JP6097946B2

JP6097946B2 - １−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体

Info

Publication number: JP6097946B2
Application number: JP2007542886A
Authority: JP
Inventors: ユンデゴン; ムーンクックジョン; ドンスーキム; ジェヤンコン; グンドーキム; チャンホーアーン; ユンボクリー
Original assignee: レクサンファーマシューティカルズインコーポレイテッド; コーリアリサーチインスティテュートオブケミカルテクノロジー
Priority date: 2004-11-17
Filing date: 2005-10-18
Publication date: 2017-03-22
Anticipated expiration: 2025-10-18
Also published as: CA2587891C; US8598173B2; US8314100B2; BRPI0517734A; AU2005307209B2; CA2587891A1; EP1819698B1; WO2006054830A1; AU2005307209A1; CN103524436A; US20080318963A1; JP2008520653A; US20130053390A1; MX2007005863A; ATE499366T1; CN103524436B; DE602005026557D1; PL1819698T3; EP1819698A1

Description

発明の詳細な説明

本発明は新規キノキサリンピペラジン化合物である１−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体と薬学的に許容可能なその塩、その化合物の製造方法、及びキノキサリンピペラジン化合物の癌を含む過剰増殖性疾患の治療方法に関する。

背景技術
化学療法は様々な細胞分裂工程の段階を阻害して癌細胞を死滅させ、化学療法にはアルカリ化剤（例えば、シクロホスファミド、カルマスティン、シスプラチン）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、５−ＦＵ、ゲムシタビン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、マイトマイシン）、及び植物性誘導体（例えば、パクリタキセル、ビンクリスチン、エトポシド）。を含む数種類の化学療法がある。また、化学療法は白血病、その他の血液癌、及び手術のできない固形癌や転移性固形癌用の主要治療剤として使用される。
しかし、既存の化学療法薬は、有効成分が限られており、副作用と多剤耐性の発達を弱化させるという問題点がある。
新規ピペラジン化合物は主要のような疾患を治療するために有力で新規の治療的分子をを提供する。抗腫瘍剤の新規開発に関し、米国特許出願公開第２００３／００９２９１０号には下記化学式（Ａ）で表されるピペラジン化合物が提示されている。

化学式Ａ

米国特許出願公開第２００３／００９２９１０号には、Ｒ_a及びＲ_bが結合したＣ３−Ｃ４不飽和環形態の１−［（２−アルコキシキノキサリン−３−イル］アミノカルボニル−４−アリールピペラジンの生成について提示されている。しかし、化学式（Ａ）の化合物はキノキサリン環のＣ−５、Ｃ−６、Ｃ−７及びＣ−８の位置に水素原子しか置換することができない。
即ち、米国特許出願公開第２００３／００９２９１０号に記載された化合物は、１−［（２−アルコキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル−４−アリールピペラジンのキノキサリン環のＣ−６の位置に水素ではない他の置換基はなく、キノキサリンのＣ−６の位置に水素ではない他の置換基の化合物は製造されず、抗腫瘍剤としての実験は行われていない。

本発明は１−［（２−アルコキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル−４−アリールピペラジン誘導体の優れた抗腫瘍活性と非常に低い毒性に着眼して開発されたものであり、キノキサリン環のＣ−６の位置に水素ではない他の官能基による新規１−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリン）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体、及びこれら新規の化合物の強い抗腫瘍活性と製造方法を提示している。
従って、本発明の目的は、新規化合物である１−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体を提供することである。
また、本発明の別の目的は、新規化合物である１−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体の製造方法を提供することである。
更に、本発明のまた別の目的は、１−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体の抗腫瘍剤としての用途を提供することである。

米国特許出願公開第２００３／００９２９１０号 J. Med. Chem., 1995, 38, 3720-2740 Bull. Soc. Jpn., 1998, 71, 1125-1135 J. Med. Chem., 1990, 33, 2240-2254

本発明は下記化学式１で表される新規キノキサリン−ピペラジン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その製造方法、及び過剰増殖性疾患、疾病、対象（例えばヒトの患者または別の動物対象）の病気の治療での用途を含む。本発明による方法は物質をキノキサリン−ピペラジン化合物効果的な投与量を含む。このような治療は過剰増殖性の病気を防止、改善及び／または抑制することができ、及び／または悪性腫瘍のような腫瘍の細胞増殖または成長を防止または抑制することができる。本発明の治療法は少なくとも測定不可能な程度の全身腫瘍組織量を減少させ、過剰増殖性の病気を患う患者の生存を改善させる。病気のうち、本発明による腫瘍と感染性疾患の治療剤は腫瘍、更に詳しくは様々な原因による腫瘍（肺、大腸、胃、平滑筋、食道、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌など）である。

本発明による方法で使用される化合物
本発明による方法で使用される化合物は化学式１で表される１−［６，７−置換アルコキシキノキサリニル］アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体を有するキノキサリン−ピペラジン誘導体を含む。

化学式１

前記化学式１において、Ｘ及びＹは各々ＮまたはＣ−Ｒ⁷であり、Ｒ¹及びＲ²は各々水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノまたはニトロである。
前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨー素を意味する。
前記アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシを含むＣ₁−Ｃ₆アルコキシを意味する。
前記アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びシクロヘキシルを含むＣ₁−Ｃ₆アルキルを意味する。
前記ハロアルキルはトリフルオロメチルのようにＦ、Ｃｌなどのハロゲンで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルを意味する。
前記アルキルカルボニルはメチルカルボニルまたはエチルカルボニルのようにアルキルによりケトン化されたカルボニルを意味する。

本発明による前記化学式１で表される化合物において、特に好ましくは、Ｘ及びＹは各々Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＣＨ₃またはＣ−ＯＣＨ₃であり、Ｒ¹及びＲ²は水素原子、Ｆ、Ｃｌ，メチルまたはメトキシであり、Ｒ³はメチルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は各々水素原子、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアセチルであり、Ｒ⁷は水素原子、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、メチルまたはメトキシである。

本発明は前記化学式１で表される化合物の製造方法を含む。本発明による製造方法は下記反応式１で表されるような２段階の製造工程からなる。反応式１は下記化学式２で表される６，７−置換−２−アルコキシ−３−アミノキノキサリンとＬ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ'基で表される供与試薬を塩基存在下で有機溶媒の中で反応させ、下記化学式３で表される化合物を製造する第１段階反応、前記製造された化学式３で表される化合物を下記化学式４で表される１−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体の化合物と塩基の存在下で有機溶媒の中で反応させ、下記化学式１で表される化合物を製造する第２段階反応を含む。

反応式１

前記反応式１において、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は各々前記で定義した通りであり、Ｌ及びＬ'は各々イミダゾール、Ｃｌ、エトキシ、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシである。
前記反応式による２段階製造反応では、中間体により合成される前記化学式３で表される化合物の分離精製工程なしでも連続的に下記反応を行うこともできる。
前記反応式１の化学式１の化合物の製造方法をより詳細に説明すると下記の通りである。
前記反応にて使用されたＬ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ'基の供与試薬は１，１−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、カルボニルジフェノキシド、クロロ蟻酸フェニル、４−ニトロ・クロロ蟻酸フェニル（4-nitro phenylchloroformate）及びクロロ蟻酸エチルが含まれ、含量は化学式２に対して１．０〜１．５等量を使用し、好ましくは１．０〜１．１等量使用するのが良い。
この反応は通常の有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム及びジメチルホルムアミドを使用することが好ましい。

また、この反応は通常の無機または有機塩基のような結合剤の存在下で反応させることが好ましい。この反応において使用された通常の無機または有機塩基は水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（以下、ＤＢＵとする）を含む。
この反応は０℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは室温〜１００℃で５〜４８時間、好ましくは１０〜２４時間反応させる。

前記反応式１の第２反応では通常の有機溶媒の中で前記化合物３と前記化合物４を反応させて前記化合物１が得られるが、反応は５０℃〜１００℃で５〜４８時間行う。前記化学式４で表される化合物は１．０〜１．５等量を使用する。
また、この反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵなどのような通常の無機または有機塩基の存在下で行われるのが好ましい。
前記反応式１による前記化合物２、３及び１の分離及び精製は多重コラムクロマトグラフィ装置（Ｑｕａｄ³⁺；ＢｉｏｔａｇｅＣｏ．，ＶＡ，ＵＳＡ）及び自動サンプル注入装置がある高速液体コラムクロマトグラフィにより行われ、前記化学式１で表される化合物の構造はＮＭＲ及びＭａｓｓスペクトルにより分析した。
また、出発物質として使用される前記化学式２で表される６，７−置換−２−アルコキシ−３−アミノキノキサリンは新規化合物であり、下記反応式２によると、化学式５で表される化合物とＮａＯＲ³（Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキル）で表されるナトリウムアルコキシドを反応させて化学式２で表される化合物が得られる。

反応式２

反応式２において、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記反応式１で定義した通りである。
前記化学式５で表される化合物は、J. Med. Chem., 1995, 38, 3720-2740またはBull. Soc. Jpn., 1998, 71, 1125-1135に記述された方法にて製造される。
前記反応式２によるアルコキシ反応はＴＨＦのような通常の有機溶媒の中でナトリウムアルコキシドと反応させて製造することができ、ナトリウムアルコキシドは前記化学式５で表される出発化合物に対して１．０〜１０．０等量、好ましくは１．０〜１．１等量を使用する。
また、下記反応式３によると、前記化学式２で表される化合物は、化学式６で表される化合物と２，４−ジメトキシベンジルアミンを反応させて化学式７で表される化合物が得られ、前記化学式７で表される化合物とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を反応させることで得られる。

反応式３

前記反応式３において、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記反応式１で定義した通りである。
前記化学式６で表される化合物はJ. Med. Chem., 1990, 33, 2240-2254に記述されている方法により製造される。
前記反応式２による前記化学式６で表される化合物と２，４−ジメトキシベンジルアミンの反応はスルホン酸ジメチルのような通常の有機溶媒の中で行われ、前記化学式７で表される化合物を製造する。この時、前記化学式６で表される化合物に対して２，４−ジメトキシベンジルアミンの使用量は１．０〜５．０等量、好ましくは１．０〜１．１等量使用する。
その次、前記化学式７で表される化合物とトリフルオロ酢酸をジクロロメタンのような通常の有機溶媒の中で反応させ、前記化学式２で表される化合物が得られる。この時、トリフルオロ酢酸はジクロロメタンに対して０．５〜１．５等量、好ましくは１．０等量使用する。

本発明による化合物は、腫瘍を含む過剰増殖性疾病の広範囲に対し非常に活発であり、抗腫瘍剤として使用することができる。
また、本発明による化合物は公知された方法により薬剤学的に許容可能な賦形剤と混合し、薬剤組成物が得られ、これはヒトまたは哺乳類の様々な種類の腫瘍の予防または治療に使用される。
一方、本発明は前記化学式１で表される化合物を含有する薬剤組成物または有効成分として薬剤学的に許容可能なその塩を含む。

前記化学式１で表される化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、薬剤学的に許容な無機、有機塩類、アルカリ金属及びアンモニウムであり、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸、硝酸、炭酸のような無機酸塩；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、タルタル酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）のような有機酸塩；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、チロシン、プロリンのようなアミノ酸塩；硫酸メタン、硫酸エタン、硫酸ベンゼン、硫酸トルエンのような硫酸塩；ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニア塩；メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ピペラジン塩、モルホリン塩またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩のような生理学的に許容可能な有機塩基塩である。

一方、前記化学式１で表される新規化合物及び薬剤学的に許容可能なその塩を無毒性薬剤学的に許容可能な担体、補強剤及びexpientのような賦形剤と結合させ、その混合物を錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤などの経口または非経口により投与し、ヒトまたは哺乳類の様々な種類の腫瘍の予防または治療に使用される。
有効成分として前記化学式１で表される化合物を含む薬剤組成物の精製に使用される賦形剤としては甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張剤、吸着剤、崩解剤、酸化防止剤、防腐剤、平滑剤、充填剤、芳香剤などがあり、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、澱粉、ゼラチン、トラガカント・ガム、グリシン、シリカ、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラアロマなどを挙げることができる。
前記化学式１で表される化合物の１日投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、疾病程度により異なり、体重７０ｋｇの成人を基準として一般的に０．０１〜５，０００ｍｇであり、医師の処方または薬剤師の判断により１回〜数回に分けて投与することができる。

以上説明した本発明は下記実施例及び実験例により更に詳しく説明するが、本発明がこれに限定されるわけではない。
（実施例１）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン（化合物１）
ａ）３−アミノ−６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン
３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロキノキサリン（５５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解した後、２５重量％メトキシ酸ナトリウム／メタノール溶液（６．０１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した。この混合液に減圧下で濃縮し、溶媒を除去した後、ジクロロメタンで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物４９１ｍｇ（９１％）を得た。

ｂ）エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート
室温で３−アミノ−６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン（５８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（３９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（２８５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物７４０ｍｇ（９３％）を得た。

ｃ）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン
室温でエチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３４ｍｇ（８８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２９（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、４Ｈ）、６．８９−６．９７（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ、１Ｈ）

（実施例２）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物２）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１５（ｓ、４Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ、６Ｈ）、４．１１（ｓ、４Ｈ）、６．８６−７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３９−３．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７２（ｍ、１Ｈ）

（実施例３）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物３）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８（ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．４５−６．５８（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．７０（ｍ、２Ｈ）

（実施例４）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物４）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、４Ｈ）６．８５−６．９８（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．７６（ｍ、４Ｈ）

（実施例５）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物５）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、４Ｈ）、６．８５−６．９８（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．７６（ｍ、４Ｈ）

（実施例６）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン（化合物６）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（７６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２２（ｓ、４Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ、１２Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ、１Ｈ）

（実施例７）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（化合物７）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（７３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９８−３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、３Ｈ）、４．１０−４．１４（ｍ、４Ｈ）、７．０２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、１Ｈ）

（実施例８）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物８）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．７５−６．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８及び２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、１Ｈ）

（実施例９）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物９）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（６５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．１２−４．１８（ｍ、４Ｈ）、６．９９−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．８１（ｍ、２Ｈ）

（実施例１０）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１０）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（７９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．２７（ｓ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、４Ｈ）、６．５９（ｓ、３Ｈ）、７．０１−７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．７１（ｍ、２Ｈ）

（実施例１１）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物１１）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３４（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｓ、４Ｈ）、７．０７−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）

（実施例１２）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１２）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．９３−７．１０（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、１Ｈ）

（実施例１３）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１３）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１９（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．８８−７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．７１（ｍ、３Ｈ）

（実施例１４）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１４）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１４（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ、１Ｈ）

（実施例１５）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１５）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（７０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．７７−６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．５８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．７５（ｍ、１Ｈ）

（実施例１６）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１６）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（９５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２５（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）

（実施例１７）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−シアノフェニル）ピペラジン（化合物１７）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−シアノフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３１（ｓ、４Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．０６−４．１６（ｍ、４Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、１Ｈ）

（実施例１８）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（化合物１８）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−アセチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例１９）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合物１９）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．９９−４．０１（ｍ、４Ｈ）、７．０１−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．１１（ｍ、２Ｈ）

（実施例２０）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン（化合物２０）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−ピリジル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（７９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．７１（ｓ、７Ｈ）、４．１１（ｓ、４Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例２１）１−［（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（化合物２１）
エチルＮ−（６−フルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−ピリミジル）ピペラジンを実施例１と同様の方法により反応させ、標記化合物（７１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．６８（ｓ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、４Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８９−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例２２）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン（化合物２２）
ａ）３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシキノキサリン
３−アミノ−２，６−ジクロロキノキサリン（１．３０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解した後、２５重量％メトキシ酸ナトリウム／メタノール溶液（１３．１ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０分間攪拌した。この混合液に減圧下で濃縮し、溶媒を除去した後、ジクロロメタンで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物１．２２ｇ（９６％）を得た。

ｂ）エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート
室温で３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシキノキサリン（６２９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（３９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（２８５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物８０３ｍｇ（９５％）を得た。

ｃ）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン
室温でエチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３６ｍｇ（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２２−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、３Ｈ）、４．０８−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８９−６．９６（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．８０（ｍ、１Ｈ）

（実施例２３）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物２３）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（７７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１０−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ、６Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、４ｈ）、６．８８−７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）

（実施例２４）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物２４）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（７０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２２−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ、６Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ、４Ｈ）、６．４６−６．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）

（実施例２５）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物２５）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（８１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１６（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｓ、４Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．８０（ｍ、４Ｈ）

（実施例２６）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物２６）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）

（実施例２７）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン（化合物２７）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１７−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、１２Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ、４Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）

（実施例２８）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（化合物２８）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、３Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ、４Ｈ）、７．０１−７．５７（ｍ、７Ｈ）、７．６４−７．８５（ｍ、１Ｈ）

（実施例２９）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物２９）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２０−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、３Ｈ）、４．１１−４．１４（ｍ、４Ｈ）、６．７４−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．６４−７．８１（ｍ、１Ｈ）

（実施例３０）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物３０）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（６７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３−２．４０（ｍ、６Ｈ）、３．１４−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、３Ｈ）、４．０６−４．１８（ｍ、４Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．８５（ｍ、４Ｈ）

（実施例３１）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物３１）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（７９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．８９（ｍ、３Ｈ）、４．１１−４．１４（ｍ、４Ｈ）、６．５８（ｓ、３Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．８１（ｍ、１Ｈ）

（実施例３２）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物３２）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２７−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．１２−４．１４（ｍ、４Ｈ）、７．０８−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．８０（ｍ、１Ｈ）

（実施例３３）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物３３）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１２−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ、３Ｈ）、４．１１−４．１５（ｍ、４Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．８２（ｍ、１Ｈ）

（実施例３４）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物３４）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（７７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１３−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、４Ｈ）、６．８８−７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）

（実施例３５）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物３５）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（７６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．０８−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ、３Ｈ）、４．０９−４．１５（ｍ、４Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．８４（ｍ、１Ｈ）

（実施例３６）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物３６）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２２−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、３Ｈ）、４．１１−４．１４（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．６４−７．８０（ｍ、１Ｈ）

（実施例３７）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（化合物３７）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（９６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１８−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．１４（ｍ、４Ｈ）、６．８４−６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）

（実施例３８）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−シアノフェニル）ピペラジン（化合物３８）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−シアノフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２５−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、４Ｈ）、７．０６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）

（実施例３９）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（化合物３９）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−アセチルフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例４０）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合物４０）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（８２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．６２−３．６６（ｍ、８Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）

（実施例４１）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン（化合物４１）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−ピリジル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（７０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．６３−３．７３（ｍ、７Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例４２）１−［（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（化合物４２）
エチルＮ−（６−クロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−ピリミジル）ピペラジンを実施例２２と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．７１（ｓ、４Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、４Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）

（実施例４３）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン（化合物４３）
ａ）３−アミノ−２−メトキシ−６−メトキシキノキサリン
３−アミノ−２−クロロ−６−メチルキノキサリン（５５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した後、２５重量％メトキシ酸ナトリウム／メタノール溶液（６．１４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０分間攪拌した。この混合液に減圧下で濃縮し、溶媒を除去した後、ジクロロメタンで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物４６７ｍｇ（８７％）を得た。

ｂ）エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメート
室温で３−アミノ−２−メトキシ−６−メチルキノキサリン（５６８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（３９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（２８５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物７６８ｍｇ（９８％）を得た。

ｃ）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン
室温でエチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメート（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３４ｍｇ（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４２−２．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、４Ｈ）、６．９０−７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．６５（ｍ、２Ｈ）

（実施例４４）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物４４）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（６６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４２−２．４９（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ、６Ｈ）、４．０８−４．１７（ｍ、４Ｈ）、６．８８−７．１１（ｍ、５Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６４（ｍ、２Ｈ）

（実施例４５）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物４５）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（７３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４３−２．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ、３Ｈ）、４．０４−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．４５−６．５０（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．６５（ｍ、２Ｈ）

（実施例４６）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物４６）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．８２（ｍ、６Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．８４−７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．６４（ｍ、１Ｈ）

（実施例４７）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物４７）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）

（実施例４８）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン（化合物４８）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（９４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４４−２．４９（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ、１２Ｈ）、４．０４−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、７．０２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６３（ｍ、２Ｈ）

（実施例４９）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（化合物４９）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（９５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３２−２．５６（ｍ、６Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．０８−４．１３（ｍ、４Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．６５（ｍ、２Ｈ）

（実施例５０）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物５０）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３−２．４６（ｍ、６Ｈ）、３．１４−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ、３Ｈ）、４．０５−４．１８（ｍ、４Ｈ）、６．７２−６．７８（ｍ、３Ｈ）、７．００−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．６２（ｍ、２Ｈ）

（実施例５１）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物５１）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（８８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．０４−２．５８（ｍ、９Ｈ）、３．１４−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．７６（ｍ、３Ｈ）、４．０７−４．１４（ｍ、４Ｈ）、７．００−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．７６（ｍ、３Ｈ）

（実施例５２）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物５２）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．１０−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．５９（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．６５（ｍ、２Ｈ）

（実施例５３）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物５３）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（８２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４６−２．４９（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．１０−４．１９（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、２Ｈ）

（実施例５４）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物５４）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（７９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４２−２．４９（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９７−７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６３（ｍ、２Ｈ）

（実施例５５）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物５５）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（７０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４３−２．４９（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８８−６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６５（ｍ、２Ｈ）

（実施例５６）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物５６）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（６６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４３−２．４９（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０８−４．１２（ｍ、４Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．６５（ｍ、２Ｈ）

（実施例５７）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物５７）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（７２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．０８−４．１８（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ、２Ｈ）

（実施例５８）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（化合物５８）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（７８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．０８−４．１８（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ、２Ｈ）

（実施例５９）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−シアノフェニル）ピペラジン（化合物５９）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−シアノフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．０８−４．１９（ｍ、４Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．６１（ｍ、４Ｈ）

（実施例６０）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（化合物６０）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−アセチルフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４５−２．５３（ｍ、６Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８７−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例６１）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合物６１）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例６２）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン（化合物６２）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−ピリジル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（８３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４３−２．４７（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、７Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６２（ｍ、３Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例６３）１−［（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（化合物６３）
エチルＮ−（２−メトキシ−６−メチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−ピリミジル）ピペラジンを実施例４３と同様の方法により反応させ、標記化合物（９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４７（ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６１（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例６４）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン（化合物６４）
ａ）３−アミノ−２，６−ジメトキシキノキサリン
３−アミノ−２−クロロ−６−メトキシキノキサリン（１．５０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解した後、２５重量％メトキシ酸ナトリウム／メタノール溶液（１５．５ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２１時間攪拌した。この混合液に減圧下で濃縮し、溶媒を除去した後、ジクロロメタンで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物１．１８ｇ（８０％）を得た。

ｂ）エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート
室温で３−アミノ−２，６−ジメトキシキノキサリン（６１６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（３９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（２８５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物７９９ｍｇ（９６％）を得た。

ｃ）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン
室温でエチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３６ｍｇ（９２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２７（ｓ、４Ｈ）、３．７３−３．８６（ｍ、６Ｈ）、４．０８−４．１１（ｍ、４Ｈ）、６．８８−７．０３（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）

（実施例６５）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物６５）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１５（ｓ、４Ｈ）、３．８３−３．８９（ｍ、９Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、４Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．０２−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例６６）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物６６）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８（ｓ、４Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ、９Ｈ）、４．１１（ｓ、４Ｈ）、６．４５−６．４９（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．６２（ｍ、１Ｈ）

（実施例６７）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物６７）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１６（ｓ、４Ｈ）、３．７８−３．８８（ｍ、９Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、４Ｈ）、６．８４−６．９７（ｍ、４Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、１Ｈ）

（実施例６８）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物６８）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１）

（実施例６９）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン（化合物６９）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（９７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．５５−３．８７（ｍ、１０Ｈ）、４．１２（ｓ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例７０）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（化合物７０）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．９０（ｍ、６Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９９−７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．５０−７．６６（ｍ、１Ｈ）

（実施例７１）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物７１）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（９５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、４Ｈ）、３．７２−３．８９（ｍ、６Ｈ）、４．０９−４．１８（ｍ、４Ｈ）、６．７２−６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．０３−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、１Ｈ）

（実施例７２）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物７２）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３−２．３６（ｍ、６Ｈ）、３．１４−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、６Ｈ）、４．０９−４．１５（ｍ、４Ｈ）、６．６７−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．５０−７．６５（ｍ、１Ｈ）

（実施例７３）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物７３）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（６５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２８（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｓ、４Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ、６Ｈ）、４．１１（ｓ、４Ｈ）、６．５９（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例７４）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物７４）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（７７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３３（ｓ、４Ｈ）、３．７４−３．９０（ｍ、６Ｈ）、４．０９−４．１９（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、１Ｈ）

（実施例７５）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物７５）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（７２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．７３−３．８８（ｍ、６Ｈ）、４．１１−４．１５（ｍ、４Ｈ）、６．８８−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例７６）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物７６）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２５（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ、４Ｈ）、６．８６−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ、２Ｈ）

（実施例７７）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物７７）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．０９−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ、６Ｈ）、４．１０−４．１６（ｍ、４Ｈ）、７．００−７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．３８−７．６６（ｍ、１Ｈ）

（実施例７８）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物７８）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２１−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．８８（ｍ、６Ｈ）、４．１０−４．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、１Ｈ）

（実施例７９）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（化合物７９）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２５（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ、４Ｈ）、６．８６−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ、２Ｈ）

（実施例８０）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−シアノフェニル）ピペラジン（化合物８０）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−シアノフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（９４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．８８−３．９０（ｍ、６Ｈ）、４．０７−４．２０（ｍ、４Ｈ）、６．９４−７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．６３（ｍ、３Ｈ）

（実施例８１）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセトフェニル）ピペラジン（化合物８１）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−アセトフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５４−２．５８（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．８７−３．９６（ｍ、６Ｈ）、４．１２−４．１６（ｍ、４Ｈ）、６．８７−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９７（ｍ、２Ｈ）

（実施例８２）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合物８２）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．５７（ｓ、４Ｈ）、３．７５−３．８７（ｍ、６Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例８３）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン（化合物８３）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−ピリジル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．８８（ｍ、６Ｈ）、４．１１−４．１５（ｍ、４Ｈ）、６．８８−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例８４）１−［（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（化合物８４）
エチルＮ−（２，６−ジメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（２−ピリミジル）ピペラジンを実施例６４と同様の方法により反応させ、標記化合物（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．９６（ｍ、７Ｈ）、４．１２−４．１５（ｍ、４Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例８５）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン（化合物８５）
ａ）２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン
２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン（４．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４０ｍｌに溶解した後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（７．８６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２４時間攪拌した後、水を更に加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（６：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物４．４５ｇ（９２％）を得た。

ｂ）２−アミノ−６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン
室温で２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン（２．７０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）に５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合溶液６０ｍｌを添加した。室温で２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機膜をＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物１．２７ｇ（８４％）を得た。

ｃ）エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメート
室温で２−アミノ−６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン（５８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（３９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（２８５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物７５６ｍｇ（９５％）を得た。

ｄ）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン
室温でエチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメート（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３４ｍｇ（８３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、４Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．０及び６．０Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例８６）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物８６）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１４−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．８８−７．４１（ｍ、７Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．０及び５．７Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例８７）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物８７）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（７７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．４６−６．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．３及び２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、１Ｈ）

（実施例８８）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物８８）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１５−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．８５−６．９６（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．０及び６．０Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例８９）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物８９）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）

（実施例９０）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン（化合物９０）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８３％）を得た。

（実施例９１）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（化合物９１）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（７７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．９９−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）

（実施例９２）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物９２）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．７４−６．７７（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ及び２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、１Ｈ）

（実施例９３）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物９３）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（７６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３６（ｓ、６Ｈ）、３．１８−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．７２（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ、１Ｈ）

（実施例９４）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物９４）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、６．５５−６．５９（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）

（実施例９５）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物９５）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３６（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、７．０８−７．４１（ｍ、７Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例９６）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物９６）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１７−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８０（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．９７−７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．８２（ｍ、１Ｈ）

（実施例９７）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物９７）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１８−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ、１Ｈ）

（実施例９８）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物９８）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１３−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．８２−７．８３（ｍ、１Ｈ）

（実施例９９）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物９９）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．７９−６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）

（実施例１００）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１００）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２４−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．８４−６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、１Ｈ）

（実施例１０１）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−シアノフェニル）ピペラジン（化合物１０１）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−シアノフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３１（ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．７及び５．７Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１０２）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（化合物１０２）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−アセチルフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１０３）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合物１０３）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．５７−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．６６（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ及び２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．８及び２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１及び５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）

（実施例１０４）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１００）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−ピリジル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．７２−３．７６（ｍ、８Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、６．６６−６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．８０−７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．４及び１．８Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１０５）１−［（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（化合物１０５）
エチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−ピリミジル）ピペラジンを実施例８５と同様の方法により反応させ、標記化合物（７９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．６９（ｓ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例１０６）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン（化合物１０６）
ａ）６−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−メトキシキノキサリン
２，６−ジクロロ−３−メトキシキノキサリン（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４０ｍｌに溶解した後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１４．６ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３６時間攪拌した後、水を更に加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３０：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物４．９３ｇ（７８％）を得た。

ｂ）２−アミノ−６−クロロ−３−メトキシキノキサリン
室温で６−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−メトキシキノキサリン（４．４２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合溶液５０ｍｌを添加した。室温で１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機膜をＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物１．５２ｇ（５９％）を得た。

ｃ）エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメート
室温で２−アミノ−６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン（６２９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（３９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（２８５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物８１１ｍｇ（９６％）を得た。

ｄ）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン
室温でエチルＮ−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメート（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３６ｍｇ（９４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．７５−７．７６（ｍ、１Ｈ）

（実施例１０７）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１０７）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１７（ｓ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．８９−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）

（実施例１０８）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１０８）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１４−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ、７Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．４６−６．５８（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．７４（ｍ、２Ｈ）

（実施例１０９）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１０９）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１７（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、７Ｈ）、４．１５（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．９６（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ、２Ｈ）

（実施例１１０）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１１０）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）

（実施例１１１）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１１１）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２４（ｓ、４Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、１２Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．７５（ｍ、２Ｈ）

（実施例１１２）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（化合物１１２）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、７．０３−７．５２（ｍ、６Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ、２Ｈ）

（実施例１１３）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物１１３）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２７−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．７５−６．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、２Ｈ）

（実施例１１４）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１１４）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６１−７．８１（ｍ、２Ｈ）

（実施例１１５）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１１５）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、３Ｈ）、７．３０−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ、１Ｈ）

（実施例１１６）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物１１６）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３７−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８０（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、７．０８−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．７３−７．７６（ｍ、２Ｈ）

（実施例１１７）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１１７）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．９４−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ、２Ｈ）

（実施例１１８）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１１８）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１９−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、６．８９−６．９３（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、１Ｈ）

（実施例１１９）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１１９）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１５（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．７４−７．７９（ｍ、２Ｈ）

（実施例１２０）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１１９）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．７９−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．７５（ｍ、２Ｈ）

（実施例１２１）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１２１）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２５（ｓ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ、２Ｈ）

（実施例１２２）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−シアノフェニル）ピペラジン（化合物１２２）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−シアノフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．８９（ｍ、６Ｈ）

（実施例１２３）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセトフェニル）ピペラジン（化合物１２３）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−アセトフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例１２４）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合物１２４）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ ３．５７−３．６５（ｍ、８Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．９及び２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）

（実施例１２５）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン（化合物１２５）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−ピリジル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．７３（ｍ、８Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１−７．７６（ｍ、５Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．６及び０．６Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１２６）１−［（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（化合物１２６）
エチルＮ−（６−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−ピリミジル）ピペラジンを実施例１０６と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．６９−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、６．５４−６．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例１２７）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン（化合物１２７）
ａ）２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−メトキシキノキサリン
２−クロロ−３−メトキシ−６−メチルキノキサリン（３．０５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４０ｍｌに溶解した後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（９．７７ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。６０℃で４５時間攪拌した後、水を更に加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物４．４８ｇ（９０％）を得た。

ｂ）２−アミノ−３−メトキシ−６−メチルキノキサリン
室温で２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−メトキシ−６−メチルキノキサリン（４．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）に５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合溶液３０ｍｌを添加した。室温で１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機膜をＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物２．０１ｇ（８１％）を得た。

ｃ）エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメート
室温で２−アミノ−３−メトキシ−６−メチルキノキサリン（１．１５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（１．３２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解した後、ピリジン（０．９６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物１．５９ｇ（１００％）を得た。

ｄ）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン
室温でエチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３４ｍｇ（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．８７−７．７４（ｍ、９Ｈ）

（実施例１２８）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１２８）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．８７−７．８０（ｍ、８Ｈ）

（実施例１２９）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１２９）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（８９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、６．４４−６．５８（ｍ、４Ｈ）、７．００−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１３０）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１３０）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．８４−７．７５（ｍ、８Ｈ）

（実施例１３１）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１３１）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）

（実施例１３２）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１３２）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、７．０８−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１３３）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（化合物１３３）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８９−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．９９−７．７８（ｍ、７Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１３４）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物１３４）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．７２−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．７４−６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．００−８．０１（ｍ、４Ｈ）

（実施例１３５）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１３５）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．７２−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．７４−６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．００−８．０１（ｍ、４Ｈ）

（実施例１３６）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１３６）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ、４Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１３７）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物１３７）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−トリメチルフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．８９（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、７．０７−７．６０（ｍ、７Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１３８）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１３８）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．９５−７．６１（ｍ、７Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１３９）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１３８）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．８７−８．０１（ｍ、８Ｈ）

（実施例１４０）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１４０）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．６５（ｍ、７Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１４１）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１４０）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．７９−７．６６（ｍ、７Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１４２）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１４２）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．００−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１４３）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−シアノフェニル）ピペラジン（化合物１４０）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−シアノフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、７．０２−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４９−４．６３（ｍ、４Ｈ）

（実施例１４４）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセトフェニル）ピペラジン（化合物１４４）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−アセトフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（９７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例１４５）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合物１４５）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（８９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．６８（ｍ、４Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例１４６）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン（化合物１４６）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−ピリジル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（８８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ、８Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．７４（ｍ、５Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１４７）１−［（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（化合物１４７）
エチルＮ−（３−メトキシ−６−メチルキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−ピリミジル）ピペラジンを実施例１２７と同様の方法により反応させ、標記化合物（７９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．８０−４．０５（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．６９（ｍ、４Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例１４８）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン（化合物１４８）
ａ）３，６−ジメトキシ−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キノキサリン
２−クロロ−３，６−ジメトキシキノキサリン（３．８７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド７０ｍｌに溶解した後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（６．０７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。６０℃で１１８時間攪拌した後、水を更に加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（６：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物４．６９ｇ（７７％）を得た。

ｂ）２−アミノ−３，６−ジメトキシキノキサリン
室温で３，６−ジメトキシ−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キノキサリン（４．４５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合溶液７０ｍｌを添加した。室温で１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機膜をＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物２．５０ｇ（９５％）を得た。

ｃ）エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメート
室温で３−アミノ−２，６−ジメトキシキノキサリン（６１６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（３９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（２８５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物７８２ｍｇ（９４％）を得た。

ｄ）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン
室温でエチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメート（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３６ｍｇ（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２７（ｓ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．８７−６．９６（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．７５（ｓ、１Ｈ）

（実施例１４９）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１４９）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１３−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．８７−７．１４（ｍ、７Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１５０）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１５０）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２７（ｓ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ０，３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．４４−６．５７（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ、１Ｈ）

（実施例１５１）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１５１）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１２−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ、７Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、６．８３−６．９３（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ、１Ｈ）

（実施例１５２）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１５２）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１）

（実施例１５３）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１５３）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９２％）を得た。

（実施例１５４）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（化合物１５４）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９９−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．２２（ｍ、７Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ、１Ｈ）

（実施例１５５）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物１５５）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１５６）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１５６）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３６（ｓ、６Ｈ）、３．１７−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．７７−７．８０（ｍ、１Ｈ）

（実施例１５７）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１５７）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｓ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、３Ｈ）、６．９９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．７３−７．７５（ｍ、１Ｈ）

（実施例１５８）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物１５８）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（８３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１５９）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１５９）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．９４−７．２７（ｍ、７Ｈ）、７．７３−７．８７（ｍ、１Ｈ）

（実施例１６０）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１６０）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１７（ｓ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．８６−７．０１（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７４（ｍ、１Ｈ）

（実施例１６１）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１６１）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（８９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．１３（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．９８−７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１６２）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１６２）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９（ｓ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．７８−６．８９（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１６３）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１５４）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２３（ｓ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ、１Ｈ）

（実施例１６４）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−シアノフェニル）ピペラジン（化合物１６４）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−シアノフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．０８−４．１９（ｍ、４Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．６１（ｍ、４Ｈ）

（実施例１６５）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（化合物１６５）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−アセチルフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例１６６）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合物１６６）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．５７−３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）

（実施例１６７）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン（化合物１６７）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（４−ピリジル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（９４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．７３（ｍ、８Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．６６−６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．１及び１．５Ｈｚ、１Ｈ）

（実施例１６８）１−［（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（化合物１６８）
エチルＮ−（３，６−ジメトキシキノキサリン−２−イル）カルバメートと１−（２−ピリミジル）ピペラジンを実施例１４８と同様の方法により反応させ、標記化合物（８６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．６７−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９５−３．９７（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

（実施例１６９）１−［（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１６９）
ａ）２−アミノ−６，７−ジフルオロ−３−メトキシキノキサリン
２−アミノ−３−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリン（６１０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解した後、２５重量％メトキシ酸ナトリウム／メタノール溶液（６．１２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１．５時間攪拌した。この混合液に減圧下で濃縮し、溶媒を除去した後、ジクロロメタンで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物５７０ｍｇ（９５％）を得た。

ｂ）エチルＮ−（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート
室温で２−アミノ−６，７−ジフルオロ−３−メトキシキノキサリン（５５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（５６４ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（４１１ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１３時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物４４０ｍｇ（６０％）を得た。

ｃ）１−［（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
室温でエチルＮ−（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）と１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物２９ｍｇ（７６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．４８−６．４９（ｍ、２Ｈ）、６．５６−６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、１Ｈ）

（実施例１７０）１−［（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１７０）
エチルＮ−（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１６９と同様の方法により反応させ、標記化合物（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（［Ｍ＋Ｈ］⁺）

（実施例１７１）１−［（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物１７１）
エチルＮ−（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１６９と同様の方法により反応させ、標記化合物（６６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．７５−６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）

（実施例１７２）１−［（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１７２）
エチルＮ−（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１６９と同様の方法により反応させ、標記化合物（７０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３０（ｓ、６Ｈ）、３．２６−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ、１Ｈ）

（実施例１７３）１−［（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物１７３）
エチルＮ−（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例１６９と同様の方法により反応させ、標記化合物（５９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３３−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）

（実施例１７４）１−［（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１７４）
エチルＮ−（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１６９と同様の方法により反応させ、標記化合物（６７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）

（実施例１７５）１−［（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン（化合物１７５）
エチルＮ−（６，７−ジフルオロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−ブロモフェニル）ピペラジンを実施例１６９と同様の方法により反応させ、標記化合物（５８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．８５−６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）

（実施例１７６）１−［（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１７６）
ａ）２−アミノ−６，７−ジクロロ−３−メトキシキノキサリン
２−アミノ−３，６，７−トリクロロキノキサリン（１．５４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解した後、２５重量％メトキシ酸ナトリウム／メタノール溶液（２．０１ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した。この混合液に減圧下で濃縮し、溶媒を除去した後、ジクロロメタンで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物１．２１ｇ（８０％）を得た。

ｂ）エチルＮ−（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート
室温で２−アミノ−６，７−ジクロロ−３−メトキシキノキサリン（１．１６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（１．０３ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（７５１ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物１．２９ｇ（８６％）を得た。

ｃ）１−［（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
室温でエチルＮ−（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）と１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物２７ｍｇ（６６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、６．４７−６．４９（ｍ、３Ｈ）、６．５３−６．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）

（実施例１７７）１−［（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１７７）
エチルＮ−（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１７６と同様の方法により反応させ、標記化合物（６８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、６．４７−６．４９（ｍ、３Ｈ）、６．５３−６．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）

（実施例１７８）１−［（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物１７８）
エチルＮ−（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１７６と同様の方法により反応させ、標記化合物（７１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．７５−６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）

（実施例１７９）１−［（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１７９）
エチルＮ−（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１７６と同様の方法により反応させ、標記化合物（５５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３０（ｓ、６Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．５２−６．５９（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）

（実施例１８０）１−［（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物１８０）
エチルＮ−（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例１７６と同様の方法により反応させ、標記化合物（６１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３２−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、７．０５−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）

（実施例１８１）１−［（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１８１）
エチルＮ−（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１７６と同様の方法により反応させ、標記化合物（６１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３１−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）

（実施例１８２）１−［（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン（化合物１８２）
エチルＮ−（６，７−ジクロロ−２−メトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−ブロモフェニル）ピペラジンを実施例１７６と同様の方法により反応させ、標記化合物（７２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２９−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、６．８５−６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．；９１（ｂｒｓ、１Ｈ）

（実施例１８３）１−［（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１８３）
ａ）２−アミノ−３−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン
２−アミノ−３−クロロ−６，７−ジメトキシキノキサリン（２．５９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解した後、２５重量％メトキシ酸ナトリウム／メタノール溶液（４．０５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した。この混合液に減圧下で濃縮し、溶媒を除去した後、ジクロロメタンで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物２．３８ｇ（９４％）を得た。

ｂ）エチルＮ−（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）カルバメート
室温で２−アミノ−３−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン（２．３４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（２．５０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（１．８２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物２．６５ｇ（８４％）を得た。

ｃ）１−［（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
室温でエチルＮ−（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３７ｍｇ（６８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．４６−６．４９（ｍ、２Ｈ）、６．５５−６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）

（実施例１８４）１−［（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１８４）
エチルＮ−（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１８３と同様の方法により反応させ、標記化合物（７５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．１３（ｍ、３Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）

（実施例１８５）１−［（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１８５）
エチルＮ−（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１８３と同様の方法により反応させ、標記化合物（４９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７４−４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．７１−６．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）

（実施例１８６）１−［（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１８６）
エチルＮ−（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１８３と同様の方法により反応させ、標記化合物（５８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９−２．４０（ｍ、１２Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｓ、４Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、３Ｈ）、７．３６−７．６０（ｍ、２Ｈ）

（実施例１８７）１−［（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物１８７）
エチルＮ−（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１８３と同様の方法により反応させ、標記化合物（５８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３−２．４０（ｍ、１２Ｈ）、３．２７−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．７９（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）

（実施例１８８）１−［（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１８８）
エチルＮ−（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１８３と同様の方法により反応させ、標記化合物（７１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）

（実施例１８９）１−［（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン（化合物１８９）
エチルＮ−（２−メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−ブロモフェニル）ピペラジンを実施例１８３と同様の方法により反応させ、標記化合物（６９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７６（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）

（実施例１９０）１−［（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１９０）
ａ）２−アミノ−３，６，７−トリメトキシキノキサリン
２−アミノ−３−クロロ−６，７−ジメトキシキノキサリン（３．２７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解した後、２５重量％メトキシ酸ナトリウム／メタノール溶液（４．４１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間攪拌した。この混合液に減圧下で濃縮し、溶媒を除去した後、ジクロロメタンで抽出し、有機膜を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗製生物をシリカコラムクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物２．７３ｇ（８５％）を得た。

ｂ）エチルＮ−（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート
室温で２−アミノ−３，６，７−ジメチルキノキサリン（２．６０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（２．４０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ピリジン（１．７５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物３．０４ｇ（９０％）を得た。

ｃ）１−［（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
室温でエチルＮ−（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）と１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、ＤＢＵ（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で７時間攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカコラムクロマトグラフィにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：２）の混合溶媒で抽出し、濃縮物から標題の化合物２６ｍｇ（６４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２７−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ、７Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９７−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．４７−６．４９（ｍ、２Ｈ）、６．５６−６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．２７（ｍ、３Ｈ）

（実施例１９１）１−［（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（化合物１９１）
エチルＮ−（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１９０と同様の方法により反応させ、標記化合物（６８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．０７−６．１１（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２８（ｍ、２Ｈ）

（実施例１９２）１−［（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（化合物１９２）
エチルＮ−（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１９０と同様の方法により反応させ、標記化合物（５６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、６．７４−６．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．２６（ｍ、４Ｈ）

（実施例１９３）１−［（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（化合物１９３）
エチルＮ−（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１９０と同様の方法により反応させ、標記化合物（５６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）

（実施例１９４）１−［（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−トリフルオロトリル）ピペラジン（化合物１９４）
エチルＮ−（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−トリフルオロトリル）ピペラジンを実施例１９０と同様の方法により反応させ、標記化合物（６７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、１Ｈ）

（実施例１９５）１−［（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（化合物１９５）
エチルＮ−（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１９０と同様の方法により反応させ、標記化合物（７４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２９−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９１（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ、３Ｈ）

（実施例１９６）１−［（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン（化合物１９６）
エチルＮ−（２，６，７−トリメトキシキノキサリン−３−イル）カルバメートと１−（３−ブロモフェニル）ピペラジンを実施例１９０と同様の方法により反応させ、標記化合物（６３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ３．２８−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）

化合物１〜１９６の構造を下記表１に示す。

薬剤調合
以下、化学式１で表される化合物、またはヒトに使用される治療または予防用の薬剤学的に許容可能なその塩（以下、化合物Ｘ）を含む代表的な製薬形態を例示したものである。この製剤は当業界で知られている従来の方法によって得られるが、本発明がこれに限定されるものではない。

１）錠剤（直接加圧）
化合物Ｘ５．０ｍｇをふるいにかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合し加圧して錠剤を製造した。
２）錠剤（湿式組立）
化合物Ｘ５．０ｍｇをふるいにかけた後、ラクトース１６．０ｍｇ、澱粉４．０ｍを混合し、ポリソルベート８００．３ｍｇを純水に溶解して前記溶液に添加した後、微粒化し、乾燥後、ふるいをかけてコロイド状二酸化ケイ素２．７ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合させた。微粒を加圧して錠剤を製造した。
３）粉末及びカプセル剤
化合物Ｘ５．０ｍｇをふるいにかけた後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルポリピロリドン１０．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇを混合し、適当な装置を使用してＮｏ．５ゼラチンカプセルに詰めた。
４）注射剤
化合物Ｘ１００ｍｇ、マンニトール１８０ｍｇ及びＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２６ｍｇを蒸留水２９７４ｍｌに溶解させた。

動物実験
１．癌細胞株の成長
この研究に使用された癌細胞はキナゾリン化合物の効果を説明するために使用され、下記から得られた：ヒトＯＶＣＡＲ−３（卵巣）、ＭＣＦ−７（乳房、ホルモン依存性）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳房）、ＰＣ３（前立腺）、ＨｅｐＧ２（肝臓）、Ａ５４９（肺臓）、Ｃａｋｉ−１（腎臓）、ＨＴ−２９（大腸）、ＨＣＴ１１６（大腸）及びＰＡＮＣ−１（膵臓）はAmerican Type Culture Collection（ATCC）（Manassas、VA）から確保し、ＭＫＮ−４５（胃）はＤＳＭＺ（独）から確保し、ＵＭＲＣ２（腎臓）は米国国立癌研究所（Bethesda、MD）から確保し、Ｈｕｖｅｃ（ヒト臍静脈内皮細胞）、ＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎）及びＳＫ−ＯＶ−３（卵巣）は韓国細胞株銀行（Seoul、韓国）から確保した。ＯＶＣＡＲ−３、ＭＣＦ−７、ＰＣ３、ＨｅｐＧ２、Ａ５４９、ＨＴ−２９及びＭＫＮ−４５を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭＨＥＰＥＳ及び１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）が含まれたＲＰＭＩ１６４０培地（Invitrogen、Carlsbad、CA）で培養し、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ１１６、ＵＭＲＣ２、Ｃａｋｉ−１、ＰＡＮＣ−１及びＨＥＫ２９３細胞は１０％ＦＢＳ、Ｐ／Ｓ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ及び２ｍＭＬ−グルタミンが含まれたダルベッコＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ、Invitrogen）で培養し、ＨＵＶＥＣは塩基性線維細胞成長因子（ｂＦＧＦ）３ｍｇ／ｍｌ、Ｈｅｐａｒｎ１００ｍｇ／ｍＬ及びＦＢＳ２０％を含むＭ１９９で培養した。全ての細胞株は３７℃、５％ＣＯ₂湿度下で培養した。

２．細胞成長抑制実験
様々なヒトの腫瘍細胞に対する置換されたキノキサリン−ピペラジン化合物の成長抑制を評価し、化合物の特定置換グループの相対的重要度もまた研究した。置換されたピペラジン誘導体化合物（先に製造された）を対照としてＤＭＳＯを使用して試験を行った。
ヒトの腫瘍細胞株に対する様々な化合物の成長抑制実験はスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）方法（Skehan et al., J. National Cancer Institute, 1990, 82, 1107-1112）を使用して製造されたものである。急激に成長した腫瘍細胞を２〜３×１０³細胞／ウェル濃度で９６−ウェルプレートに分株し、翌日、キナゾリン化合物で処理をした。３つのウェルを各処理剤に使用し、３７℃で９６時間、５％ＣＯ₂雰囲気下にて様々な化合物を培養した後、細胞を１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で固定し、４℃で１時間培養した後、水道水で３度洗浄した。その後、細胞を１％酢酸に溶解された０．４％スルホローダミンＢを利用して３０分間染色し、１％酢酸で４度洗浄し、再び自然乾燥させた。１０ｍＭトリス溶液で５分間振った後、Benchmark Plus Microplate reader（Bio-Rad Laboratories、Hercules、CA）を使用して５３０ｎｍで各ウェルの数値を測定した。
ＯＤ₅₃₀値から各ウェル当りの生きている細胞に換算するために、ＯＤ₅₃₀値を標準ＯＤ₅₃₀値対各細胞株に対する細胞数曲線に代入した。％生存率は下記数学式により計算した。
％生存率＝生きている細胞数［実験群］／生きている細胞数［対照群］×１００
そして、ＩＣ₅₀値は非線型回帰分析により計算した。
ＱＳＡＲ及び組み合わせ化学技術を使用して、前記図１ａ〜１ｆに示した化合物を含む化合物の大数を合成した。合成化合物を約１μＭの濃度で、３つの細胞株（ＰＡＮＣ−１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＵＭＲＣ２）に対して選別した。これらの細胞株の中、活性を見せる化合物を少なくとも１つ、更に選別した。これらの化合物から、下記表２に表される広範囲のスペクトル抗増殖剤として５０個の化合物を更に選別した。

産業上の利用可能性
本発明による新規化合物は新規のキノキサリン−ピペラジン誘導体または強力な抗増殖性効果を有する薬剤学的に許容可能なその塩を提供し、キノキサリン−ピペラジン化合物を投与することで、癌を含む過剰増殖性疾患の治療に有効である。

Claims

下記化学式１で表される１−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体又は薬剤学的に許容可能なそれらの塩。

前記化学式１において、
Ｘ及びＹは各々ＮまたはＣ−Ｒ⁷であり、
Ｒ¹はフッ素であり、
Ｒ²は塩素であり、
Ｒ³はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノまたはニトロである。
ただし、Ｒ¹及びＲ²が同時に水素原子であることはない。
Ｘ及びＹは各々Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＣＨ₃またはＣ−ＯＣＨ₃であることを特徴とする、請求項１記載の化学式１で表される化合物。
Ｒ³はメチルであることを特徴とする、請求項１記載の化学式１で表される化合物。
Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は各々水素原子、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアセチルであることを特徴とする、請求項１記載の化学式１で表される化合物。
Ｒ⁷は水素原子、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、メチルまたはメトキシであることを特徴とする、請求項１記載の化学式１で表される化合物。
１−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体の製造方法であって、
下記化学式６で表される化合物を、ジメチルスルホキシド溶媒中、１．０〜５．０等量の２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させて下記化学式７で表される化合物を得る工程、
前記化学式７で表される化合物を、ジクロロメタン溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させて下記化学式２で表される化合物を得る工程、
下記化学式２で表される６，７−置換−２−アルコキシ−３−アミノキノキサリンを、１．０〜１．５等量のＬ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ'基で表される供与試薬を塩基存在下で溶媒の中で、室温〜１００℃の温度で反応させ、下記化学式３で表される化合物を得る工程、及び、
前記製造された化学式３で表される化合物を、１．０〜１．５等量の下記化学式４で表される１−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体と塩基存在下で溶媒の中で、５０℃〜１００℃で反応させ、下記化学式１で表される化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。

前記化学式において、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１で定義した通りであり、Ｌ及びＬ'は各々イミダゾール、Ｃｌ、エトキシ、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシである。
請求項１記載の化学式１で表される１−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体又は薬剤学的に許容可能なその塩、及び薬剤学的に許容可能な希釈剤または担体を含有することを特徴とする薬剤組成物。
抗増殖剤である請求項７記載の薬剤組成物。