JP5975593B2 - サーマルブロックユニット - Google Patents

Description

発明の分野
本発明の主題は、コントロールされた様式でのサンプルの熱処理のためのサーマルブロックユニット、サンプルの熱処理のためのサーマルブロックユニットを含むシステム、及びサンプルのコントロールされた熱処理のための方法である。

発明の背景
コントロールされた方法でのサンプル又は反応混合物の熱処理のためのデバイスは、化学及び生化学のいくつかの分野で用いられている。例えば、化学反応の速度は温度に比例することが公知である。さらに、生物学的サンプル又は実験室試薬の作用時間即ち貯蔵寿命を、その物質を最適な温度で維持することによって延長させることができる。試薬だけではなく労働時間にも費用がかかるので、生産及び分析の処理量を向上させる傾向に、それと同時に必要な反応体積を最小化する傾向に開発がなされている。一般的に、そのようなデバイス又は機器は、調査中のサンプルと熱的に接触する金属サーマルブロックを有し、その結果、サンプルの温度はサーマルブロックの温度に影響を受ける。

特に、ある範囲の温度の全体にわたってサンプルをサイクルさせる能力を有するシステム、即ちサーマルサイクラー、の強いニーズは、ヘルスケア及び分子診断学の分野を革命的に変えた技術であるポリメラーゼ連鎖反応(PCR)の出現で明白となった。

PCRによって、ゲノム材料の単離、遺伝病のシークエンシング及び検出、組み換えDNA技術、遺伝的フィンガープリント法並びに実父確定検査が可能となる。同様に、PCRによってウイルスのDNAを検出することができ、患者におけるウイルスの量（「ウイルス量」）を、PCRに基づくDNA定量技術、即ち定量的PCRによって定量することができる。

PCRによって生産される生成物の量は出発材料の量におおよそ相関するので、PCRを用いて、サンプル内に存在する与えられた配列の量を実際に推定することができ、高感度のため、感染直後かつ病徴の発現の前であってさえウイルスの検出も可能であり得、それ故に処置において顕著な優位性を与える。定量的PCRは遺伝子の発現レベルを測定することにも有用である。細胞において、各遺伝子はメッセンジャーRNA(mRNA)の生成によって発現し、次いでその遺伝子に対応するタンパク質の創造に用いられる。所定の遺伝子についての細胞内のmRNAの量は、その遺伝子の活性の程度を反映する。そのmRNAに相補的なDNA（cDNAと呼ばれる）を生産するために逆転写を利用し、続いてこれらの分子を増幅させるためにPCRを利用することによって、それぞれについて生産されたDNAの量は、その遺伝子についての基礎的な発現のおおよその目安を与える。

リアルタイムPCRは定量的PCRの一つの特別な形態である。この技術によって、与えられたDNA分子の特定の部分の増幅と定量を同時に行うことが可能となる。DNAは、増幅の各ラウンドの後に定量される。定量の二つの共通する方法は、二本鎖DNAにインターカレートする蛍光色素の使用、及びサイクル間の特定の時点において蛍光を発する修飾DNAオリゴヌクレオチドプローブの使用である。

PCRの処理量だけではなく特異性及び収率も、並列状態のサンプルのアレイについて、例えば金属サーマルブロックと接触したマルチウェルプレートについて、急速かつ正確に反応温度に到達しそれを維持するという、サーマルサイクルシステムの能力に直接関係する。加熱及び冷却は通常、温度調節ユニット、例えばペルチェ素子とも呼ばれる熱電冷却器(TEC)並びにヒートシンクを用いて達成される。先行技術の課題の一つは、サンプル金属ブロックの内部の所々での温度の不均一性によって、サンプルの温度に差が生じ得ることである。ブロックの材料内では温度勾配が存在し、サイクルの特定の時間において、いくらかのサンプルがその他のものとは異なる温度を有することが引き起こされる。さらに、サンプルブロックからサンプルへの熱の移動には遅延が存在するので、サンプルブロック全体のこれらの遅延には差があり得る。これらの温度における差及び熱の移動における遅延、一般的にウェルからウェルへの不均質性と呼ばれる、は、サンプルバイアル間のPCRプロセスの収率に差を引き起こし得る。PCRプロセスを首尾よくかつ効率的に実施し、かつ定量的PCRを可能にするためには、これらの時間の遅延及び温度の誤差を、最大限最小化しなければならない。

速度及び正確性の実現が可能な現在市販されている最新の機器の一つは、Roche Diagnostics社のLightCycler（登録商標）480リアルタイムPCRシステムである。この機器は、特別な構造のサーマルブロックユニットによって上記の問題を軽減し、マルチウェルプレートの内部の全てのサンプルについての熱の移動と分布を改善するために、この機器はまた、いわゆるTherma-Base^TMユニットをペルチェ素子の下に含む。Therma-Base（登録商標）ユニットの下部のヒートシンクは、迅速な熱の吸収を促進するために、内部の表面積が最大化されていることを特徴とする。

特許文献１においては、熱の勾配を補正する目的で、サンプルブロックからヒートシンクへの熱の通り道を確立する組立部の中央部のピンだけではなく、端部の損失を削減するために、ヒートシンクについての周囲の溝及び金属サーマルブロックを囲む周囲のヒーターを代わりに用いることが提案されている。

しかしながら、最新技術における一つの課題は、サーマルブロックユニットのコントロールの効率が低いことに代表される。サーマルブロックユニット内で測定されるデータ、例えば温度の値、は機器のコントローラユニットに送られ、この機器がサーマルブロックユニットをコントロールする。機器又はサーマルブロックの試験は、通常は機器を作動させる時にのみ実施される。欠点の一つは、限られた数のデータだけが処理され、それ故に、温度調節ユニットの正常な即ち予想される機能に由来する誤差及び／又は不具合及び／又はあらゆる偏りに迅速に反応することが妨げられるということである。さらに、電気的な結合の可能な影響、例えばケーブルそのものの電気抵抗、クラック即ちサーマルブロックユニットと機器との間のラインの不通が原因で、データの移動の信頼性がないかもしれない。
米国特許第7133726B1号

本発明の課題は、最適化されたウェルからウェルへの均質性及び再現性を得ることである。

本発明の要旨は：
〔１〕−複数のサンプルのためのサンプルブロック
−温度調節ユニット（１１、１２）、
−サーマルブロックユニット（１０）の異なる位置の温度を測定するための温度センサ（１７）
−温度センサ（１７）からのシグナルをデジタル信号に変換するためのコンバータ（１９）、
−機器（３０）と通信するためのサーマルブロックインターフェース（１８）
を含む、サンプルの熱処理のためのサーマルブロックユニット（１０）、
〔２〕該デジタル信号を処理するためのサーマルブロックプロセッサをさらに含む、〔１〕記載のサーマルブロックユニット、
〔３〕−機器（３０）及び
−〔１〕又は〔２〕記載のサーマルブロックユニット（１０）
を含む、サンプルの熱処理のためのシステム（１００）、
〔４〕サーマルブロックユニットが取り外しできるように機器の内部に収容される、〔３〕記載のシステム、
〔５〕機器が、該デジタル信号を処理するためのコントローラプロセッサを含む、〔３〕又は〔４〕記載のシステム、
〔６〕機器が光学的検出用ユニットをさらに含む、〔３〕〜〔５〕のいずれか１項に記載のシステム、
〔７〕−〔１〕又は〔２〕記載のサーマルブロックユニット（１０）を提供する工程、
−温度センサ（１７）を用いて、サーマルブロックユニット（１０）の異なる位置の温度を測定する工程、
−測定された温度シグナルを、サーマルブロックユニット（１０）の内部でデジタル信号に変換する工程、
−デジタル信号を処理する工程、
−処理されたシグナルに応じて温度調節ユニット（１１、１２）をコントロールする工程
を含む、サンプルの熱処理のための方法、
〔８〕−サーマルブロックユニットの内部の電位差及び／又は電流及び／又は抵抗を測定する工程、並びに測定されたシグナルをデジタル信号に変換する工程
をさらに含む、〔７〕記載の方法、
〔９〕サーマルブロックユニットと一体化したサーマルブロックプロセッサによって、デジタル信号を処理する工程を実施する、〔７〕又は〔８〕記載の方法、
〔１０〕−デジタル信号を機器に送信する工程
をさらに含む、〔７〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の方法、
〔１１〕機器の内部のコントローラプロセッサによってデジタル信号を処理する工程を実施する、〔１０〕記載の方法、
〔１２〕１以上のサンプルを温度プロフィールに曝露する工程を含む、〔７〕〜〔１１〕のいずれか１項に記載の方法、に関する。

このことは、測定されたアナログパラメータをサーマルブロックユニットの内部で直接デジタル信号に変換することによる、サーマルブロックユニットのより効率的で正確なコントロールにより達成される。このようにして、より多くのパラメータ、即ち温度だけではなく、例えばサーマルブロックユニットの異なる部分間の電流及び／又は抵抗及び／又は電位差をまた測定し、より多くのデータを集めてもよい。測定データのデジタル化によって、センサの数を増やして用いることも可能になる。このようにして、わずかな不均質性でさえ迅速に検出することができ、温度調節ユニットをコントロールすることができ、その結果、均質な状態に戻され、再現性が保証される。

本発明は、サーマルブロックユニットと機器との間の通信の間に生じる可能性があるデータの破損、シグナルのノイズ、シグナルの不安定度、シグナルの相殺を回避するという利点をさらに有する。アナログ信号ではなくデジタル信号がサーマルブロックユニットから機器に転送されるので、このことが可能となる。

本発明のさらなる利点は、デジタルデータの送信を多重化できるので、機器の電気的な複雑さが少なくなることである。実際のところ、いくつかの電気部品、例えばアナログ信号を伝えるケーブルは余剰となる。

（発明の詳細な説明）
本発明は、温度調節ユニット、サーマルブロックユニットの異なる位置の温度を測定するための温度センサ、温度センサからのシグナルをデジタル信号に変換するためのコンバータ、機器と通信するためのサーマルブロックインターフェースを含む、サンプルの熱処理のためのサーマルブロックユニットを開示する。

本発明によれば、サンプルの熱処理は、比較的少量、好ましくは１ｍＬ未満の化学的サンプル又は生物学的サンプルが一定の温度又は温度プロフィールに曝露されるプロセスに関係する。これには、例えばサンプルの凍結、解凍、融解；化学反応若しくは生物学的反応又は生じるアッセイに最適な温度でのサンプルの維持；例えば融点のようなサンプルの特性の検出又は特定のDNA配列の存在の検出のためにサンプルを温度の勾配に供すること；あるいは例えばPCRの間のような温度サイクルを含む温度プロフィール等の、経時的に変化する異なる温度にサンプルを供することが含まれる。

温度調節ユニットを用いて、所望のある温度又は複数の温度に到達し及び／又はそれを維持する。温度調節ユニットは、コントロールされた様式で、サンプルに熱を供給するための手段及び／又はサンプルから熱を取り去るための手段を含む。これらの手段は、サーマルブロックから熱を移動させ及び／又はサーマルブロックから熱を取り去る流体をベースとする貫流システムであってもよい。これらは、散逸的な冷却と組み合わせて抵抗加熱を利用するシステムであってもよい。医学及び実験装置の分野における温度管理についての要旨が、Robert Smythe (Medical Device & Diagnostic Industry Magazine, Jan. 1998, p. 151-157)に記載されている。

好ましくは、温度調節ユニットは、ペルチェ素子とも呼ばれる１以上の熱電冷却器(TEC)を含む。TECは、セラミック板の間に挟まれた一連のｐ型及びｎ型の半導体の対又は接合点からなる、能動的な固体ヒートポンプである。ｐ型素子における低エネルギーレベルから、ｎ型素子におけるより高いエネルギーレベルへ電子が通過するので、熱は冷接点において電子によって吸収される。電子が高エネルギーのｎ型素子から低エネルギーのｐ型素子に移動するので、温接点において、エネルギーが１以上のヒートシンクに放出される。直流電源装置はエネルギーを供給して、電子をシステム内で移動させる。流れた熱の量は、TECを貫流する電流の量に比例する；従って、正確な温度コントロール（＜０．０１℃）が可能である。電流の方向に応じて、TECはヒーターだけではなくクーラーとして機能することができる。狭い面積の全体に比較的大量の熱が供給されるので、TECは、熱を周囲環境に放散させるためのヒートシンクを必要とする。ヒートシンクは、金属の持つ比較的高い熱伝導性と価格の低さから、好ましくはアルミニウムから作製され、その形状は、表面積が最大となるように設計される。このようにして、より低温の空気が取り囲むことによる熱の放散が、特にファンを用いた時（強制対流）に促進される。

温度調節ユニットは、LightCycler（登録商標）システムに組み込まれるようなTherma-Base^TMをまた含んでもよい。Therma-Base^TMは、熱を移動させ分配するための蒸気チャンバーデバイスである。これは、実質的に平面形状の特別なヒートパイプである。用語ヒートパイプは、内部の作動流体の蒸発と凝縮によって熱を移動させる内部芯構造を伴った、密封された真空容器について確立された名称である。ヒートパイプの一方の面で熱が吸収されるので、作動流体が気化され、該ヒートパイプの内部で圧力の勾配が生じる。蒸気はヒートパイプのクーラー末端に強制的に流され、そこで凝縮してその潜熱が周囲環境に放散される。凝縮された作動流体は、内部芯構造の内部の重力の作用又は毛細管現象を介して蒸発装置に戻される。一般的に、Therma-Base^TMは受動的なデバイスではあるが、コントロール手段を具備すれば、能動的なデバイスとして設計することもできる。該コントロール手段は、エンクロージャの内部の流量を調整するか、又は容器の内部の真空度に影響するエンクロージャの体積を調整することのいずれかによって、サーマルベースの熱伝導性を改変する。

本発明によれば、温度センサは、温度に関連する測定可能なアナログ信号を提供するセンサである。好ましくは、このシグナルは電気シグナルである。好ましくは、温度センサは、温度変化を伴ういくつかの材料の予測できる電気抵抗の変化を利用するトランスデューサである。これらは、温度感受性抵抗器の群、例えばサーミスタ又は抵抗温度検出器からより好ましく選ばれる。サーミスタは二つのタイプからなり得る。温度の上昇に伴って抵抗が増加する場合、それらは正温度係数(PTC)サーミスタと呼ばれる。温度の上昇に伴って抵抗が減少する場合、それらは負温度係数(NTC)サーミスタと呼ばれる。サーミスタは抵抗温度検出器(RTD)とは異なり、というのは、サーミスタに用いられる材料は一般的にセラミック又はポリマーである一方、RTDは純粋な金属、通常は白金を用いるからである。温度の応答も異なる。

好ましくは、サーマルブロックユニットの内部の、例えば温度調節ユニットの異なる位置間の、例えば異なるペルチェ素子間の電位差及び／又は電流及び／又は抵抗をさらに測定し、デジタル信号に変換する。このような測定を実施するための抵抗器、スイッチ、ブリッジ、オペアンプのような電気回路又は電気部品は、それ故にサーマルブロックユニットの内部に一体化されてもよい。

本記載における用語「の内部」は、「に含まれる」「の一部であるいくつかの位置に」「に物理的に接触又は結合した」という一般的な意味を有して用いられる。それは、表面上のもの、収納部内にあるもの、又は本体内に封入されたものを言ってもよい。

本発明によるところのサーマルブロックインターフェースは、それによってサーマルブロックユニットと機器との間の電子通信を確立することができる、サーマルブロックユニットの内部に備えられた電子システムの一部である。サーマルブロックインターフェースは、好ましくはプリント回路基板(PCB)の形態を有する。サーマルブロックの最新技術において、インターフェースはサーマルブロックユニットからの電流又はアナログ信号を機器に導くための、及びその逆方向に導くためのアナログライン及びソケット又はプラグから成り、ここで機器はサーマルブロックユニットをコントロールする。本発明によれば、温度センサからのアナログ信号及び／又はその他の測定された電位差、電流、抵抗のようなパラメータをデジタル信号に変換するコンバータのおかげで、サーマルブロックインターフェースは、デジタル信号を機器に送信する能力を有する。

デジタル信号は、アナログ信号に由来する離散時間信号のデジタル表現である。アナログ信号は、経時的に変化し得るデータ、例えばサーマルブロックユニットの所定の位置における温度、又は回路内のいくつかのノードにおける電位差をいい、数学関数として、即ち時間の関数としてシグナルを表すことができる。離散時間信号はサンプリングされたアナログ信号であり、即ちこのデータ値は連続的ではなく、一定の間隔で書き留められる。離散時間信号の個々の時間の値が正確に測定される（無限の桁数が必要とされる）代わりに、信頼できる正確さで概算される場合、従って特定の桁数のみが必要とされる場合、結果として得られるデータストリームはデジタル信号と呼ばれる。固定された桁数即ちビットの範囲内での正確な値を概算するプロセスは量子化と呼ばれる。それ故に、デジタル信号を２進数として表すことができる。

従って、本発明によるところのコンバータは、好ましくは、測定されたアナログデータをデジタル信号に変換するためのコンバータである。適切なアナログ−デジタルコンバータ(ADC)は当該分野において公知である。

デジタルデータの一つの利点は、多重化というオプションである。いくつかのアナログ信号を、一台のアナログ−デジタルコンバータ(ADC)によって処理することができ、そして得られるデジタル信号を１本又は数本のワイヤを用いて転送することができる。このことは、ケーブル、ソケット、電源の点に関する電子装置の要件が低いことをも意味する。別の利点は、例えばチェックサム等のような冗長検査等によるデジタルデータのデータ転送の安全性の向上である。

サーマルブロックユニットは、デジタル信号をサーマルブロックユニットの内部で直接処理するためのサーマルブロックプロセッサをさらに含んでもよい。ADCはサーマルブロックプロセッサ内に含まれ得る。

処理する工程は、変換された測定データを通してサーマルブロックユニットの正確な機能をモニタリングする工程、並びに誤差に対して及び／又は不具合に対して及び／又は例えば均質性に由来する最小限のバイアスに対して迅速に応答することによって、サーマルブロックユニットをコントロールする工程を含む。これは、例えば個別の温度調節ユニットに電流フローを調節させることによってなされ、それにより、均質な状態が回復し、再現性が保証される。

多くの場合、サンプルは、標準的なマルチウェルプレート、例えば96ウェル若しくは384ウェルフォーマットのもの、又は試験管の内部に供給される。従って、サーマルブロックユニットはサンプルブロックをさらに含んでもよい。サンプルブロックは、熱交換を促進することができる様式の複数のサンプルバイアルのためのホルダーである。このサンプルブロックは、好ましくはマルチウェルプレートホルダー又は試験管ホルダーであり、急激な温度変化に対して熱質量が小さい材料、好ましくは例えばアルミニウム又は銀といった金属から作製される。このサンプルブロックは温度調節ユニットと密に熱接触している。

サーマルブロックユニットは、好ましくは、加熱時にサンプルのウェル又は試験管の内部で生じ得る液体蒸気の凝縮を防止するための加熱可能なカバーをさらに含む。このカバーは、用いられるマルチウェルプレート又は試験管の形状に適合するように設計される。好ましくは、それは、熱処理の間にサンプルを密閉し続けるように、かつ熱的な接触を最大化するように圧力をも加える。カバーは、サンプルの光学的検出のための穴が特徴であってもよい。

サーマルブロックユニットは、ブロックに特有のデータ、例えばシリアル番号、ブロックのタイプ、校正パラメータ等を記憶するためのメモリ、例えばEEPROM又はフラッシュメモリをさらに含んでもよい。このメモリは、サーマルブロックの使用の間に生じるデータ、例えば日付、誤差、サーマルブロックに特有の数、例えば温度サイクルの実施された回数をさらに記憶してもよい。

好ましい態様においては、サーマルブロックユニットはサーマルブロックサイクラーであり、これは、温度範囲又は温度プロフィールの全体にわたってサンプルをサイクルさせる能力を有する、例えばPCRに必要なものとしてのサーマルブロックユニットを意味する。

本発明はサンプルの熱処理のためのシステムにも言及し、これは機器及びサーマルブロックユニットを含み、このサーマルブロックユニットは、温度調節ユニット、サーマルブロックユニットの異なる位置における温度を測定するための温度センサ、温度センサからのシグナルをデジタル信号に変換するためのコンバータ、並びに機器との通信のためのサーマルブロックインターフェースを含む。

本発明によるところの機器は、操作を容易にし、かつ機器にインターフェースで接続されたサーマルブロックユニットを用いることによって、ユーザーがサンプルの熱処理を行うことを支援する装置である。

好ましくは、サーマルブロックユニットは取り外しできるように機器の内部に収容される。このようにして、例えば様々なサンプルブロック及びカバーを保持する種々のサーマルブロックユニットを、用途に応じて又は破損の場合に、この機器の使用を制限することなく用いてもよく、交換してもよく、取り替えてもよい。

サンプルの熱処理の結果又は効果を検出するために、機器が、検出用ユニット、例えば光学的検出用ユニットを都合よく含んでもよい。光学的検出用ユニットは、光源、例えばキセノンランプ、光学素子、例えば光を導きフィルタリングするための鏡、レンズ、光学フィルタ、光ファイバ、１以上の参照チャネル及びCCDカメラを含んでもよい。

この機器は、マイウロウェルプレート又は試験管アレイに負荷／除荷するための負荷ユニットを都合良く含んでもよい。負荷ユニットは、マルチウェルプレートのための引き出し及びリテーナー、プレートを動かすための及び加熱可能なカバーを開ける／閉める／押すための直流モーター、プレートのタイプを識別するためのセンサ、例えばサンプルを識別するためのバーコードリーダーを含んでもよい。

好ましい態様によれば、インターフェースは変換されたデジタル信号を機器に送信する。

この機器は、サーマルブロックユニットからサーマルブロックインターフェースを経由して受信されたデジタル信号を処理するためのコントローラプロセッサを含んでもよい。このコントローラプロセッサは、さらに又は代替的に、なお例えば負荷ユニットをコントロールすることのようなその他の機能を有してもよい。

この機器は、システムをコントロールするためのシステムプロセッサをさらに含んでもよく、即ち、リアルタイムオペレイティングシステム(RTOS)が起動するプロセッサであり、これはリアルタイムアプリケーションを対象とするマルチタスクオペレイティングシステムである。換言すれば、システムプロセッサは、リアルタイムの制約、即ち、システムの負荷に関係なく、イベントからシステム応答への操作上の期限を管理する能力を有する。それは、システム内部の異なるユニットが、与えられた命令に従って正確に作動しかつ応答することをリアルタイムでコントロールする。

この機器は、パルス幅変調器及び処理されたデジタル信号に応答して温度調節ユニットをコントロールするために必要かもしれないＨ−ブリッジのようなその他の電子部品のほとんどをさらに含んでもよい。しかしながら、該電子部品は、サーマルブロックユニットの内部、例えばサーマルブロックインターフェースの内部に含んでもよく、又はそれに代わってもよい。

本発明はまた、温度センサを用いて、サーマルブロックユニットの異なる位置の温度を測定する工程、測定された温度シグナルを、サーマルブロックユニットの内部でデジタル信号に変換する工程、デジタル信号を処理する工程、処理されたシグナルに応じて温度調節ユニットをコントロールする工程を含む、サンプルの熱処理のための方法に言及する。

本方法は、サーマルブロックユニットの内部の電位差及び／又は電流及び／又は抵抗を測定する工程、並びに測定されたシグナルをデジタル信号に変換する工程をさらに含んでもよい。

一つの態様によれば、本方法は、サーマルブロックユニットと一体化した、サーマルブロックユニットの内部で直接一体化したサーマルブロックプロセッサによる、デジタル信号を処理する工程をさらに含んでもよく、ここで、処理する工程は、変換された測定データを経由してサーマルブロックユニットの正確な機能をモニタリングする工程、及び誤差及び／又は例えば均質性からの最小限のバイアスに対して迅速に反応する工程を含む。

この方法は、サーマルブロックインターフェースを経由してデジタル信号を機器に送信する工程、及び機器の内部のコントローラプロセッサによってデジタル信号を処理する工程をさらに含んでもよい。

一つの態様によれば、変換されたデジタル信号は、コントローラプロセッサに直接送信される。

別の態様によれば、機器の内部のコントローラプロセッサ及びサーマルブロックユニットの内部のサーマルブロックプロセッサの両者が、これらの間で通信すること、操作の一部を共有すること又は操作の一部を他のものに委託することによって、デジタル信号のプロセスに寄与する。

この方法は、１以上のサンプルを温度プロフィールに曝露する工程をさらに含んでもよく、ここで、その温度プロフィールは、例えばPCRにとって必要な温度の繰り返しサイクルを含んでもよい。

より詳細には、好ましい態様を代表する以下の図面を合わせて読んだ場合、本発明を最も理解することができる。

図１において、好ましい態様によるところのサーマルブロックユニット１０を示す。サーマルブロックユニット１０は、温度調節ユニット、例えば１以上のペルチェ素子１１及び１以上のヒートシンク１２を含む。ペルチェ素子１１は、ヒートシンク１２と熱的に直接接触してもよい。しかしながら、Therma-Base^TM（示さず）がペルチェ素子１１とヒートシンク１２との間に位置してもよい。サンプルブロック１３が、もう一方の側からのペルチェ素子１１と密に熱接触してもよい。これは例えばアルミニウム又は銀等の金属であることが好ましく、例えばマルチウェルプレート１５を収容するための収納部１４を含む。熱処理の間にサンプルを閉じた状態に維持するために、及びウェル又は試験管の内部のサンプルの蒸気の凝縮を防止するために、加熱可能なカバー１６はマルチウェルプレート１５の上部で加圧されていてもよい。加熱可能なカバー１６は、例えば光学的検出のための各サンプルに対応した穴を含んでいても良い。温度センサ１７は、サーマルブロックユニット１０の異なる位置における温度、例えばペルチェ素子１１の、ヒートシンク１２の、サンプルブロック１３の、加熱可能なカバー１６の異なる位置の温度を測定する。好ましくは、サーマルブロックユニット１０の内部の、例えばペルチェ素子１１等の温度調節ユニットの異なる位置の間の電位差及び／又は電流及び／又は抵抗をさらに測定する。それ故に、このような測定を実施するための抵抗器、スイッチ、ブリッジのような電気回路又は電気部品がサーマルブロックユニット１０内に一体化されてもよい（示さず）。

サーマルブロックユニット１０は、好ましくはサーマルブロックインターフェース１８を具備し、これにより、サーマルブロックユニット１０と機器３０との間の電子通信を確立することができる。サーマルブロックインターフェース１８は、好ましくはサーマルブロックユニット１０の内部に、電気回路又は電気部品のほとんどを含むプリント回路基板(PCB)の形態を有する。本発明によれば、サーマルブロックユニット１０、好ましくはサーマルブロックインターフェース１８は、温度センサ及び／又は電位差、電流、抵抗のようなその他の測定されたパラメータからのアナログ信号をデジタル信号に変換するコンバータ１９を含む。

サーマルブロックユニット１０、好ましくはサーマルブロックインターフェース１８は、サーマルブロックユニット１０の内部のデジタル信号を直接処理するためのサーマルブロックプロセッサ２０をさらに含んでもよい。サーマルブロックプロセッサ２０はコンバータ１９を含んでもよく、又はそれから分離されていてもよい。

サーマルブロックユニット１０は、好ましくはサーマルブロックインターフェース１８は、例えばシリアル番号、ブロックのタイプ、校正パラメータ及び／又はサーマルブロックユニット１０を使用している間に生じるデータ等のようなブロック特異的データを保存するためのメモリ２１、例えばEEPROM又はフラッシュメモリをさらに含んでもよい。

図２は、機器３０及びサーマルブロックユニット１０を含むサンプルの熱処理のためのシステム１００の概略を表す。好ましい態様によれば、サーマルブロックユニット１０は取り外しできるように機器３０の内部に収容される。サーマルブロックユニット１０は、サーマルブロックインターフェース１８を介して機器３０と通信する。

好ましい態様によれば、サーマルブロックユニット１０は、サーマルブロックインターフェース１８を介してデジタル信号２２を機器３０に送信する。

機器３０は、サーマルブロックインターフェース１８を介してサーマルブロックユニット１０から受信したデジタル信号２２を処理するためのコントローラプロセッサ４０を含んでもよい。

一つの態様によれば、デジタル信号２２はコンバータ１９によって変換された後、コントローラプロセッサ４０に直接送信される。

別の態様によれば、機器３０の内部のコントローラプロセッサ４０及びサーマルブロックユニット１０の内部のサーマルブロックプロセッサ２０の両者が、それらの間での通信により、操作の一部の共有により、又は操作の一部のその他の物への委託によってデジタル信号のプロセスに寄与する。

機器３０は、パルス幅変調器及び処理されたデジタル信号に応答して温度調節ユニット１１、１２をコントロールするために必要かもしれないＨ−ブリッジ（示さず）のようなその他の電子部品のほとんどをさらに含んでもよい。しかしながら、該電子部品はサーマルブロックユニット１０の内部に、例えばサーマルブロックインターフェース１８の内部に含まれてもよく、又はそれに代わってもよい。

好ましくは、機器３０は光学的検出用ユニット５０及び負荷ユニット（示さず）をさらに含む。

機器はシステム１００をコントロールするためのシステムプロセッサ60をさらに含んでもよい。

上記のサンプルの熱処理のためのサーマルブロックユニット又はシステムを用いることによって、本発明の方法を実施することができる。

図１は、サーマルブロックユニットの主部品を伴う分解図を模式的に表す。 図２は、機器及びサーマルブロックユニットを含む、サンプルの熱処理のためのシステムを模式的に表す。

Claims (11)

1. −１以上の熱電冷却器（１１）及びヒートシンク（１２）からなる温度調節ユニット、
   −該温度調節ユニットと密に熱接触している、複数のサンプルバイアルの保持のためのサンプルブロック（１３）、
   −サーマルブロックユニット（１０）の異なる位置の温度を測定するための温度センサ（１７）、
   −該温度センサ（１７）からの信号をデジタル信号に変換するためのコンバータ（１９）、
   −該デジタル信号を処理するためのサーマルブロックプロセッサ、ここで、該サーマルブロックプロセッサは、処理された信号に応答して該温度調節ユニットのコントロールをし、該温度調節ユニットの欠陥の場合及び／又は該温度調節ユニットの不具合の場合及び／又はサンプルウェル間の温度均質からの偏りの場合には、サンプルウェル間の温度均質の状態及び再現性を回復するように構成されており、該温度調節ユニットのコントロールが、個々の熱電冷却器に対する電流フローを調節し、サンプルウェル間の温度均質の状態を回復し、再現性を保証することを含む、並びに
   −機器（３０）と通信するためのサーマルブロックインターフェース（１８）
   を含み、ここで、該温度調節ユニットの数と温度センサの数のそれぞれが、該サンプルブロック上のサンプルウェルの数より少なく、該熱電冷却器（１１）及びヒートシンク（１２）並びに該サンプルブロック（１３）が、該温度センサ（１７）を含む、サンプルの熱処理のためのサーマルブロックユニット（１０）。
2. −機器（３０）及び
   −請求項１記載のサーマルブロックユニット（１０）
   を含む、サンプルの熱処理のためのシステム（１００）。
3. サーマルブロックユニットが取り外しできるように機器の内部に収容される、請求項２記載のシステム。
4. 機器が、該デジタル信号を処理するためのコントローラプロセッサを含む、請求項２又は３記載のシステム。
5. 機器が光学的検出用ユニットをさらに含む、請求項２〜４いずれか１項に記載のシステム。
6. −温度センサ（１７）を用いて、サーマルブロックユニット（１０）の異なる位置の温度を測定する工程、ここで、該サーマルブロックユニット（１０）は、複数のサンプルバイアルを保持するためのサンプルブロック（１３）を含み、該サンプルブロック（１３）は、１以上の熱電冷却器（１１）及びヒートシンク（１２）からなる温度調節ユニットと密に熱接触している、
   −測定された温度信号を、サーマルブロックユニット（１０）の内部でデジタル信号に変換する工程、
   −デジタル信号を処理する工程、並びに
   −処理された信号に応答して、該温度調節ユニットのコントロールをし、該温度調節ユニットの欠陥の場合及び／又は該温度調節ユニットの不具合の場合及び／又はサンプルウェル間の温度均質からの偏りの場合には、サンプルウェル間の温度均質の状態及び再現性を回復する工程、ここで、該温度調節ユニットのコントロールが、個々の熱電冷却器に対する電流フローを調節し、サンプルウェル間の温度均質の状態を回復し、再現性を保証することを含む、
   を含み、ここで、該温度調節ユニットの数と温度センサの数のそれぞれが、該サンプルブロック上のサンプルウェルの数より少なく、該熱電冷却器（１１）及びヒートシンク（１２）並びに該サンプルブロック（１３）が、該温度センサ（１７）を含む、サンプルの熱処理のための方法。
7. −サーマルブロックユニットの内部の電位差及び／又は電流及び／又は抵抗を測定し、測定された信号をデジタル信号に変換する工程
   をさらに含む、請求項６記載の方法。
8. サーマルブロックユニットと一体化したサーマルブロックプロセッサによって、デジタル信号を処理する工程を実施する、請求項６又は７記載の方法。
9. −デジタル信号を機器に送信する工程
   をさらに含む、請求項６〜８いずれか１項に記載の方法。
10. 機器の内部のコントローラプロセッサによって、デジタル信号を処理する工程を実施する、請求項９記載の方法。
11. １以上のサンプルを温度プロフィールに曝露する工程を含む、請求項６〜１０いずれか１項に記載の方法。

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