。

・適宜標準的なカプセル研磨器を用いてカプセルをきれいにする、または研磨する。
実施例８
フェソテロジン水素フマレートおよびヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）の固体分子分散物を用いてコートしたＩＲビーズに関する化学的安定性試験
９０：１０、８５：１５および８０：２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）：フェソテロジン水素フマレート（それぞれ１：９、１：５．７および１：４重量％のフェソテロジン水素フマレート：ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）に相当する）を調製し、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）ビーズの上に、おおよそ３．０、３．６および４．２重量％（最終的なＩＲビーズに基づく）の作用強度（ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ）で、以下の様式でコートした。

溶液の調製およびコーティングプロセスの条件
全ての溶液を、実施例１の方法と類似した方法により、専用の溶液調製シートに従って、同じ様式で調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）および水溶液を、コーティングに少なくとも４時間先立って（通常はコーティングの開始前の午後）調製し、水中の溶液のフェソテロジン水素フマレート部分をコーティングの日に調製し、次いでコーティングの前にヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）溶液と混合した。コーティングの条件を表１で要約する。

安定性試験
フェソテロジン水素フマレートＩＲビーズ（９０：１０、８５：１５および８０：２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）：フェソテロジン水素フマレートの比率で上記のように調製した）の化学的安定性を評価するため、それぞれのバッチをおおよそ５ｇのロットに小分けし、６０ｃｃ ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに移し、次いで４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）の加速された貯蔵条件で保管した。

４、８および１２週間の貯蔵の後に試料を回収し、ＨＰＬＣにより（表２で示した条件と類似した条件を用いたが、７５マイクロリットルの注入体積を用いたことが異なる）、２種類の重要な分解産物であるＳＰＭ７６７５およびＳＰＭ７６０５（それの化学構造を以下に示す）に焦点を合わせて分析し、分解産物の合計レベルを観察した。

結果
ＩＲビーズ（９０：１０、８５：１５および８０：２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）：フェソテロジン水素フマレート）において４０℃／７５％ＲＨで保管した際に観察されたＳＰＭ７６７５、ＳＰＭ７６０５および総分解産物のレベルを示す要約したプロットを、図１（ａ）〜（ｃ）に示す。

比較目的のため、図１（ａ）〜（ｃ）は、類似の加速された安定性条件下で保管された、フェソテロジン水素フマレートの商業的なキシリトールに基づく錠剤配合物（キシリトール１^*およびキシリトール２^**）において存在するＳＰＭ７６７５、ＳＰＭ７６０５および総分解産物のレベルに関するデータも含む。

要約すると、９０：１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ（商標）：フェソテロジン水素フマレートの比率で調製されたフェソテロジン水素フマレートＩＲビーズは商業的なキシリトール錠剤配合物に匹敵する化学的安定性を有することが分かる。

（^*キシリトール１−欧州連合の規制要件に従う、ブリスター中に包装された４ｍｇフェソテロジンの商業的錠剤の試料（ＷＯ２００７／１４１２９８Ａ１の４４ページ、表１、実施例Ｃ参照）。包装材料は、プッシュスルー型包装の底部に成形することができる、積層されたアルミホイルである。その複合材料フィルムは以下の物質で構成される：
・配向ポリアミド（ｏＰＡ）、厚さ約２５μｍ
・アルミニウム、厚さ約４５μｍ
・ＰＶＣ、厚さ約６０μｍ）
（^**キシリトール２−それぞれ３ｇのシリカゲルを充填した乾燥剤キャニスターを有するボトルあたり９０個の錠剤を含有する包装からの、４ｍｇのフェソテロジンの商業的錠剤の試料（ＷＯ２００７／１４１２９８Ａ１の４４ページ、表１、実施例Ｃ参照）。）
実施例９
１：９重量％のフェソテロジン水素フマレート：ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ−商標）の固体分子分散物でコートしたＩＲビーズに関する、およびその持続放出（ＳＲ、すなわちＭＲ）コートされたビーズ配合物に関する、化学的安定性および溶解試験
プロセスの記述−即時放出（ＩＲ）ビーズ
これらは実施例２において記述されたプロセスと類似したプロセスにより調製された。

プロセスの記述−１０％および２０％持続放出（ＳＲ）ビーズ
これらはそれぞれ実施例４および６において記述されたプロセスと類似したプロセスにより、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１流動床コーターを用いて調製された。

フェソテロジン水素フマレート即時放出（ＩＲ）および持続放出（ＳＲ）ビーズに関する安定性試験
フェソテロジン水素フマレートＩＲビーズおよびフェソテロジン水素フマレートＳＲビーズ（最終的なビーズの１０％および２０％ｗ／ｗ）の両方に関して安定性試験を実施した。

フェソテロジン水素フマレートＩＲおよびＳＲビーズ（１０％および２０％ＳＲコート）を、繊維板の円筒形容器の内側の内張りの中間に乾燥剤を有する密封された二重ポリエチレンバッグの中に包装し、５℃、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）および３０℃／７５％ＲＨで保管した。

視覚的外観、化学的安定性（ＨＰＬＣによる分解産物）および溶解を、最初に、５℃における３および６ヶ月間の貯蔵の後に、ならびに２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／７５％ＲＨにおける６週間および３ヶ月間の貯蔵の後に試験した。

分析法
（ａ）ＨＰＬＣによる分解産物
フェソテロジン水素フマレートＩＲおよびＳＲビーズの分解産物の決定のための方法は、表２に記述したような条件を用いた逆相ＨＰＬＣ法であった。同定は、不純物マーカーおよび試料の保持時間を比較することにより成し遂げられた。特定された、および未特定の分解産物の定量は、試験試料におけるピーク面積応答（ｐｅａｋ ａｒｅａ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を外部標準溶液のピーク面積応答と比較することにより達成された。総分解産物は、０．０５％の報告閾値より上に存在する、ＨＰＬＣによる全ての特定された、および未特定の分解産物（プロセス関連の不純物を除く）の合計である。

（ｂ）溶解
フェソテロジン水素フマレートＩＲおよびＳＲビーズの溶解の速度を、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液溶解媒体中で回転パドル手順（ＵＳＰ装置２）を用いて決定する。溶解媒体中の溶解したフェソテロジン水素フマレートの量を、逆相ＨＰＬＣ法により、表３に記述したような条件を用いて決定する。

結果
フェソテロジン水素フマレートＩＲビーズに関する安定性のデータを表４〜６に、フェソテロジン水素フマレートＳＲビーズ（１０％ＳＲコート）に関する安定性のデータを表７〜９に、およびフェソテロジン水素フマレートＳＲビーズ（２０％ＳＲコート）に関する安定性のデータを表１０〜１２に示す。

１：９重量％のフェソテロジン水素フマレート：ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ−商標）の固体分子分散物でコートした即時放出（ＩＲ）ビーズは、５℃における６ヶ月間の貯蔵の後に分解産物のレベルの有意な増大を示さず、２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／７５％ＲＨにおける３ヶ月間の貯蔵の後にごく小さな、かつ許容できる増大を示した。

同様に、持続放出（ＳＲ）ビーズは（１０および２０％のＳＲコーティングレベルの両方において）、５℃における６ヶ月間の貯蔵の後に分解産物のレベルの有意な増大を示さず、２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／７５％ＲＨにおける３ヶ月間の貯蔵の後にごく小さな、かつ許容できる増大を示した。

ＩＲおよびＳＲビーズの溶解プロフィールは共に全ての貯蔵条件において申し分なかった。

実施例１０
Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１コーターを用いる、ラクトース粒子上に１：１９または１：９重量％のフェソテロジン水素フマレート：ＨＰＭＣ（ヒプロメロース）の固体分子分散物を含有する錠剤の調製
ａ）フェソテロジン水素フマレートおよびＨＰＭＣ（ヒプロメロース）の溶液の調製

（^*量は超過無しの乾燥した完成した製品に基づく。管の体積、容器のコーティング等によるプロセス中の損失を見越して、１０％超過量のコーティング材料を組み込むことができる。）

・用いる材料の量を、コーター中の３００ｇのラクトースの出発装填に基づいて計算する。

・オーバーヘッド攪拌機および撹拌翼を配置する。
・水の５０％を適切な大きさの容器の中に量り分ける。
・フェソテロジン水素フマレートを水中で溶解させる。

・残りの水をイソプロパノール（ＩＰＡ）と混合する。
・攪拌機の速度を、適切な渦を生成するように設定し、そのＩＰＡ／水にＨＰＭＣを徐々に添加し、溶液が泡立たないことを確実にして適切な時間の間混合する。攪拌の間、蒸発を防ぐために覆いをする（攪拌の後に塊が無いことを確実にする）。

・残りの水／ＡＰＩ溶液をＨＰＭＣ溶液に、攪拌しながら添加する。
ｂ）Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１コーターを用いる、ラクトース粉末上のフェソテロジン水素フマレートおよびヒプロメロースの固体分子分散物の調製
・Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１を６”ワースター構成で約３０℃の製品温度に加熱する。

・ラクトース粉末（３００ｇ）をコーターの中に装填する。
・一度粉末が完全に流動化したら、１分以内に吹き付けを開始する。
・コーティングの間の製品温度は（定常状態における最大吹き付け速度において／その付近で）おおよそ３０℃であるべきである。

・コーティング溶液の全ての理論量が粉末の上に吹き付けられるまで吹き付けを続ける。
・コーティングの間は蒸発を防ぐために溶液に覆いをする。

・コーティングの後、流動化空気および熱を停止する前に、製品温度を２℃上昇させることにより顆粒を乾燥させる。
ｃ）工程（ｂ）からの顆粒を含有する錠剤の調製

・フェソテロジン顆粒およびヒプロメロースを適切なブレンダー中でブレンドする。
・Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌおよびタルクをブレンダーに添加してブレンドする。
・適切な打錠機および適切な大きさの工具を用いて錠剤を圧縮する。

実施例１１
ラクトース粒子上のＨＰＭＣおよび他のポリマー性結合剤を有するフェソテロジン水素フマレートの試料の比較した化学特性の決定
ａ）試料の調製
１：１９および１：９のＨＰＭＣ試料を、実施例１０の工程（ａ）および（ｂ）で記述したように調製した。

非ＨＰＭＣ試料を、明記した非ＨＰＭＣポリマー性結合剤を用いて実施例１０の工程（ａ）および（ｂ）で記述した方法と類似した方法により調製した。全ての非ＨＰＭＣ試料は１：９重量％のフェソテロジン水素フマレート：ポリマー性結合剤を含有していた。

ｂ）安定性データ
ラクトース上のフェソテロジン水素フマレートおよびＨＰＭＣ／他のポリマー性結合剤の試料中の分解産物ＳＰＭ−７６０５およびＳＰＭ７６７５（実施例８の化学構造を参照）の決定のために用いられた分析方法論は、実施例９で記述した分析方法論と類似しており、ＨＰＬＣの条件に対して表１３で記述したように少しの修正を行った。

１２週間の化学的安定性データを、誘導密封された（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｓｅａｌｅｄ）ＨＤＰＥボトルを用いる、および１ｇの乾燥剤カートリッジを用いる密閉された条件の下で４０Ｃ／７５％ＲＨで貯蔵した後の試料に関して生成した。得られた結果を表１４で要約する。

ｃ）結果
試料を記述したように４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で１２週間保管した際に重要なＳＰＭ７６０５およびＳＰＭ７６７５分解物（ｄｅｇｒａｄａｎｔｓ）に関して観察されたレベルにより判断すると、分析したポリマー性結合剤試料の内でフェソテロジンおよびＨＰＭＣの試料（１：１９または１：９重量％のどちらの比率においても）のみが許容できる化学的安定性を提供したことは、表１４から疑う余地なく明らかである。

実施例１２
ラクトース粒子上に１：１９または１：９重量％のフェソテロジン水素フマレート：ＨＰＭＣ（ヒプロメロース）の固体分子分散物を含有する錠剤の、商業的なキシリトールに基づく錠剤に対する比較した化学的安定性
ａ）試料の調製
ラクトース上に１：１９または１：９のＨＰＭＣ分散物を含有する錠剤を、実施例１０の工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で記述したように調製した。

ｂ）安定性データ
ラクトース上のＨＰＭＣ分散物中のフェソテロジン水素フマレートの試料中の分解産物ＳＰＭ７６０５およびＳＰＭ７６７５（実施例８の化学構造を参照）の決定のために用いられた分析方法論は、実施例９で記述した分析方法論と類似しており、ＨＰＬＣの条件に対して表１６で記述したように少しの修正を行った。

ラクトース上に１：１９または１：９のＨＰＭＣ分散物を含有する錠剤の、商業的なキシリトールに基づく錠剤（８ｍｇ強度）に対する比較した安定性を、意図的に選択された、ストレスをかけた（高温）、６０℃／３０％ＲＨ、５０℃／５０％ＲＨおよび５０℃／３０％ＲＨの貯蔵条件で１０日間の試料の貯蔵により評価した。結果を表１７、１８および１９で要約する。

ラクトース上に１：９または１：１９重量％のフェソテロジン水素フマレート：ＨＰＭＣを含有する錠剤中のＳＰＭ７６０５およびＳＰＭ７６７５のレベルが、商業的なキシリトールに基づく錠剤に関して観察されたレベルよりも用いられた３種類全ての貯蔵条件の下で低かったのは、表１７、１８および１９から疑う余地なく明らかである。

分析
１．フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法による、微結晶性セルロースビーズ上にフェソテロジン水素フマレートおよびＨＰＭＣ（ヒプロメロース）の固体分子分散物を含むＩＲおよびＭＲビーズのＩＲ層の分析
ＩＲおよびＭＲビーズ試料の調製
（ａ）ＩＲビーズ（実施例２および３を参照）
ビーズをメスを用いて半分に切り、その後メスおよびピンセットを用いてＩＲ層を剥離した。剥離したＩＲ層をガラススライドの上に、カバーガラスを用いて軽く押し付け、その後分析のためにそれらを減衰全反射（ＡＴＲ）ウインドウに移した。５個又は６個の半分のビーズのＩＲ層を、１つのスペクトルの収集のために用いた。

（ｂ）ＭＲビーズ（実施例４および６を参照）
ビーズをメスを用いて半分に切り、その後メスおよびピンセットを用いてＭＲ層を剥離した。次いでＩＲ層を剥離した。剥離したＩＲ層をガラススライドの上に、カバーガラスを用いて軽く押し付け、その後分析のためにそれらをＡＴＲウインドウに移した。２０％ＭＲコートされたビーズ（実施例６参照）に関して、１個又は２個の半分のビーズのＩＲ層を、１つのスペクトルの収集のために用いた。１０％ＭＲコートされたビーズ（実施例４参照）に関して、５個の半分のビーズのＩＲ層を、１つのスペクトルの収集のために用いた。

参照用結晶質フェソテロジン水素フマレート
これはＵＳ６８５８６５０Ｂ１、調製６において記述されている方法により得られた。
参照用非晶質フェソテロジン水素フマレートの調製
結晶質フェソテロジン水素フマレート（上記参照）を、Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ３０１粉砕機および１．５ｍＬ Ｒｅｔｓｃｈステンレス鋼粉砕チャンバーおよびボールを用いて低温でボールミル処理した。それぞれの粉砕セッションは１０分間続き、粉砕速度は３０Ｈｚに設定された。内部に試料を有する粉砕チャンバーは、粉砕処理の前に５分間、およびそれぞれのそれに続く粉砕セッションの間、液体窒素で冷却された。試料は合計５０分間粉砕処理され、その後試料が非晶質フェソテロジン水素フマレートであることを確認するためにＰＸＲＤパターンを収集した。

ＦＴＩＲ
“ＤｕｒａｓａｍｐｌＩＲ”１回反射ＡＴＲアクセサリー（セレン化亜鉛基板上のダイヤモンド表面）およびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ＦＴＩＲ分光計を用いて、赤外スペクトルを得た。２ｃｍ^−１の分解能および５１２走査の共加算（co-addition）でスペクトルを収集した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを用いた。ＡＴＲ ＦＴＩＲを用いることは、赤外バンドの相対強度が、ＫＢｒディスクまたはヌジョールマル（nujol mull）試料調製を用いる透過ＦＴＩＲスペクトルにおいて見られる赤外バントの相対強度と異なる原因となるであろう。ＡＴＲ ＦＴＩＲの性質のため、より低い波数におけるバンドはより高い波数におけるバンドよりも強い。

ＦＴＩＲデータの処理
スペクトルをＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．１ａソフトウェア内で吸光度単位に変換した。

結果
図２〜５ａ（図２および５ａを含む）は、以下のものに関して得られたＦＴＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す：
・結晶質フェソテロジン水素フマレート
・非晶質フェソテロジン水素フマレート
・フェソテロジン水素フマレートおよびヒプロメロースの固体分子分散物を含むＩＲビーズのＩＲ層（実施例２または３参照）
・フェソテロジン水素フマレートおよびヒプロメロースの固体分子分散物を含む１０％ＭＲビーズのＩＲ層（実施例４参照）
・フェソテロジン水素フマレートおよびヒプロメロースの固体分子分散物を含む２０％ＭＲビーズのＩＲ層（実施例６参照）
結果は以下のことを示す：
・ＩＲおよびＭＲビーズのＩＲ層の分析により得られた赤外ピーク周波数位置および強度を評価すると、結晶質フェソテロジン水素フマレートに関して見られるピークならびに非晶質フェソテロジン水素フマレートに関して見られるピークと重なるピークが存在し、そして異なる周波数位置および強度を有するピークが存在し、それはＩＲおよびＭＲビーズのＩＲ層、非晶質フェソテロジンフマレートおよび結晶質フェソテロジン水素フマレートを特性付けるために用いることができる。

・ＩＲおよびＭＲビーズのＩＲ層の試料から得られたスペクトルにおいて、結晶質フェソテロジン水素フマレートおよび非晶質フェソテロジン水素フマレートの試料から得られたスペクトルにおいて観察された、より強い特徴的なピークの一部が存在しない。

・ＩＲおよびＭＲビーズのＩＲ層の試料から得られたスペクトル中のピークの相対強度には、結晶質フェソテロジン水素フマレートおよび非晶質フェソテロジン水素フマレートの試料から得られたスペクトル中のピークと比較して、明らかな変化が存在する。

理論により束縛されるわけではないが、観察されたこれらのピーク周波数位置および強度の変化は、ＩＲおよびＭＲビーズのＩＲ層中でフェソテロジン水素フマレートのＨＰＭＣポリマー性結合剤との明らかな相互作用が存在することを示していると信じられる。これらの作用は、Konno and Taylor, J.Pharm.Sci (2006) 95, 12, 2692-2705により記述された作用と類似している。これらの作用は、分析されたＩＲおよびＭＲビーズのＩＲ層におけるＨＰＭＣポリマー性結合剤中のフェソテロジン水素フマレートの固体分子分散物の存在により引き起こされていると信じられる。言い換えれば、ＨＰＭＣポリマー性結合剤中のフェソテロジン水素フマレートの非晶質分子クラスターも結晶も、分析されたＩＲおよびＭＲビーズのＩＲ層中で検出することができなかったと信じられる。

２．フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法による、ラクトース粒子上にフェソテロジン水素フマレートおよびＨＰＭＣ（ヒプロメロース）の固体分子分散物を含むＩＲ顆粒の分析
ＩＲ顆粒は実施例１０ａおよび１０ｂで記述したように調製された。

試料の調製
試料の調製は行わなかった。試料をＡＴＲ結晶の上に置き、圧力をかけた。
ＦＴＩＲ
“ＤｕｒａｓａｍｐｌＩＲ”１回反射ＡＴＲ（減衰全反射）アクセサリー（セレン化亜鉛基板上のダイヤモンド表面）およびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ＦＴＩＲ分光計を用いて、赤外スペクトルを得た。結晶質および非晶質フェソテロジン水素フマレート、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）およびラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ−商標）に関する参照スペクトルを、以下の実験設定を用いて収集した：

ラクトース粒子上に１：９重量％のフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣの固体分子分散物を含有する試料に関して、４ｃｍ^−１の分解能および５１２走査の共加算でスペクトルを収集した。

ラクトース粒子上に１：１９重量％のフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣの固体分子分散物を含有する試料に関して、８ｃｍ^−１の分解能および５１２走査の共加算でスペクトルを収集した。
Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを用いた。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲを用いることは、赤外バンドの相対強度が、ＫＢｒディスクまたはヌジョールマル試料調製を用いる透過ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて見られる赤外バントの相対強度と異なる原因となるであろう。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲの性質のため、より低い波数におけるバンドはより高い波数におけるバンドよりも強い。

得られたＦＴＩＲスペクトルを、図６、６ａ、６ｂ、７、７ａ、８および８ａに示す。
ＦＴＩＲデータの処理
スペクトルをＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．１ａソフトウェア内で吸光度単位に変換し、．ｓｐｃファイルとして保存した。次いでそのスペクトルをＧｒａｍｓ／ＡＩ８．０で開き、ここで、１７９２ｃｍ^−１〜１５２１ｃｍ^−１の領域中の４個のピークを用いてピークの当てはめ（ｆｉｔ）を、その当てはめに関してガウス／ローレンツピーク形の混合および５０回反復を用いて行った。

母材中に非晶質または結晶質領域の物理的混合ではなく固体分子分散物が存在することに関する証拠
ラクトース粒子上にフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣの固体分散物を含有する試料に関する赤外のピークの位置を評価すると、結晶質フェソテロジン水素フマレートに関するピークと同様に非晶質フェソテロジン水素フマレートに関するピークと重なるピークが存在する。

しかし、分析したラクトース粒子上のフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣの試料に関するスペクトルにおいて、非晶質および結晶質フェソテロジン水素フマレート試料に関して見られるより強い特徴的なピークの一部が存在しないこと、ならびに非晶質および結晶質フェソテロジン水素フマレート試料と比較した相対強度およびシフトの明らかな変化は、ラクトース粒子上のフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣの試料中でフェソテロジン水素フマレートのＨＰＭＣ母材との明らかな相互作用が存在すると結論付けることを可能にする。この相互作用は、Konno and Taylor, J.Pharm.Sci 95, 12, 2692-2705 (2006)により文献中で記述されたような、特定の官能基の赤外周波数の典型的なシフトを引き起こす。従って、我々は、フェソテロジン水素フマレートはラクトース粒子上のフェソテロジン水素フマレート／ＨＰＭＣの試料中に固体分子分散物として存在すると結論付けることができる。

３．ラクトース粒子上にフェソテロジン水素フマレートおよびＰＶＡまたはメタクリル酸メチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）のどちらかを含むＩＲ顆粒の、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法およびＰＸＲＤによる分析
ＰＸＲＤ
実施例１１におけるように調製された、ラクトース粒子上のフェソテロジン水素フマレートおよびＰＶＡまたはメタクリル酸メチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ＰＯ）のどちらかの試料に関して、毛細管ＰＸＲＤデータを収集した。

ＰＸＲＤデータは、毛細管ステージ、シータ−シータ角度計、ＫＡ−１（Ｃｕ）一次モノクロメーターおよびＢｒａｕｎ位置検知型検出器（position sensitive detector）を備えたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計を用いて収集した。試料を１．０または１．５ｍｍ石英キャピラリー中にマウントした。試料を回転させ、一方で４０ｋＶ／４０ｍＡで操作したＸ線管で銅Ｋ−アルファ１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射した。２〜５５°の２シータ範囲にわたって０．０１１°の段階あたり６秒のカウントに設定された、連続モードで動く角度計で分析を行った。

収集されたパターンは、試料中の結晶質フェソテロジン水素フマレートに関する証拠を示していない。ＰＸＲＤはこれらの試料中のＡＰＩ濃度レベル（約５％ ｗ／ｗ％）の結晶質フェソテロジン水素フマレートを検出することができると考えられ、従って、分析された試料は結晶質フェソテロジン水素フマレートを含有していなかったと結論付けられる。

ＦＴＩＲ
ラクトース粒子上のフェソテロジン水素フマレートおよびＰＶＡまたはメタクリル酸メチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）のどちらかの上記の試料に関して、フェソテロジン水素フマレートが非晶質状態または用いたポリマー性結合剤との固体分子分散物としてのどちらで存在するのかを決定するための試みにおいて、ＦＴＩＲ ＡＴＲ分析を行った。

特徴的なフェソテロジン水素フマレートの官能基についての重要な情報が得られるスペクトルの領域は、１８００〜１５００ｃｍ^−１にわたる。
残念ながら、メタクリル酸メチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）自体が１７２４ｃｍ^−１の辺りに非常に強いピークを示し、それがいくつかの特徴的なフェソテロジン水素フマレートのピークを覆い隠し、１５８１ｃｍ^−１の辺りにただ１つの観察可能な特徴的なフェソテロジン水素フマレートのピークを残す。残念ながら、このピークは単独では、ラクトース粒子上のフェソテロジン水素フマレートおよびメタクリル酸メチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）の試料中の非晶質状態のフェソテロジン水素フマレートの存在を固体分子分散物中のフェソテロジン水素フマレートの存在と識別するのに有効ではない。

ラクトース粒子上のフェソテロジン水素フマレートおよびＰＶＡの試料に関して、ＦＴＩＲ ＡＴＲ分析は、１７３１〜１５６８ｃｍ^−１にわたる支配的なＰＶＡのピークが存在し、フェソテロジン水素フマレートに特徴的なピークを評価するための、ならびにラクトース粒子上のフェソテロジン水素フマレートおよびＰＶＡの試料における非晶質状態のフェソテロジン水素フマレートの存在を固体分子分散物中のフェソテロジン水素フマレートの存在と識別するための空いた領域を残さないことを示した。

要するに、最高の努力を用いたにも関わらず、ラクトース粒子上のフェソテロジン水素フマレートおよびＰＶＡまたはメタクリル酸メチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）の試料が非晶質状態のフェソテロジン水素フマレートまたは固体分子分散物中のフェソテロジン水素フマレートを含有していたのかどうかを決定することができなかった。

Claims (23)

1. ３：９７から１２：８８までの重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む固体分子分散物。
2. ３：９７から１２：８８までの重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む固体分散物であって、そのフェソテロジン水素フマレートがその結晶質または非晶質の形に対応しない形でその分散物中で安定化されている、前記分散物。
3. 約１：９重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む、請求項１または２に記載の分散物。
4. 約１：９重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物から本質的になる、請求項３に記載の分散物。
5. 約１：１９重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物を含む、請求項１または２に記載の分散物。
6. 約１：１９重量％比率のフェソテロジン水素フマレート：アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物から本質的になる、請求項５に記載の分散物。
7. フェソテロジン水素フマレート、およびアルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルもしくはヒドロキシアルキルセルロースエーテル、またはそれらのいずれか２種類以上の混合物から本質的になる、請求項１または２に記載の分散物。
8. そのセルロースエーテル構成要素がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）から選択される：またはそれらのいずれか２種類以上の混合物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の分散物。
9. そのセルロースエーテル構成要素がヒドロキシプロピルメチルセルロースのみである、請求項８に記載の分散物。
10. 医薬品としての使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の分散物。
11. 尿失禁の処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の分散物。
12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の分散物でコートされている、不活性なコアビーズまたは粒子。
13. そのコアビーズまたは粒子が微結晶性セルロースを含む、請求項１２に記載の不活性なコアビーズまたは粒子。
14. そのコアビーズまたは粒子がラクトースを含む、請求項１２に記載の不活性なコアビーズまたは粒子。
15. さらに改変放出層でコートされている、請求項１３に記載の不活性なコアビーズまたは粒子。
16. その改変放出層がエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１５に記載の不活性なコアビーズまたは粒子。
17. 医薬品としての使用のための、請求項１２〜１６いずれか１項に記載の不活性なコアビーズまたは粒子。
18. 尿失禁の処置における使用のための、請求項１２〜１６いずれか１項に記載の不活性なコアビーズまたは粒子。
19. 請求項１５または１６に記載の改変放出ビーズを含む医薬配合物。
20. 前記の改変放出ビーズがカプセル封入されている、請求項１９に記載の配合物。
21. 請求項１４に記載の不活性なコアビーズまたは粒子を含む、医薬的錠剤配合物。
22. 医薬品としての使用のための、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の配合物。
23. 尿失禁の処置における使用のための、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の配合物。

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