JP6033859B2 - コア−シェルマイクロカプセル含有安定化局所製剤 - Google Patents
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Description
（関連出願の情報）
本明細書は、２０１１年６月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／５０２，７２５号明細書の優先権を主張し、同出願の全てが参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書は、２０１１年６月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／５０２，７２５号明細書の優先権を主張し、同出願の全てが参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、局所適用のための組成物、詳細には、コア−シェルマイクロカプセルを含む安定化局所処方の組成物に関する。
金属酸化物シェル内で取り囲まれたコアを有するマイクロカプセルが、局所に投与される組成物の制御形状として提案されてきた。抗にきび薬などの種々の活性薬剤を、金属酸化物シェル内にカプセル封入可能であることが示されている。例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＬ／２００８／０００１４０号（国際公開第２００８／０９３３４６号として公開されている）は、ベンゾイルペルオキシド（ＢＰＤ）およびレチノイドを含む方法および組成物を記載しており、これらの少なくとも１つ、または実施形態によってはこの両者が、シリカベースのシェルによってカプセル封入される。国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＬ２０１０／００１０９２号（国際公開第２０１１／０８０７４１号として公開されている）は、ベンゾイルペルオキシドおよび／またはオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）などの、カプセル封入された活性薬剤を含む安定化コアを有するマイクロカプセルを用いる方法および組成物を記載している。これらの国際特許出願明細書の両者は、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
カプセル封入された活性薬剤を含む安定化コアを有するマイクロカプセルを用いる種々の方法および組成物が知られている。カプセル封入されたＢＰＯと、カプセル封入されたＡＴＲＡを含むそのような組成物の種々の実施形態が、それらの意図した目的のために有用である。しかし、これらおよび他のマイクロカプセル封入されたＢＰＯ／レチノイド組成物を含むさらなる研究および製品開発の間、いくつかの処方が、とりわけ長期間保存および／または高温保存の後、特定の保存可能期間の問題、例えば物理的安定性、レチノイドの安定性および／または微生物の含有の問題を提示することがわかっている。これらの問題の程度およびその原因はいまだ特定されていない。例えば、ＢＰＯは強力な酸化剤であり、有効な抗菌剤であるので、ＢＰＯを含む組成物は、微生物の含有の問題を示さないように考えられていた。抗菌剤を含有させることにより細菌の含有の問題に対処する初期の試みは、抗菌剤がレチノイドを分解させるという知見によって複雑化した。同様に、組成物中に界面活性安定剤を含有させることにより物理的安定性の問題に対処する初期の試みも、いくつかの安定剤がまた、レチノイドを分解させるという知見によって複雑化した。
本発明の発明者らは、物理的安定性、レチノイド安定性および／または微生物安定性を有し、それぞれが別のカプセル封入形状であるベンゾイルペルオキシドとレチノイドとの両方を含む組成物を提供することが可能であることを見出した。
その第一様態において、本発明は、局所適用のための組成物であって、ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、無機高分子レチノイドを含む第二コア、および第二無機高分子を含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルとを含む、組成物を提供し、前記組成物は、ポリオキシルステアリン酸およびグリセリルステアリン酸を含む水中油エマルジョンであり、前記ポリオキシルステアリン酸の、前記グリセリルステアリン酸に対する比は、０．１：１０〜１０：０．１の範囲にある。一実施形態において、前記ポリオキシルステアリン酸の前記グリセリルステアリン酸に対する比は、１：１０〜１０：１の範囲にある。別の実施形態において、前記ポリオキシルステアリン酸の前記グリセリルステアリン酸に対する比は、１：５〜５：１の範囲にある。別の実施形態において、前記ポリオキシルステアリン酸の前記グリセリルステアリン酸に対する比は、２：３〜３：２の範囲にある。
さらなる様態において、本発明は、局所適用のための組成物であって、ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、無機高分子レチノイドを含む第二コア、および第二無機高分子を含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルとを含む、組成物を提供し、前記組成物は、少なくとも１つの非イオン性高分子分散剤と、少なくとも１つの増粘剤とを含むゲル形状である。
またさらなる様態において、本発明は、局所適用のための組成物であって、ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、無機高分子レチノイドを含む第二コア、および第二無機高分子を含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、（ｉ）３０℃３ヶ月間の保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、初期量の少なくとも約９０％のレベルに、組成物中のベンゾイルペルオキシドの量とレチノイドの量とを維持する、および（ｉｉ）４０℃１ヶ月の保存条件における組成物の保存の後、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、ために有効な量の安定剤とを含む、組成物を提供する。
またさらなる様態において、本発明は、局所適用のための組成物であって、ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含む複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含む複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、（ｉ）それによって、製造およびその後の２５℃での３ヶ月間保存の後に測定されたときに、前記組成物の粘度の変化が約３０％未満となるように、前記組成物の粘度が維持される、粘度安定化、および（ｉｉ）製造とその後の２５℃３ヶ月の保存の後に測定されたときに、前記ＡＴＲＡの分解量が、約１０％未満である分解安定化、からなる群より選択される少なくとも１つの安定化を提供するために有効な量の少なくとも１つの非イオン性ポリマーと、を含む組成物を提供する。
別の様態において、本発明は、局所適用のためのエマルジョン形状の組成物であって、ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含む複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含む複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、（ｉ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間、および５℃２年間からなる群より選択される保存条件での組成物の保存の後に測定されたときに、初期量の少なくとも約９０％のレベルに、組成物中のベンゾイルペルオキシドの量とレチノイドの量とを維持する、および（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、ために有効な量の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの抗菌剤を含む安定化剤と、を含む組成物を提供する。
また、本発明は、局所適用のためのエマルジョン形状の組成物であって、ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含み、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約６重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む安定化剤と、を含む組成物も提供し、安定化剤は、（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５．４重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０９重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、ために有効な量で存在する。
本発明の別の態様によれば、本発明は、局所適用のためのエマルジョン形状の組成物であって、ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含み、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約３重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルとオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．０５重量％の初期量で組成物中に存在する第二コア−シェルマイクロカプセルと、（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む安定化剤と、を含む組成物も提供し、安定化剤は、（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２．７重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０４５重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、ために有効な量で存在する。
本発明はさらに、密封可能容器、および密封可能容器内に含まれる本明細書に記載したような組成物を含む、パッケージされた製品を提供する。
これらの様態および他のその実施形態がより詳細に以下で記載される。
本明細書を理解し、実際にどのように実施されうるかを見るために、付随する図面に関連して、非限定例の方法によってのみ、ここで実施形態が記載される。
一部の実施形態が、局所適用のための組成物を提供し、この組成物は、ＢＰＯを含むコア、および無機高分子を含むシェルを有するマイクロカプセルと、レチノイドを含むコア、および無機高分子を含むシェルを有するマイクロカプセルと、安定化剤とを含む。安定化剤は、以下でより詳細に記載するように、物理的安定化（例えばバルク粘度安定化）、化学的安定化（例えば活性成分安定化）および／または抗菌剤安定化を組成物に提供する。組成物は、エマルジョン形状、クリーム形状、水性溶液形状、油形状、軟膏形状、ペースト形状、ゲル形状、ローション形状および懸濁液形状を含むが、限定はされない種々の形状であってよい。一部の実施形態において、レチノイドまたはＢＰＯを含むコアを有するマイクロカプセルは、組成物の形成の前に、エマルジョンの形状であってよい。さらなる実施形態において、これらのエマルジョンは、クリーム、ゲル、ローションまたは以上で記載した組成物を提供する他の形状内に組み込まれてよい。
一部の実施形態において、組成物はゲル形状である。ベンゾイルペルオキシドとレチノイドが、別のカプセル封入された形状で両方含まれるゲル処方が、ゲル処方中非イオン性高分子分散剤と増粘剤の存在にてレチノイド安定性を提供することが見出されるという驚くべき知見があった。例えば、実施形態は、ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、レチノイドを含む第二コアと第二無機高分子を含む第二シェルを含む複数の第二コア−シェルマイクロカプセルとを含む、局所適用のための組成物を提供し、前記組成物は、少なくとも１つの非イオン性高分子分散剤と、少なくとも１つの増粘剤とを含むゲル形状である。以下実施例において図解するように、一部の実施形態において、（ＰＶＰなど）非イオン性高分子分散剤を含むゲル中のレチノイドの安定性は、驚くべきことに、非イオン性高分子分散剤を含まないゲル形状でのレチノイドの安定性よりも優れている。
他の実施形態において、組成物はエマルジョン形状である。一部の実施形態において、エマルジョン中のレチノイドが驚くほど安定であることが驚くべきことに見出されている。この発見は、エマルジョン中の油および界面活性剤が、その保護的マイクロカプセルの外へのレチノイドの浸出率を増加させると予想した当業者の予想とは反している。驚くべきことに、浸出のそのような増加は観察されなかった。例えば、実施形態はベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、レチノイドを含む第二コア、および第二無機高分子を含む第二シェルを含む複数の第二コア−シェルマイクロカプセルとを含む、局所適用のための組成物を提供し、前記組成物は、ポリオキシルステアリン酸とグリセリルステアリン酸を含む水中油エマルジョンであり、前記ポリオキシルステアリン酸の前記グリセリルステアリン酸に対する比は、０．１：１０〜１０：０．１の範囲にある。一実施形態において、前記ポリオキシルステアリン酸の前記グリセリルステアリン酸に対する比は、１：５〜５：１の範囲にある。別の実施形態において、前記ポリオキシルステアリン酸の前記グリセリルステアリン酸に対する比は、２：３〜３：２の範囲にある。以下実施例において示すように、一部の実施形態において、エマルジョン形状中のレチノイドの安定性は驚くべきことに、ゲル形状中のレチノイドのものと同等である。
種々の天然油および（シリコーン油など）合成油、およびそれらの混合物が、水中油エマルジョンの油コンポーネントとして使用可能である。合成油の非限定例には、パラフィン油、イソプロピルミリスチン酸、カプリル／カプリントリグリセリド、（ジメチコーンおよびシクロメチコーンなど）シリコーン油、および、これらの混合物が含まれる。天然油の非限定例には、スクアラン、アーモンド油、ヒマシ油、オリーブ油、ホホバ油、ひまわり油、大豆油、ブドウ種子油、およびこれらの混合物が含まれる。組成物中の油の量は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲内でありうる。一実施形態において、組成物中の油の量は、約０．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲内でありうる。一実施形態において、組成物中の油の量は、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲内でありうる。
組成物のゲルおよびエマルジョン形状は任意に他の成分を含んでよい。例えば、一実施形態において、組成物は、少なくとも１つの保湿剤を含んでよい。保湿剤の非限定例には、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール−Ｘおよびこれらの混合物からなる群より選択された水溶性保湿剤が含まれ、Ｘはエチレングリコールユニットの平均数を示し、２００〜１０，０００の範囲にある。
マイクロカプセル
本明細書で使用される用語「マイクロカプセル」は、ＢＰＯおよび／またはレチノイド（例えばＡＴＲＡ）などの活性成分を含むが、限定するものではない化合物を包み込む、カプセル封入するまたは取り込むことが可能である、コア−シェル構造を有する任意のマイクロ−またはナノ−サイズ粒子を意味する。一部の実施形態において、マイクロカプセルは、例えば国際特許出願第国際公開第０３／０３４９７９号および国際公開第２０１１／０８０７４１号に一般的に記載されるように、ゾル−ゲル工程によって作製される。
本明細書で使用される用語「マイクロカプセル」は、ＢＰＯおよび／またはレチノイド（例えばＡＴＲＡ）などの活性成分を含むが、限定するものではない化合物を包み込む、カプセル封入するまたは取り込むことが可能である、コア−シェル構造を有する任意のマイクロ−またはナノ−サイズ粒子を意味する。一部の実施形態において、マイクロカプセルは、例えば国際特許出願第国際公開第０３／０３４９７９号および国際公開第２０１１／０８０７４１号に一般的に記載されるように、ゾル−ゲル工程によって作製される。
コア
本明細書で使用される用語「コア」は、マイクロカプセルのシェルによって取り囲まれた少なくとも１つの活性成分を含むマイクロカプセルの内側部分を意味する。一部の実施形態において、コアは、室温にて固体であり得る。他の実施形態において、コアは、室温にて半固体相でありうる。一部の実施形態において、コアは、エマルジョン、例えば水中油エマルジョンの形状であり得る。一部の実施形態において、コアは、油溶液の形状であり得る。一部の実施形態において、コアは、水性溶液の形状であり得る。一部の実施形態において、コアは分散液の形状であり得る。
本明細書で使用される用語「コア」は、マイクロカプセルのシェルによって取り囲まれた少なくとも１つの活性成分を含むマイクロカプセルの内側部分を意味する。一部の実施形態において、コアは、室温にて固体であり得る。他の実施形態において、コアは、室温にて半固体相でありうる。一部の実施形態において、コアは、エマルジョン、例えば水中油エマルジョンの形状であり得る。一部の実施形態において、コアは、油溶液の形状であり得る。一部の実施形態において、コアは、水性溶液の形状であり得る。一部の実施形態において、コアは分散液の形状であり得る。
さらなる化合物（類）もコア中に存在しうる。コア中に存在可能なさらなる化合物の非限定例には、相変化材料（ＰＣＭｓ）、担体、賦形剤、抗酸化剤、薬理学的に許容可能なポリマーおよび塩が含まれる。一部の実施形態において、コアは、少なくとも１つの相変化材料を含む。本明細書他の場所にてさらに詳細に記載するように、例示相変化材料には、天然および合成パラフィン、Ｃ１０−Ｃ１００（直鎖、分岐鎖および環状）アルカン類、アルケン類およびアルキン類、Ｃ１０−Ｃ１００脂肪族アルコール類（例えば脂肪アルコール）、脂肪酸、カルナウバワックス、ビーズワックス、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、コアは、少なくとも１つの抗酸化剤を含む。抗酸化剤の例には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸塩、ビタミンＥパルミチン酸塩、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステル、およびビタミンＣの１つまたはそれ以上の塩が含まれるが、限定はされない。
シェル
本明細書で使用される用語「シェル」は、マイクロカプセルのコアを取り囲むマイクロカプセルの部分を意味する。一部の実施形態において、シェルは無機高分子（例えばシリカ高分子）を含む。一部の実施形態において、無機高分子は、ゾル−ゲル前駆体から調製可能である。
本明細書で使用される用語「シェル」は、マイクロカプセルのコアを取り囲むマイクロカプセルの部分を意味する。一部の実施形態において、シェルは無機高分子（例えばシリカ高分子）を含む。一部の実施形態において、無機高分子は、ゾル−ゲル前駆体から調製可能である。
本明細書で使用される用語「ゾル−ゲル前駆体」は、ｉｎ−ｓｉｔｕ重合化（無機ゾル−ゲル重合化工程）によってガラスまたはセラミック材料を提供する、任意の金属または半金属オルガノ金属モノマー、または（種々のモノマーが一緒に重合化した）そのプレポリマーを意味する。一部の実施形態において、ゾル−ゲル前駆体は、金属または半金属オルガノ金属モノマーでありうる。ゾル−ゲル前駆体の例には、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、シラザンモノマー、コロイドシリカ、式Ｍ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍのモノマーで、式中Ｍは金属または半金属エレメントであり得、Ｒは加水分解性基質であり得、ｎは２〜６の整数であり得、Ｐは非重合性基質であり得、ｍは０〜６の整数であり得る、およびそれらの部分的に加水分解され、部分的に濃縮されたポリマーが含まれるが、限定はされない。例えばＳｉ、Ｔｉ、Ｚｒ、ＡｌおよびＺｎなどの種々の金属または半金属エレメントが、ゾル−ゲル前駆体中で使用可能である。半金属アルコキシドモノマーの例には、（またテトラメチルオルソシリケートまたはＴＭＯＳとしても知られる）テトラメトキシシラン、（またテトラエチルオルソシリケートまたはＴＥＯＳとして知られる）テトラエトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、ジエチルジメトキシシランおよびケイ酸ナトリウムが含まれるが、限定はされない。
一部の実施形態において、ゾル−ゲル前駆体は、シリコーンアルコキシドモノマー、シリコーンエステルモノマー、式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍのモノマーで、式中Ｒは加水分解性基質であり得、ｎは２〜４の整数であり得、Ｐは非重合性基質であり得、ｍは０〜４の整数であり得、上記の任意の部分的に加水分解され、部分的に濃縮されたポリマーおよび上記任意の組み合わせから選択可能である。シリコーンアルコキシドモノマーの非限定例には、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、およびこれらの混合物が含まれる。式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍのモノマーの非限定例には、メチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、およびこれらの混合物が含まれる。
活性成分
本明細書で使用される用語「活性成分」は、医薬品および／または化粧品中で使用可能であり、少なくとも１つの望む特性を最終製品に対して提供する分子または基質を意味する。本明細書に記載した組成物中の活性成分の量は、他に言及しない限り、組成物の総重量に基づいた、組成物中の活性成分の重量パーセントとして表される。活性成分の例には、ＢＰＯおよびレチノイド（例えばＡＴＲＡ）が含まれるが、限定はされない。活性成分は、種々の濃度にて、本明細書に記載された組成物中で存在可能である。例えば、特定の実施形態において、組成物中の活性成分の量は、組成物の総重量に基づいて、約０．００１重量％、約０．００５重量％、約０．０１重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約３重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲でありうる。一部の実施形態において、活性成分の量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１重量％の範囲にある。一部の実施形態において、活性成分の量は、組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の範囲にある。特定の実施形態において、組成物の総重量に基づいて、約３重量％〜約６重量％の範囲にある。他の実施形態において、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％〜約０．０５重量％の範囲にある。複数の活性成分が存在する実施形態では、以上の量の任意の組み合わせが含まれてもよい。
本明細書で使用される用語「活性成分」は、医薬品および／または化粧品中で使用可能であり、少なくとも１つの望む特性を最終製品に対して提供する分子または基質を意味する。本明細書に記載した組成物中の活性成分の量は、他に言及しない限り、組成物の総重量に基づいた、組成物中の活性成分の重量パーセントとして表される。活性成分の例には、ＢＰＯおよびレチノイド（例えばＡＴＲＡ）が含まれるが、限定はされない。活性成分は、種々の濃度にて、本明細書に記載された組成物中で存在可能である。例えば、特定の実施形態において、組成物中の活性成分の量は、組成物の総重量に基づいて、約０．００１重量％、約０．００５重量％、約０．０１重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約３重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲でありうる。一部の実施形態において、活性成分の量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１重量％の範囲にある。一部の実施形態において、活性成分の量は、組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の範囲にある。特定の実施形態において、組成物の総重量に基づいて、約３重量％〜約６重量％の範囲にある。他の実施形態において、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％〜約０．０５重量％の範囲にある。複数の活性成分が存在する実施形態では、以上の量の任意の組み合わせが含まれてもよい。
活性成分は、薬理学的薬剤、化粧品薬剤、皮膚科薬剤、アグロケミカル薬剤、または以上の任意の組み合わせでありうる。特定の実施形態において、薬理学的薬剤、化粧品薬剤、および／または皮膚科薬剤は抗にきび薬でありうる。活性成分の例には、ベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）およびレチノイドが含まれるが、限定はされない。レチノイドの例には、全トランスレチノール、（トレチノインまたはＡＴＲＡとしても知られる）オールトランスレチノイン酸、レチノール、レチナール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチネート（およびその代謝物アシトレチン）、タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンが含まれるが、限定はされない。一部の実施形態において、活性成分は、ベンゾイルペルオキシドでありうる。一部の実施形態において、活性成分はレチノイドでありうる。一部の実施形態において、活性成分はＡＴＲＡでありうる。一部の実施形態において、レチノイドは、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１重量％の範囲の量で組成物中に存在しうる。特定の実施形態において、レチノイドは、組成物の総重量に基づいて、約０．０５重量％〜約０．１重量％の範囲の量で組成物中に存在しうる。一部の実施形態において、ベンゾイルペルオキシドは、組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で組成物中に存在しうる。特定の実施形態において、ＢＰＯは、組成物の総重量に基づいて、約６重量％の量で組成物中に存在しうる。他の実施形態において、ＢＰＯは、組成物の総重量に基づいて、約３重量％の量で組成物中に存在しうる。
一実施形態において、ＢＰＯの量は、約６重量％であり、レチノイドの量は約０．１重量％でありうる。例示的な実施形態は、局所投与用のエマルジョン形状の組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含みで、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約６重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む、安定化剤と、
を含む組成物を提供し、
安定化剤は、
（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５．４重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、
（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０９重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および
（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、
ために有効な量で存在する。
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含みで、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約６重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む、安定化剤と、
を含む組成物を提供し、
安定化剤は、
（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５．４重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、
（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０９重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および
（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、
ために有効な量で存在する。
別の実施形態において、ＢＰＯの量は、約３重量％であり、レチノイドの量は約０．０５重量％でありうる。例示的な実施形態は、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含み、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約３重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．０５重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む、安定化剤と、
を含む局所投与用のエマルジョン形状の組成物を提供し、
安定化剤は、
（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２．７重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、
（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０４５重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および
（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、
ために有効な量で存在する。
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含み、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約３重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．０５重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む、安定化剤と、
を含む局所投与用のエマルジョン形状の組成物を提供し、
安定化剤は、
（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２．７重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、
（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０４５重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および
（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、
ために有効な量で存在する。
一部の実施形態において、マイクロカプセルは、抽出によって、コア中にカプセル封入された少なくとも１つの活性成分を放出するように設定可能である。本明細書で使用するとことの用語「抽出」は、局所適用に際して、そのカプセル材料から活性成分が放出されるのを誘導する動作または機構を意味する。一部の実施形態において、抽出は、こするまたは拡散動作によって誘導可能である。一部の実施形態において、抽出は、組成物の乾燥によって誘導可能である。一部の実施形態において、抽出は、脂肪、脂質および／または油とマイクロカプセルを接触させることによって誘導可能である。一部の実施形態において、脂肪、脂質および／または油は皮膚内に存在する。一部の実施形態において、抽出は、マイクロカプセルを、水、電解質、界面活性剤、緩衝剤、またはこれらの任意の混合物と接触させることによって誘導可能である。一部の実施形態において、水および電解質は、汗などの体液中に存在し、または皮膚の表面上に存在する。一部の実施形態において、電解質、界面活性剤、緩衝剤、またはこれらの混合物が、局所適用の前に組成物に加えられる。
安定化剤
本明細書に記載したような組成物中有効な量で使用される時に、「安定化剤（複数可）」として本明細書で引用される種々の化合物が、活性含成分安定化、バルク粘度安定化および／または抗菌安定化を含む種々の型の安定化を提供可能である。例えば、種々の実施形態において、本明細書に記載されるような組成物中の安定化剤の有効な量は、以下の安定化の型または程度の少なくとも１つでありうる。
本明細書に記載したような組成物中有効な量で使用される時に、「安定化剤（複数可）」として本明細書で引用される種々の化合物が、活性含成分安定化、バルク粘度安定化および／または抗菌安定化を含む種々の型の安定化を提供可能である。例えば、種々の実施形態において、本明細書に記載されるような組成物中の安定化剤の有効な量は、以下の安定化の型または程度の少なくとも１つでありうる。
（ａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における組成物の保存後に測定されたときに、初期量の少なくとも約９０％のレベルに、組成物中の活性成分の量（例えばＢＰＯの量およびレチノイドの量）を維持する。
（ｂ）５℃２年間の保存条件における組成物の保存の後に測定されたときに、初期量の少なくとも約９７％のレベルに、組成物中の活性成分の量（例えばＢＰＯの量およびレチノイドの量）の量を維持する。
（ｃ）４０℃一ヶ月の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに、組成物の微生物数を維持する。
（ｄ）２５℃６ヶ月の保存条件における組成物の保存の後に、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＬＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ６１の基準を満たすレベルに、組成物の微生物数を維持する。
（ｅ）２５℃３ヶ月の組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、約５００，０００以下、および約３００，０００以下からなる群より選択されるレベルに、組成物のバルク粘度を維持する。
（ｆ）２５℃３ヶ月の組成物の保存の後に測定されたときに、約６０，０００ｃｐｓ以下、約８０，０００以下、および約１２０，０００以下からなる群より選択されるレベルに、組成物のバルク粘度を維持する。
（ｇ）２５℃３ヶ月の組成物の保存の後に測定されたときに、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲内のレベルで、組成物のバルク粘度を維持する。
安定剤は、単一の化合物または化合物の混合であり得る。一部の実施形態において、安定剤は、以上の安定化型（ａ）〜（ｇ）の１つを含むが、限定するものではないが、活性成分安定化、バルク粘度安定化または抗菌安定化など、単一の型の安定化を提供可能である。他の実施形態において、安定剤は、以上の複数の安定化型（ａ）〜（ｇ）を含むが、限定するものではないが、２つまたはそれ以上の活性成分安定化、バルク粘度安定化または抗菌安定化など、２つまたはそれ以上の型の安定性を提供可能である。一部の実施形態において、有効な量の安定剤は、特定の型または複数の型の安定化を提供し、異なる量が、異なる型または複数の型の安定性を提供する。本明細書にて提供された教義によってガイドされた所定の実験が、１つまたはそれ以上の型の安定性を提供する化合物、またはそれらの混合物を同定するために使用可能であり、したがって、効果的な安定化剤と安定化の型の全ての組み合わせが、本明細書で提供される記載によって包含される。
非イオン性界面活性剤、（非イオン性高分子分散剤および水溶性非イオン性ポリマーを含む）水溶性非イオン性ポリマー、抗生物質、（イオン性および非イオン性増粘剤を含む）増粘剤およびこれらの混合物を含む、種々の化合物が安定化剤として使用可能である。
安定化剤として有用な非イオン性界面活性剤の非限定例には、ポリオキシルステアリン酸およびグリセリルステアリン酸が含まれるが、限定はされない。好適なポリオキシルステアリン酸の非限定例には、ポリオキシル−８ステアリン酸、ポリオキシル−２０ステアリン酸、ポリオキシル−４０ステアリン酸、ポリオキシル−１００ステアリン酸およびこれらの混合物が含まれる。好適なグリセリルステアリン酸の非限定例には、グリセリル一ステアリン酸、グリセリル二ステアリン酸、およびこれらの混合物が含まれる。（エマルジョン組成物内など）組成物内のポリオキシルステアリン酸および／またはグリセリルステアリン酸の量は、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲内であり得る。一実施形態において、組成物中のポリオキシルステアリン酸および／またはグリセリルステアリン酸の量は、約０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲内でありうる。一実施形態において、組成物中のポリオキシルステアリン酸および／またはグリセリルステアリン酸の量は、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの範囲内でありうる。
水溶性非イオン性ポリマーの非限定例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−コ−ビニル酢酸、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレアおよびこれらの混合物などの、（しかし限定はされない）非イオン性高分子分散剤が含まれる。組成物中の（高分子分散剤など）水溶性非イオン性ポリマーの量は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲内でありうる。実施様態において、組成物中の水溶性非イオン性ポリマーの量は、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲内でありうる。実施様態において、組成物中の水溶性非イオン性ポリマーの量は、約０．５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの範囲内でありうる。
増粘剤の非限定例には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ポリアクリル酸ホモポリマー、ポリアクリル酸コポリマー、シリカおよびその誘導体、キサンタンガム、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、脂肪アルコール、ビーガム、ラポナイト、泥およびこれらの混合物が含まれる。ポリアクリル酸ポリマーおよびコポリマーは、ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９３４、ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９４１、ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９３４Ｐ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９１０、ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９３４、ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９４１などなどの種々の商標のもとで市販されている、カルボマーとして本明細書で引用されてよい。組成物中の増粘剤の量は、約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲内であり得る。一実施形態において、組成物中の増粘剤の量は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの範囲内であり得る。一実施形態において、組成物中の増粘剤の量は、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの範囲内であり得る。ポリマー分散剤と増粘剤両方を含む組成物の実施様態において、ポリマー分散剤は増粘剤とは異なってよい。
実施様態において、安定化剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリオキシル１００ステアリン酸、グリセロールモノステアリン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、イミダゾリジニルウレア、またはこれらの混合物である。安定化剤として有用な他の化合物は、本明細書で提供される教義によってガイドされる所定の実験によって同定可能である。活性成分としてＢＰＯを含む組成物に関して、ＢＰＯは、抗菌特性を示したとしても、安定化剤であるとは考慮されない。したがって、活性成分としてＢＰＯを含む組成物中の安定化剤または抗生剤は、ＢＰＯではない第二抗生剤に対する参照として、当業者によって理解される。
安定化剤は、単一の化合物または化合物の混合物であり得、１つ以上の型の安定性、例えば活性成分安定化、バルク粘度安定化および／または抗菌安定化を提供可能である。例えば、一実施形態において、安定化剤は、本明細書に記載したような活性成分安定化とバルク粘度安定化を提供する量で、ポリオキシル１００ステアリン酸、グリセロールモノステアリン酸またはそれらの混合物でありうる。別の実施形態において、安定化剤は、本明細書に記載したような活性成分安定化とバルク粘度安定化を提供する量で、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、イミダゾリジニルウレア、またはこれらの混合物を含むが限定はされない抗菌剤でありうる。別の実施形態において、安定化剤は、本明細書に記載したような、活性成分安定化、バルク粘度安定化および抗菌安定化を提供する量で、ポリオキシル１００ステアリン酸、グリセロールモノステアリン酸またはこれらの混合物を含んでよく、さらにメトキシパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、イミダゾリジニルウレアまたはこれらの混合物を含む。
一部の実施形態において、安定化剤は、組成物の粘度を維持するために有効な量で存在しうる。一部の実施形態において、組成物の粘度は、製造およびその後の約２５℃での３ヶ月間の保存後測定したような組成物の粘度の変化が、約３０％未満であるように維持可能である。一部の実施形態において、組成物の粘度は、製造およびその後の約２５℃で３一ヶ月間の保存後測定したような組成物の粘度の変化が、約２０％未満であるように維持可能である。一部の実施形態において、組成物の粘度は、製造およびその後の約５℃での３ヶ月間の保存後測定したような組成物の粘度の変化が、約３０％未満であるように維持可能である。
一部の実施形態において、安定化剤は、組成物中の少なくとも１つの活性成分の分解を阻害するのに有効な量で存在可能である。一部の実施形態において、活性成分はレチノイドでありうる。一部の実施形態において、活性成分はオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）でありうる。一部の実施形態において、ＡＴＲＡの分解量は、製造後約２５℃で３ヶ月間の保存で測定したように、約１０％未満であり得る。一部の実施形態において、ＡＴＲＡの分解量は、製造後約２５℃で３ヶ月の保存で測定したように、約５％未満であり得る。一部の実施形態において、ＡＴＲＡの分解量は、製造後約５℃で３ヶ月間の保存で測定したように、約１０％未満であり得る。一部の実施形態において、ＡＴＲＡの分解量は、製造後約５℃で３ヶ月の保存で測定したように、約５％未満であり得る。
当業者は、バルク粘度測定に関して得た値が、測定器具、使用したスピンドル、器具の速度および測定温度に依存することを理解する。本明細書で引用するバルク粘度測定は、１ｒｐｍおよび３０℃±０．５℃の温度にて、小試料アダプタ、スピンドル＃６３（ＬＶ３）またはスピンドル＃ＳＣ４−２５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ粘度計を用いて測定される。抗菌安定性は、１ヶ月間４０℃の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準に従って測定可能であり、および／または抗菌安定性は、６ヶ月間２５℃の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＬＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ６１の基準に従って測定可能である。
相変化材料
本明細書で使用される用語「相変化材料」（ＰＣＭ）は、曝露された温度に従って、その物質の状態（相）、または少なくともその粘度を変更することが可能な任意の物質を意味する。ＰＣＭｓは典型的に、特定の温度にて溶解し、凝固させることが可能な融合高熱を有し、そして大量のエネルギーを保存し、放出可能である。熱は、ＰＣＭ材料が、固体から液体に、または逆で変化する時に、吸収されるか、または放出される。ＰＣＭが、相または粘度（例えばその融解温度）を変化させる温度に達した時に、多量の熱を吸収するが、ほぼ一定の温度に維持される。ＰＣＭは、全ての材料が液体相に転換されるまで、温度の有意な上昇なしに、熱を吸収し続ける。得られた液体材料の周辺温度が下がる時に、ＰＣＭは凝固し、その保存された潜在的な熱を放出する。
本明細書で使用される用語「相変化材料」（ＰＣＭ）は、曝露された温度に従って、その物質の状態（相）、または少なくともその粘度を変更することが可能な任意の物質を意味する。ＰＣＭｓは典型的に、特定の温度にて溶解し、凝固させることが可能な融合高熱を有し、そして大量のエネルギーを保存し、放出可能である。熱は、ＰＣＭ材料が、固体から液体に、または逆で変化する時に、吸収されるか、または放出される。ＰＣＭが、相または粘度（例えばその融解温度）を変化させる温度に達した時に、多量の熱を吸収するが、ほぼ一定の温度に維持される。ＰＣＭは、全ての材料が液体相に転換されるまで、温度の有意な上昇なしに、熱を吸収し続ける。得られた液体材料の周辺温度が下がる時に、ＰＣＭは凝固し、その保存された潜在的な熱を放出する。
本明細書に記載するように、ＰＣＭは典型的に、マイクロカプセル中にカプセル封入された活性成分、形成されたエマルジョン、および本明細書に記載するマイクロカプセルのシェルと不反応性である。一部の実施形態において、ＰＣＭは有機材料であり得る。ＰＣＭｓの例には、天然または合成パラフィン（典型的には、ＣｎＨ２ｎ＋２、（ｎ＝１０〜１００）の分子式を有する化合物、Ｃ１０−Ｃ１００直鎖、分岐鎖および環状アルカン類、Ｃ１０−Ｃ１００直鎖、分岐鎖および環状アルケン類（引用された数の炭素と、少なくとも１つの二重結合を有する化合物）、直鎖および分岐鎖Ｃ１０−Ｃ１００アルキン類（引用された数の炭素と少なくとも１つの三重結合を有する化合物）、直鎖および分岐鎖脂肪族アルコール類（典型的には、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＯＨの分子式を有する化合物、またはその分岐鎖バージョンで、ｎ＝１０〜１００）、および脂肪酸（典型的に、ＣＨ３（ＣＨ２）２ｎＣＯＯＨの分子式を有する化合物およびその分岐鎖バージョン、ｎ＝１０〜１００）またはこれらの任意の組み合わせが含まれるが、限定はされない。
一部の実施形態において、ＰＣＭは、天然または合成パラフィンでありうる。一部の実施形態において、ＰＣＭは、Ｃ１０−Ｃ１００脂肪族アルコール（例えば、Ｃ１０、Ｃ２０、Ｃ３０、Ｃ４０、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、Ｃ８０、Ｃ９０−Ｃ１００脂肪族アルコール）でありうる。他の実施形態において、ＰＣＭは、Ｃ１０−Ｃ１００脂肪族脂肪酸（例えばＣ１０、Ｃ２０、Ｃ３０、Ｃ４０、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、Ｃ８０、Ｃ９０−Ｃ１００脂肪族脂肪酸）でありうる。
一実施形態において、ＰＣＭは少なくとも１つの脂肪アルコールでありうる。脂肪アルコールの非限定例には、オクチルアルコール、２−エチルヘキサノール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデカノール、ドデシルアルコール、トリデシルアルコール、テトラデシルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、セトステアリールアルコール、ステアリールアルコール、イソステアリールアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、ゲッジルアルコール、セテアリールアルコールおよびこれらの組み合わせが含まれる。組成物中の脂肪アルコールの量は、約０．２％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲内であり得る。一実施形態において、組成物中の脂肪アルコールの量は、約１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲内であり得る。一実施形態において、組成物中の脂肪アルコールの量は、約３％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲内であり得る。
例示ＰＣＭｓには、Ｃａｒｎａｕｂａワックス（ｍ．ｐ．８２〜８６℃）、Ｂｅｅｓｗａｘピュア（ｍ．ｐ．６１〜６５℃）、Ｂｅｅｓｗａｘ白色ピュア（ｍ．ｐ．６１〜６５℃）、Ｂｅｅｓｗａｘブリーチテクニカル（ｍ．ｐ．６１〜６５℃）、Ｍｏｎｔａｎワックスブリーチ（ｍ．ｐ．８０〜８６℃）、Ｍｏｎｔａｎワックスブリーチ、部分的けん化（ｍ．ｐ．９９〜１０５℃）、モンタン酸（ｍ．ｐ．８１〜８７℃）、炭化水素ワックス合成（ｍ．ｐ．１０６〜１１４℃）、微小結晶質ワックス（ｍ．ｐ．８９〜９５℃）、微小結晶質ワックス（ｍ．ｐ．７６〜８２℃）、ハードワックス部分的けん化（ｍ．ｐ．１０４〜１０９℃）、Ｂｅｅｓｗａｙ黄色（ｍ．ｐ．６１〜６６℃）、研磨ワックス（ｍ．ｐ．７８〜８４℃）、Ｃａｓｔｏｒワックス（ｍ．ｐ．８３〜８９℃）、マイクロワックス（ｍ．ｐ．８９〜９５℃）、マイクロワックス（ｍ．ｐ．８０〜８６℃）、マイクロワックス（ｍ．ｐ．７６〜８２℃）、オゾケライト（ｍ．ｐ．７２〜７９℃）、微小結晶質ワックス、プラスチック（ｍ．ｐ．７６〜８２℃）、微小結晶質ワックス、ソフト（ｍ．ｐ．７４〜８０℃）、ワックスブレンド（ｍ．ｐ．６２〜６８℃）、ポリオレフィンワックス（ｍ．ｐ．６５〜７５℃）、ラノリン、シェラック、ベイベリーワックス（ｍ．ｐ．４５℃）、カンデリラワックス（ｍ．ｐ．６７〜７９℃）、Ｏｕｒｉｃｕｒｙワックス、ライスブランワックス（ｍ．ｐ．７７〜８６℃）、ソイキャンドル（ワックス）、パラフィン（ｍ．ｐ．４７〜６４℃）、チャイニーズワックスおよびこれらの任意の組み合わせが含まれるが、限定はされない。
一部の実施形態において、コアは少なくとも１つのＰＣＭを含む。一部の実施形態において、ＰＣＭは天然パラフィン、合成パラフィン、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪族アルコールのエステル、脂肪酸のエステルまたはこれらの組み合わせでありうる。一部の実施形態において、脂肪酸のエステルは、天然または合成ビーズワックスを含む。
一部の実施形態において、ＰＣＭは、得られたマイクロカプセルのコア中であってよく、本明細書に記載されたマイクロカプセルのシェルの任意の部分中に組み込まれなくてよい。
局所適用のための組成物
本明細書で使用される用語「局所」適用は、皮膚、毛、耳および／または粘膜上への適用を意味する。
本明細書で使用される用語「局所」適用は、皮膚、毛、耳および／または粘膜上への適用を意味する。
本明細書に記載した一部の実施形態において、局所適用のための組成物が提供され、組成物は、ベンゾイルペルオキシドを含むコア、および無機高分子を含むシェルを含む複数の第一マイクロカプセルと、レチノイドを含むコア、および無機高分子を含むシェルを有する複数の第二マイクロカプセルと、安定化剤とを含む。
本明細書に記載された一部の実施形態は、局所適用のためのゲル形状の組成物を提供し、この組成物は、粘度安定化および／または分解安定化を提供するのに有効な量で、ベンゾイルペルオキシドを含むコア、および第一シリカ高分子を含むシェルを有する複数の第一マイクロカプセルと、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含むコア、および第二シリカ高分子を含むシェルを有する複数の第二マイクロカプセルと、び少なくとも１つの非イオン性ポリマーとを含む。一部の実施形態において、粘度安定化は、製造およびその後の約２５℃での３ヶ月間保存の後に測定されたときに、組成物の粘度の変化が約３０％未満となるように、組成物の粘度を維持可能であることを意味する。一部の実施形態において、分解安定化は、製造およびその後の２５℃での３ヶ月の保存後に測定されたときに、ＡＴＲＡの分解の量が、約１０％未満であってもよいことを意味する。
一部の実施形態において、非イオン性ポリマーは、粘度安定化を提供するために有効な量で存在可能である。一部の実施形態において、粘度安定化は、製造およびその後の保存温度での３ヶ月間の保存の後に測定されたときに、約２０，０００ｃｐｓ、約２５，０００ｃｐｓ、約３０，０００ｃｐｓ、約３５，０００ｃｐｓ、約４０，０００ｃｐｓ、約４５，０００ｃｐｓ、または約５０，０００ｃｐｓ超の組成物の粘度を維持するために有効であり得る。保存温度は約５℃または約２５℃でありうる。一部の実施形態において、非イオン性ポリマーは、分解安定化を提供するために有効な量で存在しうる。一部の実施形態において、非イオン性ポリマーは、ＡＴＲＡの分解量が、約１０％、８％、または５％より少ないような量で存在しうる。一部の実施形態において、非イオン性ポリマーはポリビニルピロリドンでありうる。
特定の実施形態において、非イオン性ポリマーは、粘度安定性および分解安定性を提供するために有効な量で存在可能である。他の非イオン性ポリマー、および粘度安定性および／または分解安定化を提供するその有効な量は、本明細書で提供される教義によってガイドされる所定の実験を用いて当業者によって同定されうる。好適な非イオン性ポリマーの非限定例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−コ−ビニル酢酸、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレアおよびこれらの混合物が含まれる。
一部の実施形態は、局所適用のためのエマルジョン形状の組成物を提供し、この組成物は、ベンゾイルペルオキシドを含むコア、およびシリカ高分子を含むシェルを有する複数の第一マイクロカプセルと、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含むコア、およびシリカ高分子を含むシェルを有する複数の第二マイクロカプセルと、粘度安定化および／または分解安定化を提供するために有効な量の、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤とを含む。
一部の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、粘度安定化を提供するために有効な量で存在可能である。一部の実施形態において、粘度安定化は、製造およびその後の保存温度での３ヶ月の保存の後に測定されたときに、約６０，０００ｃｐｓ、７０，０００ｃｐｓ、８０，０００ｃｐｓ、９０，０００ｃｐｓ、１００，０００ｃｐｓ、１１０，０００ｃｐｓ、１２０，０００ｃｐｓ、１３０，０００ｃｓｐ、１４０，０００ｃｐｓ、１５０，０００ｃｐｓ、１６０，０００ｃｐｓ、または１７０，０００ｃｐｓ超の組成物の粘度を維持するために有効であり得る。保存温度は、約５℃または約２５℃でありうる。一部の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、分解安定化を提供するために有効な量で存在しうる。一部の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ＡＴＲＡの分解量が、約１０％、８％または５％未満の量で存在可能である。
一部の実施形態において、非イオン性界面活性剤は，粘度安定化および分解安定化を提供するのに有効な量で存在しうる。非イオン性界面活性剤の非限定例には、ポリオキシルステアリン酸およびグリセリルステアリン酸が含まれる。ポリオキシルステアリン酸の非限定例には、ポリオキシル−８ステアリン酸、ポリオキルシル−２０ステアリン酸、ポリオキルシル−４０ステアリン酸、およびポリオキルシル−１００ステアリン酸が含まれる。グリセリルステアリン酸の非限定例には、グリセリルモノステアリン酸、グリセリルジステアリン酸およびこれらの混合物が含まれる。他の非イオン性界面活性剤と、粘度安定化および／または分解安定化を提供するその有効な量は、本明細書で提供される教義によってガイドされる所定の実験を用いて当業者によって同定されうる。一部の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル１００ステアリン酸とグリセロールモノステアリン酸の組み合わせが含まれる。
本明細書に記載した種々の安定化、例えば粘度安定化および／または分解安定化は、保存温度にて３ヶ月を越えた保存時間、効果的であってよい。例えば、一部の実施形態において、本明細書に記載した種々の粘度安定化および／または分解安定化は、約６ヶ月、約９ヶ月、約１２ヶ月、約１５ヶ月、約１８ヶ月、または約２４ヶ月の保存期間効果的である。一部の実施形態において、保存温度は、約５℃または約２５℃でありうる。
別の様態において、本明細書は、本明細書で開示したマイクロカプセルを含む組成物を調整する方法を提供する。当業者は、以下で記載するワーキング実施例が、特定の組成物およびそのコンポーネントの作製の仕方の特定の記載を提供する様式を理解するであろう。当業者はまた、特定のワーキング実施例が、本明細書に記載される他の組成物およびそのコンポーネントを産出するために一般化および適合可能である様式も理解するであろう。
また別の様態において、本明細書は、本明細書に記載したような有効な量の組成物を対象に局所で投与することを含む、それを必要としている対象における皮膚状態（例えば皮膚疾患または疾病）を処置するための方法を提供する。有効な量の本明細書に記載した組成物の局所適用によって処置可能な皮膚状態の非限定例には、にきび、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素過剰皮膚、粘膜感染領域、炎症性皮膚炎およびこれらの組み合わせが含まれる。本文脈中、「処置する」、「処置すること」、「処置」などなどの用語には、（例えばその発達を停止させることによって）皮膚状態を阻害すること、表面状態を軽減すること（例えば退行を引き起こすこと）、および／または表面状態によって引き起こされる１つまたはそれ以上の状態を軽減すること（例えば１つまたはそれ以上の症状を減少させること）が含まれる。種々の表面状態を処置するための本明細書に記載した組成物の有効な量が、個々のケースにて当業医師による適切な調整をともなって、通常の様式、例えば臨床試験によって、当業者によって決定されうる。
また別の様態において、本明細書は、密封可能な容器と、その密封可能な容器内に含まれる本明細書に記載したような組成物を含む、パッケージされた製品を提供する。密封可能な容器は、例えばコンシューマーユースのために、クリーム、ジェルおよび軟膏製品をパッケージするために使用される種々の型の容器を含むが、限定はしない多くの異なる設定を有してよい。好適な密封可能容器の非限定例には、ポンプ型ボトル、ノズル型ボトル、チューブ、サッシェ、パケットおよび当業者に公知の種々の他の設定が含まれる。
実施様態は、局所適用のための組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コアと、第二無機高分子を含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
を含む組成物を提供し、
この組成物は、ポリオキシルステアリン酸とグリセリルステアリン酸を含む水中油エマルジョンであり、ポリオキシルステアリン酸のグリセリルステアリン酸に対する比は、０．１：１０〜１０：０．１の範囲にある。
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コアと、第二無機高分子を含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
を含む組成物を提供し、
この組成物は、ポリオキシルステアリン酸とグリセリルステアリン酸を含む水中油エマルジョンであり、ポリオキシルステアリン酸のグリセリルステアリン酸に対する比は、０．１：１０〜１０：０．１の範囲にある。
種々の実施形態において、ポリオキシルステアリン酸は、ポリオキシル−８ステアリン酸、ポリオキシル−２０ステアリン酸、ポリオキシル−４０ステアリン酸およびポリオキシル１００ステアリン酸からなる群より選択される。
種々の実施形態において、グリセリルステアリン酸は、グリセリルモノステアリン酸、グリセリルジステアリン酸およびこれらの混合物からなる群より選択される。
種々の実施形態において、組成物中のポリオキシルステアリン酸の量は、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲にある。
種々の実施形態において、組成物中のグリセリルモノステアリン酸の量は、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲にある。
種々の実施形態において、組成物はさらに、少なくとも１つの脂肪アルコールを含む。
種々の実施形態において、少なくとも１つの脂肪アルコールは、オクチルアルコール、２−エチルヘキサノール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデカノール、ドデシルアルコール、鶏デシルアルコール、テトラデシルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、セトステアリールアルコール、ステアリールアルコール、イソステアリールアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリールアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、ゲッディルアルコール、セテアリールアルコールおよびこれらの混合物からなる群より選択される。
種々の実施形態において、組成物中の少なくとも１つの脂肪アルコールの量は、約０．２％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲にある。
種々の実施形態において、組成物はさらに、ポリアクリル酸ホモポリマーまたはコポリマーを含む。
種々の実施形態において、水中油エマルジョン中の油は、パラフィン油、イソプロピルミリスチン酸、カプリル／カプリントリグリセリド、スクアラン、スクアレン、アーモンド油、ひまし油、オリーブ油、ホホバ油、ひまわり油、大豆油、グレープ種子油、ジメチコーン、シクロメチコーンおよびこれらの混合物からなる群より選択される。
種々の実施形態において、組成物中に存在する油は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲の量である。
種々の実施形態において、水中油エマルジョン中の水がさらに、少なくとも１つの水溶性保湿剤を含む。
種々の実施形態において、少なくとも１つの水溶性保湿剤は、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリエチレングリコール−Ｘからなる群より選択され、式中Ｘは２００〜１０，０００の範囲にある。
別の実施形態は、局所適用のための組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コアと、第二無機高分子を含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
を含む組成物を提供し、
この組成物は、少なくとも１つの非イオン性高分子分散剤と、少なくとも１つの増粘剤とを含むゲル形状である。
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コアと、第二無機高分子を含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
を含む組成物を提供し、
この組成物は、少なくとも１つの非イオン性高分子分散剤と、少なくとも１つの増粘剤とを含むゲル形状である。
種々の実施形態において、少なくとも１つの非イオン性高分子分散剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−コ−ビニル酢酸、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレアおよびこれらの混合物からなる群より選択される。
種々の実施形態において、少なくとも１つの増粘剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ポリアクリル酸ホモポリマー、ポリアクリル酸コポリマー、脂肪アルコール、シリカおよびその誘導体、キサンタンガム、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ビーガム、ラポナイト、泥およびこれらの混合物からなる群より選択される。
種々の実施形態において、少なくとも１つの増粘剤が非イオン性薬剤である。
種々の実施形態において、少なくとも１つの増粘剤がイオン性薬剤である。
種々の実施形態において、少なくとも１つの増粘剤は、約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲の量で、組成物中に存在する。
種々の実施形態において、組成物はさらにグリセリンを含む。
種々の実施形態において、非イオン性高分子分散剤は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲の量で、組成物中に存在する。
種々の実施形態において、組成物はさらに、少なくとも１つの抗菌剤を含む。
種々の実施形態において、少なくとも１つの抗菌剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、イミダゾリジニルウレアおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
種々の実施形態において、少なくとも１つの第一コア−シェルマイクロカプセルと、第二コア−シェルマイクロカプセルはさらに、天然パラフィン、合成パラフィン、脂肪族アルコール、脂肪酸からなる群より選択される少なくとも１つの相変化材料を含む。
種々の実施形態において、第一無機高分子は、第二無機高分子とは異なる。
種々の実施形態において、第一無機高分子と第二無機高分子は同一である。
種々の実施形態において、第一無機高分子と第二無機高分子はそれぞれ独立して、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、シラザンモノマー、コロイドシリカ、式Ｍ（Ｒ）ｍ（Ｐ）ｎのモノマー、式中Ｍは金属または半金属エレメント、Ｒは加水分解性基質であり、ｎは２〜６の整数であり、Ｐは非重合化可能基質であり、ｍは０〜６の整数であり、およびその部分的に加水分解され、部分的に濃縮されたポリマーからなる群より選択されたゾル−ゲル前駆体から調製される。
種々の実施形態において、半金属アルコキシドモノマーは、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシランおよびケイ酸ナトリウムからなる群より選択される。
種々の実施形態において、ベンゾイルペルオキシドの量は、組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の範囲にある。
種々の実施形態において、レチノイドの量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１重量％の範囲にある。
種々の実施形態において、組成物はさらに、少なくとも１つの抗酸化剤を含む。
種々の実施形態において、少なくとも１つの抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸塩、ビタミンＥパルミチン酸塩、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステルおよびビタミンＣの塩またはその任意の組み合わせからなる群より選択される。
種々の実施形態において、少なくとも１つの抗酸化剤は、第二コア−シェルマイクロカプセルのコア内に組み込まれる。
実施形態は、局所適用のための組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コアと、第二無機高分子を含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ｉ）３０℃３ヶ月間の保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、初期量の少なくとも９０％のレベルにおいて、組成物中のベンゾイルペルオキシドの量とレチノイドの量とを維持する、および
（ｉｉ）４０℃で１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、ために有効な量の安定化剤と、
を含む組成物を提供する。
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機高分子を含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コアと、第二無機高分子を含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ｉ）３０℃３ヶ月間の保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、初期量の少なくとも９０％のレベルにおいて、組成物中のベンゾイルペルオキシドの量とレチノイドの量とを維持する、および
（ｉｉ）４０℃で１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、ために有効な量の安定化剤と、
を含む組成物を提供する。
種々の実施形態において、安定化剤は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシル１００ステアリン酸、グリセロールモノステアリン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、イミダゾリジニルウレアおよびこれらの混合物からなる群より選択される。
種々の実施形態において、安定化剤はさらに、（ｉｉｉ）２５℃で３ヶ月間の組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲内に、組成物のバルク粘度を維持するために有効である。
種々の実施形態において、組成物のバルク粘度は、約５００，０００ｃｐｓ以下に維持される。
種々の実施形態において、安定化剤はさらに、（ｉｖ）２５℃で６ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＬＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ６１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持するために有効である。
種々の実施形態において、安定化剤は、４０℃２ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択された保存条件での組成物の保存の後に測定されたときに、初期量の少なくとも約９０％のレベルに、組成物中のベンゾイルペルオキシドの量と、レチノイドの量を維持するために有効な量で存在する。
種々の実施形態において、安定化剤は、５℃で２年間の保存条件での組成物の保存の後に測定されたときに、初期量の少なくとも約９７％のレベルに、組成物中のベンゾイルペルオキシドの量と、レチノイドの量とを維持するために有効な量で存在する。
種々の実施形態において、安定化剤は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシ１００ステアリン酸、グリセロールモノステアリン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノールおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも２つを含む混合物である。
種々の実施形態において、第二コアはさらに、天然パラフィン、合成パラフィン、脂肪族アルコールおよび脂肪酸からなる群より選択される少なくとも１つの相変化材料を含む。
種々の実施形態において、第一無機高分子は、第二無機高分子とは異なる。
種々の実施形態において、第一無機高分子と第二無機高分子は同一である。
種々の実施形態において、第一無機高分子と第二無機高分子はそれぞれ独立して、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、シラザンモノマー、コロイドシリカ、式Ｍ（Ｒ）ｍ（Ｐ）ｎのモノマー、式中Ｍは金属または半金属エレメント、Ｒは加水分解性基質であり、ｎは２〜６の整数であり、Ｐは非重合化可能基質であり、ｍは０〜６の整数であり、およびその部分的に加水分解され、部分的に濃縮されたポリマーからなる群より選択されたゾル−ゲル前駆体から調製される。
種々の実施形態において、半金属アルコキシドモノマーは、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシランおよびケイ酸ナトリウムからなる群より選択される。
種々の実施形態において、ベンゾイルペルオキシドの量は、組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の範囲にある。
種々の実施形態において、レチノイドの量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１重量％の範囲にある。
種々の実施形態において、組成物は、エマルジョン、クリーム、水溶液、油、軟膏、ペースト、ゲル、ローションおよび懸濁液からなる群より選択される形状である。
種々の実施形態において、マイクロカプセルは、抽出によって少なくとも１つのベンゾイルペルオキシドとレチノイドを放出するように設定される。
種々の実施形態において、第二コアはさらに抗酸化剤を含む。
種々の実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸塩、ビタミンＥパルミチン酸塩、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステルおよびビタミンＣの塩からなる群より選択される。
別の実施形態は、局所適用のためのゲル形状の組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含む複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含む複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ｉ）それによって前記組成物の粘度が、製造およびその後の２５℃での３ヶ月間保存の後に測定された前記組成物の粘度の変化が、約３０％未満となるように維持される、粘度安定化、および
（ｉｉ）製造とその後の２５℃での３ヶ月間保存の後に測定されたときに、前記ＡＴＲＡの分解量が、約１０％未満である分解安定化、
からなる群より選択される少なくとも１つの安定化を提供するために有効な量の少なくとも１つの非イオン性ポリマーと、
を含む組成物を提供する。
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含む複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含む複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ｉ）それによって前記組成物の粘度が、製造およびその後の２５℃での３ヶ月間保存の後に測定された前記組成物の粘度の変化が、約３０％未満となるように維持される、粘度安定化、および
（ｉｉ）製造とその後の２５℃での３ヶ月間保存の後に測定されたときに、前記ＡＴＲＡの分解量が、約１０％未満である分解安定化、
からなる群より選択される少なくとも１つの安定化を提供するために有効な量の少なくとも１つの非イオン性ポリマーと、
を含む組成物を提供する。
種々の実施形態において、非イオン性ポリマーは、粘度安定化を提供するために有効な量で存在する。
種々の実施形態において、粘度安定化は、製造およびその後の２５℃で３ヶ月間保存の後に測定されたときに、約２５，０００ｃｐｓ以上に組成物の粘度を維持するために有効である。
種々の実施形態において、非イオン性ポリマーは、分解安定化を提供するために有効な量で存在する。
種々の実施形態において、ＡＴＲＡの分解量は、約５％未満である。
種々の実施形態において、非イオン性ポリマーは、粘度安定化と分解安定化を提供するために有効である。
種々の実施形態において、非イオン性ポリマーはポリビニルピロリドンである。
種々の実施形態において、第二コアはさらに、天然パラフィン、合成パラフィン、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪族アルコールのエステル、および脂肪酸のエステルからなる群より選択される、少なくとも１つの相変化材料を含む。
種々の実施形態において、脂肪酸のエステルはビーズワックスである。
種々の実施形態において、第二コアはさらに抗酸化剤を含む。
種々の実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸塩、ビタミンＥパルミチン酸塩、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステル、およびビタミンＣの塩からなる群より選択される。
種々の実施形態において、第一無機高分子は、第二無機高分子と異なる。
種々の実施形態において、第一無機高分子と第二無機高分子は同一である。
種々の実施形態において、第一シリカ高分子と第二シリカ高分子はそれぞれ独立して、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシランおよびケイ酸ナトリウムからなる群より選択される、ゾル−ゲル前駆体から調製される。
種々の実施形態において、ベンゾイルペルオキシドの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の範囲にある。
種々の実施形態において、ベンゾイルペルオキシドの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約６重量％である。
種々の実施形態において、ベンゾイルペルオキシドの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約３重量％である。
種々の実施形態において、ＡＴＲＡの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１重量％の範囲にある。
種々の実施形態において、ＡＴＲＡの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％である。
種々の実施形態において、ＡＴＲＡの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０５重量％である。
別の実施形態は、局所適用のためのエマルジョン形状の組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含む複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含む複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ｉ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間、および５℃２年間からなる群より選択される保存条件での組成物の保存の後に測定されたときに、初期量の少なくとも約９０％のレベルに、組成物中のベンジルペルオキシドの量とレチノイドの量を維持する、および
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、
ために有効な量の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの抗菌剤を含む安定化剤と、
を含む組成物を提供する。
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含む複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含む複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ｉ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間、および５℃２年間からなる群より選択される保存条件での組成物の保存の後に測定されたときに、初期量の少なくとも約９０％のレベルに、組成物中のベンジルペルオキシドの量とレチノイドの量を維持する、および
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、
ために有効な量の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの抗菌剤を含む安定化剤と、
を含む組成物を提供する。
種々の実施形態において、安定化剤はさらに、（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約３００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に、組成物のバルク粘度を維持するために有効である。
種々の実施形態において、安定化剤は、２５℃で３ヶ月間の組成物の保存の後に測定されたときに、約８００００ｃｐｓ〜約１００万ｃｐｓの範囲に、組成物のバルク粘度を維持するために有効である。
種々の実施形態において、安定化剤は、（ｉｖ）２５℃６ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＬＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ６１の基準を満たすレベルに、組成物の微生物数を維持するために有効である。
種々の実施形態において、安定化剤は、５℃２年間の保存条件における組成物の保存の後に測定されたときに、初期量の少なくとも約９７％のレベルに、組成物中のベンゾイルペルオキシドの量と、レチノイドの量とを維持するために有効な量で存在する。
種々の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル１００ステアリン酸、グリセロールモノステアリン酸またはその混合物を含む。
種々の実施形態において、第二コアはまた、天然パラフィン、合成パラフィン、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪族アルコールのエステル、脂肪酸のエステルからなる群より選択される、少なくとも１つの相変化材料を含む。
種々の実施形態において、脂肪酸のエステルはビーズワックスである。
種々の実施形態において、第二コアはさらに抗酸化剤を含む。
種々の実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸塩、ビタミンＥパルミチン酸塩、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステルおよびビタミンＣの塩からなる群より選択される。
種々の実施形態において、第一無機高分子は、第二無機高分子と異なる。
種々の実施形態において、第一無機高分子と第二無機高分子は同一である。
種々の実施形態において、第一シリカ高分子と第二シリカ高分子はそれぞれ独立して、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシランおよびケイ酸ナトリウムからなる群より選択される、ゾル−ゲル前駆体から調製される。
種々の実施形態において、ベンゾイルペルオキシドの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の範囲にある。
種々の実施形態において、ベンゾイルペルオキシドの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約６重量％である。
種々の実施形態において、ベンゾイルペルオキシドの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約３重量％である。
種々の実施形態において、ＡＴＲＡの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１重量％の範囲にある。
種々の実施形態において、ＡＴＲＡの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％である。
種々の実施形態において、ＡＴＲＡの初期量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０５重量％である。
別の実施形態は、局所投与用のエマルジョン形状の組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含み、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約６重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む、安定化剤と、
を含む組成物を提供し、
安定化剤は、
（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５．４重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、
（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０９重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および
（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、ために有効な量で存在する。
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含み、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約６重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む、安定化剤と、
を含む組成物を提供し、
安定化剤は、
（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５．４重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、
（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０９重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および
（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、ために有効な量で存在する。
種々の実施形態において、安定化剤はさらに、（ｉｖ）２５℃６ヶ月の保存条件における組成物の保存の後に、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＬＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ６１の基準を満たすレベルに、組成物の微生物数を維持するために有効である。
別の実施形態は、局所投与用のエマルジョン形状の組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含み、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約３重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．０５重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第二一コア−シェルマイクロカプセルと、
（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む安定化剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む、安定化剤と、
を含む組成物を提供し、
安定化剤は、
（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２．７重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、
（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０４５重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および
（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、ために有効な量で存在する。
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一シリカ高分子を含む第一シェルを含み、ベンゾイルペルオキシドが、組成物の総重量に基づいて、約３重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む第二コア、および第二シリカ高分子を含む第二シェルを含み、ＡＴＲＡが、組成物の総重量に基づいて、約０．０５重量％の初期量で組成物中に存在する複数の第二一コア−シェルマイクロカプセルと、
（ａ）ポリオキシル１００ステアリン酸およびグリセロールモノステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む安定化剤、ならびに（ｂ）メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレアからなる群より選択される少なくとも１つの抗菌剤を含む、安定化剤と、
を含む組成物を提供し、
安定化剤は、
（ｉａ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２．７重量％のレベルにベンゾイルペルオキシドの量を維持する、
（ｉｂ）４０℃２ヶ月間、３０℃３ヶ月間、２５℃６ヶ月間および５℃２年間からなる群より選択される保存条件における前記組成物の保存後に測定されたときに、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０４５重量％のレベルにＡＴＲＡの量を維持する、
（ｉｉ）４０℃１ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）で測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を満たすレベルに前記組成物の微生物数を維持する、および
（ｉｉｉ）２５℃３ヶ月間での組成物の保存の後に測定されたときに、約１００万ｃｐｓ以下、かつ、初期バルク粘度の約７０％〜約１３０％の範囲に前記組成物のバルク粘度を維持する、ために有効な量で存在する。
種々の実施形態において、安定化剤はさらに、（ｉｖ）２５℃６ヶ月間の保存条件における組成物の保存の後に、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＬＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ６１の基準を満たすレベルに、組成物の微生物数を維持するために有効である。
別の実施形態は、密封可能な容器と、密封可能な容器内に含まれる、本明細書に記載したような組成物を含む、パッケージされた製品を提供する。
さらなる実施形態を、以下の実施例においてさらに詳細に開示するが、これらは、請求項の範囲を限定するものではないない。
実施例１：カプセル封入されたＡＴＲＡ（３．０６％ Ｅ−ＡＴＲＡ水懸濁液）の調製
ａ）油相
８．６２グラムのブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）と４５．９グラムのオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を、１２９．３グラムのスクアラン中で混合した。８６．１６グラムのテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を加え、得られた混合液を、２５０ｒｐｍにて７分間、続いて４００ｒｐｍにて３分間の速度にて、上部プロペラミキサにて、１０分間、ボールミル中で５０００ｒｐｍにて粉砕した。１４０．４グラムの粉砕された油中トレチノインを等分し、ついで６０℃まで熱した。９．０グラムのビーズワックスを加え、油相中で融解した。
ａ）油相
８．６２グラムのブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）と４５．９グラムのオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を、１２９．３グラムのスクアラン中で混合した。８６．１６グラムのテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を加え、得られた混合液を、２５０ｒｐｍにて７分間、続いて４００ｒｐｍにて３分間の速度にて、上部プロペラミキサにて、１０分間、ボールミル中で５０００ｒｐｍにて粉砕した。１４０．４グラムの粉砕された油中トレチノインを等分し、ついで６０℃まで熱した。９．０グラムのビーズワックスを加え、油相中で融解した。
ｂ）水相
３．３グラムＣＴＡＣ（塩化セトリモニウム）を、６０℃で４９０．０ｇの水中に溶解した。他に示唆のない限り、本明細書に記載する全ての実施例において、用語「水」は、洗浄のための無菌水（ＵＳＰ）を意味する。
３．３グラムＣＴＡＣ（塩化セトリモニウム）を、６０℃で４９０．０ｇの水中に溶解した。他に示唆のない限り、本明細書に記載する全ての実施例において、用語「水」は、洗浄のための無菌水（ＵＳＰ）を意味する。
ｃ）コア−シェル段階
段階（ａ）にて調製した１２４．５グラムの油相を、水相に加え、４０００ｒｐｍにて１分間均質化した。１７．９グラムのケイ酸ナトリウム超純度溶液（２８％）をエマルジョンに加えた。エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて、４．０まで調節下。水を加えて、混合物の総重量を６５０ｍｇに完了した。懸濁液をついで、ＴＥＯＳ加水分解を完了させるために、１７時間２５℃で撹拌した。最終カプセル封入されたＡＴＲＡ水懸濁産物の組成を表１に示している。
段階（ａ）にて調製した１２４．５グラムの油相を、水相に加え、４０００ｒｐｍにて１分間均質化した。１７．９グラムのケイ酸ナトリウム超純度溶液（２８％）をエマルジョンに加えた。エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて、４．０まで調節下。水を加えて、混合物の総重量を６５０ｍｇに完了した。懸濁液をついで、ＴＥＯＳ加水分解を完了させるために、１７時間２５℃で撹拌した。最終カプセル封入されたＡＴＲＡ水懸濁産物の組成を表１に示している。
実施例２
カプセル封入ＢＰＯ（１５％ Ｅ−ＢＰＯ水懸濁液）の調製
ａ）ベンゾイルペルオキシド溶液と酸カクテルの調製
ベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）溶液を、高剪断下、１２５．６７グラムのＣＴＡＣ ＣＴ−４２９（塩化セトリモニウム、３０％）、３００８グラムの含水ベンゾイルペルオキシドおよび５２００グラムの水を混合することによって調製した。溶液を３３℃（４５℃以上にならないように）にて６０分間均質化し、ついで溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液（２０％）を用いて、７．０まで調節した。
カプセル封入ＢＰＯ（１５％ Ｅ−ＢＰＯ水懸濁液）の調製
ａ）ベンゾイルペルオキシド溶液と酸カクテルの調製
ベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）溶液を、高剪断下、１２５．６７グラムのＣＴＡＣ ＣＴ−４２９（塩化セトリモニウム、３０％）、３００８グラムの含水ベンゾイルペルオキシドおよび５２００グラムの水を混合することによって調製した。溶液を３３℃（４５℃以上にならないように）にて６０分間均質化し、ついで溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液（２０％）を用いて、７．０まで調節した。
酸カクテルを、４９３グラム塩酸（３７％）、９８グラム無水クエン酸、１４７グラム乳酸（９０％）および７９４グラム水を用いて調製した。
ｂ）コーティングサイクル
コーティングサイクルを、３８グラムのケイ酸ナトリウム溶液超純度（２８％）を、高剪断下、段階ａ）にて調製したベンゾイルペルオキシドに加え、ついで段階（ａ）にて調製した酸カクテルを加えて、ｐＨを６．８より低く調節し、つづいて５７グラムのＰＤＡＣ（３％）溶液を混合液に加えることによって調製した。サイクルを、混合液を１７時間高剪断下で撹拌する一方で、５０回繰り返した。５０サイクルの後、混合液のｐＨを、酸カクテルを用いて５．０に調節し、水を加えて、１５キログラムまで混合物の総重量を達成した。最終ＢＰＯ水懸濁液産物の組成を表２に示す。
コーティングサイクルを、３８グラムのケイ酸ナトリウム溶液超純度（２８％）を、高剪断下、段階ａ）にて調製したベンゾイルペルオキシドに加え、ついで段階（ａ）にて調製した酸カクテルを加えて、ｐＨを６．８より低く調節し、つづいて５７グラムのＰＤＡＣ（３％）溶液を混合液に加えることによって調製した。サイクルを、混合液を１７時間高剪断下で撹拌する一方で、５０回繰り返した。５０サイクルの後、混合液のｐＨを、酸カクテルを用いて５．０に調節し、水を加えて、１５キログラムまで混合物の総重量を達成した。最終ＢＰＯ水懸濁液産物の組成を表２に示す。
実施例３
エマルジョン中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）およびカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方Ｉ）の調製
油相：７２０．０グラムのシクロメチコーン５−Ｎ、５４０．０グラムのセチルアルコール、３６０．０グラムのポリオキシル１００ステアリン酸、および５４０．０グラムのグリセリルモノステアリン酸を７０℃で混合した。
エマルジョン中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）およびカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方Ｉ）の調製
油相：７２０．０グラムのシクロメチコーン５−Ｎ、５４０．０グラムのセチルアルコール、３６０．０グラムのポリオキシル１００ステアリン酸、および５４０．０グラムのグリセリルモノステアリン酸を７０℃で混合した。
水相：１８．０グラムのエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩を、６５００グラムの水中に溶解した。７２０．０グラムのグリセリン（９９．５％）を溶液に加えた。溶液を７０℃まで熱した後、７２．０グラムのカルボポール９８０ＮＦを加え、得られた混合液を、３３００ｒｐｍにて１０分間均質化して、全ての材料が完全に融解し、溶解されたことを確かにした。ついで水酸化ナトリウム７６．５グラム（２０％）を加え、混合液を７０℃より低い温度にて、１０分間、高剪断下で撹拌した。
７８℃で高剪断下、油相を水相に加え、得られたエマルジョンを３３００ｒｐｍにて１０分間均質化した。７２．０グラムのクエン酸と、実施例２にて記載したように作製した７１５２グラムのカプセル封入ＢＰＯ１５％水懸濁液を混合した。えられた混合液を６５℃でエマルジョンに加え、１４００ｒｐｍにて１０分間混合した。エマルジョンを３５℃まで冷却し、エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて３．５に調節した。５８８．２グラムの、実施例１にて記載したように作製したカプセル封入ＡＴＲＡ ３．０６％水懸濁液を加えた後、エマルジョンを１４００ｒｐｍにて１０分間撹拌した。ＨＣｌ ５Ｎを加えてｐＨを３．６に調節し、ついでエマルジョンの総重量が１８キログラムに達するまで水を加えた。本実施例において調製した処方の組成を表３に示している。
実施例４
ゲル中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）およびカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方ＩＩ）の調製
２０．０グラムのＰＶＰ（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−２９／３９）と８０グラムの水を混合して、１００グラムの２０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）溶液を調製した。８５０．０グラムのグリセリン（９９．５％）と７９００グラムの水を混合し、２８００ｒｐｍにて１０分間撹拌した。２１２．５グラムのＮａｔｒｏｓｏｌ（２５０ＨＨＸ）と４２．５グラムのＫｌｕｃｅｌ（ＨＦ Ｐｈａｒｍ）を加え、得られたゲルを、塊がなくなるまで、少なくとも７０分間、８４００ｒｐｍにて均質化した。１７．０グラムのＰＶＰ（２０％）と、実施例２にて記載したように調製した６７５５グラムのカプセル封入ＢＰＯ１５％水懸濁液を混合し、１０分間攪拌した後、混合液を高剪断下ゲルに加えた。ゲルのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎを用いて３．５まで調節した。６．９グラムのＰＶＰ（２０％）と、実施例１にて記載したように調製した５５５．５５グラムのカプセル封入ＡＴＲＡ ３．０６％水懸濁液を混合し、１０分間撹拌した後、混合液をゲルに加え、ゲルのｐＨをついでＨＣｌ ５Ｎにて３．５に調節した。水を加えて、混合液の総重量を１７キログラムまで達成させ、混合液を最後に均一になるまで混合した。本実施例において調製した処方の組成を表４に示している。
ゲル中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）およびカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方ＩＩ）の調製
２０．０グラムのＰＶＰ（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−２９／３９）と８０グラムの水を混合して、１００グラムの２０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）溶液を調製した。８５０．０グラムのグリセリン（９９．５％）と７９００グラムの水を混合し、２８００ｒｐｍにて１０分間撹拌した。２１２．５グラムのＮａｔｒｏｓｏｌ（２５０ＨＨＸ）と４２．５グラムのＫｌｕｃｅｌ（ＨＦ Ｐｈａｒｍ）を加え、得られたゲルを、塊がなくなるまで、少なくとも７０分間、８４００ｒｐｍにて均質化した。１７．０グラムのＰＶＰ（２０％）と、実施例２にて記載したように調製した６７５５グラムのカプセル封入ＢＰＯ１５％水懸濁液を混合し、１０分間攪拌した後、混合液を高剪断下ゲルに加えた。ゲルのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎを用いて３．５まで調節した。６．９グラムのＰＶＰ（２０％）と、実施例１にて記載したように調製した５５５．５５グラムのカプセル封入ＡＴＲＡ ３．０６％水懸濁液を混合し、１０分間撹拌した後、混合液をゲルに加え、ゲルのｐＨをついでＨＣｌ ５Ｎにて３．５に調節した。水を加えて、混合液の総重量を１７キログラムまで達成させ、混合液を最後に均一になるまで混合した。本実施例において調製した処方の組成を表４に示している。
実施例５
カプセル封入ＡＲＴＡ（０．６３５％ Ｅ−ＡＴＲＡ水懸濁液）の調製
ａ）油相
８．６２グラムのブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）と２９．７グラムのオールトランスレチノイン酸（ＡＲＴＡ）を、１４５．５１グラムのスクアラン中で混合した。８６．１７グラムのテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を加え、得られた混合液を、２５０ｒｐｍの速度にて１０分間、上部プロペラミキサにて、２５℃で１０分間、５０００ｒｐｍでボールミル中で粉砕した。１９６．５６グラムの油中粉砕したトレチノインを等分し、ついで６０℃まで熱した。１２．６グラムのビーズワックスを加え、油相中で融解した。
カプセル封入ＡＲＴＡ（０．６３５％ Ｅ−ＡＴＲＡ水懸濁液）の調製
ａ）油相
８．６２グラムのブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）と２９．７グラムのオールトランスレチノイン酸（ＡＲＴＡ）を、１４５．５１グラムのスクアラン中で混合した。８６．１７グラムのテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を加え、得られた混合液を、２５０ｒｐｍの速度にて１０分間、上部プロペラミキサにて、２５℃で１０分間、５０００ｒｐｍでボールミル中で粉砕した。１９６．５６グラムの油中粉砕したトレチノインを等分し、ついで６０℃まで熱した。１２．６グラムのビーズワックスを加え、油相中で融解した。
ｂ）水相
５．２８グラムのＣＴＡＣ（塩化セトリモニウム）を、６０℃で７９２．０ｇの水中に溶解した。
５．２８グラムのＣＴＡＣ（塩化セトリモニウム）を、６０℃で７９２．０ｇの水中に溶解した。
ｃ）コア−シェル段階
段階（ａ）にて調製した［１９９．２グラムの油相を水相に加え、４０００ｒｐｍにて１分間均質化した。２８．６４グラムのケイ酸ナトリウム超純度溶液（２８％）をエマルジョンに加えた。エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて４．１に調節した。エマルジョンを、２５℃で１７時間撹拌し、エマルジョンのｐＨは４．２であった。
段階（ａ）にて調製した［１９９．２グラムの油相を水相に加え、４０００ｒｐｍにて１分間均質化した。２８．６４グラムのケイ酸ナトリウム超純度溶液（２８％）をエマルジョンに加えた。エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて４．１に調節した。エマルジョンを、２５℃で１７時間撹拌し、エマルジョンのｐＨは４．２であった。
ｄ）コーティング段階
段階（ｃ）にて調製した９６０．０グラムのカプセル封入ＡＲＴＡを、高剪断下９４５．０グラムの水に加えた。７．６８グラムのケイ酸ナトリウム超純度溶液（２８％）を加え、混合液のｐＨをついで、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて２．３に調節した。コーディングサイクルを１０回繰り返した。合計７６．８グラムのケイ酸ナトリウム（２５％）を加えた後、９４７．２グラムのＰＤＡＣ−７（３％）を加え、混合液を１０分間均質化した。混合液のｐＨを、水酸化ナトリウム１０％溶液を用いて４．３に調節し、水を加えて、混合液の総重量を２９９２グラムまで達成させた。最終ＡＴＲＡ水懸濁液産物の組成を表５に示している。
段階（ｃ）にて調製した９６０．０グラムのカプセル封入ＡＲＴＡを、高剪断下９４５．０グラムの水に加えた。７．６８グラムのケイ酸ナトリウム超純度溶液（２８％）を加え、混合液のｐＨをついで、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて２．３に調節した。コーディングサイクルを１０回繰り返した。合計７６．８グラムのケイ酸ナトリウム（２５％）を加えた後、９４７．２グラムのＰＤＡＣ−７（３％）を加え、混合液を１０分間均質化した。混合液のｐＨを、水酸化ナトリウム１０％溶液を用いて４．３に調節し、水を加えて、混合液の総重量を２９９２グラムまで達成させた。最終ＡＴＲＡ水懸濁液産物の組成を表５に示している。
実施例６
ゲル中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）とカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方ＩＩＩ）の調製
８５０．０グラムのグリセリン（９９．５％）と４６００グラムの水を混合し、２８００ｒｐｍにて１０分間撹拌した。２１２．５グラムのＮａｔｒｏｓｏｌ（２５０ＨＨＸ）と４２．５グラムのＫｌｕｃｅｌ（ＨＦ Ｐｈａｒｍ）を連続して加え、得られたゲルを、塊ながなくなるまで少なくとも７０分間、８４００ｒｐｍにて均質化した。７５０．０グラムのポリクアルテリウム−７（１０％）を、１７５０．０グラムの水に加えて、３％ ＰＤＡＣ溶液を調製した。１１３３．９グラムの３％ ＰＤＡＣ溶液と６６６６．７グラムのカプセル封入ＢＰＯ１５％水懸濁液を混合した後、混合液を高剪断下ゲルに加えた。ゲルのｐＨをついで、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて３．５に調節した。２６７２．９グラムの、実施例５にて記載した手順に従って調製したカプセル封入ＡＴＲＡ０．６３５％水懸濁液を加えた後、ゲルを１４００ｒｐｍにて１５分間撹拌し、ゲルのｐＨをついでＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて３．６に調節した。水を加えて、１７キログラムまで総重量を達成した後、混合液を最終的に均質になるまで混合した。本実施例において調製した処方の組成を表６に示す。
ゲル中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）とカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方ＩＩＩ）の調製
８５０．０グラムのグリセリン（９９．５％）と４６００グラムの水を混合し、２８００ｒｐｍにて１０分間撹拌した。２１２．５グラムのＮａｔｒｏｓｏｌ（２５０ＨＨＸ）と４２．５グラムのＫｌｕｃｅｌ（ＨＦ Ｐｈａｒｍ）を連続して加え、得られたゲルを、塊ながなくなるまで少なくとも７０分間、８４００ｒｐｍにて均質化した。７５０．０グラムのポリクアルテリウム−７（１０％）を、１７５０．０グラムの水に加えて、３％ ＰＤＡＣ溶液を調製した。１１３３．９グラムの３％ ＰＤＡＣ溶液と６６６６．７グラムのカプセル封入ＢＰＯ１５％水懸濁液を混合した後、混合液を高剪断下ゲルに加えた。ゲルのｐＨをついで、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて３．５に調節した。２６７２．９グラムの、実施例５にて記載した手順に従って調製したカプセル封入ＡＴＲＡ０．６３５％水懸濁液を加えた後、ゲルを１４００ｒｐｍにて１５分間撹拌し、ゲルのｐＨをついでＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて３．６に調節した。水を加えて、１７キログラムまで総重量を達成した後、混合液を最終的に均質になるまで混合した。本実施例において調製した処方の組成を表６に示す。
実施例７
ゲル中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）とカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方ＩＶ〜ＶＩＩ）の調製
カプセル封入ＡＴＲＡとカプセル封入ＢＰＯの４つのさらなる処方を、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＬ２０１０／００１０９２号の実施例項目中で記載された手順に従って調製した。本実施例において調製した４つの処方それぞれの組成を表７〜１０に示す。
ゲル中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）とカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方ＩＶ〜ＶＩＩ）の調製
カプセル封入ＡＴＲＡとカプセル封入ＢＰＯの４つのさらなる処方を、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＬ２０１０／００１０９２号の実施例項目中で記載された手順に従って調製した。本実施例において調製した４つの処方それぞれの組成を表７〜１０に示す。
実施例８
カプセル封入ＡＴＲＡとカプセル封入ＢＰＯの処方の安定性
本実施例において、実施例３、４、６および７にて記載した手順に従って調製した処方をＡＴＲＡおよびＢＰＯの安定性を評価するために、３ヶ月間、５℃および２５℃／６０％ＲＨにてそれぞれ保存した。
カプセル封入ＡＴＲＡとカプセル封入ＢＰＯの処方の安定性
本実施例において、実施例３、４、６および７にて記載した手順に従って調製した処方をＡＴＲＡおよびＢＰＯの安定性を評価するために、３ヶ月間、５℃および２５℃／６０％ＲＨにてそれぞれ保存した。
ＡＴＲＡ安定性解析
１０００ｍｌのアセトニトリル中１ｇのＢＨＴを溶解することによって希釈液を調製した。ＡＴＲＡおよびその分解生成物を、希釈液にて、それぞれの処方から抽出した。ＡＴＲＡおよびその未知の分解生成物の含量を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＨＰＬＣシステムまたは同等品を用いて、ＨＰＬＣ法によって外部標準との比較で測定した。使用したＨＰＬＣ条件を表１１に示している。
１０００ｍｌのアセトニトリル中１ｇのＢＨＴを溶解することによって希釈液を調製した。ＡＴＲＡおよびその分解生成物を、希釈液にて、それぞれの処方から抽出した。ＡＴＲＡおよびその未知の分解生成物の含量を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＨＰＬＣシステムまたは同等品を用いて、ＨＰＬＣ法によって外部標準との比較で測定した。使用したＨＰＬＣ条件を表１１に示している。
試料中のＡＴＲＡ含量を式
を用いて計算し、式中
Ａｓａｍｐｌｅ＝試料調製から立ち上がるＡＴＲＡピーク面積
Ｒｆ＝平均応答因子（面積／濃度）（第一標準の５注入と、第二標準の１注入の平均）
Ｗｓａｍｐｌｅ＝ｍｇでの試料重量
Ｖ＝試料溶液用量（５０ｍｌ）
Ｐ＝パーセントでのＡＴＲＡ標準純度
である。
を用いて計算し、式中
Ａｓａｍｐｌｅ＝試料調製から立ち上がるＡＴＲＡピーク面積
Ｒｆ＝平均応答因子（面積／濃度）（第一標準の５注入と、第二標準の１注入の平均）
Ｗｓａｍｐｌｅ＝ｍｇでの試料重量
Ｖ＝試料溶液用量（５０ｍｌ）
Ｐ＝パーセントでのＡＴＲＡ標準純度
である。
標識した量のＡＴＲＡ（０．１％）からのパーセントとして、試料中の個々の分解生成物（例えばＲＲＴ ０．２４８、０．５３８、０．５６０）の含量を式、
を用いて計算し、式中
Ａｄｐ＝試料調製から立ち上がっている分解生成物のピーク面積
Ｒｆ＝平均応答因子（面積／濃度）（第一標準の５注入と、第二標準の１注入の平均）
Ｗｓａｍｐｌｅ＝ｍｇでの試料重量
Ｖ＝試料溶液用量（５０ｍｌ）
Ｐ＝パーセントでのＡＴＲＡ標準純度
である。
を用いて計算し、式中
Ａｄｐ＝試料調製から立ち上がっている分解生成物のピーク面積
Ｒｆ＝平均応答因子（面積／濃度）（第一標準の５注入と、第二標準の１注入の平均）
Ｗｓａｍｐｌｅ＝ｍｇでの試料重量
Ｖ＝試料溶液用量（５０ｍｌ）
Ｐ＝パーセントでのＡＴＲＡ標準純度
である。
標識した量のＡＴＲＡ（０．１％）からのパーセントとして、試料中の他の未知の分解生成物の合計を式
を用いて計算し、式中
ΣＡｄｐ＝試料調製から立ち上がっている他の未知の分解生成物の面積の合計
Ｒｆ＝平均応答因子（面積／濃度）（第一標準の５注入と、第二標準の１注入の平均）
Ｗｓａｍｐｌｅ＝ｍｇでの試料重量
Ｖ＝試料溶液用量（５０ｍｌ）
Ｐ＝パーセントでのＡＴＲＡ標準純度
である。
を用いて計算し、式中
ΣＡｄｐ＝試料調製から立ち上がっている他の未知の分解生成物の面積の合計
Ｒｆ＝平均応答因子（面積／濃度）（第一標準の５注入と、第二標準の１注入の平均）
Ｗｓａｍｐｌｅ＝ｍｇでの試料重量
Ｖ＝試料溶液用量（５０ｍｌ）
Ｐ＝パーセントでのＡＴＲＡ標準純度
である。
３ヶ月間の保存の間試験した処方のＡＴＲＡ含量の要約を表１２に示し、３ヶ月間保存の間に試験した処方のＡＴＲＡ−関連不純物の要約を表１３に示す。
表１２および１３で示すように、ＡＴＲＡ含量は、実施例６および７にて記載した手順に従って調製した処方（すなわち、処方ＩＩＩ〜ＶＩ）と比較して、実施例３および４にて記載した手順に従って調製した処方（すなわち、処方ＩおよびＩＩ）に対して、３ヶ月間保存の間より安定である。処方ＩおよびＩＩ中のＡＴＲＡ含量は、２５℃での３ヶ月間の保存の間、驚くべきことに安定であった。処方ＩおよびＩＩの予期しない安定性は、これらの処方が、製品保存可能期間、５℃よりも室温において保存されてよいことを示唆する。
ＢＰＯ安定性解析
ＢＰＯは、ＴＨＦおよびアセトニトリルへ処方それぞれから抽出した。ＢＰＯ含量は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＨＰＬＣシステムまたは同等品を用いたＨＰＬＣ法によって、外部標準との比較で決定した。使用したＨＰＬＣ条件を表１４にて示す。
ＢＰＯは、ＴＨＦおよびアセトニトリルへ処方それぞれから抽出した。ＢＰＯ含量は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＨＰＬＣシステムまたは同等品を用いたＨＰＬＣ法によって、外部標準との比較で決定した。使用したＨＰＬＣ条件を表１４にて示す。
試料中のＢＰＯ含量を式、
を用いて計算し、式中
Ａｓａｍｐｌｅ＝試料調製から立ち上がるＢＰＯピーク面積
Ｄｓａｍｐｌｅ＝試料希釈因子（４）
Ｗｓａｍｐｌｅ＝ｍｇでの試料重量
Ｒｆ＝平均応答因子（面積／濃度）（第一標準の５注入と、第二標準の１注入の平均）
Ｖ＝試料溶液用量（５０ｍｌ）
Ｐ＝標準の純度（標準中のＢＰＯ部分）＊（％）（＊含水ＢＰＯ標準は約７５％のＢＰＯを含む）
である。
を用いて計算し、式中
Ａｓａｍｐｌｅ＝試料調製から立ち上がるＢＰＯピーク面積
Ｄｓａｍｐｌｅ＝試料希釈因子（４）
Ｗｓａｍｐｌｅ＝ｍｇでの試料重量
Ｒｆ＝平均応答因子（面積／濃度）（第一標準の５注入と、第二標準の１注入の平均）
Ｖ＝試料溶液用量（５０ｍｌ）
Ｐ＝標準の純度（標準中のＢＰＯ部分）＊（％）（＊含水ＢＰＯ標準は約７５％のＢＰＯを含む）
である。
３ヶ月保存の間のＢＰＯ含量の変化を表１５にて要約している。
実施例９
カプセル封入ＡＴＲＡおよびカプセル封入ＢＰＯの処方の粘度
実施例３、４、６および７にて記載した手順に従って調製した処方を、長期間の粘度におけるそれらの変化を研究するために、３ヶ月間、それぞれ５℃および２５℃／６０％ ＲＨにて保存した。
カプセル封入ＡＴＲＡおよびカプセル封入ＢＰＯの処方の粘度
実施例３、４、６および７にて記載した手順に従って調製した処方を、長期間の粘度におけるそれらの変化を研究するために、３ヶ月間、それぞれ５℃および２５℃／６０％ ＲＨにて保存した。
実施例４、６および７にて記載した手順に従って調製した６つの処方（処方ＩＩ〜ＶＩＩ）に対して、各処方の粘度を、以下の条件下、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ粘度計を用いて測定した。スピンドル速度１ｒｐｍ、総測定時間：１０分間、および温度３０℃±５℃。処方ＩＩおよびＩＩＩのために、スピンドル＃６３（ＬＶ３）を使用した。処方ＩＶ〜ＶＩＩのために、スピンドル＃ＳＣ４−２５を使用した。
実施例３に記載した手順に従って調製した処方（処方Ｉ）に対して、粘度を、以下の条件下、ヘリパススタンドを備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ粘度計を用いて測定した。スピンドル速度２ｒｐｍ、測定時間間隔：３０秒、総測定時間：４分間、室温（２０℃〜２５℃）。
３ヶ月間保存の間に試験した処方の粘度を表１６にて要約している。
実施例１０
カプセル封入ＡＴＲＡおよびカプセル封入ＢＰＯの処方中の微生物増殖
実施例３および４にて記載した手順に従って調製した処方（処方ＩおよびＩＩ）を、長期間の微生物増殖を研究するために、２５℃／６０％ ＲＨにて３ヶ月間保存した。微生物増殖の結果を表１７にて要約する。処方Ｉ（すなわち、実施例３にて記載した手順に従って調製した処方）中、有意な酵母またはかび増殖は見られないことが驚くべきことに見出され、これはさらに、本処方が製品保存可能期間、５℃ではなく室温で保存してよいことを示唆する。
カプセル封入ＡＴＲＡおよびカプセル封入ＢＰＯの処方中の微生物増殖
実施例３および４にて記載した手順に従って調製した処方（処方ＩおよびＩＩ）を、長期間の微生物増殖を研究するために、２５℃／６０％ ＲＨにて３ヶ月間保存した。微生物増殖の結果を表１７にて要約する。処方Ｉ（すなわち、実施例３にて記載した手順に従って調製した処方）中、有意な酵母またはかび増殖は見られないことが驚くべきことに見出され、これはさらに、本処方が製品保存可能期間、５℃ではなく室温で保存してよいことを示唆する。
実施例１１
処方（Ｉ）のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ
処方（Ｉ）のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）を、１ヶ月間４０℃の保存条件にて、ＵＳＰ５１に従って実施した。結果を表１８で要約し、処方（Ｉ）がＵＳＰ５１の基準を満たすことを示している。
処方（Ｉ）のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ
処方（Ｉ）のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）を、１ヶ月間４０℃の保存条件にて、ＵＳＰ５１に従って実施した。結果を表１８で要約し、処方（Ｉ）がＵＳＰ５１の基準を満たすことを示している。
実施例１２
処方（Ｉ）および処方（ＩＩ）のＭｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ
処方（Ｉ）および処方（ＩＩ）のＭｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＬＴ）を、６ヶ月間の２５℃の保存条件にて、ＵＳＰ６１に従って実施した。簡単に記すと、これらの条件下での試験が、２００ｃｆｕ以上の総細菌数および２０ｃｆｕより少ない総酵母およびかび数をもたらす時に、処方がＵＳＰ６１の基準を満たすと考慮される。処方（Ｉ）および処方（ＩＩ）両方がこの基準を満たすが、処方（ＩＩ）に対する総酵母およびかび数は２０ｃｆｕであった。この結果は、６ヶ月間２５℃での保存条件における組成物の保存の後に、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＬＴ）で測定されたときに、処方（Ｉ）および処方（ＩＩ）の他の例または変異に対して、ＵＳＰ６１の基準をみたさない可能性、および／または１ヶ月間の４０℃の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を充たさない可能性を示唆する。
処方（Ｉ）および処方（ＩＩ）のＭｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ
処方（Ｉ）および処方（ＩＩ）のＭｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＬＴ）を、６ヶ月間の２５℃の保存条件にて、ＵＳＰ６１に従って実施した。簡単に記すと、これらの条件下での試験が、２００ｃｆｕ以上の総細菌数および２０ｃｆｕより少ない総酵母およびかび数をもたらす時に、処方がＵＳＰ６１の基準を満たすと考慮される。処方（Ｉ）および処方（ＩＩ）両方がこの基準を満たすが、処方（ＩＩ）に対する総酵母およびかび数は２０ｃｆｕであった。この結果は、６ヶ月間２５℃での保存条件における組成物の保存の後に、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＬＴ）で測定されたときに、処方（Ｉ）および処方（ＩＩ）の他の例または変異に対して、ＵＳＰ６１の基準をみたさない可能性、および／または１ヶ月間の４０℃の保存条件における組成物の保存の後に、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ）によって測定されたときに、ＵＳＰ５１の基準を充たさない可能性を示唆する。
実施例１３
抗菌安定化剤とのエマルジョン中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）およびカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方ＶＩＩＩ）の調製
処方（ＶＩＩＩ）を、抗菌剤（メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレア）を含めたことを除いて、以下のように、処方（Ｉ）に対して実施例３にて上記したのと同様の様式で作製した。
抗菌安定化剤とのエマルジョン中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）およびカプセル封入ＢＰＯ（６％）の処方（処方ＶＩＩＩ）の調製
処方（ＶＩＩＩ）を、抗菌剤（メチルパラベンおよびイミダゾリジニルウレア）を含めたことを除いて、以下のように、処方（Ｉ）に対して実施例３にて上記したのと同様の様式で作製した。
カプセル封入ＡＴＲＡ（３．０６％ Ｅ−ＡＴＲＡ水懸濁液）の調製
ａ）油相
８．６２グラムのブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）と４５．９グラムのオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を、１２９．３グラムのスクアラン中に混合した。８６．１６グラムのテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を加え、得られた混合液を、２５０ｒｐｍの速度にて７分間、続いて４００ｒｐｍ、３分間、上部プロペラ混合物にて、１０分間、ボールミル中５０００ｒｐｍにて粉砕した。１４０．４グラムの粉砕した油中トレチノインを等分し、ついで６０℃まで熱した。９．０グラムのビーズワックス油相中に加えて、融解した。
ａ）油相
８．６２グラムのブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）と４５．９グラムのオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を、１２９．３グラムのスクアラン中に混合した。８６．１６グラムのテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を加え、得られた混合液を、２５０ｒｐｍの速度にて７分間、続いて４００ｒｐｍ、３分間、上部プロペラ混合物にて、１０分間、ボールミル中５０００ｒｐｍにて粉砕した。１４０．４グラムの粉砕した油中トレチノインを等分し、ついで６０℃まで熱した。９．０グラムのビーズワックス油相中に加えて、融解した。
ｂ）水相
３．３グラムＣＴＡＣ（塩化セトリモニウム）を、６０℃で４９０．０ｇ水中に溶解した。他に指摘しない限り、本明細書に記載した全ての実施例において、用語「水」は、洗浄のための無菌水（ＵＳＰ）を意味する。
３．３グラムＣＴＡＣ（塩化セトリモニウム）を、６０℃で４９０．０ｇ水中に溶解した。他に指摘しない限り、本明細書に記載した全ての実施例において、用語「水」は、洗浄のための無菌水（ＵＳＰ）を意味する。
ｃ）コア−シェル段階
１２４．５グラムの段階（ａ）にて調製した油相を、水相に加えて、４０００ｒｐｍにて１分間均質化した。１７．９グラムのケイ酸ナトリウム超純度溶液（２８％）をエマルジョンに加えた。エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて４．０に調節した。水を加えて、６５０グラムまで混合液の総重量を達成させた。懸濁液をさらに、達成されるべきＴＥＯＳ加水分解のために、２５℃で１７時間撹拌した。最終カプセル封入ＡＲＴＡ水懸濁液産物の組成を表１９に示す。
１２４．５グラムの段階（ａ）にて調製した油相を、水相に加えて、４０００ｒｐｍにて１分間均質化した。１７．９グラムのケイ酸ナトリウム超純度溶液（２８％）をエマルジョンに加えた。エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて４．０に調節した。水を加えて、６５０グラムまで混合液の総重量を達成させた。懸濁液をさらに、達成されるべきＴＥＯＳ加水分解のために、２５℃で１７時間撹拌した。最終カプセル封入ＡＲＴＡ水懸濁液産物の組成を表１９に示す。
カプセル封入ＢＰＯ（１５％ Ｅ−ＢＰＯ水懸濁液）の調製
（ａ）ベンゾイルペルオキシド溶液と酸カクテルの調製
ベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）溶液を、１２５．６７グラムのＣＴＡＣ ＣＴ−４２９（塩化セトリモニウム ３０％）、３００８グラムの含水ベンゾオイルペルオキシド、および５２００グラム水を、高剪断下で混合することで調製した。溶液を、３３℃（４５℃以上にならないように）にて６０分間均質化し、溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液（２０％）を用いて７．０に調節した。
（ａ）ベンゾイルペルオキシド溶液と酸カクテルの調製
ベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）溶液を、１２５．６７グラムのＣＴＡＣ ＣＴ−４２９（塩化セトリモニウム ３０％）、３００８グラムの含水ベンゾオイルペルオキシド、および５２００グラム水を、高剪断下で混合することで調製した。溶液を、３３℃（４５℃以上にならないように）にて６０分間均質化し、溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液（２０％）を用いて７．０に調節した。
酸カクテルを、４９３グラム塩酸（３７％）、９８グラム無水クエン酸、１４７グラム乳酸（９０％）および７９３グラム水を用いて調製した。
（ｂ）コーティングサイクル
コーティングサイクルを、３８グラムケイ酸ナトリウム溶液超純度（２８％）を、段階（ａ）で調製したベンゾオイルペルオキシド溶液に、高剪断下加えることによって開始し、続いて、段階（ａ）で調製した酸カクテルを加えて、ｐＨが６．８より低くなるように調節し、続いて、５７グラムＰＤＡＣ（３％）溶液を混合液に加えた。混合液を、高剪断下１７時間撹拌する一方で、サイクルを５０回繰り返した。５０サイクル後、混合液のｐＨを、酸カクテルを用いて５．０に調節し、水を加えて、混合液の総重量を１５キログラムまで達成させた。最終ＢＰＯ水懸濁液の組成を、表２０に示す。
コーティングサイクルを、３８グラムケイ酸ナトリウム溶液超純度（２８％）を、段階（ａ）で調製したベンゾオイルペルオキシド溶液に、高剪断下加えることによって開始し、続いて、段階（ａ）で調製した酸カクテルを加えて、ｐＨが６．８より低くなるように調節し、続いて、５７グラムＰＤＡＣ（３％）溶液を混合液に加えた。混合液を、高剪断下１７時間撹拌する一方で、サイクルを５０回繰り返した。５０サイクル後、混合液のｐＨを、酸カクテルを用いて５．０に調節し、水を加えて、混合液の総重量を１５キログラムまで達成させた。最終ＢＰＯ水懸濁液の組成を、表２０に示す。
処方（ＶＩＩＩ）の調製：抗菌剤を含む、エマルジョン中のカプセル封入ＡＴＲＡ（０．１％）とカプセル封入ＢＯＰ（６％）
油相：７２０．０グラムのシクロメチコーン５−Ｎ、５４０．０グラムのセチルアルコール、３６０．０グラムのポリオキシル１００ステアリン酸、および５４０．０グラムのモノ−およびジ−グリセリドを７０℃で混合した。
油相：７２０．０グラムのシクロメチコーン５−Ｎ、５４０．０グラムのセチルアルコール、３６０．０グラムのポリオキシル１００ステアリン酸、および５４０．０グラムのモノ−およびジ−グリセリドを７０℃で混合した。
水相：１８．０グラムのエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩を、６５００グラムの水中に溶解した。７２０．０グラムのグリセリン（９９．５％）、４５．０グラムのメチルパラベン、および４５．０グラムのイミダゾリジニルウレアを溶液に加えた。溶液を、２８００ｒｐｍにて１０分間混合した後、７２．０グラムのカルボポール９８０ＮＦを加え、得られた混合液を、３３００ｒｐｍにて１０分間均一にし、全ての材料が完全に融解し、溶解したことを確かにした。溶液を、連続混合しながら、７０℃まで熱し、７６．５グラムの水酸化ナトリウム（２０％）を次いで加え、混合液を、７０℃より低い温度にて１０分間、高剪断下撹拌した。
油相を、高剪断下、７０℃で水相に加え、得られたエマルジョンを、３３００ｒｐｍにて１０分間均質化した。７２．０グラムのクエン酸と７１５２グラムの実施例２にて記載したように作製したカプセル封入ＢＰＯ１５％水懸濁液を混合した。得られた混合液を、６５℃でエマルジョンに加え、１４００ｒｐｍにて１０分間混合した。エマルジョンを３５℃まで冷却し、エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いて３．５に調節した。５８８．２グラムの実施例１にて記載したように作製したカプセル封入ＡＴＲＡ３．０６％水懸濁液を加えた後、エマルジョンを１４００ｒｐｍにて１０分間撹拌した。ＨＣｌ ５Ｎを加えて、ｐＨを３．４〜３．７に調節し、ついでエマルジョンの総重量が１８キログラムに達するまで、水を加えた。本実施例において調製した処方の組成を表２１に示す。
実施例１４
種々の保存条件下での処方（ＶＩＩＩ）の安定性
バルク粘度、ＡＴＲＡレベルおよびＢＰＯレベルを、示した条件下の保存の後、処方（ＶＩＩＩ）に関して実施例１３にて上述したように調製した組成物の試料に対して測定した。結果を、それぞれ表２２〜２４に示す。
種々の保存条件下での処方（ＶＩＩＩ）の安定性
バルク粘度、ＡＴＲＡレベルおよびＢＰＯレベルを、示した条件下の保存の後、処方（ＶＩＩＩ）に関して実施例１３にて上述したように調製した組成物の試料に対して測定した。結果を、それぞれ表２２〜２４に示す。
実施例１５〜３３
処方（ＶＩＩＩ）のバリアントに対するＡＴＲＡレベルにおける抗菌選択の効果
一連の（図１〜５に示した）ＡＴＲＡ／ＢＰＯ処方を、カルボポール含量と、抗菌剤の型と量を変えたこと以外、処方（ＶＩＩＩ）のために実施例１３にて上述したものと同様の様式で調製した。初期バルク粘度、初期ＡＴＲＡ含量および初期ＢＰＯ含量の測定を実施した。ＡＴＲＡ／ＢＰＯ処方の試料をついで、４０℃、３０℃または２５℃で４週間保存した。バルク粘度、ＡＴＲＡ含量およびＢＰＯ含量の測定を保存後に実施し、初期値のパーセントに関して、図１〜５にて図解する。各処方中の抗菌剤の量（メチルパラベン（ＭＰ）、プロピルパラベン（ＰＰ）、フェノキシエタノール（ＰＥ）および／またはイミダゾリジニルウレア（ＧＥ）のｗｔ.％）と、０．４％カルボポールの存在（＋）または非存在（−）も図１〜５に示す。
処方（ＶＩＩＩ）のバリアントに対するＡＴＲＡレベルにおける抗菌選択の効果
一連の（図１〜５に示した）ＡＴＲＡ／ＢＰＯ処方を、カルボポール含量と、抗菌剤の型と量を変えたこと以外、処方（ＶＩＩＩ）のために実施例１３にて上述したものと同様の様式で調製した。初期バルク粘度、初期ＡＴＲＡ含量および初期ＢＰＯ含量の測定を実施した。ＡＴＲＡ／ＢＰＯ処方の試料をついで、４０℃、３０℃または２５℃で４週間保存した。バルク粘度、ＡＴＲＡ含量およびＢＰＯ含量の測定を保存後に実施し、初期値のパーセントに関して、図１〜５にて図解する。各処方中の抗菌剤の量（メチルパラベン（ＭＰ）、プロピルパラベン（ＰＰ）、フェノキシエタノール（ＰＥ）および／またはイミダゾリジニルウレア（ＧＥ）のｗｔ.％）と、０．４％カルボポールの存在（＋）または非存在（−）も図１〜５に示す。
種々の様態および実施形態が本明細書で開示されている一方で、他の様態および実施形態が当業者に理解されるであろう。本明細書に記載される種々の様態および実施形態は例示を目的としたものであり、限定するものではなく、真の範囲および趣旨は、以下の請求項によって示される。
本発明に関連して、以下の内容を更に開示する。
（１）
局所適用のための組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機ポリマーを含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コア、および第二無機ポリマーを含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
を含み、
前記組成物が、ポリオキシルステアレートおよびグリセリルステアレートを含む水中油エマルジョンであり、前記グリセリルステアレートに対する前記ポリオキシルステアレートの比が、０．１：１０〜１０：０．１の範囲である、
組成物。
（２）
前記ポリオキシルステアレートが、ポリオキシル−８ステアレート、ポリオキシル−２０ステアレート、ポリオキシル−４０ステアレートおよびポリオキシル−１００ステアレートからなる群より選択される、（１）に記載の組成物。
（３）
前記グリセリルステアレートが、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（１）に記載の組成物。
（４）
前記組成物中の前記ポリオキシルステアレートの量が、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲にある、（１）に記載の組成物。
（５）
前記組成物中の前記グリセリルステアレートの量が、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲にある、（１）に記載の組成物。
（６）
前記組成物がさらに、少なくとも１つの脂肪アルコールを含む、（１）に記載の組成物。
（７）
前記少なくとも１つの脂肪アルコールが、オクチルアルコール、２−エチルヘキサノール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデカノール、ドデシルアルコール、トリデシルアルコール、テトラデシルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、ゲジルアルコール、セテアリルアルコール、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（６）に記載の組成物。
（８）
前記組成物中の前記少なくとも１つの脂肪アルコールの量が、約０．２％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲にある、（７）に記載の組成物。
（９）
前記組成物がさらに、ポリアクリル酸ホモポリマーまたはコポリマーを含む、（１）に記載の組成物。
（１０）
前記水中油エマルジョン中の前記油が、パラフィン油、イソプロピルミリステート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、スクアラン、スクアレン、アーモンド油、ひまし油、オリーブ油、ホホバ油、ひまわり油、大豆油、ブドウ種子油、ジメチコーン、シクロメチコーンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、（１）に記載の組成物。
（１１）
前記油が、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲の量で、前記組成物中に存在する、（１０）に記載の組成物。
（１２）
前記水中油エマルジョン中の前記水が、少なくとも１つの水溶性保湿剤をさらに含む、（１）に記載の組成物。
（１３）
前記少なくとも１つの水溶性湿潤剤が、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリエチレングリコール−Ｘからなる群より選択され、Ｘが２００〜１０，０００の範囲にある、（１２）に記載の組成物。
（１４）
局所適用のための組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機ポリマーを含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コア、および第二無機ポリマーを含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
を含み、
前記組成物が、少なくとも１つの非イオン性ポリマー分散剤と、少なくとも１つの増粘剤とを含むゲル形状である、
組成物。
（１５）
前記少なくとも１つの非イオン性ポリマー分散剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテート、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレア、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（１４）に記載の組成物。
（１６）
前記少なくとも１つの増粘剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロール（ＨＭＣ）、ポリアクリル酸ホモポリマー、ポリアクリル酸コポリマー、脂肪アルコール、シリカおよびその誘導体、キサンタンガム、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ビーガム、ラポナイト、クレー、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（１４）に記載の組成物。
（１７）
前記少なくとも１つの増粘剤が、非イオン性薬剤である、（１４）に記載の組成物。
（１８）
前記少なくとも１つの増粘剤が、イオン性薬剤である、（１４）に記載の組成物。
（１９）
前記少なくとも１つの増粘剤が、約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲の量で、前記組成物中に存在する、（１４）に記載の組成物。
（２０）
前記組成物がさらに、グリセリンを含む、（１４）に記載の組成物。
（２１）
前記非イオン性ポリマー分散剤が、約０．０５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲の量で、前記組成物中に存在する、（１４）に記載の組成物。
（２２）
さらに少なくとも１つの抗菌剤を含む、（１）〜（１４）に記載の組成物。
（２３）
前記少なくとも１つの抗菌剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、イミダゾリジニルウレア、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（２２）に記載の組成物。
（２４）
少なくとも１つの前記第一コア−シェルマイクロカプセルと、前記第二コア−シェルマイクロカプセルとがさらに、天然パラフィン、合成パラフィン、脂肪族アルコールおよび脂肪酸からなる群より選択される少なくとも１つの相変化材料を含む、（１）〜（１４）に記載の組成物。
（２５）
前記第一無機ポリマーが、前記第二無機ポリマーと異なる、（１）〜（１４）に記載の組成物。
（２６）
前記第一無機ポリマーと前記第二無機ポリマーが同一である、（１）〜（１４）に記載の組成物。
（２７）
前記第一無機ポリマーと前記第二無機ポリマーがそれぞれ独立して、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、シラザンモノマー、コロイドシリカ、式Ｍ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍ（式中Ｍは金属または半金属エレメントであり、Ｒは加水分解性置換基であり、ｎは２〜６の整数であり、Ｐは非重合性置換基であり、ｍは０〜６の整数である）のモノマー、およびその部分的に加水分解され、部分的に濃縮されたポリマーからなる群より選択されたゾル−ゲル前駆体から調製される、（１）〜（１４）の組成物。
（２８）
前記半金属アルコキシドモノマーが、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシランおよびケイ酸ナトリウムからなる群より選択される、（２７）に記載の組成物。
（２９）
前記ベンゾイルペルオキシドの量が、前記組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の範囲にある、（１）または（１４）に記載の組成物。
（３０）
前記レチノイドの量が、前記組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１重量％の範囲にある、（１）または（１４）に記載の組成物。
（３１）
さらに少なくとも１つの抗酸化剤を含む、（１）または（１４）に記載の組成物。
（３２）
前記少なくとも１つの抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、ビタミンＥパルミテート、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステル、およびビタミンＣの塩またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、（３１）に記載の組成物。
（３３）
前記少なくとも１つの抗酸化剤が、前記第二コア−シェルマイクロカプセルのコア内に組み込まれる、（３１）または（３２）に記載の組成物。
本発明に関連して、以下の内容を更に開示する。
（１）
局所適用のための組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機ポリマーを含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コア、および第二無機ポリマーを含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
を含み、
前記組成物が、ポリオキシルステアレートおよびグリセリルステアレートを含む水中油エマルジョンであり、前記グリセリルステアレートに対する前記ポリオキシルステアレートの比が、０．１：１０〜１０：０．１の範囲である、
組成物。
（２）
前記ポリオキシルステアレートが、ポリオキシル−８ステアレート、ポリオキシル−２０ステアレート、ポリオキシル−４０ステアレートおよびポリオキシル−１００ステアレートからなる群より選択される、（１）に記載の組成物。
（３）
前記グリセリルステアレートが、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（１）に記載の組成物。
（４）
前記組成物中の前記ポリオキシルステアレートの量が、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲にある、（１）に記載の組成物。
（５）
前記組成物中の前記グリセリルステアレートの量が、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲にある、（１）に記載の組成物。
（６）
前記組成物がさらに、少なくとも１つの脂肪アルコールを含む、（１）に記載の組成物。
（７）
前記少なくとも１つの脂肪アルコールが、オクチルアルコール、２−エチルヘキサノール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデカノール、ドデシルアルコール、トリデシルアルコール、テトラデシルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、ゲジルアルコール、セテアリルアルコール、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（６）に記載の組成物。
（８）
前記組成物中の前記少なくとも１つの脂肪アルコールの量が、約０．２％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲にある、（７）に記載の組成物。
（９）
前記組成物がさらに、ポリアクリル酸ホモポリマーまたはコポリマーを含む、（１）に記載の組成物。
（１０）
前記水中油エマルジョン中の前記油が、パラフィン油、イソプロピルミリステート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、スクアラン、スクアレン、アーモンド油、ひまし油、オリーブ油、ホホバ油、ひまわり油、大豆油、ブドウ種子油、ジメチコーン、シクロメチコーンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、（１）に記載の組成物。
（１１）
前記油が、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲の量で、前記組成物中に存在する、（１０）に記載の組成物。
（１２）
前記水中油エマルジョン中の前記水が、少なくとも１つの水溶性保湿剤をさらに含む、（１）に記載の組成物。
（１３）
前記少なくとも１つの水溶性湿潤剤が、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリエチレングリコール−Ｘからなる群より選択され、Ｘが２００〜１０，０００の範囲にある、（１２）に記載の組成物。
（１４）
局所適用のための組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機ポリマーを含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コア、および第二無機ポリマーを含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
を含み、
前記組成物が、少なくとも１つの非イオン性ポリマー分散剤と、少なくとも１つの増粘剤とを含むゲル形状である、
組成物。
（１５）
前記少なくとも１つの非イオン性ポリマー分散剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテート、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレア、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（１４）に記載の組成物。
（１６）
前記少なくとも１つの増粘剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロール（ＨＭＣ）、ポリアクリル酸ホモポリマー、ポリアクリル酸コポリマー、脂肪アルコール、シリカおよびその誘導体、キサンタンガム、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ビーガム、ラポナイト、クレー、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（１４）に記載の組成物。
（１７）
前記少なくとも１つの増粘剤が、非イオン性薬剤である、（１４）に記載の組成物。
（１８）
前記少なくとも１つの増粘剤が、イオン性薬剤である、（１４）に記載の組成物。
（１９）
前記少なくとも１つの増粘剤が、約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲の量で、前記組成物中に存在する、（１４）に記載の組成物。
（２０）
前記組成物がさらに、グリセリンを含む、（１４）に記載の組成物。
（２１）
前記非イオン性ポリマー分散剤が、約０．０５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲の量で、前記組成物中に存在する、（１４）に記載の組成物。
（２２）
さらに少なくとも１つの抗菌剤を含む、（１）〜（１４）に記載の組成物。
（２３）
前記少なくとも１つの抗菌剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、イミダゾリジニルウレア、およびこれらの混合物からなる群より選択される、（２２）に記載の組成物。
（２４）
少なくとも１つの前記第一コア−シェルマイクロカプセルと、前記第二コア−シェルマイクロカプセルとがさらに、天然パラフィン、合成パラフィン、脂肪族アルコールおよび脂肪酸からなる群より選択される少なくとも１つの相変化材料を含む、（１）〜（１４）に記載の組成物。
（２５）
前記第一無機ポリマーが、前記第二無機ポリマーと異なる、（１）〜（１４）に記載の組成物。
（２６）
前記第一無機ポリマーと前記第二無機ポリマーが同一である、（１）〜（１４）に記載の組成物。
（２７）
前記第一無機ポリマーと前記第二無機ポリマーがそれぞれ独立して、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、シラザンモノマー、コロイドシリカ、式Ｍ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍ（式中Ｍは金属または半金属エレメントであり、Ｒは加水分解性置換基であり、ｎは２〜６の整数であり、Ｐは非重合性置換基であり、ｍは０〜６の整数である）のモノマー、およびその部分的に加水分解され、部分的に濃縮されたポリマーからなる群より選択されたゾル−ゲル前駆体から調製される、（１）〜（１４）の組成物。
（２８）
前記半金属アルコキシドモノマーが、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシランおよびケイ酸ナトリウムからなる群より選択される、（２７）に記載の組成物。
（２９）
前記ベンゾイルペルオキシドの量が、前記組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の範囲にある、（１）または（１４）に記載の組成物。
（３０）
前記レチノイドの量が、前記組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１重量％の範囲にある、（１）または（１４）に記載の組成物。
（３１）
さらに少なくとも１つの抗酸化剤を含む、（１）または（１４）に記載の組成物。
（３２）
前記少なくとも１つの抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、ビタミンＥパルミテート、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステル、およびビタミンＣの塩またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、（３１）に記載の組成物。
（３３）
前記少なくとも１つの抗酸化剤が、前記第二コア−シェルマイクロカプセルのコア内に組み込まれる、（３１）または（３２）に記載の組成物。
Claims (13)
- 局所適用のための組成物であって、
ベンゾイルペルオキシドを含む第一コア、および第一無機ポリマーを含む第一シェルを含む、複数の第一コア−シェルマイクロカプセルと、
レチノイドを含む第二コア、および第二無機ポリマーを含む第二シェルを含む、複数の第二コア−シェルマイクロカプセルと、
を含み、
前記組成物が、ポリオキシルステアレートおよびグリセリルステアレートを含む水中油エマルジョンであり、前記グリセリルステアレートに対する前記ポリオキシルステアレートの比が、０．１：１０〜１０：０．１の範囲である、
組成物。 - 前記ポリオキシルステアレートが、ポリオキシル−８ステアレート、ポリオキシル−２０ステアレート、ポリオキシル−４０ステアレートおよびポリオキシル−１００ステアレートからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
- 前記グリセリルステアレートが、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記ポリオキシルステアレートの量が、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記グリセリルステアレートの量が、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物がさらに、少なくとも１つの脂肪アルコールを含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記少なくとも１つの脂肪アルコールが、オクチルアルコール、２−エチルヘキサノール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデカノール、ドデシルアルコール、トリデシルアルコール、テトラデシルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、ゲジルアルコール、セテアリルアルコール、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記少なくとも１つの脂肪アルコールの量が、約０．２％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲にある、請求項７に記載の組成物。
- 前記組成物がさらに、ポリアクリル酸ホモポリマーまたはコポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記水中油エマルジョン中の前記油が、パラフィン油、イソプロピルミリステート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、スクアラン、スクアレン、アーモンド油、ひまし油、オリーブ油、ホホバ油、ひまわり油、大豆油、ブドウ種子油、ジメチコーン、シクロメチコーンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
- 前記油が、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲の量で、前記組成物中に存在する、請求項１０に記載の組成物。
- 前記水中油エマルジョン中の前記水が、少なくとも１つの水溶性保湿剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記少なくとも１つの水溶性湿潤剤が、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリエチレングリコール−Ｘからなる群より選択され、Ｘが２００〜１０，０００の範囲にある、請求項１２に記載の組成物。
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| US5401517A (en) * | 1993-11-15 | 1995-03-28 | Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic method for treatment of skin |
| US5720949A (en) * | 1996-05-06 | 1998-02-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Foamable cosmetic mask product |
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| US6979440B2 (en) * | 2001-01-29 | 2005-12-27 | Salvona, Llc | Compositions and method for targeted controlled delivery of active ingredients and sensory markers onto hair, skin, and fabric |
| DE10117842A1 (de) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Coty Bv | Kosmetische Vitamin-A-haltige Zubereitung |
| GB0119831D0 (en) | 2001-08-14 | 2001-10-10 | Unilever Plc | Dual compartment packaged cosmetic composition |
| US6913825B2 (en) | 2001-09-20 | 2005-07-05 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for making mesoporous silicate nanoparticle coatings and hollow mesoporous silica nano-shells |
| US20030082217A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Isabelle Afriat | Use of heat-stabilizing microcapsules to improve the activity or penetration of cosmetic or pharmaceutical active principles |
| WO2004081222A2 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Agent-encapsulating micro- and nanoparticles, methods for preparation of same and products containing same |
| US20040202726A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-14 | Deshay Samuel L. | Topical blood pressure composition |
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| DE102004017221A1 (de) | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Cognis Ip Man Gmbh | O/W-Gel-Zusammensetzungen mit Estern des Pentaerythrits oder dessen Oligomeren |
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