JP6100271B2 - 高粘性生理活性薬剤の経皮的送達 - Google Patents

Description

生理活性薬剤（例えば、薬物または治療薬）が、活性状態で被験者の身体に有効濃度で供給される、標的を定めた薬物送達は、念願の目標である。この目標に到達するには数多くの困難が克服されなければならない。例えば、生理活性薬剤はまず、首尾よく内部に送達されなければならないが、ヒトの身体は、異物の流入を阻止する数多くのバリアを発達させてきた。さらに、望ましい効果を得るために必要な生理活性薬剤それ自体の性質または生理活性薬剤の濃度が、高粘性組成物の生成につながることがよくあり、これがさらに身体の天然バリアを首尾よく通過するという困難を拡大させる。

高粘性組成物に現在使用されている送達方法は、経口的送達、注射、および注入を含む。残念なことに、これらの方法にはすべて、高粘性組成物の首尾よい送達に関するだけでなく、組成物を受け取る被験者にとっても、問題のある側面がある。例えば、注射では、小さなゲージのニードルがよく利用されるが、高粘性組成物用に使用する能力を多少なりとも持つ場合には、高粘性組成物の送達に長時間にわたって極端に高い圧力が必要とされる。例えば、２０センチポアズ（ｃＰ）のタンパク質性の溶液０．５ミリリットルでは、３４ゲージのニードルを通した送達に最長約６００秒がかかりうる。さらに、注射は、単回の用量送達に必要な時間を考慮するとき特に苦痛であり、また薬剤の長期間にわたる使用を考慮すると、瘢痕組織の発生につながりうる。経口的送達では、消化管の上皮内層を通した首尾よい吸収と、消化を助ける物質による生理活性薬剤の分解の回避が求められるが、これらのどちらの障壁も、乗り越えるのが極端に困難なことがある。さらに、経口的送達は、被験者にとって胃腸の苦痛につながることがある。その上、注射および経口的送達はどちらも、望ましい定常状態の送達ではなく、薬剤の突発的導入および身体濃度の大幅な揺れをもたらす傾向にある。注入治療は、生理活性薬剤を血管、筋肉、または皮下結合組織に直接送達するために使用しうる。注入治療による送達は、現在は外来で実施したり、また注入ポンプを使用することで、長期的な比較的定常状態の送達で実施することができるが、注入治療は侵襲性であり、注入部位での感染の可能性が増え、ポンプ、経皮的チュービングなど関連する機器の利用が必要とされる。

経皮送達装置が、持続した期間にわたって生理活性薬剤を首尾よく送達するために、無痛の経路を提供する試みとして開発されてきた。例えば、経皮的送達パッチは、ニコチン、スコポラミン、エストロゲン、ニトログリセリンおよびこれに類するものなどの生理活性薬剤を、被験者の身体に供給するために有用であることが判明している。首尾よいものとするために、経皮的なしくみは、薬剤を表皮を横切って送達しなければならないが、これは、異物を締め出す主な機能を備えて進化してきた。表皮の最も外側の層である角質層は、重複する角質細胞および角質デスモゾームによって結合された架橋ケラチン繊維により提供され、脂質基質内に埋め込まれた、構造的安定性を持ち、これらすべてが優れたバリア機能を提供している。角質層の下は顆粒層であり、その内部には、ケラチノサイト間に密着結合が形成されている。密着結合は、隣接した原形質膜（例えば、クローディン、オクルジン、および接合部接着分子）および複数のプラーク・タンパク質（例えば、ＺＯ−１、ＺＯ−２、ＺＯ−３、シングリン、シンプレキン）に埋め込まれた膜貫通タンパク質のネットワークを含むバリア構造である。密着結合は、体内の上皮および内皮（例えば、腸管の上皮、血液脳関門、血管壁）および皮膚の顆粒層で見つかる。角質層と顆粒層の両方の下には、有棘層がある。有棘層には、完全に機能する抗原提示細胞となりえ、また侵入する薬剤に対する免疫応答および／または異物反応を開始しうる樹状細胞であるランゲルハンス細胞が含まれる。

パッチなどの経皮送達装置にマイクロニードルを追加することが、真皮での初期バリアの突破に役立ってきた。残念ながら、こうした改良がなされても、経皮的送達装置は、現時点では、低粘性組成物、特に、中程度の親油性を持ち電荷のない低分子量薬剤の送達に限定されている。その上、天然の境界をうまく超えたとしても、送達された薬剤の活性レベルの維持、および異物や免疫応答の回避に関する問題はなおも存在する。

当技術で必要とされているのは、生理活性薬剤の送達のための装置および方法である。さらに具体的に言えば、必要とされているのは、生理活性薬剤を含み、また身体自体の防御メカニズムによる生理活性薬剤の標的化の阻止もしうる高粘性組成物を首尾よく送達できる装置および方法である。

一つの実施形態に従い、組成物を皮膚バリアを超えて送達するための装置が開示されている。さらに具体的に言えば、装置は、マイクロニードルおよびその表面に作成した複数のナノ構造を含みうる。ナノ構造は、所定のパターンで並べることができる。装置はまた、マイクロニードルと流体連通する組成物を含みうる。さらに具体的に言えば、組成物は、生理活性薬剤を含み、約５センチポアズを超える粘性を持ちうる。

別の実施形態に従い、組成物を被験者に送達する方法が開示されている。方法には、組成物と流体連通するマイクロニードルによる被験者の角質層の貫通が含まれる。組成物は、生理活性薬剤を含み、約５センチポアズを超える粘性を持つ。さらに、マイクロニードルは、その表面上に、あるパターン状に形成された複数のナノ構造を含む。方法はまた、マイクロニードルの表面積に基づき約０.４ｍｇ/時間/ｃｍ^２を超える流量でのマイクロニードルを通した生理活性薬剤の輸送も含む。

当業者を対象とした、本主題の完全かつ実施可能な開示は、その最良の様式を含めて、本明細書の残りの部分でさらに具体的に記載されており、これは以下の添付図を参照する。
図１は、マイクロニードル装置の一つの実施形態を図示する。 図２は、マイクロニードル装置の別の実施形態を図示する。 図３は、細胞外基質（ＥＣＭ）と相互作用しうるナノトポグラフィーを定義する表面を含む、マイクロニードルの一つの実施形態を図示する。 図４は、マイクロニードル表面上に形成しうる複雑なパターンの一つの実施形態を図示する。 図５は、図４の複雑なパターンの複数の反復を含むパターンを図示する。 図６は、シェピンスキー三角形フラクタルを図示する。 図７Ａ〜７Ｄは、複雑なフラクタルおよびフラクタル様ナノトポグラフィーを図示する。 図８は、マイクロニードル表面上に形成しうる別の複雑なパターンを図示する。 図９は、正方形パッキング設計（図９Ａ）、六角形パッキング設計（図９Ｂ）、および円形パッキング設計（図９Ｃ）を含めた、本書で記述されたナノ構造用に利用されうる模範的なパッキング密度を図示する。 図１０Ａ〜１０Ｃは、装置を形成する一つの実施形態で利用されうるナノインプリント法を模式的に図示する。 図１１は、剥離ライナー（図１１Ａ）を含めた、またその後で剥離ライナー（図１１Ｂ）を除去した、装置の一つの実施形態を模式的に図示する。 図１２は、薬物化合物の送達の前の、経皮パッチの一つの実施形態の斜視図である。 図１３は、図１２のパッチの正面図である。 図１４は、剥離部材がパッチから部分的に引き出された図１２のパッチの斜視図である。 図１５は、図１４のパッチの正面図である。 図１６は、剥離部材を除去した後で、使用中の図１２の経皮パッチの斜視図である。 図１７は、図１６のパッチの正面図である。 図１８は、薬物化合物の送達前の、経皮パッチの別の実施形態の斜視図である。 図１９は、図１８のパッチの正面図である。 図２０は、剥離部材がパッチから部分的に剥ぎ取られた、図１８のパッチの斜視図である。 図２１は、図２０のパッチの正面図である。 図２２は、剥離部材がパッチから完全に剥ぎ取られた、図１８のパッチの斜視図である。 図２３は、剥離部材を除去した後で、使用中の図１８の経皮パッチの斜視図である。 図２４Ａ〜２４Ｅは、本書で記述した複数のナノトポグラフィーパターンを図示する。 図２５は、ナノパターン表面を含む膜のＳＥＭである。 図２６Ａおよび２６Ｂは、別のナノパターン表面を含む膜の２つのＳＥＭである。 図２７は、別のナノパターン表面を含む膜のＳＥＭである。 図２８は、別のナノパターン表面を含む膜のＳＥＭである。 図２９は、別のナノパターン表面を含む膜のＳＥＭである。 図３０は、別のナノパターン表面を含む膜のＳＥＭである。 図３１は、別のナノパターン表面を含む膜のＳＥＭである。 図３２は、別のナノパターン表面を含む膜のＳＥＭである。 図３３は、別のナノパターン表面を含む膜のＳＥＭである。 図３４Ａ〜３４Ｄは、本書で記述したマイクロニードル配列を、段階的に拡大した画像である。

ここで、開示された主題の様々な実施形態への詳細な参照をするが、その一つ以上の例を以下に記載する。それぞれの例は、限定ではなく、説明の目的で提供されている。実際に、本主題の範囲または精神から逸脱することなく、現在の開示に様々な改造および変形をしうることが、当業者にとってあきらかとなる。例えば、一つの実施形態の一部として図示または記述された特徴は、別の実施形態で使用して、なおさらなる実施形態を生じうる。こうして、本開示は、添付した請求項の範囲およびそれらの等価物の範囲内に収まる改造や変形を網羅することが意図される。

本書では、生理活性薬剤を含む組成物を被験者の皮膚バリアを超えて送達するための経路を提供する装置および方法が記述されており、経皮的送達装置には、一つ以上のマイクロニードルが含まれる。さらに具体的に言えば、組成物は、高粘性を持つことができ、また特に、過去において、経皮装置を使用して送達可能であるとは考えられなかった粘性、例えば、約５センチポアズを超える粘性を持つことができる。方法には、高粘性生理活性薬剤を被験者に有用な流速、例えば、毎時約５ｍｇ/ｍＬを超える流速で送達することが含まれうる。組成物の高粘性は、例えば、組成物内の生理活性薬剤の高い濃度、組成物内の高分子量の生理活性薬剤、組成物内の高分子量または高濃度のアジュバント、またはそれらの要因の組み合わせによりうる。例えば、組成物には、約１００
ｋＤａを超える分子量を持つタンパク質治療薬など、一つ以上の高分子量生理活性薬剤が含まれうる。過去において、身体の天然バリアを突破することが不能であることから、こうした生理活性薬剤の経皮的送達を得ることが困難または不可能であることが実証されてきた。

本方法から利益を得ることのできる被験者には、生理活性薬剤の送達を必要とする任意の被験動物が含まれうる。例えば、被験者は、ヒトまたはその他任意の哺乳動物または本送達方法から利益を得ることのできる動物としうる。

本送達方法は、一つ以上のマイクロニードルおよびマイクロニードルの少なくとも一つの表面上に作成した構造のパターンを含む、経皮的送達装置を利用する。さらに、マイクロニードルの表面上に作成した構造の少なくとも一部分は、ナノメートルスケールで作成されている。本書で使用するとき、「作成した」という用語は、一般に、マイクロニードルの表面に存在するように特に設計、技術開発、および／または構築された構造を意味し、単なる生成プロセスの偶発的な産物である表面の特徴とは同一ではない。こうして、経皮的送達装置には、マイクロニードルの表面上の所定のナノ構造パターン、すなわち、ナノトポグラフィーを含む。

特定の任意の理論に束縛されるものではないが、マイクロニードルの表面上のナノトポグラフィーと、周囲の生物学的材料または構造との間の相互作用を通して、マイクロニードルは、マイクロニードルの周囲の領域にある細胞の、および細胞間の膜電位、膜タンパク質、および／または細胞間結合（例えば、密着結合、ギャップ結合、および／または接着斑）を調整および／または調節しうると考えられる。さらに具体的に言えば、マイクロニードルのナノトポグラフィーと、周囲の生物学的材料との間の相互作用は、皮膚組織の上皮の密着結合を再編成することができ、また一時的に局所的なバリア構造の有孔性が増加すると考えられる。このことは、皮膚バリアを越えてだけでなく、生理活性薬剤を持っている高粘性組成物の移動を促進しうる。

さらに、装置のナノトポグラフィーと、周囲の生物学的構造との間の相互作用は、送達生理活性薬剤を持つ組成物のその他の天然バリアを越えた移動を、皮膚バリアを越えた全身的な送達に促進しうると考えられている。具体的には、ナノ構造を持つ経皮送達装置の利用を通して、装置が直接的に接触する領域にある組織内のみでなく、周囲組織でも、透過性が増大する。透過性の増大は、マイクロニードルと接触している細胞間だけで発生しうるだけでなく、この効果は異なる組織タイプの細胞を含む領域内のその他の細胞に混乱を与えうると考えられる。これは、付近の構造および組織タイプへの有孔性増大効果と言い換えることができ、これは、付近の脈管構造の有孔性を増大させうる。

装置と接触する組織との間の相互作用は、皮膚組織の上皮密着結合の再配置につながると考えられ、これは、局所的な血管の細胞、例えば、局所的毛細血管の基底膜および内皮の両方の細胞へ類似した効果を伝達させるカスケード反応を起こさせる。これは、毛細管壁の開窓につながり、これによって生理活性薬剤を心血管系に直接入れることができる。これにより、被験者の身体による生理活性薬剤の摂取が著しく増大しうる。

装置を使用することにより、一つ以上の生理活性薬剤を含む高粘性組成物の送達が改善されうる。高粘性組成物は、例えば、約５センチポアズを超える、約１０センチポアズを超える、または約２５センチポアズを超える粘性を持ちうる。一つの実施形態において、組成物は、約１０センチポアズ〜約５０センチポアズ、例えば、約３０センチポアズ〜約４０センチポアズの粘性を持ちうる。

組成物の粘性は、標準的方法に従い決定できる。例えば、粘性を測定する一つのアプローチでは、ピストンを試料流体が含まれる閉塞容器に挿入した後で、容器内でピストンを回転させるのに必要なトルクを測定する。このアプローチは、より大きい流体試料の粘性を測定するには適切であるが、比較的大量の試料流体が要求・消費されるという不利な点がある。こうした量は、特に生物学的分析という状況では、分析のために入手できない可能性がある。

代替的な方法に従い、既知のサイズおよび拡散係数のマーカー（すなわち、蛍光的に標識付けされたビーズまたは高分子）の組成物内に生成されるマイクロ流体自由界面を越えた拡散を、粘性を決定するために利用しうる。こうした技術は、拡散が発生するマイクロ流体チャネルの寸法が比較的小さな容積を占めるとき、生物学的または生理学的試料の粘性の分析に適用される。

組成物の粘性は、標準的メーター、例えば、当技術分野で周知の毛細管粘度計の使用によって決定できる。利用されうる模範的なレオメーターには、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ（登録商標）プログラマブルレオメーター、ＬＶ−ＤＶ−ＩＩＩ、Ｏｓｔｗａｌｄ粘性メーター、ＶＲＯＣ（登録商標）粘度計レオメーター・オン・ア・チップ（これは、少量の試料用のミクロンスケールの粘性センサーチップ）、Ｈａａｋｅ Ｖｉｓｃｏｔｅｓｔｅｒ（登録商標）
ＶＴ ５５０レオメーターおよびこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。

装置は、それを必要とする被験者に有用な流量で高粘性組成物を送達できる。例えば、高粘性組成物は、マイクロニードルの表面積に基づき、約０.４ ｍｇ/時間/ｃｍ^２を超える、約１
ｍｇ/時間/ｃｍ^２を超える、約３ ｍｇ/時間/ｃｍ^２を超える、または約６ ｍｇ/時間/ｃｍ^２を超える流量で経皮的に送達できる。

本方法の使用により送達しうる生理活性薬剤には特に制限はない。生理活性薬剤としては、天然または合成的な薬剤、小分子薬剤などが含まれうる。一つの実施形態において、方法は高分子量の生理活性薬剤（例えば、約４００ Ｄａを超える、約１０ ｋＤａを超える、約２０ ｋＤａを超える、または約１００ ｋＤａを超える、例えば、約１５０ ｋＤａの分子量を定義する非タンパク質性の合成または天然生理活性薬剤）の送達に利用されうる。

一つの特定の例では、本方法に従い送達される生理活性薬剤は、高分子量タンパク質治療薬としうる。本書で使用するとき、「タンパク質治療薬」という用語は、一般に、天然化合物、合成化合物、および組換え化合物、融合タンパク質、キメラなどのほか、２０の標準アミノ酸および／または合成的アミノ酸を含む化合物を含むが、これに限定されない任意の生物学的に活性なタンパク質性化合物を意味する。一例として、約１００ ｋＤａを超える、または約１２５ ｋＤａを超える、例えば、約１２５ ｋＤａ〜約２００ ｋＤａ、または約１５０ ｋＤａ〜約２００ ｋＤａの分子量を持つタンパク質治療薬を、本方法により経皮的に送達しうる。

一つの実施形態において、本方法および装置は、高分子量生理活性薬剤または小分子生理活性薬剤のいずれかの高濃度の生理活性薬剤を含む組成物の送達に利用されうる。一例として、組成物は、約５ｍｇ/ｍＬを超える、約１０ｍｇ/ｍＬを超える、約３０ｍｇ/ｍＬを超える、約５０ｍｇ/ｍＬを超える、約１００ｍｇ/ｍＬを超える、または約２００ｍｇ/ｍＬを超える濃度の生理活性薬剤を含みうる。例えば、組成物は、約３５ｍｇ/ｍＬ〜約５００ｍｇ/ｍＬまたは約５０ｍｇ/ｍＬ〜約４００ｍｇ/ｍＬの濃度の生理活性薬剤を含みうる。

薬剤には、タンパク質性薬剤（インスリン、免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）、ＴＮＦ−α、抗ウイルス性の薬物など）、ポリヌクレオチド薬剤（プラスミド、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ヌクレオシド
抗癌薬、ワクチンなどが含まれる）、および小分子薬剤（アルカロイド、グリコシド、フェノールなど）が含まれうる。薬剤には、抗感染薬、ホルモン、心筋活動または血流を調節する薬物、疼痛管理などが含まれうる。本開示に従い送達しうるさらにその他の物質は、病気の予防、診断、緩和、治療、または治癒に有用な薬剤である。非限定的な薬剤のリストには、抗血管形成薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、ブトルファノール、カルシトニンおよび類似体、ＣＯＸ-ＩＩ 阻害剤、外皮用剤、ドーパミン作動薬および拮抗薬、エンケファリンおよびその他のオピオイドペプチド、上皮細胞増殖因子、エリトロポイエチンおよび類似体、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、成長ホルモンおよび類似体（成長ホルモン放出ホルモンを含む）、成長ホルモン拮抗薬、ヘパリン、ヒルジンおよびヒルジン類似体（ヒルログなど）、ＩｇＥ抑制因子およびその他のタンパク質阻害剤、免疫抑制薬、インスリン、インスリン分泌促進薬および類似体、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび類似体、単クローン性または多クローン性の抗体、動揺病製剤、筋肉弛緩剤、麻薬性鎮痛薬、ニコチン、非ステロイド抗炎症薬、オリゴ糖、副甲状腺ホルモンおよび類似体、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、プロスタグランジン、スコポラミン、鎮静薬、セロトニン作動薬および拮抗薬、性機能低下、組織プラスミノ一ゲン活性化因子、精神安定剤、ワクチン（担体／アジュバントの有無を問わない）、血管拡張薬、主な診断薬（ツベルクリンなど）およびその他の過敏症薬が含まれ、これは、
「物質の皮内注入法」という表題の米国特許第６,５６９,１４３号に記載があるとおりで、その全体を参照し本書に組込む。ワクチン製剤には、抗原または、ヒト病原体に対するまたはその他のウィルス病原体からの免疫応答を誘発する能力のある抗原性組成物が含まれうる。

一つの実施形態において、方法は、関節リウマチなどの慢性の状態の治療で、薬剤の安定した流れをそれを必要とする被験者に送達するために利用されうる。送達しうるＲＡ薬物には、鎮痛薬および抗炎症剤などの症状を抑制する化合物が含まれ、これには、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、および病状緩和抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が含まれる。

ＲＡ薬物としては、一つ以上の鎮痛薬、抗炎症薬、ＤＭＡＲＤ、薬草ベースの薬物、およびその組み合わせが含まれるが、これに限定されない。当然ながら、特定の化合物は、本書に記載した一つ以上の一般的カテゴリーに分類されうる。例えば、数多くの化合物は、鎮痛薬および抗炎症薬の両方として機能し、同様に、薬草ベースの薬物は、ＤＭＡＲＤおよび抗炎症薬として機能しうる。その上、単一のカテゴリーに分類される複数の化合物を送達しうる。例えば、方法を、アセトアミノフェンをコデインと共に、アセトアミノフェンをヒドロコドン（バイコディン）と共になど、複数の鎮痛薬を送達するために利用しうる。

組成物には、当技術で一般的に知られるその他の成分と併せて一つ以上の生理活性薬剤を含みうる。例えば、組成物は、一つ以上の医薬品として容認できる賦形剤を含みうる。本書で使用するとき、「賦形剤」という用語は、一般に、それ自体では生理活性薬剤ではなく、その取扱いや保管の特性など１つ以上の特性を改善するために、または組成物の用量単位の形成を許容または促進するために、被験者に送達される生理活性薬剤と共に使用される任意の物質を意味する。賦形剤には、限定するものではなく例証として、溶剤（例えば、エタノールまたはイソプロパノールなどの低級アルコール、または水）、透過促進剤、増粘剤、湿潤剤、潤滑剤、軟化剤、不快な匂いや風味を覆うためかまたは弱めるために添加される物質、芳香剤、アジュバント、および組成物または送達装置の外観または質感を改善するために添加される物質が含まれる。こうした任意の賦形剤は、一般的に知られている任意の量で使用することができる。

浸透促進剤の非限定的な例には、イソステアリン酸、オクタン酸、およびオレイン酸などのＣ_８-Ｃ_２２脂肪酸、オレイルアルコールおよびラウリルアルコールなどのＣ_８-Ｃ_２２脂肪アルコール、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ブチルステアリン酸塩、およびラウリン酸メチルなどのＣ_８−Ｃ_２２脂肪酸の低級アルキルエステル、アジピン酸ジイソプロピルなどのＣ_６−Ｃ_２２二塩基酸のジ（低級）アルキルエステル、グリセリルモノラウレートなどのＣ_８−Ｃ_２２脂肪酸のモノグリセリド、テトラヒドロフルフリルアルコール・ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコール・モノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエステル、ポリエチレンオキシド・モノメチルエーテル、ポリエチレン オキシド・ジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、Ｎ-アルキルピロリドン、およびテルペンが含まれる。使用に適した追加的な透過促進剤は、米国公開特許出願第２００２／０１１１３７７号に記載があり、これを参照し本書に組込む。一つ以上の浸透促進剤は存在するとき、一般に組成物の重量当たり、約０．０１％〜約２５％、または約０．１％〜約１５％の合計量としうる。

増粘剤（本書ではゲル化剤ともいう）には、ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ, Ｉｎｃ.（オハイオ州クリーブランド））、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロースおよびそれに類するものなどの陰イオンポリマーを含むことができ、これには、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーの誘導体（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） Ｕｌｔｒｅｚ １０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９４１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９５４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９８０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９８１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ＥＴＤ
２００１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ＥＺ-２およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ＥＺ-３など）およびその他のポリマー（Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標） 重合体乳化剤、およびＮｏｖｅｏｎ（登録商標） ポリカルボフィル）が含まれる。存在するとき、増粘剤は一般に、重量当たり約０．１％〜約１５％、約０．２５％〜約１０％、または約０．５％〜約５％の合計量で存在しうる。

追加的な増粘剤、促進剤およびアジュバントは、一般的に『Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ』（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）および『Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ』（Ａｒｔｈｕｒ Ｈ． Ｋｉｂｂｅ ｅｄ． ２０００）に記載がある。

ゲルの形成を助ける一つ以上の中和剤が存在しうる。適切な中和剤には、水酸化ナトリウム（例えば、水性混合物など）、水酸化カリウム（例えば、水性混合物など）、水酸化アンモニウム（例えば、水性混合物など）、トリエタノールアミン、トロメタミン（２−アミノ ２−ヒドロキシメチル−１，３ プロパンジオール）、アミノメチルプロパノール（ＡＭＰ）、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、ジイソプロパノールアミン、Ｅｔｈｏｍｅｅｎ Ｃ−２５（Ａｒｍａｃ−Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ−Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、ジ−２（エチルヘキシル）アミン（ＢＡＳＦ−Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐ．， Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ−Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、トリアミルアミン、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ−１０００（Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ｂ−ジメチルアミノプロピオ亜硝酸（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｃｏ．）、Ａｒｍｅｅｎ ＣＤ（Ａｒｍａｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、Ａｌａｍｉｎｅ ７Ｄ（Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ドデシルアミンおよびモルホリンが含まれる。哺乳動物の皮膚との接触に適したゲルの形成に十分な量、例えば、組成物の重量当たり最大約１０％、例えば組成物の重量当たり約０．１％〜約５％の中和剤が存在しうる。

組成物には、一つ以上の医薬品として容認できる湿潤剤（界面活性剤ともいう）を賦形剤として含みうる。界面活性剤の非限定的な例には、四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム）、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、およびオクトキシノール９）、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン
ブロック共重合体）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油（例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ-およびジグリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ひまし油）、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（４０）ステアリン酸塩）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）
８０、ＩＣＩ））、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば プロピレングリコールラウリン酸塩（例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩（例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン）、グリセリル脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセリル）、ソルビタンエステル（例えば、モノラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタートおよびソルビタンモノステアレート）、チロキサポール、およびその混合物を含みうる。存在するとき、一つ以上の湿潤剤は一般に組成物の重量当たり合計約０．２５％〜約１５％、約０．４％〜約１０％、または約０．５％〜約５％で構成される。

組成物には、一つ以上の医薬品として容認できる潤滑剤（抗付着剤および／または滑剤）を賦形剤として含みうる。適切な潤滑剤には、ベハプ酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標） ８８８）、マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）、カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムを含むステアリン酸およびその塩、硬化植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、コロイド状シリカ、タルク、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ-ロイシン、ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標） ４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標） ６０００）、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびラウリル硫酸マグネシウムが含まれるが、これに限定されない。存在するとき、こうした湿潤剤は一般に組成物の合計重量の約０．１％〜約１０％、約０．２％〜約８％、または約０．２５％〜約５％を構成しうる。

組成物は、一つ以上の軟化剤を含みうる。実例となる軟化剤には、鉱油、鉱油とラノリンアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコールとの混合物、セチルエステルワックス、コレステロール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、レシチン、カプロン酸アリル、ウスベニタチアオイ抽出液、アラキジルアルコール、アルゴベースＥＵＣ、ブチレン
グリコールジカプリル酸／ジカプリン酸、アカシア、アラントイン、カラギーナン、セチルジメチコン、シクロメチコン、コハク酸ジエチル、ベヘン酸ジヒドロアビエチル、アジピン酸ジオクチル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸エチル、ステアリン酸エチル、ラウリン酸イソアミル、オクタン酸塩、ＰＥＧ−７５ラノリン、ソルビタンラウレート、クルミ油、コムギ胚芽油、超精製アーモンド、超精製ゴマ、超精製ダイズ、パルミチン酸オクチル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびココ酸グリセリルが含まれるが、これに限定されない。組成物には、組成物の重量当たり約１％〜約３０％、約３％〜約２５％、または約５％〜約１５％の合計量で一つ以上の軟化剤が含まれうる。

組成物には、一つ以上の抗菌防腐剤を含みうる。実例となる抗菌防腐剤には、安息香酸、フェノール酸、ソルビン酸、アルコール類、塩化ベンゼトニウム、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル第二水銀、ホウ酸フェニル第二水銀、硝酸フェニル第二水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピオン酸ナトリウム、またはチメロサールが含まれるが、これに限定されない。存在するとき、一つ以上の抗菌防腐剤は一般に組成物の重量当たり約０．１％〜約５％、約０．２％〜約３％、または約０．３％〜約２％の合計量としうる。

組成物は、一つ以上の乳化剤を含みうる。本書で使用するとき、「乳化剤」という用語は、一般に、非極性および極性の相間の表面張力を下げる能力を持ち、「自己乳化」剤として定義される化合物を含む薬剤を意味する。適切な乳化剤は、炭水化物、タンパク質、高分子量アルコール、湿潤剤、ワックスおよび微粉化固体を含む任意のクラスの医薬品として容認できる乳化剤から由来しうる。存在するとき、一つ以上の乳化剤は一般に組成物の重量当たり、約１％〜約１５％、約１％〜約１２％、約１％〜約１０％、または約１％〜約５％の合計量で存在しうる。

組成物は、一つ以上の賦形剤を治療薬に混合して、組成物、薬物送達システムまたはその構成要素を形成する手順を含む、薬学、製薬、薬物送達、薬物動態、医薬またはその他の関連する学問分野の当業者に知られる任意の技法により調製しうる。

経皮的送達装置は、金属、セラミックス、半導体、有機物、ポリマーなど、およびその混合物を含む、多様な材料から作成しうる。一例として、製薬用ステンレス鋼、チタン、ニッケル、鉄、金、スズ、クロム、銅、これらまたはその他の金属の合金、ケイ素、二酸化ケイ素、およびポリマーを利用しうる。一般に、装置は、表面上に本書に記載した構造パターンを有する能力のある生体適合性物質で形成される。「生体適合性」という用語は、一般に、装置が送達される領域にある細胞または組織に実質的に有害な影響を及ぼさない物質を意味する。また、生存する被験者のその他任意の領域に、材料が実質的に医学的に望ましくないいかなる効果も及ぼさないことが意図される。生体適合性材料は、合成または天然の材料としうる。生物分解性でもある適切な生体適合性材料のいくつかの例には、乳酸およびグリコール酸ポリ乳酸などのヒドロキシ酸のポリマー、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド、ポリエチレングリコールとの共重合体、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）が含まれる。その他の適切な材料には、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸、酢酸エチレンビニル、ポリテトラフルオレチレン、およびポリエステルが含まれうるが、これに限定されない。同様に、装置は、本質的に非多孔または多孔質とすることができ、材料、幾何学形状、固体性などに関して装置全体にわたり均質または異質とすることができ、また硬く固定したまたは半固定の形状を持ちうる。

図１は、典型的なマイクロニードル経皮的送達装置１０を図示する。図示のとおり、装置は、個別のニードル１２の配列を含み、それぞれが、個別のマイクロニードルの破損なしに、生物学的バリアを貫通するサイズおよび形状を形成している。マイクロニードルは、図１に示すとおり中実、多孔質とすることができ、または中空の部分を含みうる。マイクロニードルは、中空の部分を含みうる、例えば、ニードルの方向に並行に延びるニードルの全体または一部分に延びうる、または必要に応じてニードルの側面に分岐または出る環状の穴である。例えば、図２は、マイクロニードル１４の配列を図示し、それぞれが、例えば、皮下の場所への薬剤の送達に使用されうる、ニードルの側面にチャネル１６を含む。例えば、チャネル１６は、開口部とチャネル１６との間の接合部を形成して、チャネル１６を通した物質の通過が可能なように、ベース１５の開口部と少なくとも部分的に整列しうる。

存在するとき、チャネル１６の寸法は、生理活性薬剤を含む組成物の毛細管流動を誘発するよう特に選択しうる。毛細管流動は、一般に、チャネルの壁に対する流体の接着力が液体分子間の粘着力よりも大きいときに発生する。具体的には、毛細管圧は、チャネル１６の断面寸法に反比例し、液体の表面張力に、チャネルを形成する材料と接触する流体の接触角のコサインをかけたものに正比例する。こうして、パッチ内の毛細管流動を促進するために、チャネル１６の断面寸法（例えば、幅、直径など）は、
選択的に制御でき、寸法が小さいほど一般に毛細管圧が高くなる。例えば、一部の実施形態において、チャネルの断面寸法は、一般的に、約１マイクロメートル〜約１００マイクロメートル、一部の実施形態において、約５マイクロメートル〜約５０マイクロメートル、および一部の実施形態において、約１０マイクロメートル〜約３０マイクロメートルの範囲である。寸法は、一定とすることも、チャネル１６の長さの関数として変化させることもできる。チャネルの長さも、薬物化合物の異なる体積、流量、および滞留時間に適合させるために変化しうる。例えば、チャネルの長さは、約１０マイクロメートル〜約８００マイクロメートル、一部の実施形態において、約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートル、および一部の実施形態において、約１００マイクロメートル〜約３００マイクロメートルとしうる。チャネルの断面積も、変化しうる。例えば、断面積は、約５０平方マイクロメートル〜約１,０００平方マイクロメートル、一部の実施形態において、約１００平方マイクロメートル〜約５００平方マイクロメートル、および一部の実施形態において、約１５０平方マイクロメートル〜約３５０平方マイクロメートルとしうる。さらに、チャネルのアスペクト比（長さ／断面寸法）は、約１〜約５０、一部の実施形態において、約５〜約４０、および一部の実施形態において、約１０〜約２０の範囲としうる。断面寸法（例えば、幅、直径、など）
および／または長さが、長さの関数として変化する場合、平均寸法からアスペクト比を決定できる。

当然のことながら、図に示すマイクロニードルの数は、例証のみを目的としている。マイクロニードル組立品に使用されるマイクロニードルの実際の数は、例えば、約５００〜約１０，０００、一部の実施形態において、約２，０００〜約８，０００、および一部の実施形態において、約４，０００〜約６，０００の範囲としうる。

個別のマイクロニードルは、真っ直ぐまたはテーパー付きのシャフトを持ちうる。一つの実施形態において、マイクロニードルの直径は、マイクロニードルのベース側端で最大で、ベースの遠位端の先端に向かってだんだん細くしうる。マイクロニードルは、真っ直ぐ（テーパーなし）の部分とテーパー部分の両方を含むシャフトを持つように作成することもできる。

マイクロニードルは、断面が円形または非円形のシャフトで形成しうる。例えば、マイクロニードルの断面は、多角形の（例えば、星形、正方形、三角形）、長楕円形、またはその他任意の形状としうる。シャフトは、一つ以上の穴および／またはチャネルを持ちうる。

個別のニードルのサイズは、希望する標的の深さ、特定の組織タイプでの破損を避けるためのニードルの強度要件などに応じて最適化しうる。例えば、経皮的マイクロニードルの断面寸法は、約１０ナノメートル（ｎｍ）〜１ミリメートル（ｍｍ）、または約１マイクロメートル（μｍ）〜約２００マイクロメートル、または約１０マイクロメートル〜約１００マイクロメートルとしうる。外径は、約１０マイクロメートル〜約１００マイクロメートルとしえ、中空のニードルの内径は、約３マイクロメートル〜約８０マイクロメートルとしうる。先端は一般的に、約１マイクロメートル以下の半径を持つ。

マイクロニードルの長さは、一般に希望する用途に依存する。例えば、マイクロニードルは、長さが約１マイクロメートル〜約１ミリメートル、例えば、約５００マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル〜約５００マイクロメートル、または約３０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルとしうる。

マイクロニードルの配列は、互いにすべて同一のマイクロニードルを含む必要はない。配列には、様々な長さ、外径、内径、断面形状、ナノ構造を持つ表面、および／またはマイクロニードル間の間隔を持つマイクロニードルの混合物を含みうる。例えば、マイクロニードルは、長方形または正方形のグリッドまたは同心円など、均一に間隔を置きうる。間隔は、マイクロニードルの高さおよび幅、およびマイクロニードルを通過して移動することが意図される任意の物質の量およびタイプを含めた多数の要因に依存しうる。多様な配列のマイクロニードルが有用であるが、特に有用なマイクロニードルの配置は、マイクロニードル間の「先端間の」間隔が、約５０マイクロメートル以上、一部の実施形態において、約１００〜約８００マイクロメートル、および一部の実施形態において、約２００〜約６００マイクロメートルである。

図１を再び参照するが、マイクロニードルは、基材に対して垂直またはある角度で方向づけられるように、基材２０に保持されうる（すなわち、基材に取り付けられるか、または合体される）。一つの実施形態において、マイクロニードルは、基材に直角に方向づけることができ、基材の単位面積当たりのマイクロニードルの密度をより大きくしうる。ところが、マイクロニードルの配列は、マイクロニードルの方向性、高さ、材料、またはその他のパラメータの混合物を含みうる。基材２０は、金属、セラミック、プラスチックまたはその他の材料の硬いまたは柔軟性のあるシートで作成しうる。基材２０は、装置のニーズを満たすために厚みを、約１０００マイクロメートル以下、一部の実施形態において、約１〜約５００マイクロメートル、および一部の実施形態において、約１０〜約２００マイクロメートルなどに変化させうる。

マイクロニードルの表面は、その上のナノトポグラフィーを無作為なまたは整理されたパターンで定義しうる。図３は、２個の代表的マイクロニードル２２の端部を模式的に図示する。マイクロニードル２２は、マイクロニードル２２による薬剤の送達に使用されうる中央の穴２４を定義する。マイクロニードル２２の表面２５は、ナノトポグラフィー２６を定義する。この特定の実施形態では、ナノトポグラフィー２６は、マイクロニードル２２の表面２５上に無作為なパターンを定義する。

マイクロニードルは、表面上に形成された複数の同一の構造を含むことも、または様々なサイズ、形状およびその組み合わせで形成された異なる構造を含むこともできる。所定のパターンの構造は、様々な長さ、直径、断面形状、および／または構造間の間隔を持つ構造を混合したものを含みうる。例えば、構造は、長方形または正方形のグリッドまたは同心円など、均一に間隔を置きうる。一つの実施形態において、構造は、サイズおよび／または形状に関して変化しえ、複雑なナノトポグラフィーを形成しうる。例えば、複雑なナノトポグラフィーは、フラクタルまたはフラクタル様の幾何学形状を定義しうる。

本書で使用するとき、「フラクタル」という用語は一般に、構造のある一定の数学的または物理的性質が、まるで構造の寸法が空間的寸法よりも大きいかのようにふるまうように、最大および最小のスケールの間で、全ての測定スケールで断片化された形状を持つ幾何学的または物理的構造を意味する。関心の数学的または物理的性質には、例えば、曲線の周囲や多孔質媒体内の流量が含まれうる。フラクタルの幾何学的形状は、部分に分割されうるが、各部が自己相似性を定義する。さらに、フラクタルは、再帰的定義を持ち、また任意に小さなスケールで微細な構造を持つ。

本書で使用するとき、「フラクタル様」という用語は、全てではないが一つ以上のフラクタルの特性を有する幾何学的または物理的構造を一般的に意味する。例えば、フラクタル様の構造は、自己相似の部分を含む幾何学的形状を含みうるが、任意の小さなスケールでの微細な構造は含まないことがある。別の例において、フラクタル様の幾何学的形状または物理的構造は、スケールの反復間でスケールが、フラクタルのようには一様には減小（または増大）しないことがあるが、パターンの幾何学的形状の再帰的な反復間での増大または減少はある。フラクタル様パターンは、フラクタルよりも単純でありうる。例えば、それは規則正しく、また従来的なユークリッド幾何学的言語で比較的簡単に記述しうるが、フラクタルはそうではないことがある。

複雑なナノトポグラフィーを定義するマイクロニードル表面は、同一の一般的形状（例えば、ピラー）の構造を含みえ、またピラーは、異なる測定スケール（例えば、ナノスケールピラーおよびマイクロスケールピラー）で形成しうる。別の実施形態において、マイクロニードルは、表面に、スケールサイズおよび形状の両方が異なる構造、または形状のみが異なり、同一のナノスケールで形成される構造を含みうる。さらに、構造は、整理された配列または無作為な分布で形成しうる。一般に、構造の少なくとも一部分は、例えば、約５００ナノメートル未満、例えば、約４００ナノメートル未満、約２５０ナノメートル未満、または約１００ナノメートル未満の断面寸法を定義するナノサイズのスケールで形成されたナノ構造としうる。ナノ構造の断面寸法は、一般に、約５ナノメートルを超える、例えば、約１０ナノメートルを超える、または約２０ナノメートルを超えるものとしうる。例えば、ナノ構造は、約５ナノメートル〜約５００ナノメートル、約２０ナノメートル〜約４００ナノメートル、または約１００ナノメートル〜約３００ナノメートルの断面寸法を定義できる。ナノ構造の断面寸法がナノ構造の高さの関数として変化する場合、断面寸法は、ナノ構造のベースから先端までの平均として、または構造の最大断面寸法、例えば、錐状体の形状をしたナノ構造のベースの断面寸法として決定できる。

図４は、表面上に形成しうる複雑なナノトポグラフィーの一つの実施形態を図示する。この特定のパターンは、中央の大きなピラー１００および規則正しいパターンで提供された小さめの寸法の周囲のピラー１０２、１０４を含む。図示のとおり、このパターンは、ピラーの繰り返しを含み、そのそれぞれが、同一の一般的形状で形成されているが、水平の寸法に関しては異なる。この特定の複雑なパターンは、連続的な再帰的反復間に同一の変化を含まない、フラクタル様パターンの一例である。例えば、ピラー１０２は、マイクロ構造である大きい方のピラー１００の１/３の水平寸法を定義する第一のナノ構造である一方、ピラー１０４は、ピラー１０２の約１/２の水平寸法を定義する第二のナノ構造である。

異なるサイズの構造を含むパターンは、より大きいスケールで形成された断面寸法を持つ、より大きい構造、例えば、約５００ナノメートルを超える断面寸法を持つマイクロ構造を、より小さいナノ構造と組み合わせて含むことができる。一つの実施形態において、複雑なナノトポグラフィーのマイクロ構造は、約５００ナノメートル〜約１０マイクロメートル、約６００ナノメートル〜約１.５マイクロメートル、または約６５０ナノメートル〜約１.２マイクロメートルの断面寸法を持ちうる。例えば、図４の複雑なナノトポグラフィーは、約１.２マイクロメートルの断面寸法を持つマイクロサイズのピラー１００を含む。

パターンに、構造の平均断面寸法として、または構造の最大断面寸法としてのいずれかで決定される一つ以上のより大きいマイクロ構造で、例えば、約５００ナノメートルを超える断面寸法を持つものなどが含まれる場合、複雑なナノトポグラフィーにも、例えば、異なるサイズおよび／または形状などの第一のナノ構造、第二のナノ構造など、ナノ構造が含まれる。例えば、図４の複雑なナノトポグラフィーのピラー１０２は、約４００ナノメートルの断面寸法を持ち、ピラー１０４は、約２００ナノメートルの断面寸法を持つ。

ナノトポグラフィーは、任意の数の異なる要素で形成できる。例えば、要素のパターンには、２つの異なる要素、３つの異なる要素（その一例は図４に図示）、４つまたはそれ以上の異なる要素を含みうる。それぞれの異なる要素の繰り返しの相対的な比率も変化しうる。一つの実施形態において、パターンの最小の要素は、より大きい要素よりもより大きい数で存在する。例えば、図４のパターンでは、各ピラー１０２について８個のピラー１０４があり、また中央の大きなピラー１００について８個のピラー１０２がある。要素のサイズが増大すると、ナノトポグラフィー内の要素の反復は一般的に少なくなりうる。一例として、第一の要素が断面寸法において第二の要素の約０．５倍、例えば、約０．３倍〜約０．７倍であれば、第二の要素よりも約５倍以上大きい要素がトポグラフィー内に存在しうる。第一の要素が断面寸法において第二の要素の約０．２５倍、または約０．１５倍〜約０．３倍であれば、第二の要素よりも約１０倍以上大きい要素がトポグラフィー内に存在しうる。

個別の要素の間隔も変化しうる。例えば、個別の構造の中心間の間隔は、約５０ナノメートル〜約１マイクロメートル、例えば、約１００ナノメートル〜約５００ナノメートルとしうる。例えば、構造間の中心間の間隔は、ナノサイズのスケールとしうる。例えば、ナノサイズ構造の間隔を考慮する際、構造の中心間の間隔は、約５００ナノメートル未満としうる。ただし、これはトポグラフィーの必要条件ではなく、また個別の構造はさらに離れて隔てることができる。構造の中心間の間隔は、構造のサイズに応じて変化しうる。例えば、２つの隣接した構造の断面寸法の平均の、それら２つの構造間の中心間の間隔に対する比率は、約１：１（例えば、接触）〜約１：４、約１：１.５〜約１：３．５、または約１：２〜約１：３としうる。例えば、中心間の間隔は、２つの隣接した構造の断面寸法の平均の約２倍としうる。一つの実施形態において、それぞれ約２００ナノメートルの断面寸法を持つ２つの隣接した構造は、約４００ナノメートルの中心間の間隔を持ちうる。こうして、この場合、直径の平均と中心間の間隔の比率は、１:２である。

構造の間隔は、同一、すなわち等距離でも、またはパターン内の構造について異なっていてもよい。例えば、パターンの最小の構造は、第一の距離で間隔を置くことができ、またこれらの最小の構造とパターンのより大きい構造との間の間隔、またはパターンの２つのより大きい構造間の間隔は、この第一の距離と同一またはそれとは異なるものとしうる。

例えば、図４のパターンでは、最小の構造１０４は、約２００ナノメートルの中心間の間隔を持つ。より大きいピラー１０２とそれぞれの周囲のピラー１０４との間の距離はさらに小さく、約１００ナノメートルである。最大のピラー１００とそれぞれの周囲のピラー１０４との間の距離も、最小のピラー１０４間の中心間の間隔よりも小さく、約１００ナノメートルである。もちろん、これは必要条件ではなく、すべての構造は、互いに等距離とすることも、または任意の距離の変化をもつこともできる。一つの実施形態において、異なる構造を、例えば、下記にさらに考察するとおり、互いの上に、または互いに隣接させて互いに接触させるなど、互いに接触させることができる。

トポグラフィーの構造は、全て同一の高さ、一般的に約１０ナノメートル〜約１マイクロメートルに形成しうるが、これは必要条件ではなく、パターンの個別の構造のサイズは、１つ、２つ、または３つの寸法に変化させうる。一つの実施形態において、トポグラフィーの一部または全ての構造は、約２０マイクロメートル未満、約１０マイクロメートル未満、または約１マイクロメートル未満、例えば、約７５０ナノメートル未満、約６８０ナノメートル未満、または約５００ナノメートル未満の高さを持ちうる。例えば、構造は、約５０ナノメートル〜約２０マイクロメートルまたは約１００ナノメートル〜約７００ナノメートルの高さを持ちうる。例えば、ナノ構造またはマイクロ構造は、約２０ ｎｍ〜約５００ ｎｍ、約３０ ｎｍ〜約３００ ｎｍ、または約１００ ｎｍ〜約２００ ｎｍの高さを持ちうるが、当然のことながら、構造は、断面寸法をナノサイズとし、高さをマイクロサイズの（例えば、約５００ ｎｍを超える）スケールで測定しうる。マイクロサイズの構造は、同一パターンのナノ構造と同一または異なる高さを持ちうる。例えば、マイクロサイズの構造は、約５００ナノメートル〜約２０マイクロメートル、または別の実施形態では約１マイクロメートル〜約１０マイクロメートルの高さを持ちうる。マイクロサイズの構造は、約５００ ｎｍを超えるマイクロスケールの断面寸法を持ち、約５００ ｎｍ未満のナノサイズのスケールの高さを持ちうる。

構造のアスペクト比（構造の高さと構造の断面寸法の比率）は、約０．１５〜約３０、約０．２〜約５、約０．５〜約３．５、または約１〜約２．５としうる。例えば、ナノ構造のアスペクト比は、これらの範囲内に収まりうる。

装置の表面には、図４に示すとおりパターンの単一の例を含むことも、同一または異なるパターンの複数の反復を含むこともできる。例えば、図５は、表面上に複数の反復のある図４のパターンを含む表面パターン図示する。

表面上のナノトポグラフィーの形成は、対応する体積増大なしに、表面積を増大させうる。表面積の体積に対する比率の増大は、周囲の生物学的材料との表面の相互作用を向上させると考えられる。例えば、表面積の体積に対する比率の増大は、ナノトポグラフィーと周囲のタンパク質、例えば、細胞外基質（ＥＣＭ）タンパク質および／または原形質膜タンパク質との間の機械的な相互作用を促進すると考えられる。

一般に、本装置の表面積の体積に対する比率は、約１０,０００ ｃｍ^-１を超える、約１５０,０００ ｃｍ^-１を超える、または約７５０,０００ ｃｍ^-１を超えるものとしうる。表面積の体積に対する比率の決定は、当技術で周知の任意の標準的方法論に従い遂行されうる。例えば、表面の比表面積は、吸着ガスとして窒素を用いた物理的ガス吸着法（Ｂ.Ｅ.Ｔ.法）により取得しうるが、これは、当技術で一般に周知のとおりであり、またＢｒｕｎａｕｅｒ、 Ｅｍｍｅｔ、 ａｎｄ
Ｔｅｌｌｅｒ（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ｖｏｌ． ６０， Ｆｅｂ．， １９３８． ｐｐ． ３０９−３１９）に記載があり、これを参照し本書に組込む。ＢＥＴ表面積は、約５
ｍ^２／ｇ未満、一つの実施形態では、例えば、約０．１ ｍ^２／ｇ〜約４．５ ｍ^２／ｇ、または約０．５ ｍ^２／ｇ〜約３．５ ｍ^２／ｇとしうる。表面積および体積の値は、表面を形成するために使用する型の幾何学形状から、標準的幾何学的計算に従い、推測することもできる。例えば、体積は、各パターン要素について計算した体積と、所定の領域内、例えば、単一のマイクロニードルの表面上のパターン要素の合計数をもとに推測できる。

表面に複雑なパターンナノトポグラフィーを定義する装置について、ナノトポグラフィーは、パターンのフラクタル次元の決定により特徴づけられうる。フラクタル次元は、再帰的反復がだんだんと小さいスケールで継続されたときに、フラクタルが空間をどれだけ完全に満たすように見えるかを示してくれる統計的量である。二次元構造のフラクタル次元は、次式で表現できる。

式中、Ｎ（ｅ）は、オブジェクトが各空間方向に１／ｅだけ縮小したときに、オブジェクト全体をカバーするために必要な自己相似構造の数である。

例えば、正三角形の３つの辺の中点が結ばれ、その結果得られる内側の三角形が除去された、図６に図示したシェルピンスキーの三角形として知られる二次元フラクタルを考慮するとき、フラクタル次元は次式として計算される。

こうして、シェルピンスキーの三角形のフラクタルは、当初の二次元正三角形に対する線の長さの増大を示す。さらに、この線の長さの増加は、対応する面積の増加を伴わない。

図４に図示されたパターンのフラクタル次元は、およそ１．８４である。一つの実施形態において、本装置の表面のナノトポグラフィーは、約１を超える、例えば、約１．２〜約５、約１．５〜約３、または約１．５〜約２．５のフラクタル次元を示しうる。

図７Ａおよび７Ｂは、別の例の複雑なナノトポグラフィーの段階的に拡大した画像を示す。図７Ａおよび７Ｂのナノトポグラフィーは、基材上に位置する繊維様のピラー７０の配列を含む。各個別のピラーの遠位端で、ピラーは、複数のより小さな繊維６０に分割される。これらのより小さな繊維６０のそれぞれの遠位端で、各繊維は再び複数のフィラメント（細糸）（図７Ａおよび７Ｂでは非表示）に分割される。約１を超えるアスペクト比を持つ、表面上に形成された構造は、図７Ａおよび７Ｂに図示した構造のとおり柔軟性を持たせることも、硬くすることもできる。

図７Ｃおよび７Ｄは、複雑なナノトポグラフィーの別の例を図示する。この実施形態では、それを貫く環状の中空７１をそれぞれ持つ複数のピラー７２が、基材上に形成される。それぞれの中空ピラーの遠位端に、複数のより小さなピラー６２が形成される。図示のとおり、図７Ｃおよび７Ｄのピラーは、その剛性と直立の方向性が維持されている。さらに、前のパターンと対比して、この実施形態のより小さなピラー６２は、より大きいピラー７２とは形状が異なる。具体的には、より小さなピラー６２は中空ではなく、中実である。こうして、異なるスケールで形成された構造を含むナノトポグラフィーは、全ての構造が同一の形状で形成されている必要はなく、また構造は、異なるスケールの構造とは、サイズと形状のどちらも異なりうる。

図８は、装置表面上に形成されうるナノサイズ構造を含む別のパターンを図示する。図示のとおり、この実施形態では、個別のパターン構造は、同一の一般的サイズで形成しうるが、互いに異なる方向および形状を持つ。

上述の方法に加えて、または代替的に、表面は、表面粗さ、弾性係数、および界面エネルギーを含むがこれに限定されない、その他の方法により特徴づけられうる。

表面粗さを決定するための方法は、一般に当技術で周知である。例えば、接触モードまたは非接触モードでの原子間力顕微鏡プロセスが、物質の表面粗さを決定する標準的方法に従い利用されうる。マイクロニードルの特徴付けに利用されうる表面粗さには、平均粗さ（Ｒ_Ａ）、粗さの二乗平均平方根、歪み、および／または尖度が含まれうる。一般に、その上に作成したナノトポグラフィーを定義する表面の平均表面粗さ（すなわち、表面の高さの算術平均はＩＳＯ
２５１７８シリーズで定義された粗さパラメータ）は、約２００ナノメートル未満、約１９０ナノメートル未満、約１００ナノメートル未満、または約５０ナノメートル未満としうる。例えば、平均表面粗さは、約１０ナノメートル〜約２００ナノメートル、または約５０ナノメートル〜約１９０ナノメートルとしうる。

装置は、ナノパターン表面の弾性係数により、例えば、ナノトポグラフィーを表面に追加した時点での弾性係数の変化により、特徴付けられうる。一般に、表面上へのナノサイズ構造の追加は、表面の連続性の減少、また関連する表面積の変化につながるため、表面上にナノトポグラフィーを形成した複数の構造を追加すると、材料の弾性係数が減少しうる。同一のプロセスに従い、また同一の材料で、ただし表面上のナノトポグラフィーのパターンについて形成された類似した表面と比較して、その上にナノトポグラフィーを含む装置は、約３５％〜約９９％、例えば、約５０％〜約９９％、または約７５％〜約８０％の弾性係数の減少を示しうる。一例として、ナノパターン表面の有効圧縮係数は、約５０
ＭＰａ未満、または約２０ ＭＰａ未満としうる。一つの実施形態では、有効圧縮係数は、約０．２ ＭＰａ〜約５０ ＭＰａ、約５ ＭＰａ〜約３５ ＭＰａ、または約１０ ＭＰａ〜約２０ ＭＰａとしうる。有効せん断係数は、約３２０ ＭＰａ未満、または約２２０ ＭＰａ未満としうる。例えば、有効せん断係数は、一つの実施形態では、約４ ＭＰａ〜約３２０ ＭＰａ、または約５０ ＭＰａ〜約２５０ ＭＰａとしうる。

その上にナノトポグラフィーを含む装置は、その上にナノトポグラフィーのパターンを定義する表面を持たない類似したマイクロニードルと比較して、界面エネルギーの増大も示しうる。例えば、その上に形成されたナノトポグラフィーを含むマイクロニードルは、同一の材料で、同一の方法で形成されているが、表面上のナノトポグラフィーのパターンを含めたものについての類似したマイクロニードルと比較して、界面エネルギーの増大を示しうる。例えば、その上にナノトポグラフィーを含む表面の水接触角は、約８０°を超える、約９０°を超える、約１００°を超える、または約１１０°を超えうる。例えば、表面の水接触角は、一つの実施形態では約８０°〜約１５０°、約９０°〜約１３０°、または約１００°〜約１２０°としうる。

装置の表面にナノ構造を形成するとき、構造のパッキング密度は、最大化されうる。例えば、正方形パッキング（図９Ａ）、六角形パッキング（図９Ｂ）、またはその何らかの変形が、基材上での要素のパターン化に使用されうる。断面積Ａ、Ｂ、およびＣの様々なサイズの要素が基材上で互いに隣接したパターンを設計するとき、図９Ｃで示した円形パッキングが利用されうる。もちろん、パッキング密度の変更および関連性のある表面特性の変化の決定は、十分に当業者の能力範囲内である。

装置の表面に作成したナノトポグラフィーを含む装置は、単一手順のプロセスに従い形成しうる。代替的に、ナノ構造のパターンが、予め形成された表面上に作成される複数の手順のプロセスを使用しうる。例えば、マイクロニードルの配列をまず形成してから、無作為なまたは無作為でないナノ構造のパターンを形成済みのマイクロニードルの表面上に作成しうる。単一手順または２手順のどちらのプロセスでも、構造は、ナノインプリント技術、射出成形、リソグラフィー、エンボス成形などを含むが、これに限定されない任意の適切なナノトポグラフィー製造方法に従い、表面上または型表面上に作成しうる。

一般に、マイクロニードルの配列は、リソグラフィー、エッチング技術（湿式化学、乾式、およびフォトレジスト除去など）、ケイ素の熱酸化、電気メッキおよび無電解メッキ、拡散プロセス（ホウ素、リン、ヒ素、およびアンチモン拡散など）、イオン注入、被膜蒸着（蒸発（単繊維、電子ビーム、フラッシュ、およびシャドーイングおよびステップカバレージ）など）、スパッタリング、化学蒸着法（ＣＶＤ）、エピタキシー（気相、液相、および分子線）、電気メッキ、スクリーン印刷法、ラミネーション、ステレオリソグラフィー、レーザー加工、およびレーザーアブレーション（投影アブレーションを含む）を含むが、これに限定されない任意の標準マイクロ加工技術に従い形成されうる。

マスターダイの主なパターン定義および形成に、フォトリソグラフィー、電子ビームリソグラフィー、Ｘ線リソグラフィーなどを含むリソグラフィー技術を利用しうる。次に、複製を実行して、マイクロニードルの配列を含む装置を形成しうる。一般的な複製方法には、溶剤型マイクロ成形および鋳造、エンボス成形、射出成形などが含まれるが、これに限定されない。相分離されたブロック共重合体、ポリマー偏析およびコロイドリソグラフィー技術を含む自己集合技術も、表面上へのナノトポグラフィーの形成に利用しうる。

周知のとおり、方法の組み合わせも使用しうる。例えば、ナノピラー直径、プロフィール、高さ、ピッチなど、作成したナノ構造の特性を洗練するために、コロイドでパターン化した基材を反応性イオンエッチング（ＲＩＥ、乾式エッチングともいう）にさらすことができる。ウェットエッチングを採用して、例えば、当初はポリマー偏析技術などの異なるプロセスに従い形成して作成したナノ構造の代替的なプロフィールを生成することもできる。構造の直径、形状、およびピッチは、適切な材料および方法の選択により、制御しうる。

表面上に作成されたナノトポグラフィーを含むマイクロニードルの形成に利用されうるその他の方法には、超高精度レーザー加工技術を利用したナノインプリントリソグラフィー法が含まれ、その例は、Ｈｕｎｔ， ｅｔ ａｌ． （米国特許第６，９９５，３３６号）およびＧｕｏ， ｅｔ ａｌ． （米国特許第７，３７４，８６４号）に記載があり、その両方を参照し本書に組込む。ナノインプリントリソグラフィーは、ナノインプリントリソグラフィー型およびフォトリソグラフィーマスクの両方の役目をするハイブリット型が利用されるナノスケールリソグラフィー技術である。ナノインプリントリソグラフィー技術の図式を、図１０Ａ〜１０Ｃに図示する。製造時、加えられた圧力によってハイブリット型３０が基材３２に押し付けられ、特徴（例えば、ナノトポグラフィーを定義するマイクロニードル）がレジスト層（図１０Ａ）上に形成される。一般に、基材３２の表面は、型３０との噛み合わせの前に、そのガラス転移温度（Ｔ_ｇ）より高い温度に加熱しうる。ハイブリット型３０が、基材３２と噛み合っている間、粘性のポリマーの流れが、型空隙内に強制的に入れられ、特徴３４（図１０Ｂ）が形成されうる。次に、型および基材は、紫外線にさらされうる。ハイブリット型は、一定の妨げられた領域を除き、一般にＵＶ放射を透過する。こうして、ＵＶ放射は、透過性の部分を通過し、レジスト層に入る。型および基材の冷却時には圧力が維持される。次に、ハイブリット型３０が、基材およびポリマーのＴ_ｇよりも低い温度に冷ました基材３２から除去される（図１０Ｃ）。

図１０Ｃに示すとおり、型３０の界面エネルギーが低くなり、その結果、型３０、基材３２、およびポリマー間での界面エネルギーの差異が大きくなると、材料間での放出を容易にしうるため、作成した特徴３４を含むナノインプリント基材３２の、型３０からの放出を促進するには、型３０を低エネルギーの被覆で処理し、基材３２との接着を低減することが有益である。一例として、トリデカ−（１，１，２，２−テトラヒドロ） −オクチトリクロロシラン（Ｆ_１３−ＴＣＳ）などの、ケイ素型被覆を使用しうる。

構造は、化学的追加プロセスに従い形成することもできる。例えば、被膜蒸着、スパッタリング、化学蒸着法（ＣＶＤ）、エピタキシー（気相、液相、および分子線）、電気メッキなどを、表面上への構造の構築に利用できる。当技術で周知の自己組織化単層プロセスを、表面上の構造のパターンの形成に利用できる。

使用中の組織または個別の細胞との相互作用を改善するために、経皮的送達装置の表面を、さらに機能化できる。例えば、使用前に、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質全体、多糖類およびこれに類するものなどの一つ以上生体分子を、構造化された表面に結合させうる。

一部の実施形態において、その上に形成された構造を含む表面は、追加的な望ましい機能性が、表面の前処理を必要とせず、表面に自発的に付着しうるよう、適切な反応性を既に含んでいることがある。ただし、その他の実施形態において、望ましい化合物の付着の前に構造化された表面の前処理を実施しうる。例えば、構造表面の反応性は、表面上へのアミン、カルボン酸、ヒドロキシ、アルデヒド、チオール、またはエステル基の追加または生成により増大しうる。一つの代表的な実施形態では、表面のアミン機能性を高め、一つ以上の生体分子をアミン機能性の追加により表面に結合させるために、その上に形成されたナノ構造のパターンを含むマイクロニードル表面は、３-アミノプロピルトリエトキシシランなどのアミン含有化合物との接触を通してアミン化しうる。

パターン化した装置の表面に望ましく結合しうる材料には、ラミニン、トロポエラスチンまたはエラスチン、トロポコラーゲンまたはコラーゲン、フィブロネクチンおよびこれに類するものなどの、ＥＣＭタンパク質が含まれうる。短いポリペプチド断片を、ＲＧＤ配列などのパターン化した装置の表面に結合できるが、これは、数多くのＥＣＭタンパク質へのインテグリン結合の認識配列の一部である。こうして、ＲＧＤを持つマイクロニードル表面の機能付与は、ＥＣＭタンパク質と装置の相互作用を促進し、さらに使用中の装置に対する異物反応を制限する。

経皮的送達装置は、様々な特徴を含みうるパッチの形態としうる。例えば、装置は、薬剤を保存し、送達のために薬剤を供給するレザバー、例えば、容器、多孔質の基材などを含みうる。装置は、装置自体の中にレザバーを含みうる。例えば、装置は、送達のための一つ以上の薬剤を運ぶ中空、または複数の細孔を含みうる。薬剤は、一部分または装置全体の分解により、または装置からの薬剤の拡散により、装置から放出しうる。

図１１Ａおよび１１Ｂは、レザバーを含む装置の斜視図である。装置１１０は、不浸透性の裏打ち層１１４およびマイクロニードル配列１１６で定義されるレザバー１１２を含む。裏打ち層およびマイクロニードル配列１１６は、１１８で示すとおり、装置の外周部付近で結合している。不浸透性の裏打ち層１１４は、接着剤、ヒートシールまたは同種のものにより結合しうる。装置１１０は、複数のマイクロニードル１２０も含む。剥離ライナー１２２は、装置の使用前に剥がして、マイクロニードル１２０を露出させることができる。

一つ以上の薬剤を含む製剤形態を、レザバー１１２内に保持できる。不浸透性の裏打ち層１１４としての使用に適した材料には、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびその他の合成ポリマーなどの材料が含まれうる。材料は、一般に熱またはその他の方法で裏打ち層にシールすることができ、レザバーの内容物の横方向の流れに対するバリアを提供する。

不浸透性の裏打ち層１１４とマイクロニードル配列１１６との間の空隙またはギャップにより定義されるレザバー１１２は、投与される薬剤の懸濁液を保持する保管構造を提供する。レザバーは、その内部に含められる薬剤と適合する様々な材料により形成されうる。一例として、天然および合成ポリマー、金属、セラミックス、半導体材料、およびその混合物がレザバーを形成しうる。

一つの実施形態において、レザバーは、マイクロニードルがその上に位置する基材に付着させうる。別の実施形態によれば、レザバーは、別個のものとし、マイクロニードル配列に取り外し可能なように接続可能であるか、またはマイクロニードル配列と、例えば、適切なチュービング、ルアーロックなどによって流体連通させうる。

装置には、送達される薬剤を保存する一つまたは複数のレザバーが含まれうる。例えば、装置に、一つまたは複数の薬剤を含む製剤を保存する単一のレザバーを含めることも、または装置に、そのそれぞれがマイクロニードルの配列の全てまたは一部に送達する一つ以上の薬剤を保存する複数のレザバーを含めることもできる。複数のレザバーは、それぞれ送達のために組合せされうる異なる材料を保存しうる。例えば、第一のレザバーは、薬剤（例えば、薬物）を含みえ、第二のレザバーは、溶媒（例えば、生理食塩水）を含みうる。異なる薬剤を、送達の前に混合しうる。混合は、例えば、機構的な破壊（すなわち、穿孔、分解、または破壊）、有孔性の変化、または部屋を分離している壁または膜の電気化学分解を含む、任意の手段により誘発しうる。複数のレザバーは、互いに連動してまたは連続して送達しうる送達のための異なる活性薬剤を含みうる。

一つの実施形態において、レザバーは、経皮装置の一つ以上のマイクロニードルと流体連通しえ、またマイクロニードルは、バリア層の下に送達された薬剤を移動させる構造（例えば、中央または横の穴）を定義しうる。

代替的実施形態において、装置は、使用前にその２つの間の流れを防止する、マイクロニードル組立品およびレザバー組立品を含みうる。例えば、装置は、レザバーとマイクロニードル配列の両方に隣接して位置する剥離部材を含みうる。剥離部材は、使用中にレザバーおよびマイクロニードル配列が相互に流体連通するように、使用前に装置から分離されうる。分離は、剥離部材を部分的または完全に剥離することにより達成しうる。例えば、図１２〜１７を参照するが、経皮パッチから剥離されて、薬物化合物の流れが開始されるように構成されている、剥離部材の一つの実施形態が示されている。より具体的には、図１２〜１７は、薬物送達組立品３７０およびマイクロニードル組立品３８０を含む経皮パッチ３００を示す。薬物送達組立品３７０は、流量制御膜３０８に隣接して位置するレザバー３０６を含む。

流量制御膜は、放出時、薬物化合物の流量を遅くする助けをしうる。具体的には、薬物レザバーからマイクロ流体チャネルを経由してマイクロニードル組立品に通過する流体の薬物化合物は、圧力の低下を生じ、その結果、流量の減少が起こる。この差異が大きすぎる場合、化合物の流れを妨げ、マイクロ流体チャネルを通した流体の毛細管圧に打ち勝つ可能性のある、いくらかの背圧を生じうる。こうして、流量制御膜の使用は、この圧力差を改善し、薬物化合物がより制御された流量でマイクロニードルに導入されるようにしうる。流量制御膜の特定の材料、厚みなどは、薬物化合物の粘性、望ましい送達時間など複数の要因に基づき変化しうる。

流量制御膜は、薬物化合物の流量を制御することが当技術で知られており、また浸透促進剤に対する透過性が、薬物レザバーのそれよりも低い、浸透性、半浸透性またはマイクロポーラス材料で作成しうる。例えば、流量制御膜を形成するために使用される材料は、約５０ナノメートル〜約５マイクロメートル、一部の実施形態において、約１００ナノメートル〜約２マイクロメートル、および一部の実施形態において、約３００ナノメートル〜約１マイクロメートル（例えば、約６００ナノメートル）の平均細孔サイズを持ちうる。適切な薄膜材料には、例えば、繊維性ウェブ（例えば、織布または不織布）、開口フィルム、発泡体、スポンジなどが含まれ、これらは、ポリエチレン、ポリプロピレン、酢酸ポリビニル、エチレンｎ-ブチル 酢酸塩およびエチレン酢酸ビニル共重合体などのポリマーから形成される。こうした薄膜材料は、米国特許第３，７９７，４９４号、第４，０３１，８９４号、第４，２０１，２１１号、第４，３７９，４５４号、第４，４３６，７４１号、第４，５８８，５８０号、第４，６１５，６９９号、第４，６６１，１０５号、第４，６８１，５８４号、第４，６９８，０６２号、第４，７２５，２７２号、第４，８３２，９５３号、第４，９０８，０２７号、第５，００４，６１０、５，３１０，５５９号、第５，３４２，６２３号、第５，３４４，６５６号、第５，３６４，６３０号、および第６，３７５，９７８号にも、より詳細な記載があり、これらの全体を、あらゆる関連する目的のために、ここに参照することにより本書に組み込む。特に適切な薄膜材料は、Ｌｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅ−Ｓｙｓｔｅｍｅから入手可能である。

図１２〜１３を参照し、オプションであるが、組立品３７０は、レザバー３０６に隣接して配置される接着層３０４を含みうる。同様に、マイクロニードル組立品３８０には、そこから上述したものなどのチャネル３３１を持つ複数のマイクロニードル３３０が延びる、サポート３１２を含みうる。薬物送達組立品３７０および／またはマイクロニードル組立品３８０の層は、接着剤結合、熱結合、超音波結合などによるなど、任意の既知の結合技術を使用して、希望に応じて互いに結合させうる。

採用する特定の構成に関係なく、パッチ３００には、薬物送達組立品３７０とマイクロニードル組立品３８０との間に位置する剥離部材３１０も含まれる。剥離部材３１０は、任意選択で隣接したサポート３１２および／または流量制御膜３０８と結合させうるが、仮にそうであっても、剥離部材３１０を簡単にパッチ３００から引き出しうるように、一般にはただ軽く結合されていることが望ましい。希望に応じて、剥離部材３１０は、
少なくとも部分的にパッチ３００の周辺を越えて延び、使用者が部材をつかみやすくし、希望の方向に引くことができるようにする、タブ部分３７１（図１２〜１３）も含みうる。図１２〜１３に示すとおり、その「非アクティブ」の配置では、パッチ３００の薬物送達組立品３７０は、いかなる有意な程度でもマイクロニードル３３０内へ流れないように、薬物化合物３０７をしっかりと保持する。パッチは、パッチから離れるように剥離部材に単に力をかけることにより、「起動」されうる。

図１４〜１５を参照するが、パッチ ３００を起動するための一つの実施形態示され、剥離部材３１０が、長軸方向に引かれている。剥離部材３１０全体が、図１６〜１７に示すとおり除去されうるか、または図１４〜１５に示すとおり、単に部分的に取り外されうる。ただし、どちらの場合にも、剥離部材
３１０とサポート３１２の開口部（非表示）との間に予め形成されているシールは破壊される。この様に、薬物化合物１０７は、薬物送達組立品１７０からサポート１１２を経由してマイクロニードル１３０のチャネル１３１に流れ始めうる。薬物化合物３０７が、レザバー３０６からチャネル３３１にどのように流れるかの模範的図を、図１６〜１７に示す。明らかに、薬物化合物３０７の流れは、受動的に開始され、いかなる能動的置換機構（例えば、ポンプ）も必要としない。

図１２〜１７に示す実施形態では、薬物送達組立品は、すでにマイクロニードル組立品と流体連通して配置されているため、剥離部材の剥離により、マイクロニードルへの薬物化合物の流れが直ちに開始される。ところが、ある一定の実施形態では、薬物化合物を放出するタイミングについて、使用者により大きな度合の制御を持たせることが望ましいことがある。これは、マイクロニードル組立品が初期的には薬物送達組立品と流体連通していないパッチ構成を使用することにより達成しうる。パッチの使用が望ましいとき、使用者は、２つの別個の組立品を物理的に操作して、流体連通させることができる。剥離部材は、こうした物理的操作を起す前または後のいずれかに分離されうる。

図１８〜２３を参照するが、例えば、パッチ２００の一つの特定の実施形態を図示している。図１８〜１９は、使用前のパッチ２００を図示したもので、マイクロニードル組立品２８０により形成された第一のセクション２５０と、薬物送達組立品２７０により形成された第二のセクション２６０を示す。薬物送達組立品２７０は、上述のように流量制御膜２０８に隣接して位置するレザバー２０６を含む。オプションであるが、組立品２７０は、レザバー２０６に隣接して配置される接着層２０４も含む。同様に、マイクロニードル組立品２８０には、上述したものなどのチャネル２３１を持つ複数のマイクロニードル２３０がそこから延びる、サポート２１２を含みうる。

この実施形態において、サポート２１２および流量制御膜２０８は、初めは互いに水平方向に隣接して配置され、剥離部材２１０は、サポート２１２および流量制御部材２０８の上に延びる。この特定の実施形態では、剥離部材２１０が取り外しできるように、サポート２１２と流量制御膜２０８に接着剤（例えば、圧力感応性の接着剤）でに取り付けられることが一般的に望ましい。図１８〜１９に示すとおりその「不活性の」構成では、パッチ２００の薬物送達組立品２７０は、いかなる有意な程度でもマイクロニードル２３０内へ流れないように、薬物化合物２０７をしっかりと保持する。パッチを「起動」することが望ましいとき、剥離部材２１０は、図２０〜２１に示すとおり、剥がれて除去され、剥離部材２１０とサポート２１２の開口部（非表示）との間に予め形成されたシールが破壊されうる。その後、流量制御部材２０８がサポート２１２に対して垂直に隣接し、それと流体連通して配置されるように、第二のセクション２６０を、図２２の方向矢印で示すように折り線「Ｆ」で折り畳みうる。別の方法として、第一のセクション２５０を折り畳むこともできる。とにかく、セクション２５０および／または２６０を折り畳むと、薬物送達組立品２７０からサポート２１２を経由したマイクロニードル２３０のチャネル２３１への薬物化合物２０７の流れが開始される（図２３を参照）。

装置は、治療に有用な流量で薬剤を送達しうる。この目標を踏まえて、経皮装置は、前もってプログラムされたスケジュールによるか、または患者、医療従事者またはバイオセンサーとの能動的なインターフェースによるかのいずれかで送達の流量を制御する、マイクロエレクトロニクスおよびその他の微細加工した構造のハウジングを含みうる。装置には、装置内に含まれる薬剤の放出を制御するように所定の分解率を持つ材料を表面に含みうる。送達率は、送達される製剤の特性（例えば、粘性、電荷、および／または化学組成）、各装置の寸法（例えば、外径および任意の開口部の体積）、経皮パッチ上のマイクロニードルの数、担体基材内の個別の装置の数、駆動力の適用（例えば、濃度勾配、電圧勾配、圧力勾配）、弁の使用、その他を含む、多様な要因を操作することにより制御しうる。

装置を通した薬剤の輸送は、例えば、弁、ポンプ、センサー、アクチュエータ、およびマイクロプロセッサの様々な組み合わせを使用して制御または監視しうる。これらの構成要素は、標準的な製造または微細加工技術を使用して生産しうる。装置との併用が有用でありうるアクチュエータには、マイクロポンプ、マイクロバルブ、およびポジショナーが含まれうる。例えば、マイクロプロセッサは、ポンプまたは弁を制御するようプログラムでき、それにより送達率を制御しうる。

装置を通した薬剤の流れは、拡散または毛細管作用に基づき発生しうるか、または従来的な機械的ポンプ、または電気浸透または電気泳動法などの非機械的な駆動力、または対流などを使用して誘発しうる。例えば、電気浸透では、電極が、生物学的表面（例えば、皮膚表面）、マイクロニードル、および／またはマイクロニードルに隣接した基材上に配置され、逆に荷電されたイオン種および／または中性の分子を送達部位に向かってまたはその中に運ぶ対流が生じる。

薬剤の流れは、マイクロニードル表面を形成する材料の選択によって操作しうる。例えば、装置のマイクロニードル表面に隣接した一つ以上の大きな溝を、特に液体状態の薬物の通過を方向づけるために使用しうる。代替的に、装置の物理的表面性質を操作して、親水性または疎水性を制御することによるなど、表面に沿った材料の移動を促進または抑制しうる。

薬剤の流れは、当技術で周知のように弁またはゲートを使用して制御しうる。弁は、繰り返し開閉ができるか、または単回使用弁ともしうる。例えば、装置内のレザバーとパターン化した表面との間に、壊れやすいバリアまたは一方向ゲートを設置しうる。使用準備が整ったら、バリアを破壊するか、またはゲートを開いて、マイクロニードル表面を通した流れを許容しうる。装置内で使用されるその他の弁またはゲートを、熱的に、電気化学的に、機械的に、または磁気的に起動して、装置を通した分子の流れを選択的に開始、調節、または停止しうる。一つの実施形態では、流れは、流量を制限する薄膜を「弁」として使用して制御される。

一般に、当技術で周知のレザバー、流量制御システム、検出システムなどを含む任意の薬剤送達制御システムを、装置に組み込みうる。例として、米国特許第７，２５０，０３７号、第７，３１５，７５８号、第７，４２９，２５８号、第７，５８２，０６９号、および第７，６１１，４８１号に、装置に組み込みうるレザバーおよび制御システムの記載がある。

主題は、以下に提示する実施例を参照することで、よりよく理解されうる。

いくつかの異なる型を、電気回路の設計および製造に採用されるものと類似したフォトリソグラフィー技術を使用して準備した。個別のプロセスの手順は、当技術で一般に周知のものであり、記述がなされてきた。

まず、シリコン基板を、アセトン、メタノール、およびイソプロピルアルコールで洗浄したあと、化学蒸着プロセスに従い、２５８ナノメートル（ｎｍ）の二酸化ケイ素層で被覆することにより準備した。

次に、それぞれの基材上に、当技術で周知のとおり、ＪＥＯＬ
ＪＢＸ-９３００ＦＳ ＥＢＬシステムを使用して、電子ビームリソグラフィーパターン形成プロセスによりパターンを形成させた。処理条件は以下のとおりであった：
ビーム電流 ＝ １１ ｎＡ
加速電圧 ＝ １００ ｋＶ
ショットピッチ ＝ １４ ｎｍ
曝露量 ＝ ２６０ μＣ／ｃｍ^２
レジスト ＝ ＺＥＰ５２０Ａ、厚み〜３３０ ｎｍ
現像剤 ＝ ｎ−アミル酢酸塩
現像 ＝ ２分間の浸漬の後、３０秒間イソプロピルアルコールでリンス

次に、ＳＴＳ アドバンスト酸化物エッチング（ＡＯＥ）を用いて二酸化ケイ素エッチングを実施した。エッチング時間は５０秒で、４ ｍＴｏｒｒで毎分５５標準立法センチメートル（ｓｃｃｍ）Ｈｅ、２２ ｓｃｃｍ ＣＦ_４、２０ ｓｃｃｍ Ｃ_４Ｆ_８、４００ Ｗ コイル、２００ Ｗ ＲＩＥおよびＤＣバイアス４０４〜４１１ Ｖを使用した。

その後、ＳＴＳ酸化ケイ素エッチング（ＳＯＥ）を用いて、シリコンエッチングを実施した。エッチング時間は２
分間で、５ ｍＴｏｒｒでの２０ ｓｃｃｍ Ｃｌ_２および５ ｓｃｃｍ Ａｒ、６００ Ｗ コイル、５０ Ｗ ＲＩＥおよびＤＣバイアス９６〜１０２ Ｖを用いた。シリコンエッチング深さは５００ナノメートルであった。

残りの酸化物を除去するために、緩衝酸化物エッチング液（ＢＯＥ）を使用したが、３分間のＢＯＥ浸漬の後、脱イオン水によるリンスをした。

Ｏｂｄｕｃａｔ ＮＩＬ−Ｅｉｔｒｅ（登録商標） ６ナノインプリンターを使用して、多様なポリマー基材上にナノパターンを形成した。外部の水を冷却剤として使用した。ＵＶモジュールでは、単一パルスのランプを、波長２００〜１０００ナノメートル、１．８ Ｗ／ｃｍ^２で利用した。２５０〜４００ナノメートルのＵＶフィルターを使用した。照射領域は６インチで、最大温度２００°Ｃおよび８０ Ｂａｒであった。ナノインプリンターには、半自動分離ユニットおよび自動制御脱型を含めた。

型からのナノインプリントされた膜の取り出しを促進するため、型をトリデカ-（１,１,２,２-テトラヒドロ）−オクチトリクロロシラン（Ｆ_１３−ＴＣＳ）で処理した。型を処理するために、ケイ素型をまずアセトン、メタノール、およびイソプロピルアルコールの洗浄液で洗浄し、窒素ガスで乾燥させた。ペトリ皿を窒素雰囲気下のホットプレート上に置き、１〜５ｍｌのＦ_１３−ＴＣＳをペトリ皿に加えた。ケイ素型をペトリ皿内に置き、１０〜１５分間覆い、型を除去する前に、Ｆ_１３−ＴＣＳの蒸気でケイ素型を湿らせた。

下の表１に示すとおり、５つの異なるポリマーを利用して、様々なナノトポグラフィー設計を形成した。

いくつかの異なるナノトポグラフィーパターンを形成したが、その図式による表現を図２４Ａ〜２４Ｄに示す。図２４Ｅに図示したナノトポグラフィー
パターンは、ＮＴＴ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（東京）から購入した平坦な基材の表面である。パターンを、ＤＮ１（図２４Ａ）、ＤＮ２（図２４Ｂ）、ＤＮ３（図２４Ｃ）、ＤＮ４（図２４Ｄ）およびＮＴＴＡＴ２（図２４Ｅ）と指定した。型のＳＥＭ画像を、図２４Ａ、２４Ｂ、および２４Ｃに示し、膜の画像を図２４Ｄおよび２４Ｅに示す。図８は、図２４Ａ（ＤＮ１）の型を使用して形成したナノパターン膜を図示する。この特定の膜では、ポリマーの特徴が、前述の温度変化によって引き出された。図２４Ｅのパターンの表面粗さは、３４ナノメートルであることが判明した。

図７Ｃおよび７Ｄに図示したパターンも、このナノインプリント技術プロセスに従い形成した。このパターンには、図示したとおり、ピラー７２およびピラー６２が含まれた。大きい方のピラー７２は、直径３．５マイクロメートル（μｍ）および高さ３０μｍで、中心間の間隔６．８μｍで形成された。ピラー６２は、高さ５００ナノメートルで、直径２００ナノメートル、中心間の間隔が２５０ナノメートルであった。

ポリプロピレン膜で使用したナノインプリントプロセスの条件を、下の表２に示す。

膜を、様々な異なるパターンを含めて、上記の実施例１で記述したとおり形成し、ポリスチレン（ＰＳ）またはポリプロピレン（ＰＰ）のいずれかで形成した。基礎となる基材の厚みは異なった。利用したパターンは、実施例１に記載した生成プロセスを利用したＤＮ２、ＤＮ３、またはＤＮ４であった。パターンの型は、穴の深さおよび特徴の間隔の点で異なり、指定されたパターンを持つ多様な異なるサイズの特徴を形成した。試料番号
８（ＢＢ１で指定）は、０．６μｍミリポアポリカーボネートフィルターを型として使用して形成した。２５μｍポリプロピレン膜を、フィルターの上部にかぶせた後、ポリプロピレンがフィルターの細孔に流入できるように加熱して溶かした。次に、型を冷却し、塩化メチレン溶剤を使用してポリカーボネート型を溶かした。

形成した膜のＳＥＭを、図２５〜３３に示し、形成した膜の特性を下の表３にまとめる。

それぞれの試料について、膜の特徴づけにＡＦＭが利用された。特性付けには、走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）の生成、表面粗さの決定、最大測定特徴高さの決定、およびフラクタル次元の決定が含まれた。

利用した原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）プローブは、μＭａｓｃｈから入手可能なシリーズ１６ケイ素プローブおよび片持ち梁であった。片持ち梁は、共振周波数１７０ｋＨｚ、バネ定数４０ Ｎ／ｍ、長さ２３０ ± ５ μｍ、幅４０ ± ３ μｍ、および厚み７.０ ± ０.５ μｍを持つ。プローブ先端は、ｎ型リン添加シリコンプローブで、典型的なプローブ先端半径は１０ナノメートル、完全な先端円錐角度は４０°、合計先端高さは２０〜２５ μｍ、およびバルク抵抗率は０．０１〜０．０５ ｏｈｍ−ｃｍであった。

表４に提示した表面粗さ値は、ＩＳＯ ２５１７８シリーズで定義された表面粗さパラメータの算術平均高さである。

フラクタル次元は、フーリエ振幅スペクトルの分析により異なる角度について計算した。異なる角度について振幅フーリエプロフィールを抽出し、周波数および振幅の座標の対数を計算した。次に各方向についてのフラクタル次元Ｄを次式のとおり計算した。

式中、ｓは両対数曲線の（負の）勾配である。報告されたフラクタル次元は、すべての方向についての平均である。

フラクタル次元は、両対数関数の適用により、２Ｄフーリエスペクトルからも評価できる。表面がフラクタルの場合、両対数グラフは、非常に直線状となり、負の勾配を持つはずである（例えば、Ｆｒａｃｔａｌ Ｓｕｒｆａｃｅｓ， Ｊｏｈｎ Ｃ． Ｒｕｓｓ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＬＬＣ， Ｊｕｌｙ， ２００８を参照）。

ナノパターン表面を含むマイクロニードルの配列を形成した。初めに、図２に図示したマイクロニードルの配列を、フォトリソグラフィー
プロセスによりシリコンウェハー上に形成した。各ニードルには、反対方向に配置された２つのチャネルがあり、ニードル（図２では非表示）のベースにある１つの型を通過する穴と整列していた。

マイクロニードルは、ケイ素ベースのウェハー上で典型的な微細加工プロセスにより形成した。ウェハーを、レジストおよび／または酸化物の層で層状にした後、標準的方法に従い、選択的エッチング（酸化物エッチング、ＤＲＩＥ
エッチング、イソエッチング）、レジストストリッピング、酸化物ストリッピング、およびリソグラフィー技術（例えば、イソリソグラフィー、ホールリソグラフィー、スリットリソグラフィー）を行い、マイクロニードルの配列を形成した。

マイクロニードル配列の形成に続き、上記の実施例１で説明したとおり、その上に形成されたＤＮ２パターンを含む５μｍ ポリプロピレン膜（その特性は、表４の試料２に記載）をマイクロニードル配列上にかぶせた。ウェハー／膜の構造を、加熱した真空ボックス（３インチＨ_２Ｏ 真空）上で、高温（１３０℃）で１時間にわたり保持し、膜のナノパターン表面は維持しながら、マイクロニードルの表面にかぶさった膜をゆっくりと引き剥がした。

図３４Ａ〜３４Ｄは、マイクロニードルの配列の上部にかぶせた膜を、段階的に拡大して図示したものである。

主題は、その特定の実施形態に関して詳細に記述されているが、当然のことながら、当業者であれば、上記の理解を得ることで、これらの実施形態に対する改造、その変形、およびそれとの等価物をすぐに思いつくことができる。したがって、本開示の範囲は、添付した請求項およびその任意の等価物の範囲として評価されるべきである。

Claims (11)

1. 皮膚バリアを越えた生理活性薬剤の送達のための装置であって、前記装置が、
   マイクロニードルおよび前記マイクロニードルの表面上に作成した複数のナノ構造であって、前記ナノ構造が所定のパターンに配列されている複数のナノ構造と、
   前記マイクロニードルと流体連通する組成物であって、前記組成物が、前記生理活性薬剤を含み、前記組成物が５センチポアズを超える粘性を持つ組成物とを含む、装置。
2. 前記組成物が、濃度５ｍｇ/ｍＬを超える前記生理活性薬剤を含む、請求項１に記載の装置。
3. 前記生理活性薬剤が、１００ｋＤａを超える分子量を持つ、請求項１または請求項２に記載の装置。
4. 前記生理活性薬剤がタンパク質治療薬である、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の装置。
5. 前記組成物が、溶剤、透過促進剤、増粘剤、湿潤剤、潤滑剤、および軟化剤から成る群から選択される医薬品として容認できる賦形剤を含む、一つ以上の医薬品として容認できる賦形剤をさらに含む、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の装置。
6. 前記パターンが、マイクロ構造をさらに含み、前記ナノ構造が前記マイクロ構造よりも小さな断面寸法を持つ、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の装置。
7. 前記マイクロ構造が、５００ナノメートルを超える断面寸法を持ち、前記ナノ構造が３００ナノメートル未満の断面寸法を持つ、請求項６に記載の装置。
8. 前記複数のナノ構造が、
   第一のナノ構造と、
   前記マイクロ構造の前記断面寸法よりも小さく、前記第一のナノ構造の前記断面寸法よりも大きい断面寸法を持つ第二のナノ構造をさらに備える、請求項６または請求項７に記載の装置。
9. 前記ナノ構造の少なくとも一部分が、
   ａ）中心間の間隔が５０ナノメートル〜１マイクロメートル、
   ｂ）高さが１０ナノメートル〜２０マイクロメートル、
   ｃ）アスペクト比が０.１５〜３０という特性のうち一つ以上を持つ、請求項１に記載の装置。
10. 前記パターンが１を超えるフラクタル次元を持つ、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の装置。
11. 前記複数のナノ構造を含む、前記マイクロニードルの表面が、１０ナノメートル〜２００ナノメートルの平均表面粗さおよび／または４ＭＰａ〜３２０ＭＰａの有効せん断係数を持つ、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の装置。