JP6096797B2

JP6096797B2 - ３−シアノアリール−１Ｈ−ピラゾロ［２．３−ｂ］ピリジン誘導体

Info

Publication number: JP6096797B2
Application number: JP2014542726A
Authority: JP
Inventors: ドルシュ，ディーター; ホルツェマン，ギュンター; エッゲンバイラー，ハンス−ミヒャエル; ツォドロースキー，ポール
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2011-11-22
Filing date: 2012-10-30
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2032-10-30
Also published as: AU2012342891B2; IL232717B; EP2794602A1; ES2661256T3; EP2794602B1; JP2014534246A; IL232717A0; AR088925A1; AU2012342891A8; AU2012342891A1; DE102011119127A1; CA2856357A1; CA2856357C; WO2013075785A1; US9102675B2; CN103946223A; US20140323481A1; CN103946223B

Description

発明の背景
本発明の目的は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製に使用することができるものを見出すことにあった。
本発明は、１種または２種以上のキナーゼを阻害することが可能であるピリジン化合物に関する。当該化合物を、癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症および／または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を含む多様な障害の処置において使用する。

本発明は、受容体キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または変調が役割を果たす化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、およびキナーゼ誘発疾患の処置のための化合物の使用に関する。

プロテインキナーゼが代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む事実上すべての細胞プロセスを調節するので、それらは、様々な状態の場合における治療介入の魅力的な標的である。例えば、プロテインキナーゼが重要な役割を果たす細胞周期制御および血管新生は、多数の状態、例えば、しかし限定されずに癌、炎症性疾患、異常な血管新生およびそれに関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性、糖尿病、肥満および疼痛と関連する細胞プロセスである。

特に、本発明は、ＴＢＫ１およびＩＫＫεによるシグナル伝達の阻害、調節および／または変調が役割を果たす化合物および化合物の使用に関する。

細胞調節が行われる主要な機構の１つは、膜を横断しての細胞外シグナルの伝達により、それは、次に細胞の生化学的経路を変調させる。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子まで伝播し、最終的に細胞応答をもたらす１つのプロセスを表す。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在から明白なように、高度に調節され、しばしば重複する。

タンパク質のリン酸化は、主にセリン、トレオニンまたはチロシン残基で生じ、プロテインキナーゼ、つまりセリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼは、したがってリン酸化部位のそれらの特異性によって分類された。リン酸化が細胞のかかる広範囲のプロセスであるので、および細胞表現型がほとんどこれらの経路の活性によって影響されるので、多くの状態および／または疾患がキナーゼカスケードの分子のコンポーネントにおける異常な活性化または機能的変異のいずれかに起因することが、現在考えられる。したがって、相当な注意が、それらの活性を変調させることができるこれらのタンパク質および化合物の特徴づけに払われた（総説： Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。

ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、互いに対する、および他のＩｋＢキナーゼに対する高度に相同なセリン／トレオニンキナーゼである。２種のキナーゼは、自然免疫系において不可欠な作用を奏する。二重らせんＲＮＡウイルスは、Ｔｏｌｌ様受容体３および４、ならびにＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ−５によって認識され、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫε−ＩＲＦ３シグナリングカスケードの活性化がもたらされ、その結果Ｉ型インターフェロン応答がもたらされる。

２００７年に、Boehm et al.は、ＩＫＫεを新規な乳癌癌遺伝子として記載した［J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007］。３５４キナーゼが、ＭＡＰＫキナーゼＭｅｋの活性型とともにＲａｓ形質転換表現型を反復するそれらの能力に関して調査された。ＩＫＫεは、ここで協同性癌遺伝子（cooeraptive oncogene）であると同定された。加えて、著者らは、ＩＫＫεが多数の乳癌細胞系および腫瘍サンプル中で増幅され、過剰発現されることを示すことができた。遺伝子発現の乳癌細胞中でのＲＮＡ干渉による低減によって、アポトーシスが誘発され、その増殖が損なわれる。Eddy et al.は、２００５年に同様の所見を得、それは乳癌疾患におけるＩＫＫεの重要性を強調する［S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383］。

ＴＢＫ１の腫瘍化促進（protumorigenic）効果は、２００６年に初めて報告された。２５１，０００のｃＤＮＡ遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Korherr et al.は、典型的に自然免疫防御において血管新生促進因子（proangiogenic factors）として関与する３種の遺伝子、ＴＲＩＦ、ＴＢＫ１およびＩＲＦ３を正確に同定した［C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006］。２００６年に、Chien et al.[Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006]は、ＴＢＫ１−／−細胞が腫瘍形成性Ｒａｓを使用して限定された程度に形質転換することができるに過ぎないことを公表し、それはＴＢＫ１のＲａｓ媒介形質転換における関与を示唆する。さらに、彼らは、ＴＢＫ１のＲＮＡｉ媒介ノックダウンが、ＭＣＦ−７およびＰａｎｃ−１細胞におけるアポトーシスを引き起こすことを示すことができた。Barbie et al.は最近、ＴＢＫ１が、変異したＫ−Ｒａｓを有する多数の癌細胞株において本質的に重要であることを公表し、それはＴＢＫ１介入が、対応する腫瘍において治療的に重要であり得ることを示唆する［D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009］。

プロテインキナーゼによって引き起こされた疾患は、かかるプロテインキナーゼの異常な活性または活動亢進によって特徴づけられる。異常な活性は、以下のいずれかに関する：（１）通常はこれらのプロテインキナーゼを発現しない細胞における発現；（２）所望されない細胞増殖、例えば癌をもたらす増加したキナーゼ発現；（３）所望されない細胞増殖、例えば癌、および／または対応するプロテインキナーゼの活動亢進をもたらす増加したキナーゼ発現。

活動亢進は、あるプロテインキナーゼをコード化する遺伝子の増幅またはプロテインキナーゼの生物学的利用能がまたこのキナーゼの１組の結合タンパク質の存在または不存在によって影響され得る細胞増殖疾患と関連し得る活性レベルの発生のいずれかに関する（つまり細胞増殖疾患の１種または２種以上の徴候の重症度は、増加するキナーゼレベルに伴って増加する）。

ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、１型インターフェロンおよび他のサイトカインの誘発による生来の免疫応答に重大な役割を果たす高度に同族のＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである。これらのキナーゼは、ウイルス性／細菌性感染に応答して刺激される。ウイルス性および細菌性感染に対する免疫応答は、抗原、例えば細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）、ウイルス性二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）のＴｏｌｌ様受容体への結合、ＴＢＫ１経路のその後の活性化を含む。活性化されたＴＢＫ１およびＩＫＫεはＩＲＦ３およびＩＲＦ７をリン酸化し、それはこれらのインターフェロン調節転写因子の二量体化および核移行を誘発し、最終的にＩＦＮ産生をもたらすシグナリングカスケードを誘発する。

最近、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１もまた、癌に関与している。ＩＫＫεが、活性化されたＭＥＫと協同してヒト細胞を形質転換することが示された。さらに、ＩＫＫεは、しばしば乳癌細胞系および患者から始まる腫瘍において増幅／過剰発現する。ＴＢＫ１は、低酸素条件下で誘発され、多くの固形腫瘍において有意水準で発現される。さらに、ＴＢＫ１は、発癌性Ｒａｓ形質転換を支持するのに必要であり、ＴＢＫ１キナーゼ活性は、形質転換した細胞において増加し、培養物中でのそれらの生存に必要である。ＴＢＫ１およびＮＦ−ｋＢシグナリングがＫＲＡＳ変異腫瘍において不可欠であることが、同様に見出された。ＴＢＫ１は、発癌性ＫＲＡＳの合成の致死的パートナーであると確認された。
文献：
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011；
D.A. Barbie et al., Nature, 1-5, 2009。

WO 2011/046970 A1には、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫε阻害剤の様々な疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、アイカルディ・グティエール症候群、網膜の脈管障害および大脳白質ジストロフィー（ＲＶＣＬ）、全身性硬化症、筋炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、メタボリックシンドローム、癌疾患の処置のための使用が記載されている。

したがって、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を、固形癌を含む癌、例えば癌腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱もしくは結腸の）、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）の処置のために投与する。
腫瘍はさらに、単球性白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓および／または乳癌を含む。

当該化合物は、さらにＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）によって誘発された免疫不全の処置において有用である。

癌様の(cancer-like)過剰増殖疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病と見なされるべきである。特に、癌様の細胞成長は、本発明の標的を表す疾患である。

本発明は、したがって、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性化合物として本発明の化合物、ならびに前記疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用、ならびに本発明の１種または２種以上の化合物のかかる投与を必要とする患者への投与を含む前記疾患の処置の方法に関する。

本発明の化合物が抗増殖作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に投与されて、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植拒絶または神経学的損傷を阻害するなどする。本化合物は、予防目的または治療目的に適している。

本明細書中で使用する「処置」の用語を、疾患の防止および既往歴の処置の両方を指すために使用する。増殖／活力の防止は、例えば腫瘍成長を防止するための顕性の疾患の発生の前の本発明の化合物の投与によって達成される。あるいはまた、当該化合物を、患者の臨床症状を安定化するかまたは改善することにより、慢性疾患の処置のために用いる。

宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置のためのモデルを供給する。

特定の細胞の本発明の化合物での処理に対する感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度で、活性剤が細胞死を誘発するかまたは細胞増殖、細胞成長力もしくは遊走を阻害することを可能にするのに十分である期間にわたって、通常約１時間〜１週間、本発明の化合物と共にインキュベートする。in vitro試験を、生検試料からの培養した細胞を用いて行うことができる。処理の後に残留する細胞の量を、次に決定する。

用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望されない細胞集団をかなり低減し、一方患者の生存能を維持するのに十分である。処理を、一般的には、かなりの低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、所望されない細胞がもはや身体中で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。

細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連した多くの疾患がある。関連する状態は以下のものを含むが、それらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜の閉塞性病変の場合における、当該血管を通っての制限された血流がもたらされる様々な状態の処置に適している。関連する閉塞性血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植術後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄、吻合周囲補綴の再狭窄（peri-anastomatic prosthetic restenosis）、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などを含む。

さらに、本発明の化合物を使用して、ある既存の癌化学療法および放射線療法において付加もしくは相乗効果を達成し、かつ／またはある既存の癌化学療法および放射線療法の効能を回復することができる。

用語「方法」は、所与の課題を遂行するための方式、手段、手法および手順を指し、化学的、薬理学的、生物学的、生化学的および医学的領域における当業者に知られているか、または既知の方式、手段、手法および手順ｂから当該当業者によって容易に開発することができる当該方式、手段、手法および手順を含むが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する用語「投与」は、本発明の化合物および標的キナーゼを、化合物がキナーゼの酵素活性に直接、つまりキナーゼ自体との相互作用によって、または間接的に、つまりキナーゼの触媒活性が依存する別の分子との相互作用によって影響することができるように一緒にする方法を指す。本明細書中で使用するように、投与を、in vitroで、つまり試験管中で、またはin vivoで、つまり生体の細胞もしくは組織中で行うことができる。

本明細書中での用語「処置」は、疾患もしくは障害の抑止、進行の実質的な抑制、緩徐化もしくは逆転、疾患もしくは障害の臨床症状の実質的な寛解または疾患もしくは障害の臨床症状の発生の実質的な防止を包含する。
本明細書中での用語「防止」は、有機体が最初の段階で障害または疾患を得るのを阻止する方法を指す。

本発明において使用する任意の所望の化合物について、ここで治療的に有効な用量とも称する治療的に有効な量を、最初に細胞培養アッセイから計算することができる。例えば、用量を動物モデルにおいて策定して、細胞培養物において決定されるＩＣ５０またはＩＣ１００を含む循環濃度範囲を達成することができる。この情報を使用して、ヒトについての有用な用量をより正確に決定することができる。初期投薬量をまた、in-vivoデータから計算することができる。これらの最初のガイドラインを使用して、平均的な当業者は、ヒトについての有効な投薬量を決定することができる。

さらに、本明細書中に記載した化合物の毒性および治療的効能を、細胞培養または実験動物上での標準的な医薬的手順によって、例えばＬＤ５０およびＥＤ５０を決定することにより決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比率は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表現することができる。高い治療指数を示す化合物が、好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータを使用して、ヒトの使用に有毒でない用量域を策定することができる。

かかる化合物の投薬は、好ましくは、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ５０を含む血流濃度範囲内にある。投与量は、使用する投薬形態および使用する投与の経路に依存してこの範囲内で変化し得る。正確な処方、投与の経路および投与量を、個々の医師によって、患者の状態を考慮して選択することができる（例えばFingl et al., 1975：The Pharmacological Basis of Therapeutics、１章、１頁中を参照）。

投薬量および間隔を個々に調節して、治療効果を得るのに十分である活性化合物の血漿レベルを提供してもよい。経口投与のための通常の患者投与量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、一般的に約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日および特に好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にある。

治療的に有効な血清レベルを、好ましくは１日あたりの複数回投与の投与によって達成する。局所的適用または選択的な取り込みの場合において、医薬の有効な局所的濃度は、血漿濃度と関連しない場合がある。当業者は、治療的に有効な局所的投与量を、過度の実験を伴わずに最適化することができる。

本明細書中に記載した化合物が有用であり得る防止、処置および／または調査のための好ましい疾患または障害は、細胞増殖性障害、特に癌、例えば、しかし限定されずに乳頭腫、ブラストグリオーマ(blastoglioma)、カポジ肉腫、黒色腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頸部癌、皮膚癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキットの疾患である。

従来技術
他のベンゾニトリル誘導体は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫε阻害剤としてWO 2011/046970 A1に記載されている。
WO 2005/095400には、他のアザインドールキナーゼ阻害剤が記載されている。
WO2006/015123には、他のピロロピリジンキナーゼモジュレーターが記載されている。

さらなる複素環式誘導体および抗腫瘍薬としてのそれらの使用は、WO 2007/129044に記載されている。
さらなるピリジンおよびピラジン誘導体は、癌の処置のための使用においてWO 2009/053737に、および他の疾患の処置のためにWO 2004/055005に記載されている。

さらなる複素環式誘導体は、ＩＫＫε阻害剤としてWO 2009/122180に開示されている。
ピロロピリミジンは、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１阻害剤としてWO 2010/100431に記載されている。
ピリミジン誘導体は、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１阻害剤としてWO 2009/030890に記載されている。

発明の概要
本発明は、式Ｉ
式中、
ＸはＣＨまたはＮを示し、
Ｒ^１はＨ、ＡまたはＣｙｃを示し、
Ｒ^２はＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^１、ＮＲ^６［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^１、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＣｙｃまたはＮＲ^６［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＣｙｃを示し、
Ｒ^３はＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｍＮ（Ｒ^６）_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^２、ＮＲ^６［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｍＮ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^２、ＡｒまたはＨｅｔ^２を示し、
Ｒ^４はＨまたはＯＲ^６を示し、
Ｒ^５はＨまたはＯＲ^６を示し、
Ｒ^６はＨまたは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよく、

Ｈｅｔ^１はジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＡ、Ｓ（Ｏ）_ｎＡｒ、ＣＯＡ、Ａもしくは＝Ｏによって単置換されており、

Ｈｅｔ^２はジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＯＲ^６、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＮＯ_２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＣＯＯＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６ＣＯＡ、ＮＲ^６ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＡ、ＣＯＨｅｔ^１、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ^６および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、

Ａｒは、フェニルまたははナフチルを示し、その各々は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＯＲ^６、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＮＯ_２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＣＯＯＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６ＣＯＡ、ＮＲ^６ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＡ、ＣＯＨｅｔ^１、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＮ（Ｒ^６）_２、ＯＣＯ−Ｈ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｎ、Ｏおよび／もしくはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有し、非置換であるか、またはＣＮもしくはＡによって単置換されている環状アルキルを示し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは１、２または３を示し、
ｎは０、１または２を示し、
ｐは０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はまた、これらの化合物の光学活性型（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
本発明は、必然的にまた塩の溶媒和物に関する。

薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を引き起こさせる、医薬の、または薬学的に活性な化合物の量を示す。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。

本発明はまた、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、

ａ）式ＩＩ
式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は請求項１において示した意味を有し、
ＹはＢｒまたはＩを示し、
Ｑは保護基を示す、
で表される化合物を
式ＩＩＩ
式中、ＸおよびＲ^２は請求項１において示した意味を有し、
Ｌはボロン酸ラジカルまたはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と反応させ、
Ｑをその後切断して除去するか、
あるいは

ｂ）それらを、それらの官能的誘導体の１種から加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって遊離させ、
かつ／あるいは式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。

本明細書中で、ラジカルＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＸは、他に明確に示さない限り式Ｉについて示した意味を有する。

Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。

Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。

Ａ中の１つまたは２つのＣＨおよび／またはＣＨ_２基はまた、Ｎ、ＯまたはＳ原子によって置き換えられていてもよい。したがって、Ａはまた、例えば２−メトキシエチルを示す。
Ａは、特に好ましくは１〜８個のＣ原子を有し、ここでさらに１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｎおよび／もしくはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／または１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを示す。
シクロアルキル（環状アルキル）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。

Ｒ^１は好ましくはＨまたはＡを示す。
Ｒ^２は好ましくはＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^１またはＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＣｙｃを示す。
Ｒ^３は好ましくはＨ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^２、ＡｒまたはＨｅｔ^２を示す。
Ｒ^４は、特に好ましくはＨを示す。
Ｒ^５は、特に好ましくはＨを示す。
Ｒ^６は好ましくはＨまたはメチルを示す。

Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、

さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

Ａｒは、特に好ましくはフェニルまたはナフチルを示し、その各々は、非置換であるかまたは［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１もしくはＣＮによって単置換されている。

Ｈｅｔ^１は、好ましくはジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＳ（Ｏ）_ｎＡ、Ｓ（Ｏ）_ｎＡｒもしくはＡによって単置換されている。

Ｈｅｔ^１は、特に好ましくはピロリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＳ（Ｏ）_ｎＡ、Ｓ（Ｏ）_ｎＡｒもしくはＡによって単置換されている。

Ｈｅｔ^２は、好ましくはジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＯＲ^６もしくは［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１によって単置換されている。

Ｈｅｔ^２は、特に好ましくはピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリルまたはトリアゾリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＯＲ^６もしくは［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１によって単置換されている。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。

本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるかまたは異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。

したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが上に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｇによって表すことができ、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、

Ｉａにおいて、Ｒ^２は、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^１またはＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＣｙｃを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ^３は、Ｈ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^２、ＡｒまたはＨｅｔ^２を示し；

Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ^１は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＳ（Ｏ）_ｎＡ、Ｓ（Ｏ）_ｎＡｒもしくはＡによって単置換されており、

Ｉｄにおいて、Ｈｅｔ^２は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＯＲ^６もしくは［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１によって単置換されており、

Ｉｅにおいて、Ａｒは、フェニルまたははナフチルを示し、その各々は、非置換であるかまたは［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１もしくはＣＮによって単置換されており；
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜８個のＣ原子を有し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基がＮおよび／もしくはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを示し；

Ｉｇにおいて、Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ^１はＨ、ＡまたはＣｙｃを示し、
Ｒ^２はＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^１またはＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＣｙｃを示し、
Ｒ^３はＨ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^２、ＡｒまたはＨｅｔ^２を示し、
Ｒ^４はＨまたはＯＲ^６を示し、
Ｒ^５はＨまたはＯＲ^６を示し、
Ｒ^６はＨまたはメチルを示し、

Ｈｅｔ^１は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＳ（Ｏ）_ｎＡ、Ｓ（Ｏ）_ｎＡｒもしくはＡによって単置換されており、

Ｈｅｔ^２は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＯＲ^６もしくは［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１によって単置換されており、

Ａｒは、フェニルまたははナフチルを示し、その各々は、非置換であるかまたは［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１もしくはＣＮによって単置換されており；
Ａは、１〜８個のＣ原子を有し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基がＮおよび／もしくはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを示し；

Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有し、非置換であるか、またはＣＮもしくはＡによって単置換されている環状アルキルを示し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは１、２または３を示し、
ｎは０、１または２を示し、
ｐは０、１、２、３または４を示す、
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。

式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、自体公知の変法を使用することができる。

式Ｉで表される化合物を、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、自体知られている方法によって製造することができる。

式ＩＩで表される化合物において、Ｙは、好ましくはＩを示す。Ｑは、好ましくはＢＯＣまたはフェニルスルホニルを示す。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは
を示す。
当該反応を、当業者にSuzukiの条件またはSuzuki反応として知られている条件の下で行う。

使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−１０°〜１６０°、通常２０°〜１５０°、特に好ましくは４０°〜１００℃である。

好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのはＤＭＦおよび水である。

エーテルの切断を、当業者に知られている方法の下で行う。
例えばメチルエーテルのエーテル切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素の使用である。

水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒（例えば、有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、例えば上に示したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで行う。

エステルを、例えば酢酸を使用するか、あるいは水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを使用して、０〜１００°の温度で加水分解することができる。
窒素上でのアルキル化を、当業者に知られているように標準的な条件の下で行う。

式Ｉで表される化合物を、さらに、それらをそれらの官能性誘導体から加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によって遊離させることにより得ることができる。

加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、対応する保護されたアミノおよび／または水酸基を１つまたは２つ以上の遊離のアミノおよび／または水酸基の代わりに含むもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに担持するもの、例えば式Ｉに適合するものを担持するが、ＮＨＲ’基（ここでＲ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを示す）をＮＨ_２基の代わりに含むものである。

好ましいのは、さらに、水酸保護基を水酸基のＨ原子の代わりに担持する出発物質、例えば式Ｉに適合するが、Ｒ’’Ｏ−フェニル基（ここでＲ’’は水酸保護基を示す）をヒドロキシフェニル基の代わりに含むものである。

複数の−同一であるかまたは異なる−保護されたアミノおよび／または水酸基が出発物質の分子中に存在するのが、また可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、それらを、多くの場合において選択的に切断することができる。

表現「アミノ保護基」は、一般的用語において知られており、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）のに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基の典型的なものは、特に非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、それらのタイプおよびサイズはさらに重大ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものである。

表現「アシル基」は、本プロセスに関して最も広い意味において理解するべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。

かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイル、トリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、Ｍｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環系のＮＨ基は、好ましくは反応の間にインドール保護基によって保護される。好ましいのは、ＢＯＣまたはフェニルスルホニルである。この保護基は、反応の終了時に切断される。
フェニルスルホニル基を、好ましくはＴＨＦ中のトリフルオロエタノールまたはメタノールを使用して、有機または無機塩基の添加を伴って切断する。

好適な塩基は、有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンである。好ましいのはまた、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加である。

表現「水酸保護基」は、同様に一般的用語において知られており、水酸基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基の典型的なものは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらが所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるので、水酸保護基の性質およびサイズは重大ではない；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基である。水酸保護基の例は、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。

式Ｉで表される化合物を、−使用する保護基に依存して−例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を使用して、それらの官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要であるわけではない。

好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡを、好ましくは、さらなる溶媒を加えずに過剰において使用し、過塩素酸を、好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の混合物の形態において比率９：１において使用する。切断のための反応温度は、有利には約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用して、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを使用して、１５〜３０°で切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％の溶液を使用して、１５〜３０°で切断することができる。

水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）を、例えば触媒（例えば、有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上に示したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用して、メタノール／ＤＭＦ中で２０〜３０°で良好に成功する。

本発明はさらに、式ＩＩ
式中、
ＸはＣＨまたはＮを示し、
Ｑはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはフェニルスルホニルを示し、
Ｒ^１はＨ、ＡまたはＣｙｃを示し、
Ｒ^２はＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^１またはＯ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＣｙｃを示し、
Ｒ^３はＨ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｎＨｅｔ^２、ＡｒまたはＨｅｔ^２を示し、
Ｒ^４はＨまたはＯＲ^６を示し、
Ｒ^５はＨまたはＯＲ^６を示し、
Ｒ^６はＨまたはメチルを示し、

Ｈｅｔ^１はジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は非置換であるか、またはＳ（Ｏ）_ｎＡ、Ｓ（Ｏ）_ｎＡｒもしくはＡによって単置換されており、

Ｈｅｔ^２はジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は非置換であるか、またはＡ、［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＯＲ^６もしくは［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１によって単置換されており、

Ａｒは、フェニルまたははナフチルを示し、その各々は非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ^６）_２］_ｐＨｅｔ^１もしくはＣＮによって単置換されており、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｎおよび／もしくはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、

Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有し、非置換であるか、またはＣＮもしくはＡによって単置換されている環状アルキルを示し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは１、２または３を示し、
ｎは０、１または２を示し、
ｐは０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

意味および特に好ましい意味は、式Ｉで表される化合物の場合において示したものと同一である。

薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。

したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。

薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。

好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。

本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

上述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性化合物に対して、前に用いられていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性化合物に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性化合物の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。

本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。

医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投与単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。

医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。このような処方物を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性化合物を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。

経口投与に適合した医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。

カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。

さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。

散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。

顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。

経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。

式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）、および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。

式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。

経皮的投与に適合した医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性化合物を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合、活性化合物を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。

目への局所的適用に適合した医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで活性化合物を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するに適する処方物は、水または油に溶解した活性化合物溶液を包含する。

吸入による投与に適合した医薬処方物は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

非経口投与に適合した医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。

上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。

式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。

本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、同様にそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および少なくとも１種の他の医薬活性化合物を含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性化合物
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。

セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性化合物
を含む個別のアンプルを含んでもよい。

使用
本発明は、癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症および／または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の処置のための使用のための式Ｉで表される化合物に関する。

本発明は、式Ｉで表される化合物の、癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症および／または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の処置のための医薬の調製のための使用に関する。

本発明は、癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症および／または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病から選択された疾患を有する哺乳動物の処置のための方法に関し、ここで当該方法は、治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物の哺乳動物への投与を含む。

本発明はさらに、癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、神経変性疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、アイカルディ・グティエール症候群凍瘡状、網膜の脈管障害、大脳白質ジストロフィー（ＲＶＣＬ）、全身性硬化症、筋炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および／またはメタボリックシンドロームの処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物に関する。

本化合物は、癌疾患および炎症性疾患の処置および対抗における哺乳動物、特にヒトのための医薬活性化合物として適している。
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査に興味深い。

特別の細胞の本発明の化合物での処理に対する感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、本発明の化合物と、様々な濃度で、活性な剤、例えば抗ＩｇＭが細胞応答、例えば表面マーカーの発現を引き起こすのを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料からの培養した細胞を使用して行うことができる。発現された表面マーカーの量を、フローサイトメトリーによって、マーカーを認識する特定の抗体を使用して評価する。

用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望されない細胞集団を縮小し、同時に患者の生存能を維持するのに相当に十分である。処理を、一般的に相当な縮小、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の縮小が生じるまで継続し、実質的に所望されない細胞がもはや身体において検出されなくなるまで継続してもよい。

シグナル伝達経路の識別、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）および遺伝子導入動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるある段階の決定のために、相互作用する化合物を、シグナルを変調させるために利用することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための、または本出願において述べた臨床的疾患における試薬として使用することができる。

キナーゼ活性の測定は、当業者に周知である手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3、３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための包括的な試験系は、文献（例えばCampos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267、１４５３５頁）に記載されている。

キナーゼ阻害剤の識別のために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均質な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として好適である(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。

他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特定のホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合を、化学発光によって、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。

本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および溶媒和物の、癌の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。処置のための好ましい癌腫は、大脳の癌腫、尿生殖路癌腫、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌腸癌の群から起因する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫および乳癌である。

同様に包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および溶媒和物の、哺乳動物における腫瘍誘発疾患の処置および／または抑制のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明の治療的に有効な量の化合物を、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物に投与する。治療的量は、特別の疾患に従って変化し、当業者によって過度の努力を伴わずに決定することができる。

特に好ましいのは、疾患の処置のための使用であり、ここで当該癌は固形腫瘍である。
固形腫瘍は、好ましくは扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。

固形腫瘍は、さらに好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。

本発明はさらに、骨病理の処置のための本発明の化合物の使用に関し、ここで骨病理は骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群から始まる。

式Ｉで表される化合物をまた、処置されている状態に対するそれらの特別の有用性について選択される他の周知の治療薬として同時に投与してもよい。

本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに適している。これらの既知の抗癌剤は、以下のものを含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与に特に適している。

「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係にエストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、それらには限定されない。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係にアンドロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の５α還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)および酢酸アビラテロンを含む。

「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構とは無関係にレチノイドの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。

「細胞毒性薬」は、主として細胞機能に対する直接的な作用によって細胞死をもたらすか、または細胞ミオシス(cell myosis)を阻害するかもしくは妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、マイクロツブリン(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。

細胞毒性薬の例は、チラパザミン、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール(dibromodulcitol)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド(dibrospidium chloride)、パミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド(glufosfamide)、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン(bisantrene)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン(annamycin)、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド(elinafide)、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032を参照）を含むが、それらには限定されない。

マイクロツブリン阻害剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスチン、イセチオン酸ミボブリン(mivobulin isethionate)、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。

トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エクソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルトテカン(lurtotecan)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。

「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１ならびに代謝拮抗薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスファート、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフル(emitefur)、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネルザラビン(nelzarabine)、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール(lometrexol)、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。

「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」の下で列挙したもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、および腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３を含み、それは、組換えウィルス媒介遺伝子導入によって送達され得る（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。

ＩＫＫεの阻害についての試験
ＩＫＫε−キナーゼアッセイ（ＩＫＫエプシロン）
概要
キナーゼアッセイを、３４８ウェルフラッシュプレート(FlashPlates)アッセイとして（例えばTopcount測定について）行う。
１ｎＭのＩＫＫε、８００ｎＭのビオチン化ＩκＢα（１９−４２）ペプチド（ビオチン−Ｃ６−Ｃ６−ＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ）および１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを添加した）を、５０μｌ（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトール、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、０．１％のＢｉｏＳｔａｂ、ｐＨ７．５）の全容積において３０℃で２時間、試験化合物と共に、または試験化合物なしでインキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡを使用して停止する。室温で３０分後、液体を除去し、各ウェルを、１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異的反応を、３μＭのＭＳＣ２１１９０７４（ＢＸ−７９５）の存在下で決定する。放射能を、TopCount(PerkinElmer)を使用して測定する。結果（例えばＩＣ_５０値）を、IT Departmentによって提供されるプログラムツール（例えばAssayExplorer, Symyx）を使用して計算する。

ＴＢＫ１の阻害についての試験
酵素試験
概要
キナーゼアッセイを、３４８ウェルフラッシュプレートアッセイとして（例えばTopcount測定について）行う。
０．６ｎＭのＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）、８００ｎＭのビオチン化ＭＥＬＫ誘導ペプチド（ビオチン−Ａｈ−Ａｈ−ＡＫＰＫＧＮＫＤＹＨＬＱＴＣＣＧＳＬＡＹＲＲＲ）および１０μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを添加した）を、３０℃で１２０分間、５０μｌ（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）の全容積において、試験化合物と共に、または試験化合物なしでインキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡで停止する。室温で３０分後、液体を除去し、各ウェルを、１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異的反応を、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で測定する。放射能を、TopCount(PerkinElmer)において測定する。結果（例えばＩＣ_５０値）を、IT Departmentによって提供されるプログラムツール（例えばAssayExplorer, Symyx）を使用して計算する。

細胞試験
Ｓｅｒ３８６におけるホスホ−ＩＲＦ３の用量応答阻害
細胞／ＭＤＡＭＢ４６８／ＩＮＨ／ＰＨＯＳ／ＩＭＡＧ／ｐＩＲＦ３
１．範囲
ＴＢＫ１およびＩＫＫεが主として固有の免疫応答における重要な物質として知られているが、最近の発見は、ＴＢＫ１およびＩＫＫεについてのＲａｓ誘発発癌性形質転換における役割を示した。ＴＢＫ１は、Ｒａｓ誘発形質転換に必要であるＲａｓ様（Ｒａｌ）−グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）経路におけるＲａｌＢエフェクターであると確認された。ＴＢＫ１は、リン酸化の際にホモ二量体化し、核に対して転位置させるＩＲＦ３を直接活性化し、ここでそれは、炎症、免疫調節、細胞生存および増殖と関連するプロセスを活性化する。

このアッセイは、核局在化ホスホ−ＩＲＦ３、ＴＢＫ１の直接下流の標的の免疫細胞化学的検出に基づいてＴＢＫ１／ＩＫＫε阻害剤化合物の効能／効力を評価するために開発されている。
ポリイノシン−ポリシチジル酸（ポリ（Ｉ：Ｃ）、二重らせんＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の合成類似体、ウイルス感染と関連し、Ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）によって認識された分子パターンでの処理を使用して、Ｓｅｒ３８６でのＴＢＫ１／ＩＫＫε活性およびＩＲＦ３リン酸化を誘発する。

２．アッセイ概観
１日目：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、ＨｙＱ−Ｔａｓｅを使用して脱離させ、計数し、ＴＣ表面および透明な底を備えた３８４ウェルプレート中に、ウェルあたり１０，０００個の細胞の密度において、３５μｌの完全培地の全容積において播種する。あるいはまた、細胞を、凍結したガラスバイアルから直接播種する。

２日目：細胞を、阻害剤化合物で１時間、ポリ（Ｉ：Ｃ）刺激に先立って前処理する。ポリ（Ｉ：Ｃ）での２時間のインキュベーションの後、細胞を（パラ）ホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で固定し、メタノール（ＭｅＯＨ）を使用して透過性にする。細胞を、次に遮断し、抗ｐＩＲＦ３抗体と共に４℃で一晩インキュベートする。

３日目：一次抗体を洗浄除去し、AlexaFluor488結合二次抗体を加え、細胞をプロピジウムヨージドで対比染色し、続いてＩＭＸの超高含量読取機上で画像収集する。

３．試薬、材料
細胞：ＡＴＣＣＨＴＢ１３２、Burger Lab（ＭＰ−ＣＢ２０１０−３２７またはＭＤＡ−ＭＢ−４６８／１０）
蒔く培地＝培養培地：
ＲＰＭＩ１６４０、Invitrogen # 31870
１０％のＦＣＳ、Invitrogen # 10270-106
２ｍＭのGlutamax、Invitrogen #35050-038
１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、Invitrogen # 11360
１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ
３７℃、５％のＣＯ_２

プレート：黒色／透明な底を有する３８４ウェル底部細胞培養プレート、Falcon #35 3962またはGreiner #781090
サブ培養(subcultivation)：HyQ-Tase、Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01

他の試薬：
ポリ（Ｉ：Ｃ）（ＬＭＷ）、Invitrogen # tlrl-picw(20mg/mlの原液を無菌ＰＢＳ中に調製し、３０分間５５℃で水浴中で変性させ、ＲＴにゆっくり冷却し、−２０℃でアリコート中に保存する）
基準阻害剤：ＭＳＣ２１１９０７４Ａ−４＝ＢＸ−７９５（ＩＣ５０：２００〜８００ｎＭ）
阻害対照：１０μＭのＭＳＣ２１１９０７４Ａ−４＝ＢＸ−７９５
中性の対照：０．５％のＤＭＳＯ
ＭＳＣ２１１９０７４Ａ−４＝ＢＸ−７９５での１０点用量反応曲線は、各実験中に含まれる。

Ｈｅｐｅｓ、Merck #1.10110
ＰＢＳ１×ＤＰＢＳ、Invitrogen # 14190
ホルムアルデヒド（メタノール非含有、１６％、超高純度ＥＭ等級）、Polysciences # 18814（保存ＲＴ）、最終濃度：４％
メタノール、Merck # 1.06009.1011（−２０℃、前冷却）
ヤギ血清、PAA # B15-035（保存４℃、長期間−２０℃）、最終濃度：１０％
ＢＳＡ（ＩｇＧおよびプロテアーゼ非含有、３０％）、US-Biological # A1317（保存４℃、長期間−２０℃）、最終濃度：２％

Tween 20洗浄剤、Calbiochem # 655204（保存ＲＴ）、（水に溶解した１０％原液を調製する；最終濃度：０．１％）
抗ｐＩＲＦ−３ウサギｍＡｂ、Epitomics # 2526-B（保存−２０℃）、最終濃度：１：２０００、ＰＢＳ／２％のＢＳＡ中
Alexa Fluorヤギ抗ウサギ−４８８、Invitrogen # A11034または# A11008（保存４℃、暗中）、最終濃度：１：２０００、ＰＢＳ／２％のＢＳＡ／０．１％のTween中
プロピジウムヨージド（ＰＩ）、Fluka # 81845、Ｈ_２Ｏ中１ｍｇ／ｍｌ（保存４℃、暗中）、最終濃度：０．２μｇ／ｍｌ

ＨＰＬＣ／ＨＰＬＣ−ＭＳ条件
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件Ａ
カラム：Chromolith Performance ROD RP-18e、１００×３ｍｍ^２
勾配：Ａ：Ｂ＝９９：１〜０：１００、３．５分において
流量：２．０ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：正のモード

ＨＰＬＣ／ＭＳ条件Ｂ
カラム：Chromolith Performance ROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ^２
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００、２．８分において
流量：２．４０ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：正のモード

ＨＰＬＣ／ＭＳ条件Ｃ
カラム：Chromolith Performance ROD RP-18e、１００×３ｍｍ^２
勾配：Ａ：Ｂ＝９９：１〜０：１００、１．８分において
流量：２．０ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：正のモード

例１
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

３８４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−（ベンゼンスルホニル）−３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３６２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（WO 2011/046970に記載されている調製）および１０１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら４０℃に加温する。１４．０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥する：灰色粉末としての１−（ベンゼンスルホニル）−３−（３−メチル−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．４７分、［Ｍ＋Ｈ］４６０。

８ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールおよび９２８ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、４３６ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の１−（ベンゼンスルホニル）−３−（３−メチル−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを８ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に加える。反応混合物を８０℃で７時間撹拌し、室温に冷却し、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色結晶としての５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：１．９２分、［Ｍ＋Ｈ］３２０；

以下のものが、同様にして得られる：
５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ２」）
１−（ベンゼンスルホニル）−３−ヨード−４−メトキシピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発して（WO2011/008915に記載されている調製）；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．８５分、［Ｍ＋Ｈ］３５０；

５−（６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ３」）
１−（ベンゼンスルホニル）−３−ヨード−６−メトキシピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発して；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．７１分、［Ｍ＋Ｈ］３５０。

例２
５−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ４」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発して（WO 2009/054941に記載されている合成）、化合物５−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリルを、例１と同様にして調製する；わずかに黄色の結晶；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：１．９２分、［Ｍ＋Ｈ］４００；

例３
５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

４．６３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３．６２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルおよび１．０１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２０ｍｌのＤＭＦおよび１０ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら４０℃に加温する。１４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥する：薄灰色結晶としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：３．３２分、［Ｍ＋Ｈ］５３８／５４０；

４ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールおよび４３８ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２４１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリルを４ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に加える。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色結晶としての５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．３２分、［Ｍ＋Ｈ］３９８／４００；

例４
５−［５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ６」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

５３８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル、１６２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の４−シアノフェニルボロン酸および１０１ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら４０℃に加温する。１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で４日間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色結晶としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−シアノフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：３．５５分、［Ｍ＋Ｈ］５６１。

４ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールおよび４３９ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２５２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−シアノフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリルを４ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に加える。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色結晶としての５−［５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．３１分、［Ｍ＋Ｈ］４２１；

以下のものを、同様にして調製する：
５−［５−［１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ７」）
４−［２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリンから出発して；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：１．５５分、［Ｍ＋Ｈ］４９９；

５−［５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ８」）
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリンから出発して；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．２６分、［Ｍ＋Ｈ］４８１；

５−［５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ９」）
１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．８３分、［Ｍ＋Ｈ］４８３；

５−［５−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ１０」）
１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．３０分、［Ｍ＋Ｈ］４４４；

例５
５−［２−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ１１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

３．１８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを１５ｍｌの水に溶解した溶液を、２．１１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３．５４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）のピナコリル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロネートを３０ｍｌのＤＭＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加える。混合物を８０℃に加熱し、４６２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥する：灰色固体としての２−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．６８分、［Ｍ＋Ｈ］２１３。

１．１２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（粉末として）を、１．７０ｇ（８．００ｍｍｏｌ）の２−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを８ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に加え、２．０３ｇ（８．００ｍｍｏｌ）のヨウ素を８ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、その後滴加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後酢酸エチルと水性希亜硫酸水素ナトリウム溶液との間で分割する。不溶性構成成分を吸引しながら濾別し、真空中で乾燥する：灰色粉末としての３−ヨード−２−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．４５分、［Ｍ＋Ｈ］３３９。
さらなる生成物を、硫酸ナトリウムでの乾燥および蒸発の後に有機相から単離する。

８２．１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびその後２．２０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを７ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、２．２７ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）の３−ヨード−２−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１４ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液に滴加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で２回および水で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色結晶としてのｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：３．３５分、［Ｍ＋Ｈ］４３９。

２８５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート、２１３ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルおよび４．５６ｍｇ（６．５μｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを２ｍｌのＤＭＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液を、８０℃に加熱する。６５．５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムおよび１ｍｌの水の添加の後、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、酢酸エチル／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：淡黄色結晶としての５−［２−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．４５分、［Ｍ＋Ｈ］４１４。

例６
５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（「Ａ１２」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

塩化水素をジオキサンに溶解した０．４Ｎ溶液０．４ｍｌを、９６．７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛３−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートから調製した）を１．６ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加える。反応混合物を室温で１６時間放置し、その後ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：淡黄色粉末としての５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：１．５６分、［Ｍ＋Ｈ］４６９；

例７
２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ａ１３」）および５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（「Ａ１４」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

４．６３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１．８１ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および１．０１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２０ｍｌのＤＭＦおよび１０ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら４０℃に加温する。１４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥する：薄茶色粉末としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．７７分、［Ｍ＋Ｈ］４５６／４５８。

２６９ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび２９９ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリルを１．６ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、外部で氷冷しながら、２１２ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のシクロプロピルメタノールを０．８ｍｌのＤＭＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に、連続的に加える。反応混合物を２０時間室温で撹拌し、その後水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色結晶としての５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（「Ａ１４」）；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．３２分、［Ｍ＋Ｈ］３９８／４００。

２．２８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル、１．１４ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５０４ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを１０ｍｌのＤＭＦおよび５ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら４０℃に加温する。７０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：薄灰色結晶としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．４５分、［Ｍ＋Ｈ］４５８。

４４９ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび４５７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリルを、外部で氷冷しながら、７０５μｌ（６．００ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−ピペリジノールを２ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に連続的に加える。反応混合物を室温で４日間撹拌し、その後水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、メタノール／ジクロロメタンを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：淡黄色結晶としての２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ａ１３」）；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．６４分、［Ｍ＋Ｈ］４１３；

例８
５−［５−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ１５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

塩化水素をジオキサンに溶解した０．４Ｎ溶液０．５ｍｌを、２０８ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）の２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（５−｛１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した）を７ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加える。反応混合物を室温で３０分間放置し、その後ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：黄色粉末としての５−［５−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル：ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．８３分、［Ｍ＋Ｈ］４３０；

例９
５−［５−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ１６」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

０．０７ｍｌの３５％水性ホルムアルデヒド溶液を、２０１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛１−ベンゼンスルホニル−３−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートから調製した）を１．１ｍｌのギ酸に溶解した溶液に加える。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、その後真空中で蒸発させる。残留物を、２ＮのＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：白色粉末としての５−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．１７分、［Ｍ＋Ｈ］６２３。

１．４ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールおよび１６４ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１０５ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）の５−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを１．４ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加え、混合物を８０℃で３時間撹拌する。反応混合物を、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色結晶としての５−［５−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．８３分、［Ｍ＋Ｈ］４８３；

例１０
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ１７」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

１５μｌのトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンを、５３８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル、３１５ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムおよび９．５ｍｇ（０．０５０）のヨウ化銅（Ｉ）を２．０ｍｌのジオキサンに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加える。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色粉末としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：３．３４分、［Ｍ＋Ｈ］５８６。

３８５ｍｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル、２２０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム、０．１２４ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジン、２４．３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルおよび６．８ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを１ｍｌのトルエンに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、１１０℃に加熱し、この温度で４日間撹拌する。反応混合物を、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、メタノール／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：黄色粉末としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．１１分、［Ｍ＋Ｈ］５５８。

０．３ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールおよび２５ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリルを０．３ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加え、混合物を８０℃で３時間撹拌する。反応混合物を、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：淡黄色粉末としての５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．７１分、［Ｍ＋Ｈ］４１８；

例１１
５−［５−［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシピリジン−３−カルボニトリル（「Ａ１８」）、
５−［５−［１−［１−（ベンゼンスルホニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシピリジン−３−カルボニトリル（「Ａ１９」）および
５−［５−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ２０」）
の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

２．５５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、外部で氷冷しながら、２．３２ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン−４−オールを１０ｍｌのジオキサンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加える。２．４７ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリルを１０ｍｌのジオキサンに溶解した溶液を、次に生成した懸濁液に滴加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色結晶としての５−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ニコチノニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．２３分、［Ｍ＋Ｈ］２８３／２８５。

１．５６ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸カリウムを、１．５０ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ニコチノニトリルおよび１．７５ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンを１０ｍｌのＴＨＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を４０℃で４０分間撹拌する。７４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドをその後加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：黄色油としての２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：３．０９分、［Ｍ＋Ｈ］３３１。

１．１１ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、８６４ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルおよび２４３ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを５ｍｌのＤＭＦおよび２．５ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら４０℃に加温する。３４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：ベージュ色粉末としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシピリジン−３−カルボニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：３．３３分、［Ｍ＋Ｈ］５３９／５４１。

６９６ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシピリジン−３−カルボニトリル、５３５ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび１３０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２．６ｍｌのＤＭＦおよび１．３ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら４０℃に加温する。１８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で４日間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：帯黄色泡状物質としてのｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−（５−シアノ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：３．３７分、［Ｍ＋Ｈ］７１０。

塩化水素をジオキサンに溶解した４Ｎ溶液を、３９７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−（５−シアノ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを５ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を室温で４日間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣによって分離する：

帯黄色粉末としての５−［５−［１−［１−（ベンゼンスルホニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシピリジン−３−カルボニトリル（「Ａ１９」）；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．７７分、［Ｍ＋Ｈ］６１０；
無色粉末としての５−［５−［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシピリジン−３−カルボニトリルホルメート（「Ａ１８」）；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．８１分、［Ｍ＋Ｈ］４７０；

０．１３ｍｌの３５％水性ホルムアルデヒド溶液を、３９６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−（５−シアノ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを２．２ｍｌのギ酸に溶解した溶液に加える。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、その後真空中で蒸発させる。残留物を、２ＮのＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：白色粉末としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシピリジン−３−カルボニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．２１分、［Ｍ＋Ｈ］６２４。

２．８ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールおよび３２６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２０８ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシピリジン−３−カルボニトリルを２．８ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加え、混合物を、８０℃で３時間撹拌する。反応混合物を、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色結晶としての５−［５−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ２０」）；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：１．５５分、［Ｍ＋Ｈ］４８４；

例１２
５−［５−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ２１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

２ｍｌのＤＭＳＯおよび３９３ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸カリウムを、１．０８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリルおよび５５９ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンを４ｍｌのＴＨＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加える。８２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の［１’，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、その後加え、反応混合物を８０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：茶色の高度に粘性の油としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：３．５０分、［Ｍ＋Ｈ］５８６。

１８０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の過ホウ酸ナトリウム四水和物および１ｍｌの水を、２７４ｍｇ（０．４６８ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリルを１ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に加える。混合物を室温で２０時間撹拌し、その後ＴＨＦで希釈し、濾過する。濾液を真空中で蒸発させる；残留物を水中に吸収させ、０．５ｍｌの１ＮＨＣｌを加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、空気中で乾燥し、次にシクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：わずかに黄色の粉末としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．７２分、［Ｍ＋Ｈ］４７６。

８８．５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、１３９ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル、５７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンおよび１１５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを３ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に滴加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、その後酢酸エチル／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：白色泡状物質としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．１３分、［Ｍ＋Ｈ］５８９。

１ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールおよび２０７ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１２５ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリルを１ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を、８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：わずかに黄色の粉末としての５−［５−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．７５分、［Ｍ＋Ｈ］４４９；

例１３
５−［５−［１−（４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ２２」）および５−［５−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル（「Ａ２３」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

７０．１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、５．７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、４１６μｌ（３．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３５１ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のトリエチルシリルアセチレンを、５３８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリルを５ｍｌのＤＭＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加える。反応混合物を、１００℃で１８時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に吸収させ、懸濁液を加温し、吸引しながら迅速に濾別する。濾液を蒸発させ、残留物をシクロヘキサンから結晶させる：薄灰色粉末としての５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（２−トリエチルシリルエチニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：４．０８分、［Ｍ＋Ｈ］５９８。

テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を、４６６ｍｇ（０．７７９ｍｍｏｌ）の５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（２−トリエチルシリルエチニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリルを５ｍｌのＴＨＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、溶液を、室温で１時間撹拌する。２１６μｌ（１．５６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、２１１ｍｇ（０．９３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−アジドピペリジン−１−カルボキシレートおよび７．４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を、その後加える。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、その後真空中で蒸発させる。残留物を、メタノール／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：クリーム色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−（３−シアノ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．７７分、［Ｍ＋Ｈ］５７０。

塩化水素をジオキサンに溶解した０．４Ｎ溶液０．５ｍｌを、１３８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−（３−シアノ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを１ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈する。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、アセトンで洗浄し、真空中で乾燥する：黄色固体としての５−［５−［１−（４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル塩酸塩：ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．７７分、［Ｍ＋Ｈ］４７０；

０．０６ｍｌの３５％水性ホルムアルデヒド溶液を、１３８ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−（３−シアノ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを０．５ｍｌのギ酸に溶解した溶液に加える。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、その後蒸発させる。残留物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：無色固体としての５−［５−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．７５分、［Ｍ＋Ｈ］４８４；

以下の化合物を、同様にして得る。

例１４
５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（「Ａ３１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

６．７３ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、外部で氷冷しながら、４．４４ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシオキセタンを５０ｍｌのＤＭＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加える。１０．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを５０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、次に生成した黄色溶液に滴加し、反応混合物を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、７００ｍｌの水中に注ぐ。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥する：白色粉末としての５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．４２分、［Ｍ＋Ｈ］２５４／２５６。

７．４６ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸カリウムおよび５３３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、９．６６ｇ（３８．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび１０．１ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンを８０ｍｌのＴＨＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を、８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：白色結晶としての２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．８３分、［Ｍ＋Ｈ］３０２；

４．６３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３．３１ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルおよび１．０１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２０ｍｌのＤＭＦおよび１０ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら８０℃に加温する。１４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥する。粗生成物を、イソプロパノールから結晶する：薄灰色粉末としての５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：３．１４分、［Ｍ＋Ｈ］５１０／５１２。

５１０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル、２２９ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１２７ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら８０℃に加温する。１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、次に加える。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、酢酸エチル／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：薄茶色ガラスとしての５−［１−ベンゼンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｃ）：１．９０分、［Ｍ＋Ｈ］５１２。

２ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールおよび６４２ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、３３８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の５−［１−ベンゼンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを２ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加え、混合物を、８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：帯黄色粉末としての５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｃ）：１．５８分、［Ｍ＋Ｈ］３７２；

同様の手順によって、２−（３−メチルオキセタン−３−イルメトキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ａ３２」）、ベージュ色粉末が得られる；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．２６分、［Ｍ＋Ｈ］４００；

例１５
２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ａ３４」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
４．７６ｍｌ（２４．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、３．８８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のピナコリルピラゾール−４−ボロネート、１．７８ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）のオキセタン−３−オールおよび６．２９ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを４０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に滴加する。反応混合物を、室温で１６時間撹拌する。さらなる１．７８ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）のオキセタン−３−オール、６．２９ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび３．００ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、次に加え、反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物をシクロヘキサン中に吸収させる。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、シクロヘキサンで洗浄する。濾液を蒸発させ、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：黄色油としての１、オキセタン−３−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．１０分、［Ｍ＋Ｈ］２５１；

３５７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル、３８５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の１−オキセタン−３−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１４１ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら８０℃に加温する。２０ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を、８０℃で４４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、酢酸エチル／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：帯黄色泡状物質としての５−［１−ベンゼンスルホニル−５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｃ）：１．８９分、［Ｍ＋Ｈ］５５４。

２ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールおよび４４１ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２４９ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の５−［１−ベンゼンスルホニル−５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを３ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加え、混合物を、８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、水中に吸収させ、濾過する。残留物を水で洗浄し、乾燥し、ジメチルスルホキシドから再結晶させる：白色結晶としての２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｃ）：１．５９分、［Ｍ＋Ｈ］４１４；

例１６
２−（３−メチルオキセタン−３−イルメトキシ）−５−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ａ３５」）および２−（３−メチルオキセタン−３−イルメトキシ）−５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ａ３６」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：

３７７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（３−メチルオキセタン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル、３６７ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の１−オキセタン−３−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１１８ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを１．４ｍｌのＤＭＦおよび０．７ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、撹拌しながら４０℃に加温する。２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、次に加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で４４時間撹拌する。

反応混合物を室温に冷却し、水を加える。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、酢酸エチル／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：白色泡状物質としての５−［１−ベンゼンスルホニル−５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（３−メチルオキセタン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル｛ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．８２分、［Ｍ＋Ｈ］５８２｝および５−［１−ベンゼンスルホニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（３−メチルオキセタン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル｛ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．７１分、［Ｍ＋Ｈ］５２６｝の混合物；量３７１ｍｇ。

このようにして得られた混合物を、２．６ｍｌのＴＨＦおよび２．６ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールに懸濁させ、５３０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。懸濁液を、８０℃で３時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２種の生成物を得る：

白色粉末としての２−（３−メチルオキセタン−３−イルメトキシ）−５−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．２６分、［Ｍ＋Ｈ］４４２；
ベージュ色粉末としての２−（３−メチルオキセタン−３−イルメトキシ）−５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．１４分、［Ｍ＋Ｈ］３８６；

本発明のＴＢＫ１およびＩＫＫε阻害化合物のＩＣ_５０値

以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。

例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。

例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの本発明の活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにする。

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むようにする。

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。

Claims

以下の群
から選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、神経変性疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、アイカルディ・グティエール症候群凍瘡状、網膜の脈管障害、大脳白質ジストロフィー（ＲＶＣＬ）、全身性硬化症、筋炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および／またはメタボリックシンドロームの処置のための使用のための、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１に記載の治療的に有効な量の化合物を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置のための使用のための請求項１に記載の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
請求項１に記載の治療的に有効な量の化合物を、放射線療法および１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置のための使用のための請求項１に記載の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。