JP6006236B2 - Ｈｉｖ結合阻害剤のプロドラッグ化合物および中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
（発明の分野）
本発明は、ＨＩＶに対して有用なプロドラッグ化合物の製造方法、特に新規のアルキル化、アミド化、塩素化、およびホスフェート導入戦略を用いてプロドラッグ、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンおよびその特定の中間体の製造方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載の方法によって得られた化合物に関する。
本発明は、ＨＩＶに対して有用なプロドラッグ化合物の製造方法、特に新規のアルキル化、アミド化、塩素化、およびホスフェート導入戦略を用いてプロドラッグ、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンおよびその特定の中間体の製造方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載の方法によって得られた化合物に関する。
（発明の背景）
１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンとして同定され、そして、構造式：
を有するＨＩＶ結合阻害剤のプロドラッグ化合物は、米国特許第７，７４５，６２５号（その全体が本明細書によって引用される）において説明および記載されている。該化合物は、構造式：
を有する塩基性化合物のホスフェートプロドラッグであり、それは米国特許第７，３５４，９２４号（その全体が本明細書によって引用される）において説明および記載されている。該化合物および上記の同定されたプロドラッグは両方とも、ＨＩＶに対してこれまでに立証された優れた効果を有する。
１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンとして同定され、そして、構造式：
ホスフェートプロドラッグ化合物の製造のためのスケールアップ法の間に、２種の化合物を、ホスホン酸，Ｐ−（クロロメチル）−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルおよび１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオン間のアルキル化方法において利用した。しかしながら、これらの化合物は、所有することが困難であるか、またはスケールで得ることは不安定かつ困難であることが判明している。さらに、これらの化合物を用いるアルキル化反応の収率は、反応が大規模になったので減少した。
当該分野において現在必要なことは、ＨＩＶプロドラッグ化合物、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンおよび中間体化合物の新規の製造方法である。これらの新規方法は、別々のアルキル化、アミド化、塩素化およびホスフェート導入法を利用すべきである。新規方法の結果として生成される新規化合物および中間体も必要とされている。
（発明の概要）
第１の実施態様において、本発明は、化学名が２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール−（３−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル ホスフェートである、式Ｉ：
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物：
を臭素化して、化合物：
を製造すること；および
（ｂ）化合物２をニトロ化して、化合物：
を製造すること；および
（ｃ）化合物３のアミン基をメトキシ基に変換して、化合物：
を製造すること；および
（ｄ）次いで、化合物４を化合物：
に変換すること；および
（ｅ）化合物５を化合物：
に変換すること；および
（ｆ）化合物６から二環式構造を形成して、
を製造すること；および
（ｇ）次いで、化合物７を塩素化して、
を製造すること；および
（ｈ）その後、トリアゾリル部分を化合物８に加えて、
を製造すること；および
（ｉ）化合物９を構造：
に変換すること；および
（ｊ）化合物を修飾して、化合物：
を製造すること；および
（ｋ）化合物１１を反応させて、化合物：
を製造すること；および
（ｌ）次いで、化合物１２を化合物：
に変換すること；および
（ｍ）次いで、化合物１３を反応させて、化合物：
を製造すること；および
（ｎ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
を製造すること；および
（ｏ）次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法を提供する。
第１の実施態様において、本発明は、化学名が２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール−（３−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル ホスフェートである、式Ｉ：
（ａ）化合物：
（ｂ）化合物２をニトロ化して、化合物：
（ｃ）化合物３のアミン基をメトキシ基に変換して、化合物：
（ｄ）次いで、化合物４を化合物：
（ｅ）化合物５を化合物：
（ｆ）化合物６から二環式構造を形成して、
（ｇ）次いで、化合物７を塩素化して、
（ｈ）その後、トリアゾリル部分を化合物８に加えて、
（ｉ）化合物９を構造：
（ｊ）化合物を修飾して、化合物：
（ｋ）化合物１１を反応させて、化合物：
（ｌ）次いで、化合物１２を化合物：
（ｍ）次いで、化合物１３を反応させて、化合物：
（ｎ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
（ｏ）次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法を提供する。
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉ：
で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）ＴＭＧ、ＮＭＰおよびＮａＩまたはＫ２ＣＯ３、ＭｅＣＮおよびＴＢＡＩの存在下において、化合物：
を
と反応させて、化合物：
を製造すること；および
（ｉｉ）化合物１１を
と反応させて、化合物：
を製造すること；および
（ｉｉｉ）次いで、化合物１２を化合物：
に変換すること；
（ｉｖ）次いで、化合物１３を反応させて、
を製造すること；および
（ｖ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
を製造すること；および
次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法が提供される。
（ｉ）ＴＭＧ、ＮＭＰおよびＮａＩまたはＫ２ＣＯ３、ＭｅＣＮおよびＴＢＡＩの存在下において、化合物：
（ｉｉ）化合物１１を
（ｉｉｉ）次いで、化合物１２を化合物：
（ｉｖ）次いで、化合物１３を反応させて、
（ｖ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法が提供される。
本願明細書において、式（１４）：
で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）化合物：
を
を反応させて、化合物：
を製造すること；および
（ｉｉ）化合物１１を反応させて、化合物：
を製造すること；および
（ｉｉｉ）次いで、化合物１２を化合物：
に変換すること；および
（ｉｖ）次いで、化合物（１３）を化合物：
に変換すること
を含む、方法も提供される。
（ｉ）化合物：
（ｉｉ）化合物１１を反応させて、化合物：
（ｉｉｉ）次いで、化合物１２を化合物：
（ｉｖ）次いで、化合物（１３）を化合物：
を含む、方法も提供される。
本発明はまた、塩素化剤を用いてチオエーテルを対応する塩素に変換するより一般的な化学変換を対象とする。
［式中：Ｒは、限定されるものではないが、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換または多置換フェニル環、ヘテロ芳香族環、置換および多置換ヘテロ芳香族環でありうる］。該変換において用いられる塩素化剤は、限定されるものではないが、塩素ガス、塩化スルフリル、六塩化エタン、ジクロロトリフェニルホスホラン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、２−クロロイソインドリン−１，３−ジオンまたはＮ−クロロサッカリンでありうる。
本発明はまた、新規化合物：
を対象とする。
本発明は、後述のこれらのおよび他の最終物を対象とする。
（実施態様の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
で示される化合物および特定の中間体の製造方法を提供する。全反応スキームは、以下のとおりに要約および明記されうる：
本発明は、式Ｉ：
したがって、第１の実施態様において、化合物：
を、出発物質として利用する。該化合物は、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、次いで、臭素と反応して、
を製造する。次に、該化合物は、硝酸および硫酸と反応して、
を製造する。その後、該化合物は、メタノール（ＭｅＯＨ）中で亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）および塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）と反応して、
を製造する。次いで、該化合物は、
と反応して、
を製造し、次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメチルプロピオネート中でＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＣｕＩおよびＮＨ４Ｃｌの混合物と反応させて、
を製造する。次いで、該化合物は、水素ガス（Ｈ２）雰囲気下、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で１％Ｐｄ／Ｃと反応して、
を製造し、さらにＰＯＣｌ３と反応させて、
を製造する。次いで、得られた化合物は、４−Ｍｅ−２−ペンタノール中で３当量の
と反応して、
を製造する。次いで、該化合物は、ｉＰｒＭｇＣｌおよびＴＨＦ中で
と反応して、
を得る。次に、該化合物は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で
およびテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）とまたはＭｅＣＮ中でＫ２ＣＯ３と反応して、
を得る。次いで、該化合物は、Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４およびＭｅＴＨＦ中で
と反応して、
を製造する。次に、該化合物は、塩素ガス（Ｃｌ２）を用いて塩素化して、
を製造する。次に、該化合物は、水中でジクロロメタン（ＤＣＭ）と反応して、
を製造する。次いで、該化合物は、さらに
と反応して、
を得る。最終的に、水中アセトン、次いで、トロメタミンとさらに反応して、プロドラッグ：
を製造する。
本発明のさらなる実施態様において、上記の式Ｉで示される化合物は、出発物質として
を用いて製造される。該化合物は、上記の詳述な製法にしたがって合成されうるか、または米国第２００６０２９３３０４号（２００６年１２月２８日）（その全体が本明細書によって引用される）に説明および記載される方法にしたがって得られうる。
該実施態様において、
は、ＴＭＧ、ＮＭＰおよびＮａＩまたはＫ２ＣＯ３、ＭｅＣＮおよびＴＢＡＩの存在下において、
と最初に反応して、化合物：
を製造する。次に、該化合物は、
と反応して、化合物：
を製造する。次いで、該化合物は、塩素（Ｃｌ２）ガスを用いて
に変換される。その後、該化合物は、水中ジクロロメタンを用いて
に変換される。次いで、該化合物は、
を用いて反応して、化合物：
を製造し、最終的に、該化合物は、水中アセトン、次いで、トロメタミンで式Ｉで示される化合物に変換される。
本発明のさらなる実施態様において、式（１４）で示される化合物は、出発物質として式（１０）で示される化合物を用いて製造される。該方法は、化合物：
を
と反応させて、化合物：
を製造すること；次いで、化合物１１を反応させて、化合物：
を製造することを含む。次に、化合物１２は、化合物：
に変換される。その後、化合物１３は、化合物：
に変換される。
したがって、化合物１１、１２、１３および１４は、本発明のさらなる実施態様を構成する。
以下の実施例は、本発明の好ましい方法を説明するものであるが、その範囲に限定するものと解釈すべきではない。
（実施例）
該実施例では、化合物：
を出発物質として用いた（化合物１０の製造に関する米国第２００６０２９３３０４号（２００６年１２月２８日）を参照のこと）。以下は、化合物１０を化合物１１に変換する製法の概要である：
該実施例では、化合物：
・ ２０Ｌおよび１０Ｌの反応容器を不活性ガスでパージした。不活性ガス保護下で全工程を行った。
・ 室温で２０Ｌ反応器に１．８０Ｌの酢酸エチルを加えた。これに、０．４８ｋｇの化合物：
を加えた。該溶液に、０．３４ｋｇのヨウ化ナトリウムを加えた。次いで、その添加に用いられる全てのガラス製品を０．４５Ｌの酢酸エチルで洗浄し、それを２０Ｌ反応器にも加えた。
・ 反応混合物を６５℃（内部温度）まで加熱し、該温度で３時間撹拌した。
・ 反応混合物のサンプルを１Ｈ ＮＭＲで解析して、
の
への変換を測定した。変換が９０％以下である場合には、加熱を継続する。
・ 終了後、
の溶液を室温まで冷却した。
・ １０Ｌ容器に、１．５８ＬのＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、次いで、０．１８ｋｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）を加える。該溶液に、０．４５ｋｇの化合物１０を加えた。最終的に、その添加に用いられる全てのガラス製品を０．５０ＬのＮＭＰでリンスした。
・ 混合物を室温で２時間撹拌した。
・ 次いで、１０Ｌ反応器中のＮＭＰ溶液を、１時間かけて
のＥｔＯＡｃ溶液に移した。次いで、フラスコを０．１８ＬのＮＭＰでリンスし、それを２分かけて
の溶液にも加えた。
・ 得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。
・ 反応混合物のサンプルを、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定に用いた。
・ 反応物に合計０．０９９ｋｇのＴＭＧを１０当量ずつ２時間かけて加え、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。
・ 反応混合物のサンプルを、ＨＰＬＣ測定に用いた。
・ 反応物に、６．７５ＬのＥｔＯＡｃ、次いで、４．５０Ｌの０．５Ｎ水性塩酸溶液（ＨＣｌ）を加えた。混合物を３０分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
・ 残存上相に、２．５０ＬのＥｔＯＡｃを加え、次いで、４．５０Ｌの０．５Ｎ ＨＣｌをゆっくり加えた。二相性混合物を１５分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
・ 残存上相に、０．５０ＬのＥｔＯＡｃを加え、次いで、４．５０Ｌの０．５Ｎ ＨＣｌをゆっくり加えた。二相性混合物を１５分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
・ 残存上相に、１．１０ＬのＥｔＯＡｃを、次いで、４．５０Ｌの蒸留水を加えた。二相性混合物を１５分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
・ 残存上相に、０．５ＬのＥｔＯＡｃを、次いで、４．５０Ｌの蒸留水を加えた。二相性混合物を１５分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
・ 最終の有機ストリームを、２０Ｌ反応器の１．００Ｌ ＥｔＯＡｃ洗浄液と共に４．００Ｌずつ１０Ｌ反応器に徐々に移し、添加ごとにストリームの容量は溶媒の蒸留により３．６０Ｌまで低下した。
・ 次いで、溶媒の組成を主にＥｔＯＡｃから主にイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に変更し、合計９．００ＬのＩＰＡを加えて蒸留させても、全反応容量は３．６０Ｌよりも低下しなかった。最終溶液を８時間熟成した。
・ 生成物を単離するために、得られたスラリーを濾過した。次いで、生成物を１．１２ＬのＩＰＡで２回洗浄した。単離した生成物を、一定重量になるまで、５０℃の最大温度で乾燥した。ベージュ色の結晶として０．４３ｋｇ（６３．２３％）の化合物１１を得た。
・ 分析データ：ｍ．ｐ．１２７．０−１２８．８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（酢酸，ｄ４）（δ，ｐｐｍ）：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（酢酸，ｄ４）（δ，ｐｐｍ）：１８１．４，１６５．１，１６２．０，１５２．１，１４７．４，１４２．７，１３６．３（３Ｃ），１３０．６，１３０．４（２Ｃ），１２９．９，１２７．９，１２６．８，１２２．８，１１４．３，５７．３，５６．７，５３．３，１３．３．ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｏ４Ｎ５ＣｌＳの計算値 ［Ｍ＋１］＋４７２．０８４１ 実測値４７２．０８４１。元素分析：Ｃ：５３．４４，Ｈ：３．８４，Ｎ：１４．８４，Ｓ：６．７９，Ｃｌ：７．５１；実測値：Ｃ：５３．５３，Ｈ：３．５５，Ｎ：１４．６３，Ｓ：６．９８，Ｃｌ：７．７３．
次いで、下記の化合物１１の化合物１２への変換の概要で、以下のように該方法を進行した。
・ 反応容器を不活性ガスでパージした。不活性ガス保護下で全工程を行った。
・ 次いで、２０〜２５℃で容器に８．０ＬのＭｅＴＨＦを加えた。次に、８００ｇの化合物：
を加えた。白色のスラリーを形成する。該スラリーに、４８８ｍｌの水および３８８ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。発熱は観測されなかった。
・ １時間後に撹拌を止め、層を分離して、下側の水層を除去した。残存有機層を加熱還流し、約３ＬのＭｅＴＨＦを蒸留した。該段階にて、定容条件下で蒸留を行った。
・ ＜５００ｐｐｍのＫＦを得た場合、混合物を室温まで冷却した。有機層を濾過し、ベンゾイルピペラジンの濃度を測定した。
・ 別の容器を不活性ガスでパージした。
・ 該容器に５．２Ｌの化合物：
（１．２当量）の上記溶液を加えた。次いで、１ｋｇの化合物１１を加え、白色のスラリーを得た。最終的に、２６０ｍｌのＴｉ（ＯｎＢｕ）４および８００ｍｌのＭｅＴＨＦを加えた。
・ 混合物を加熱還流した。３時間後、混合物に２ｇの式１１で示される化合物をシードした。反応物を還流し続けた。
・ 反応後、スラリーを１０℃まで冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過し、２ＬのＭｅＴＨＦ、次いで、３．１５ＬのＥｔＯＨで洗浄した。生成物を、一定重量になるまで、真空オーブン中５０℃で乾燥した。１．０７ｋｇ（８０．４％）のオフホワイト色の式１２で示される化合物を得た。
・ 分析データ：ｍ．ｐ．１６２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：２．５４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｓ，４Ｈ），３．７４（ｂｓ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｓ，５Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）：１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：１３．９１，４１．６，４５．９，５６．５，５６．８，１１４．３，１２２．３，１２５．１，１２６．７，１２７．０，１２８．６４，１２９．５，１２９．６，１２９．８，１３０．２，１３４．９，１３５．２，１３５．７，１４０．８，１４５．５，１５０．６，１６１．９，１６５．９，１７０．６，１８４．４；ＨＲＭＳ；Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの計算値 ［Ｍ＋１］＋：６３０．１６８５；実測値：６３０．１６８８．元素分析：Ｃ：５９．０９，Ｈ：４．４７，Ｎ：１５．５６，Ｓ：５．０８，Ｃｌ：５．６２；実測値：Ｃ：５９．０５，Ｈ：４．２８，Ｎ：１５．５７，Ｓ：５．０７，Ｃｌ：５．６６．
次いで、下記の化合物１２の化合物１４への変換の方法の概要で、以下のように該方法を進行した。
・ 反応容器を不活性ガスでパージした。不活性ガス保護下で全工程を行った。
・ 次いで、２０〜２５℃で容器に５Ｌのジクロロメタンを加えた。次に、１．００ｋｇの式１２で示される化合物を該容器に加え、無色の溶液を得た。次いで、溶液を０℃（−３〜３℃）まで冷却し、次いで、１１３ｇの塩素を水面下に加えた。オレンジ色の溶液を形成し、反応物が発熱するのに気付いた。温度を、０℃付近（−３〜３℃）で維持した。
・ サンプルを、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定に用い、必要に応じて追加量の塩素を加えた。
・ 反応終了後、溶液を１５℃まで昇温した。
・ イソプロパノール（１．０当量）および１０Ｌのアセトンの溶液を調製した。５容量％の該溶液を約３０分かけて容器に加え、淡黄色の懸濁液を得た。３０分間熟成した後、残った９５容量％のイソプロパノール／アセトン溶液を２時間かけて加え、白色の懸濁液を得た。該付加はわずかに発熱し、冷却する必要があった（Ｔｍａｘ＝２５℃）。スラリーを２０℃で熟成し、ＨＰＬＣを利用して結晶化の進行を観測した。
・ 次いで、生成物１３を濾過し、５Ｌの２：１（ｖ：ｖ） アセトン：ジクロロメタン、次いで、２．５Ｌのアセトンで洗浄した。
・ 次いで、生成物１３を、一定重量になるまでまたは湿ったケークが生成物３に進行するまで、５０℃の最大温度で乾燥した。
・ １３の単離について、白色の結晶として０．７８ｋｇ（８８％）を得た。
・ １４の単離について、第２の反応容器を不活性ガスでパージした。
・ 次いで、２０〜２５℃で容器に５Ｌのジクロロメタンを加えた。次に、約１．１０ｋｇの式１３ａで示される湿ったケーク化合物を該容器に加え、白色の懸濁液を得、次いで、５Ｌの水を加えた。二相性溶液を形成し、温度を、２２℃付近（２０〜２５℃）で維持した。
・ 相を分離して、次いで、下側の生成物豊富な有機層に定容蒸留条件（圧力＝４００ｍｂａｒ）下で１．５Ｌ酢酸エチルを加えた。次いで、得られた溶液に１３ｂをシードし、３０分間熟成した。次いで、９〜１２Ｌの追加の酢酸エチルを、定容蒸留条件（＜１００ｍｂａｒまで下がった圧力）下で加えた。
・ スラリーを２０℃で熟成し、ＨＰＬＣを利用して結晶化の進行を観測した。
・ 次いで、生成物１４を濾過し、４Ｌの酢酸エチルで洗浄した。
・ 次いで、生成物１４を、一定重量になるまで、５０℃の最大温度で乾燥した。
・ １４の単離について、白色の結晶として０．７０ｋｇ（８５％）を得た。
・ １３の分析データ：ｍ．ｐ．１２１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ７−ＤＭＦ）（δ，ｐｐｍ）：１１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，５Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．８４（ｍ，８Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ７−ＤＭＦ）（δ，ｐｐｍ）：１８５．４，１６９．９，１６６．２，１６１．３，１５１．１，１４６．６，１４２．３，１３６．１，１２９．９，１２９．５，１２８．６，１２７．３，１２７．２，１２４．７，１２３．４，１１６．１，５７．７，５６．９，４５．９，４１．７，１３．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＨ７Ｏ４の計算値 ［Ｍ−Ｃｌ］＋：５２２．１５７８ 実測値５２２．１６４８．元素分析：Ｃ：５３．７７，Ｈ：４．５１，Ｎ：１７．５５，Ｃｌ：１２．６９、実測値：Ｃ：５３．０５，Ｈ：４．６８，Ｎ：１７．２０，Ｃｌ：１２．５６．
・ １４の分析データ：ｍ．ｐ．２１１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，５Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４０−４．００（ｍ，８Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：１８４．４，１７０．６，１６５．７，１６２．１，１５０．６，１４５．６，１４０．８，１３４．８，１３０．１，１２９．６，１２８．６，１２７．０，１２６．７，１２５．１，１２２．９，１１６．１，５７．１，５６．８，４５．９，４１．７，１３．９；ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＨ７Ｏ４の計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．１５７８，実測値５２２．１６５３．元素分析：Ｃ：５７．５２，Ｈ：４．６４，Ｎ：１８．７８，Ｃｌ：６．７９、実測値Ｃ：５７．２６，Ｈ：４．６０，Ｎ：１８．４４，Ｃｌ ７．１４．
次いで、下記の化合物１４の化合物１５への変換の方法の概要で、以下のように該方法を進行した：
・ 反応溶液を不活性ガスでパージした。不活性ガス保護下で全工程を行った。
・ 次いで、２０〜２５℃で容器に３Ｌのジクロロメタンを加えた。次に、１．００ｋｇの式１４で示される化合物、０．２０ｋｇの臭化テトラエチルアンモニウム（０．５０当量）および０．５Ｌジクロロメタンを該容器に加え、無色の溶液を得た。次いで、溶液を３５℃（３３〜３７℃）まで昇温し、１時間かけて４ｘ０．３当量にて０．５７ｋｇのリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・カリウム（１．２当量）を、次いで、０．５Ｌジクロロメタンを加えた。黄色の懸濁液を形成し、反応物を４０℃（３８〜４２℃）まで昇温した。
・ サンプルを、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定に用い、必要に応じて追加のリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・カリウムを加えた。
・ 反応後、懸濁液を２０℃まで冷却した。
・ 次いで、容器に５Ｌの水を加え、得られた二相性溶液を２０℃付近（１８〜２２℃）で維持した。
・ 相を分離して、次いで、下側の生成物豊富な有機層に５Ｌの２０：１（ｖ：ｖ） ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノールを加えた。次いで、溶液に化合物１５をシードし、３０分間熟成した。次いで、１１Ｌの追加の２０：１（ｖ：ｖ） ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノールを３時間かけて加えた。
・ スラリーを２０℃で熟成し、ＨＰＬＣを利用して結晶化の進行を観測した。
・ 次いで、化合物１５を濾過し、５Ｌの４：１（ｖ：ｖ）［２０：１（ｖ：ｖ） ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール］：ジクロロメタンで、次いで、５Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。
・ 次いで、化合物１５を、一定重量になるまで、５０℃の最大温度で乾燥した。
・ 化合物１５の単離について、白色の結晶として１．１３ｋｇ（８５％）を得た。
・ ２の分析データ：ｍ．ｐ．１９８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．５１（ｓ，３Ｈ），８．１７（ｓ，３Ｈ），７．８８（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．８０（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：１８４．６，１７０．５，１６６．８，１６１．４，１５０．７，１４５．３，１４１．８，１３４．９，１３０．１，１２９．５，１２８．５，１２７．５，１２７．０，１２４．６，１２２．６，１１５．１，８３．７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７３．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５６．８，４５．９，４１．６，２９．５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１３．８；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：−１０．０；ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ７Ｏ８Ｐの計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋：６９６．２８３２ 実測値６９６．２８８５．元素分析：Ｃ：５６．９７，Ｈ：６．０８，Ｎ：１４．０９、実測値Ｃ：５７．００，Ｈ：６．０４，Ｎ：１４．１３．
次いで、式Ｉで示される化合物を製造するために、本明細書において示されるように上記の方法を進行しうる。
式Ｉで示される化合物は、合成されるとすぐに、非限定的な例として米国特許第７，７４５，６２５号、第７，３５４，９２４号および第７，７７６，８６３号に説明および記載されるＨＩＶ感染を治療するために組み合わせて用いられうる。
前述の記載は、単に説明しているに過ぎず、決して本発明の範囲または基本的原則を限定するものと理解すべきではない。実際、本明細書にて示されるものおよび記載されるものに加えて、本発明の種々の修飾は、前述の実施例および記載から当業者には明らかであろう。かかる修飾はまた、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図とする。
Claims (21)
- 式Ｉ：
（ａ）化合物：
（ｂ）化合物２をニトロ化して、化合物：
（ｃ）化合物３のアミン基をメトキシ基に変換して、化合物：
（ｄ）次いで、化合物４を化合物：
（ｅ）化合物５を化合物：
（ｆ）化合物６から二環式構造を形成して、
（ｇ）次いで、化合物を塩素化して、
（ｈ）その後、トリアゾリル部分を化合物８に加えて、
（ｉ）化合物９を構造：
（ｊ）化合物１０を修飾して、化合物：
（ｋ）化合物１１を反応させて、化合物：
（ｌ）次いで、化合物１２を化合物：
（ｍ）次いで、化合物１３を化合物：
（ｎ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
（ｏ）次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法。 - 式Ｉ：
（ｉ）テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびＮａＩまたはＫ２ＣＯ３およびＭｅＣＮの存在下において、化合物：
（ｉｉ）化合物１１を
（ｉｉｉ）次いで、化合物１２を化合物：
（ｉｖ）次いで、化合物１３を化合物：
（ｖ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
（ｖｉ）次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法。 - 工程（ａ）がＡｃ２Ｏを用いて行われる、請求項１記載の方法。
- 工程（ｂ）が酸性条件下で行われる、請求項１記載の方法。
- 工程（ｂ）が硝酸を用いて行われる、請求項４記載の方法。
- 工程（ｂ）が硝酸および硫酸を用いて行われる、請求項５記載の方法。
- 工程（ｃ）がアルコール中でＮａＮＯ２および塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）を用いて行われる、請求項１記載の方法。
- 前記アルコールがメタノールである、請求項７記載の方法。
- 工程（ｄ）が
- 工程（ｈ）が
- 工程（ｉ）が
- 工程（ｊ）が
- 工程（ｉｉ）が
- 工程（ｉｖ）がジクロロメタンを用いて行われる、請求項２記載の方法。
- 工程（ｖ）が
- 工程（ｖｉ）が水中アセトンおよびトロメタミンを用いて行われる、請求項２記載の方法。
- 式（１４）：
（ｉ）化合物：
（ｉｉ）化合物１１を
（ｉｉｉ）次いで、塩素ガスを用いて化合物１２を化合物：
（ｉｖ）次いで、ジクロロメタンを用いて化合物１４：
を含む、方法。 - 下式：
- 下式：
- 下式：
- 下式：
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