JP6014142B2 - Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドの投与に関するスキーム - Google Patents
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドの投与に関するスキーム Download PDFInfo
- Publication number
- JP6014142B2 JP6014142B2 JP2014529056A JP2014529056A JP6014142B2 JP 6014142 B2 JP6014142 B2 JP 6014142B2 JP 2014529056 A JP2014529056 A JP 2014529056A JP 2014529056 A JP2014529056 A JP 2014529056A JP 6014142 B2 JP6014142 B2 JP 6014142B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- treatment
- formula
- cancer
- compound
- ethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 63
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 14
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 10
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 7
- -1 salt salt Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical group [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 claims description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 claims 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010059440 Platelet toxicity Diseases 0.000 description 3
- 231100000201 platelet toxicity Toxicity 0.000 description 3
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- DCLVURDKBXJXFG-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-n-[2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 DCLVURDKBXJXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、式（Ｉ）：
で示されるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩の新規な投与方法であって、癌の処置のための、単独で、又は手術、化学療法、ホルモン療法処置もしくは放射線療法との組み合わせでの投与方法に関する。
で示されるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩の新規な投与方法であって、癌の処置のための、単独で、又は手術、化学療法、ホルモン療法処置もしくは放射線療法との組み合わせでの投与方法に関する。
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミドは、特許出願WO2004/092115に記載されている強力なヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。それは、細胞増殖の阻害を可能にし、かつインビトロで培養腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導し、またそれは異種移植モデルにおいてインビボで腫瘍増殖を阻害する（Buggy et al., Mol. Cancer Ther 2006 5(5) 1309）。その薬理学的プロファイルにより、癌の処置においてそれが大きな治療的価値を有している。
本発明において、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、それが連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続く場合、癌の処置において非常に有利な治療指数を有するということが確立された。
より具体的には、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドが連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続いた場合、該化合物の最大耐性用量は、癌患者において大幅に増加したということが示された。その投与サイクルは、癌処置にとって必要な回数だけ何回も繰り返される。あるいは、それらの週次投与サイクルは、処置なしの１週間によって、周期的に中断されてもよい。
この投与方法によって、癌処置のための十分な曝露を許しながら、製品に固有の血小板毒性を最小限に抑えることを可能にするという点で、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドのより良い使用を想定することが可能になる。
本発明は、式（Ｉ）：
で示されるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩であって、癌の処置における使用のための、単独で、又は手術、化学療法、ホルモン療法処置もしくは放射線療法との組み合わせで、式（Ｉ）で示される化合物が連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続くことを特徴とする（但し、化学療法は、ＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン／フォリン酸／５−フルオロウラシル）ではない）、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩に関する。
で示されるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩であって、癌の処置における使用のための、単独で、又は手術、化学療法、ホルモン療法処置もしくは放射線療法との組み合わせで、式（Ｉ）で示される化合物が連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続くことを特徴とする（但し、化学療法は、ＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン／フォリン酸／５−フルオロウラシル）ではない）、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩に関する。
本発明の文脈において、塩酸塩の形態のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドを使用することが好ましい。
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミドは、有利には１日２回投与の割合で連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）の化合物の投与なしが連続３日間続く。
特定の実施態様において、本発明の投与方法に従って処置される癌は、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫又は芽細胞腫でありえる。本発明による投与方法は、固形腫瘍の処置に特に有用であり、さらにより特に乳癌の処置に有用である。卵巣上皮癌、卵管癌、及び原発性腹膜癌もまた特異的に標的化される。
好ましくは、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、化学療法又はホルモン療法処置又は放射線療法と組み合わせて、本発明の投与方法に従って投与される。
特定の実施態様において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、シスプラチン、シクロホスファミド、パクリタキセル、カルボプラチン、カルボプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ドキソルビシン／シクロホスファミド、ペグ化リポソームドキソルビシン／シスプラチンより選択される化学療法処置との組み合わせで連続４日間投与され、その期間の後に該化合物のさらなる投与なしが連続３日間続く。より好ましくは、組み合わせ化学療法処置は、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン又はシスプラチンである。
あるいは、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、ホルモン療法処置としてのタモキシフェンと組み合わせて連続４日間投与され、その期間の後に該化合物のさらなる投与なしが連続３日間続く。
好ましい実施態様において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、経口投与される。
有用な用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、癌の性質及び任意の組み合わせ処置に従って変化し、そして１日あたりＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ−フラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩の３０mg/m2〜２１０mg/m2を範囲とする。より一般的には、有用な用量は、塩基として表す、１日あたりＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ−フラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドの２０mg〜４８０mgを範囲とする。
臨床試験１： （単独療法におけるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド）
臨床試験は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩の毒性及び有効性を試験するために行った。固形腫瘍を有する３６人の患者をこの試験に含めかつ処置した。最初の投与方法は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与を連続１４日間行い、その後、処置なしの１週間が続く、１サイクル３週間で試験した。４つの用量レベルを、１日２回３０〜７５mg/m2（塩として表す）で連続的に試験した。
臨床試験は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩の毒性及び有効性を試験するために行った。固形腫瘍を有する３６人の患者をこの試験に含めかつ処置した。最初の投与方法は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与を連続１４日間行い、その後、処置なしの１週間が続く、１サイクル３週間で試験した。４つの用量レベルを、１日２回３０〜７５mg/m2（塩として表す）で連続的に試験した。
様々なＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドの用量レベルの認容性を、第１サイクルの終わりに評価（特に、血液学的毒性）した。
結果は、用量を増加させることを制限するすべての毒性がgrade 4の血小板減少（１リットルあたり２５giga未満血小板レベル）であることを示し、これは、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド処置を停止した後、可逆的であった（図１を参照のこと）。この第１の投与方法に従って、最大耐性用量は、一日２回７５mg/m2であることが確立された。
その投与方法を用いて観察された血小板の数の大幅な減少を回避するために、試験プロトコルを修正して新しい投与方法を提案した： ４時間の間隔をあけて２回の経口投与を連続４日間行い、次いで処置なしの３日間が続くが、この投与方法は、投与サイクルに対応する３週間の各週に適用された。このサイクルは、癌の処置にとって必要な回数だけ何回も繰り返すことができる。この新しい投与方法は、以前の投与方法よりも少ない血小板毒性を示し、そして患者がより高い用量レベル（１日２回９０〜１０５mg/m2）で処置されることを可能にした。比較してみると、図２は、血小板レベルに関して、第２の投与方法が、一日２回７５mg/m2の用量の第１の投与方法より大幅に有害性が少ないことを示している。第２の投与方法において、推奨用量及び最大耐性用量は、１日２回、それぞれ９０mg/m2及び１０５mg/m2であることが確立された。
臨床試験２： （Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドとシスプラチンとの組み合わせ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とシスプラチンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、様々な固形腫瘍を有する約４０人の患者に対して実施した。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクル受け、それぞれのサイクルは以下の形態で行った： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続き、この形態を１サイクル３週間のうちの最初の２週間実行した。シスプラチンは、各処置サイクルの３日目に投与された。サイクルの第３週目は、どの処置も行われなかった。
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とシスプラチンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、様々な固形腫瘍を有する約４０人の患者に対して実施した。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクル受け、それぞれのサイクルは以下の形態で行った： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続き、この形態を１サイクル３週間のうちの最初の２週間実行した。シスプラチンは、各処置サイクルの３日目に投与された。サイクルの第３週目は、どの処置も行われなかった。
処置の該当日、一日量のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与からなる、８０〜３２０mg（両端値を含む）（塩基として表す）であった。シスプラチンは、一定用量７５mg/m2で投与された。
処置サイクルの終わりに、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とシスプラチンとを組み合わせて含むプロトコルの毒性を評価した。非常に高い毒性が観察されない場合、患者は処置を続行した。２回のサイクル毎に、処置の有効性を腫瘍応答の評価（ＣＴスキャン、ＭＲＩ等）によって評価した。また認容性プロファイルも評価した（特に、血液学的毒性及び心毒性）。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクルの間継続した。
臨床試験３： （Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドとドキソルビシンとの組み合わせ）
進行性固形腫瘍の処置において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とドキソルビシンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、約４０人の患者に対して実行した。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクル受け、それぞれのサイクルは以下の形態で行った： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続き、この形態は１サイクル４週間のうちの最初の３週間実行した。ドキソルビシンは、該サイクルの最初の３週間の３日目に注入された。該サイクルの第４週目は、どの処置も行われなかった。
進行性固形腫瘍の処置において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とドキソルビシンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、約４０人の患者に対して実行した。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクル受け、それぞれのサイクルは以下の形態で行った： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続き、この形態は１サイクル４週間のうちの最初の３週間実行した。ドキソルビシンは、該サイクルの最初の３週間の３日目に注入された。該サイクルの第４週目は、どの処置も行われなかった。
処置の該当日、一日量のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与からなる、６０〜１５０mg/m2（両端値を含む）（塩として表す）であった。ドキソルビシンは、一定用量２５mg/m2で投与された。
処置サイクルの終わりに、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とドキソルビシンとを組み合わせて含むプロトコルの毒性を評価した。非常に高い毒性が観察されない場合、患者は処置を続行した。２回のサイクル毎に、処置の有効性を腫瘍応答の評価（ＣＴスキャン、ＭＲＩ等）によって評価した。また認容性プロファイルも評価した（特に、血液学的毒性及び心毒性）。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクルの間継続した。
臨床試験４： （Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドとペグ化リポソームドキソルビシンとの組み合わせ）
原発性白金耐性及び部分的白金感受性、卵巣上皮癌、卵管癌又は原発性腹膜癌の処置において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とペグ化リポソームドキソルビシンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、約７０人の患者に対して実行した。患者は、組み合わせによる４週間の処置サイクルに付した。２種類のスケジュールを試験した：
― スケジュール１： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続き、この形態は１サイクル４週間のうちの最初の３週間実行した。ペグ化リポソームドキソルビシンは、該サイクルの第１週の３日目に注入された。該サイクルの第４週目は、どの処置も行われなかった。
― スケジュール２： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、１サイクル４週間のうちの第１週に連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続いた。ペグ化リポソームドキソルビシンは、該サイクルの第１週の３日目に注入された。該サイクルの最後の３週間は、どの処置も行われなかった。
原発性白金耐性及び部分的白金感受性、卵巣上皮癌、卵管癌又は原発性腹膜癌の処置において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とペグ化リポソームドキソルビシンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、約７０人の患者に対して実行した。患者は、組み合わせによる４週間の処置サイクルに付した。２種類のスケジュールを試験した：
― スケジュール１： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続き、この形態は１サイクル４週間のうちの最初の３週間実行した。ペグ化リポソームドキソルビシンは、該サイクルの第１週の３日目に注入された。該サイクルの第４週目は、どの処置も行われなかった。
― スケジュール２： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、１サイクル４週間のうちの第１週に連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続いた。ペグ化リポソームドキソルビシンは、該サイクルの第１週の３日目に注入された。該サイクルの最後の３週間は、どの処置も行われなかった。
処置の該当日、一日量のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与からなる、６０〜１５０mg/m2（塩として表す）であった。ペグ化リポソームドキソルビシンは、一定用量４０mg/m2で投与された。
処置サイクルの終わりに、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とペグ化リポソームドキソルビシンとを組み合わせて含むプロトコルの毒性を評価した。非常に高い毒性が観察されない場合、患者は処置を続行した。２回のサイクル毎に、処置の有効性を腫瘍応答の評価（ＣＴスキャン、ＭＲＩ等）によって評価した。また認容性プロファイルも評価した（特に、血液学的毒性及び心毒性）。
臨床試験５： （Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドとタモキシフェンとの組みあわせ）
進行性乳癌の処置において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とタモキシフェンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、約４０人の患者に対して実行した。患者を、組み合わせによる処置のサイクルに付し、それぞれのサイクルは以下の形態で行った： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続いた。タモキシフェンは、処置の期間中、毎日投与された。
処置の該当日、一日量のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与からなる、１６０〜３２０mg（両端値を含む）（塩基として表す）であった。タモキシフェンは、一定量２０mgで投与された。
２回の処置サイクルの終わりに、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とタモキシフェンとを組み合わせて含むプロトコルの毒性を評価した。非常に高い毒性が観察されない場合、患者は処置を続行した。２回のサイクル毎に、処置の有効性を腫瘍応答の評価（ＣＴスキャン、ＭＲＩ等）によって評価した。また認容性プロファイルも評価した（特に、血液学的毒性及び心毒性）。
本明細書の先に記載の様々な臨床試験は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミドが連続４日間投与され、その期間の後、連続３日の投与なしが続く投与方法は、製品固有の血小板毒性を最小限にすることを可能にし、かつそれによって癌の処置のための治療用量を増加させることを可能にすること示している。
Claims (10)
- 式（Ｉ）：
で示されるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩である癌治療剤であって、ヒト癌患者における癌の処置における使用のための、単独で、又は手術、化学療法、ホルモン療法処置もしくは放射線療法との組み合わせで、式（Ｉ）で示される化合物が連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続くことを特徴とする（但し、化学療法は、ＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン／フォリン酸／５−フルオロウラシル）ではない）、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩である癌治療剤。 - 塩酸塩の形態で使用されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
- 式（Ｉ）で示される化合物が１日２回投与の割合で連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続くことを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
- 化学療法又はホルモン療法処置又は放射線療法と組み合わせて投与される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
- 癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫又は芽細胞腫の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
- 固形腫瘍の処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
- 乳癌の処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
- 卵巣上皮癌、卵管癌、又は原発性腹膜癌の処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
- 化学療法処置が、シスプラチン、ドキソルビシン又はペグ化リポソームドキソルビシンであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
- ホルモン療法処置がタモキシフェンであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161573585P | 2011-09-08 | 2011-09-08 | |
| FR1102727 | 2011-09-08 | ||
| US61/573,585 | 2011-09-08 | ||
| FR1102727 | 2011-09-08 | ||
| PCT/FR2012/052004 WO2013034863A1 (fr) | 2011-09-08 | 2012-09-07 | Schema d'administration du n- hydroxy - 4 - {2- [3- (n, n- dimethylaminomethyl) benzofuran- 2 - ylcarbonylamino] ethoxy} benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014526457A JP2014526457A (ja) | 2014-10-06 |
| JP6014142B2 true JP6014142B2 (ja) | 2016-10-25 |
Family
ID=47830027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014529056A Active JP6014142B2 (ja) | 2011-09-08 | 2012-09-07 | Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドの投与に関するスキーム |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8883199B2 (ja) |
| EP (1) | EP2753322B1 (ja) |
| JP (1) | JP6014142B2 (ja) |
| KR (1) | KR20140073521A (ja) |
| CN (1) | CN103889409A (ja) |
| AR (1) | AR087803A1 (ja) |
| AU (2) | AU2012306122A1 (ja) |
| CA (1) | CA2847011A1 (ja) |
| HK (1) | HK1201150A1 (ja) |
| MX (1) | MX2014002663A (ja) |
| RU (1) | RU2600793C2 (ja) |
| SG (2) | SG11201400120UA (ja) |
| TW (1) | TWI544920B (ja) |
| UA (1) | UA113634C2 (ja) |
| UY (1) | UY34295A (ja) |
| WO (1) | WO2013034863A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201401710B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0409227C1 (pt) | 2003-04-07 | 2021-05-25 | Axys Pharm Inc | composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i) |
| US9408816B2 (en) * | 2006-12-26 | 2016-08-09 | Pharmacyclics Llc | Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy |
| AU2008210421B2 (en) * | 2007-01-30 | 2014-03-13 | Pharmacyclics Llc | Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors |
| US8603521B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
| JP6330118B2 (ja) | 2011-09-13 | 2018-05-30 | ファーマサイクリックス エルエルシー | ベンダムスチンと組み合わせたヒストンデアセチラーゼ阻害剤の製剤とその使用 |
| JP6800750B2 (ja) | 2013-08-02 | 2020-12-16 | ファーマサイクリックス エルエルシー | 固形腫瘍の処置方法 |
| KR101684854B1 (ko) * | 2016-06-13 | 2016-12-09 | 아이오틴 주식회사 | 보호자 알림기능을 이용한 휴대용 스마트약통 및 이를 포함하는 복용시간 알림시스템 |
| CN114146181B (zh) * | 2021-10-29 | 2022-09-09 | 徐诺药业(南京)有限公司 | 含Pan-HDAC和免疫检查点抑制剂的组合及应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1489078E (pt) * | 2002-03-28 | 2010-02-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Derivados de benzofurano |
| AU2003226408B2 (en) * | 2002-04-15 | 2007-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combination therapy for the treatment of cancer |
| BRPI0409227C1 (pt) * | 2003-04-07 | 2021-05-25 | Axys Pharm Inc | composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i) |
| WO2006116341A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Alza Corporation | Method for treating advanced ovarian cancer with doxorubicin entrapped in liposomes |
-
2012
- 2012-08-28 UY UY0001034295A patent/UY34295A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-09-06 US US13/605,116 patent/US8883199B2/en active Active
- 2012-09-06 TW TW101132604A patent/TWI544920B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-09-07 AR ARP120103299A patent/AR087803A1/es unknown
- 2012-09-07 AU AU2012306122A patent/AU2012306122A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-07 CA CA2847011A patent/CA2847011A1/fr not_active Abandoned
- 2012-09-07 UA UAA201403500A patent/UA113634C2/uk unknown
- 2012-09-07 WO PCT/FR2012/052004 patent/WO2013034863A1/fr not_active Ceased
- 2012-09-07 SG SG11201400120UA patent/SG11201400120UA/en unknown
- 2012-09-07 HK HK14112851.7A patent/HK1201150A1/xx unknown
- 2012-09-07 EP EP12769146.7A patent/EP2753322B1/fr active Active
- 2012-09-07 CN CN201280041854.3A patent/CN103889409A/zh active Pending
- 2012-09-07 RU RU2014113399/15A patent/RU2600793C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-07 JP JP2014529056A patent/JP6014142B2/ja active Active
- 2012-09-07 KR KR1020147009191A patent/KR20140073521A/ko not_active Ceased
- 2012-09-07 MX MX2014002663A patent/MX2014002663A/es unknown
- 2012-09-07 SG SG10201505619QA patent/SG10201505619QA/en unknown
-
2014
- 2014-03-07 ZA ZA2014/01710A patent/ZA201401710B/en unknown
- 2014-10-09 US US14/510,369 patent/US20150024040A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-22 AU AU2016202594A patent/AU2016202594B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI544920B (zh) | 2016-08-11 |
| CN103889409A (zh) | 2014-06-25 |
| RU2600793C2 (ru) | 2016-10-27 |
| US20130064880A1 (en) | 2013-03-14 |
| US8883199B2 (en) | 2014-11-11 |
| RU2014113399A (ru) | 2015-10-20 |
| MX2014002663A (es) | 2014-08-29 |
| HK1201150A1 (en) | 2015-08-28 |
| WO2013034863A1 (fr) | 2013-03-14 |
| AU2016202594B2 (en) | 2017-09-14 |
| JP2014526457A (ja) | 2014-10-06 |
| ZA201401710B (en) | 2015-01-28 |
| AR087803A1 (es) | 2014-04-16 |
| AU2012306122A1 (en) | 2014-03-13 |
| UA113634C2 (uk) | 2017-02-27 |
| EP2753322B1 (fr) | 2016-08-03 |
| SG11201400120UA (en) | 2014-09-26 |
| NZ622112A (en) | 2016-07-29 |
| KR20140073521A (ko) | 2014-06-16 |
| EP2753322A1 (fr) | 2014-07-16 |
| US20150024040A1 (en) | 2015-01-22 |
| TW201313228A (zh) | 2013-04-01 |
| UY34295A (es) | 2013-04-30 |
| SG10201505619QA (en) | 2015-08-28 |
| AU2016202594A1 (en) | 2016-05-19 |
| CA2847011A1 (fr) | 2013-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6014142B2 (ja) | Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドの投与に関するスキーム | |
| RU2605335C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| JP2004519469A5 (ja) | ||
| JP2014513705A (ja) | 進行性固形腫瘍の治療方法 | |
| JP2006518731A5 (ja) | ||
| JP2019511529A5 (ja) | ||
| ES2385850T3 (es) | Potenciador de radioterapia | |
| WO2016014390A1 (en) | Compositions and methods for mek inhibitor combination therapy in the treatment of cancer | |
| JP2020510075A5 (ja) | ||
| CN102438608A (zh) | 包含ave8062和索拉非尼的抗肿瘤组合 | |
| JP2010535204A5 (ja) | ||
| JP2013526579A5 (ja) | ||
| JP2014503589A5 (ja) | ||
| JP7179733B2 (ja) | Ｍｃｌ－１阻害剤及びタキサン化合物の組み合わせ物、その使用及び医薬組成物 | |
| US20150110864A1 (en) | Novel antitumor agent comprising combination of three agents | |
| US20220409582A1 (en) | Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| JP2004518633A5 (ja) | ||
| AU2020346384B2 (en) | Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| NZ622112B2 (en) | Scheme for administering n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide | |
| JP2008517924A5 (ja) | ||
| JP2019517572A5 (ja) | ||
| JP2010500387A5 (ja) | ||
| JP2018524292A5 (ja) | ||
| WO2021048418A1 (en) | Combination therapies comprising bortezomib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| JP2013526613A5 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150312 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150428 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20150522 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150522 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150713 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150820 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150917 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150928 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160216 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160610 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20160721 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160721 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160823 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160920 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160923 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6014142 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |