JP6119081B2 - Ｇｐｒ１１９に対するフロ［２，３−ｃ］ピリジン活性物質 - Google Patents

Description

本発明は、式Ｉ、

［式中、基Ｒ¹、Ｒ²、およびＡは、本明細書で以下に定義されている］の新しい化合物、かかる化合物を調製する方法、医薬組成物、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレートによって媒介される疾患および状態におけるそれらの治療上の使用方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。

糖尿病は、世界的に１億人以上に影響を及ぼしている重篤な代謝性疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年６００，０００の新規症例が診断されている。糖尿病の有病率は増えつつあり、結果として、合併症の頻度が高くなり、生活の質および平均余命が実質的に損なわれることになる。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、先進工業国では、２型糖尿病は、現在、成人発症型の視覚喪失、腎不全および切断の最も一般的な原因になっている。さらに、２型糖尿病は、２倍から５倍高い心血管疾患の危険性に関連している。

ＵＫＰＤＳ研究（Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ）は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した（ＨｂＡ１ｃ値の差異は、約０．９％）。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に脚および足の神経障害に関連し、そのことは、疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼし、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の１つになっている。

肥満症（肥満）は、カロリー摂取量とエネルギー消費量の間の不均衡の結果である。肥満症は、インスリン抵抗性および糖尿病と高度に相関している。しかし、肥満／糖尿病症候群に関与する分子機構は、まだ明確にされていない。肥満発生の初期段階では、インスリン分泌の増大がインスリン抵抗性と釣り合い、患者を高血糖症から保護する。しかし、ある時期からベータ細胞機能が悪化し、肥満集団の約２０％にインスリン非依存性糖尿病が生じる。したがって肥満は、糖尿病にとって非常に重要な危険因子になっているが、脂肪蓄積に対する応答として、ある患者群がインスリン分泌の病理学的変化を生じやすい因子は、現在知られていない。肥満はまた、心血管疾患の発症の危険性を著しく増大する。糖尿病はまた、腎臓の病状、眼の病状、および神経系の問題の形成に関与する。腎症としても公知の腎疾患は、腎臓の濾過機構が破壊されると起こり、過剰量のタンパク質が尿中に漏れ、最後には腎不全に至る。したがって、代謝性障害（特に、糖尿病、主に２型糖尿病）およびその合併症を予防および／または治療するための医薬品が、医学的に必要とされている。特に、血糖コントロール、疾患を改変する特性、ならびに心血管の罹患率および死亡率の低減に関して良好な活性を有し、より良好な安全性プロファイルも有する医薬品が必要とされている。

脂質異常症は、リポタンパク質の過剰産生または欠損を含む、リポタンパク質の代謝障害である。脂質異常症は、総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドならびに遊離脂肪酸濃度の上昇、ならびに血中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって認めることができる。脂質異常症は、高脂血症の一般的な原因である糖尿病を含む状況でしばしば生じる。糖尿病の成人には、ＬＤＬ、ＨＤＬおよび総コレステロール、ならびにトリグリセリドのレベルを毎年測定することが推奨されている。糖尿病の成人の最適なＬＤＬコレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適なＨＤＬコレステロールレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、望ましいトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。

ＧＰＲ１１９は、主に膵臓のベータ細胞、ならびに腸のＫ−およびＬ−細胞に発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ２、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５またはＧＤＩＲとしても公知）である。ＧＰＲ１１９受容体およびイソ型は、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含む哺乳動物種において同定されている。膵臓、特に膵臓のβ細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体が、インスリン分泌に対して効果を有することができるという仮説に至った。受容体の活性化は、ｃＡＭＰシグナル経路を刺激し、これらの細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルを増大する。この結果、かかる化合物の二重作用によって、糖尿病の状況が改善される。二重作用とは、ベータ細胞におけるｃＡＭＰの刺激が、これらの細胞のＧＰＲ１１９を活性化することによって直接的に生じ、さらには、ＧＩＰおよびＧＬＰ−１などの神経内分泌ペプチドならびに腸からのＰＹＹの放出の刺激によって間接的に生じることである。これらのペプチドの放出は、例えば食物摂取、胃排出および他のさらなる未知の機能に対する追加の有益な効果を有することもできる。また、ＧＰＲ１１９作動薬は、ベータ細胞機能およびベータ細胞質量を改善すると期待することができる。実際、ＧＰＲ１１９の活性化は、グルコースに依存して、インビトロおよびインビボでインスリン分泌を刺激する（げっ歯類において）。２つの内因性リガンドであるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、ならびにより強力なＧＰＲ１１９作動薬の発見により、ＧＰＲ１１９は、血糖値を低減し、それによって低血糖の危険性なしに血糖コントロールを容易にすることができるインスリンおよびインクレチン（ＧＬＰ−１およびＧＩＰ）分泌促進物質受容体の両方として特徴付けられた（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751、Cell Metabolism 2006, 167-175、Endocrinolgy 2007, 2601-9）。現在、ＧＰＲ１１９作動薬は、低血糖の危険性なしに糖尿病性げっ歯類の血糖値を有効に下げることが示されている。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９作動薬によって誘発されるインスリンおよびインクレチン分泌の両方が、ＧＰＲ１１９受容体に依存して決まることを示している。さらにＧＰＲ１１９作動薬は、食物摂取を低減し、その結果、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの体重を低減することが示されている。したがって、ＧＰＲ１１９作動薬は、代謝性疾患において治療上の利益を有すると期待することができる。かかる疾患の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害および骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）が含まれる。

比較および追加の情報については、以下も参照されたい。
１．Dhayal, S., Morgan, N. G. significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
２．Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
３．Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。

本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に関して活性な新しい化合物、特に新しいフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬である新しい化合物、特に新しいフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を提供することである。

本発明のさらなる目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬品として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満の治療に有効なＧＰＲ１１９作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および／または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。

ここで、以下により詳細に説明する本発明の化合物は、特にＧＰＲ１１９作動薬として、驚くべき特に有利な特性を有することが見出された。
したがって、第一の態様では、本発明は、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、基Ｒ^C、および／またはＬ^Aから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環、
基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^a（式中、Ｒ^aは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ_1-6−アルキル、または、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよく、ＣＨ₃、ＣＦ₃、およびＣＨＦ₂から選択される基で置換されていてもよいＣ_3-6−シクロアルキルを示す）、ならびに
基−ＣＨ₂−Ｒ^b（式中、Ｒ^bは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ_1-6−アルキル、または、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよく、ＣＨ₃、ＣＦ₃、およびＣＨＦ₂から選択される基で置換されていてもよいＣ_3-6−シクロアルキルを示す）からなる基Ｒ¹−Ｇ１から選択され、

Ｒ²は、Ｈ、およびＣ_1-3−アルキルからなる基Ｒ²−Ｇ１から選択され、
Ａは、それぞれがＮにおいてＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−基で置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イル、
ならびにフェニル環、およびＮ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる
基Ａ−Ｇ１から選択され、
それぞれが基Ｔで置換されていてもよく、Ｌ^Aから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、

Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル−、Ｃ_2-6−アルキニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環式環であり、１もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Aから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、

Ｒ^Nは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｒ^N−Ｇ１から選択され、
Ｒ^NT1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基Ｒ^NT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル（cylcoalkyl）基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｒ^N ₂Ｎ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｒ^N ₂Ｎ−、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ_4-7−シクロアルキル環であり、１または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基Ｌ^Aで置換されていてもよく、

Ｒ^NT2は、ＨおよびＣ_1-6−アルキルからなる基Ｒ^NT2−Ｇ１から選択され、あるいは
Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結して、Ｃ_3-5−アルキレン基からなる基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し（１または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、（Ｒ^N）₂Ｎ−、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、

Ｌ^Aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｌ^A−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、

Ｒ^Cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルケニル、Ｃ_1-6−アルキニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｒ^C−Ｇ１から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環式環であり、１もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Aから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、以下の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、およびＩ−ｃは除外される］

ならびに任意のその互変異性体および立体異性体、
またはその塩、
またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。

さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を調製する方法、およびこれらの方法における新しい中間化合物に関する。
本発明のさらなる一態様は、化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、およびＩ−ｃの塩を除く、本発明による一般式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法に関する。

本発明の別の態様によれば、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、代謝性疾患または障害の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

さらなる一態様では、本発明は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載される明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。

別段指定されない限り、基、残基および置換基、特に、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｔ、Ｒ^N、Ｒ^NT1、Ｒ^NT2、Ｌ^AおよびＲ^Cは、本明細書で先および以下に定義されている。残基、置換基または基が、化合物において、例えばＲ^NおよびＬ^Aとして複数回生じる場合、これらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明の化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、本明細書で以下に記載する。これらの定義はどれも、それぞれ互いに組み合わせることができる。

Ｒ¹：
Ｒ¹−Ｇ１：
基Ｒ¹は、好ましくは本明細書で先および以下に定義される基Ｒ¹−Ｇ１から選択される。

Ｒ¹−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、
ａ）

から選択される基（各基は、１つの置換基Ｌ^Aおよび１つの置換基Ｒ^Cで置換されていてもよい）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）および

から選択される基（各アルキル残基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、ならびに
ｃ）

から選択される基からなる基Ｒ¹−Ｇ２から選択される。

Ｒ¹−Ｇ２ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ２ａから選択され、
各基は、１個の置換基Ｌ^Aおよび１個の置換基Ｒ^Cで置換されていてもよい。

Ｒ¹−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ¹は、
ａ）

から選択される基（各基は、１個の置換基Ｒ^Cで置換されていてもよい）、
ｂ）

から選択される基（各アルキル残基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、および
ｃ）

から選択される基からなる基Ｒ¹−Ｇ３から選択される。

Ｒ¹−Ｇ３ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ３ａから選択され、
各基は、１個の置換基Ｒ^Cで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ^CがＣｌ、ＣＦ₃およびＣ_1-3−アルキルからなる基から選択される。

Ｒ¹−Ｇ３ｂ：
別の実施形態によれば、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ３ｂから選択される。
Ｒ¹−Ｇ３ｃ：
別の実施形態によれば、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ３ｃから選択される。

Ｒ¹−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ４から選択される。

Ｒ²
Ｒ²−Ｇ１：
基Ｒ²は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ²−Ｇ１から選択される。
Ｒ²−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ²は、ＨおよびＣＨ₃からなる基Ｒ²−Ｇ２から選択される。
Ｒ²−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ²は、Ｈからなる基Ｒ²−Ｇ３から選択される。
Ｒ²−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ²は、Ｈ₃Ｃ−からなる基Ｒ²−Ｇ４から選択される。

Ａ：
Ａ−Ｇ１：
基Ａは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ａ−Ｇ１から選択される。
Ａ−Ｇ２：
一実施形態では、基Ａは、
ａ）フェニル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニル（各環は、基Ｔで置換されていてもよく、また互いに独立にＬ^Aから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい）、ならびに
ｂ）それぞれがＮにおいてＣ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−基で置換されている、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イルからなる基Ａ−Ｇ２から選択される。

Ａ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ａは、
ａ）基Ｔで置換されており、ＦおよびＨ₃Ｃ−から独立に選択される１つまたは２つの基で追加的に置換されていてもよい、

ならびに
ｂ）

からなる基Ａ−Ｇ３から選択される。

Ａ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ａは、
ａ）１個または２個のＦ原子で追加的に置換されていてもよい、

（式中、基Ｔは、先および以下に定義される）、ならびに
ｂ）

からなる基Ａ−Ｇ４から選択される。

Ａ−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ａは、１個のＦ原子で追加的に置換されていてもよく、

（式中、基Ｔは、先および以下に定義される）からなる基Ａ−Ｇ４ａから選択される。
Ａ−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ａは、

からなる基Ａ−Ｇ４ｂから選択される。

Ａ−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ａは、

からなる基Ａ−Ｇ５から選択される。

Ａ−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ａは、

からなる基Ａ−Ｇ６から選択される。

Ｔ
Ｔ−Ｇ１：
基Ｔは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｔ−Ｇ１から選択される。
Ｔ−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−（Ｒ^N）Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-4−アルキル−からなる基Ｔ−Ｇ２から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる基から選択され、そのそれぞれにおいて、−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選択される基によって置き換えられていてもよく、ヘテロシクリル基は、Ｃ_1-3−アルキルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基Ｌ^Aで置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよい。

Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｔは、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−（Ｒ^N）Ｎ−およびＲ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−からなる基Ｔ−Ｇ３から選択される。

Ｔ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂、（Ｃ_1-4−アルキル）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＮＨ−からなる基Ｔ−Ｇ４から選択される。
Ｔ−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＮＣ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ₃−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ₃−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂−、およびＣＨ₃−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｔ−Ｇ５から選択される。
Ｒ^N
Ｒ^N−Ｇ１：
基Ｒ^Nは、好ましくは、先および以下に定義される基Ｒ^N−Ｇ１から選択される。
Ｒ^N−Ｇ２：
別の実施形態において、基Ｒ^Nは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルからなる基Ｒ^N−Ｇ２から選択される。
Ｒ^N−Ｇ３：
別の実施形態において、基Ｒ^Nは、Ｈ、メチル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルからなる基Ｒ^N−Ｇ３から選択される。
Ｒ^N−Ｇ４：
別の実施形態において、基Ｒ^Nは、Ｈおよびメチルからなる基Ｒ^N−Ｇ４から選択される。

Ｒ^NT1
Ｒ^NT1−Ｇ１：
Ｒ^NT1は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ^NT1−Ｇ１から選択される。
Ｒ^NT1−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ^NT1は、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキルおよびテトラヒドロピラニルからなる基Ｒ^NT1−Ｇ２から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−、ＣＮ、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキシニル（dioxinyl）、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ^NT1−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｒ^NT1は、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキルおよびＣ_3-6−シクロアルキルからなる基Ｒ^NT1−Ｇ３から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＨおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ^NT1−Ｇ４：
別の実施形態では、Ｒ^NT1は、ＨおよびＣ_1-4−アルキルからなる基Ｒ^NT1−Ｇ４から選択される。

Ｒ^NT2
Ｒ^NT2−Ｇ１：
Ｒ^NT2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ^NT2−Ｇ１から選択される。
Ｒ^NT2−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ^NT2は、ＨおよびＣ_1-3−アルキルからなる基Ｒ^NT2−Ｇ２から選択される。
Ｒ^NT2−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｒ^NT2は、Ｈおよびメチルからなる基Ｒ^NT2−Ｇ３から選択される。
Ｒ^NT2−Ｇ４：
別の実施形態では、Ｒ^NT2は、Ｈからなる基Ｒ^NT2−Ｇ４から選択される。

Ｒ^NT1Ｒ^NT2
Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ１から選択される基を形成する。
Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、Ｎ−（Ｃ_1-3−アルキル）−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ_1-3−アルキル）−ピペラジン−２−オニルおよびＮ−（Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ））−ピペラジニル（これらは、Ｆ、ＨＯ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−および（Ｒ^N）₂Ｎ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）からなる基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ２から選択される基を形成する。
Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル（これらは、それぞれ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ₃およびＣＨ₃−Ｏ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）からなる基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ３から選択される基を形成する。

Ｌ^A：
Ｌ^A−Ｇ１：
基Ｌ^Aは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｌ^A−Ｇ１から選択される。
Ｌ^A−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｌ^Aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−、Ｃ_1-3−アルキル−ＮＨ−および（Ｃ_1-3−アルキル）₂Ｎ−からなる基Ｌ^A−Ｇ２から選択され、Ｃ_1-3−アルキル−およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｌ^A−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｌ^Aは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃およびＣＦ₃からなる基Ｌ^A−Ｇ３から選択される。
Ｌ^A−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｌ^Aは、Ｆからなる基Ｌ^A−Ｇ４から選択される。

Ｒ^C：
Ｒ^C−Ｇ１：
基Ｒ^Cは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ^C−Ｇ１から選択される。
Ｒ^C−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ^Cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルケニル、Ｃ_1-6−アルキニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−およびフェニルからなる基Ｒ^C−Ｇ２から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、およびヘテロシクリルから選択される１つまたは複数のフッ素原子および置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル、モルホリニル、モルホリン−３−オニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１つまたは２つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよく、
フェニルは、１つまたは複数の置換基Ｌ^Aで互いに独立に置換されていてもよい。

Ｒ^C−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ^Cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｏ−からなる基Ｒ^C−Ｇ３から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｈ₃Ｃ−およびＨ₃Ｃ−Ｏ−から選択される１つまたは複数のフッ素原子および置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１つまたは２つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよい。

Ｒ^C−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ^Cは、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｆ₃Ｃ−、Ｃ_3-4−シクロアルキルおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる基Ｒ^C−Ｇ４から選択される。
Ｒ^C−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ^Cは、Ｃｌ、Ｆ₃Ｃ−およびＣ_1-3−アルキルからなる基Ｒ^C−Ｇ５から選択される。

以下の式Ｉの化合物の好ましい実施形態を、一般式（Ｉ．１）によって記載し、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。

本発明の好ましい下位の実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉの他のすべての置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。

好ましいのは、
Ｒ¹が、
ａ）

（各環が、１個の置換基Ｒ^Cで置換されていてもよく、
Ｒ^Cが、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｆ₃Ｃ−、Ｃ_3-4−シクロアルキル、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される）、
ｂ）

（各アルキル残基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、ならびに
ｃ）

からなる群から選択され、
Ｒ²は、Ｈであり、

Ａは、
ａ）１個または２個のＦ原子で追加的に置換されていてもよい、

（式中、Ｔは、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＮＨ−からなる群から選択される）
ならびに
ｂ）

からなる群から選択される、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩である。

より好ましいのは、
Ｒ¹が、
ａ）

（各環が、１個の置換基Ｒ^Cで置換されていてもよく、
Ｒ^Cが、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｆ₃Ｃ−、Ｃ_3-4−シクロアルキル、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される）、
ｂ）

（各アルキル残基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、および
ｃ）

からなる群から選択され、
Ｒ²がＨであり、ならびに

Ａが、

からなる群から選択される、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩である。

特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物は、以下の実験部分に記載される。

本発明の化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知の、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームの実施に採用される順序は、変わり得る。当業者には公知であるが、ここに詳説されていないこれらの反応の変異形を使用することもできる。本発明の化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームを研究することにより当業者に明らかとなろう。出発化合物は、市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、あるいは同様または類似の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物の任意の対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に公知の方法を使用して、反応順序の適切な段階で再度切断することができる。

本発明の化合物Ｉは、スキーム１に記載の通り、２つの置き換え可能なハロゲンまたは擬ハロゲン基を担持する化合物１から得ることができ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＡは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。ハロゲンまたは擬ハロゲン基を担持する２つの炭素原子の反応性に応じて、２つのカップリングパートナーである３および５は、スキームの上部または下部に図示した順序に従って導入される。両方の残基は、好ましくはパラジウム、ニッケル、銅または鉄種によって媒介される遷移金属触媒反応によって、好ましくは結合している。活性触媒は、遷移金属の元素形態、例えば炭素上パラジウム、または鉄もしくはパラジウムのナノ粒子、または遷移金属の塩、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフレートもしくはトリフルオロ酢酸塩（好ましくは、ホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、任意選択により置換されているビフェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、任意選択により置換されているビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくはトリフリルホスフィン、ホスファイト、１，３−二置換イミダゾールカルベン、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルまたはニトリルなどのリガンドと組み合わされる）から導出することができる。Ａ−Ｍは、好ましくは、Ａのボロン酸、トリフルオロホウ酸塩、ボロン酸エステル、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムであり、アルキン３は、好ましくはそのまま使用され、または亜鉛アセチリドとして使用される。求核試薬に応じて、反応は、好ましくはベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水またはその混合物中、−１０〜１８０℃で実施される。添加剤、例えばハロゲン化物塩、例えば塩化リチウム、フッ化カリウム、テトラブチルフッ化アンモニウム、水酸化物供給源、例えば水酸化カリウム、炭酸カリウム、アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびエチルジイソプロピルアミン、銀塩、例えば酸化銀もしくはトリフレート、ならびに／または銅塩、例えばヨウ化銅もしくは塩化銅、または銅チオフェン−２−カルボキシレートは、反応が進行するのに有益であり、または必須の場合もある。アルキン３を求電子試薬１または４の一方とカップリングするための条件により、その後同様に環化をもたらすことができ、したがってベンゾフランを提供することができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂、ＣｕＩおよびトリエチルアミンを２０〜１４０℃で用いて、ベンゾフランを直接得ることができる。中間体であるアルキン６が得られると、例えばテトラヒドロフラン中ｎ−Ｂｕ₄ＮＦを５０〜７０℃で、ＮａＯＨ水溶液を高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、任意選択によりＮＥｔ₃の存在下でＣｕＩまたはＣｕＣＮを高温で使用し、ＣＨ₂Ｃｌ₂またはテトラヒドロフラン中ＡｕＣｌ（ＰＰｈ₃）およびＡｇＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｐｄ、例えばＰｄＣｌ₂またはＲｈなどの他の遷移金属中、任意選択によりトリフルオロ酢酸の存在下でＡｇＯＳＯ₂ＣＦ₃を使用する別個のステップで、ベンゾフランを形成することができる。記載した反応パートナー（反応する炭素）の反応性は、反転することができ、すなわち化合物１、２および４を、Ｍを担持する求核試薬にし、化合物３および５を、Ｈａｌ¹またはＨａｌ²を担持する求電子試薬にすることにより、同じまたは類似の条件下で同じ生成物を提供する。

スキーム１

残基Ｒ¹は、残基Ｒ¹の性質に依存して、異なる経路を介して本発明の化合物のピペリジンのＮ原子に結合し（スキーム２）、Ｒ¹、Ｒ²、およびＡは、先および以下に定義される意味を有する。ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ₂Ｃ_1-4−アルキル、およびＳＯ₂アリール等の複素芳香族上の脱離基の求核性置換を介して結合し得る。反応は、好ましくは、塩基、例えばＮａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、アルコール、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物中、２０〜２２０℃で、従来の加熱またはマイクロ波加熱により実施される。特定の場合において、遷移金属触媒の使用が有益であり、または必須の場合もある。その場合、化合物８の脱離基Ｙは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＳＯ₂ＣＦ₃である。［１，２，４］オキサジアゾール等のいくつかの複素芳香族残基Ｒ¹は、化合物７の対応するシアンアミドおよびＮ−ヒドロキシアミジンから構築することもできる。
カルバメート基は、化合物７およびオキシカルボニル求電子試薬（Ｒ¹＝Ｒ^aＯ−Ｃ（＝Ｏ））、例えばＲ^aＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣｌまたはＲ^aＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^a）から形成され得る。反応は、通常、塩基、例えばＫ₂ＣＯ₃、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、またはエチルジイソプロピルアミンの存在下で、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはそれらの混合物等の溶媒中、−１０〜１２０℃で実施される。

メチレン基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ₂Ｃ_1-4−アルキル、ＯＳＯ₂アリールまたはＯＳＯ₂ＣＦ₃等、結合するＣＨ₂単位に脱離基を担持するＲ¹基を使用することにより、ピペリジンＮに結合し得る。置換は、一般に、塩基、例えばＮａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物等の溶媒中、２０〜２２０℃で、従来の加熱またはマイクロ波加熱により行われる。
あるいは、残基Ｒ¹のＣＨ₂部分は、アルデヒドとしてＲ¹を、およびＮａＨ₃ＢＣＮまたはＮａＨＢ（Ｏ₂ＣＣＨ₃）₃等の還元剤を使用した還元アルキル化による結合反応中に形成される。また、Ｒ¹のカルボン酸誘導体の使用は、アミドカップリングに続くアミドカルボニル基の還元の２段階手順により、ＣＨ₂単位を介した中間体７へのＲ¹の結合を可能にする。
基Ｒ¹をピペリジン部分のＮに結合させるための説明された手順は、スキーム１における化合物３等の、化合物７の任意の好適な前駆体分子にもまた使用され得る。

スキーム２

提示した合成経路は、保護基の使用によって変わり得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノなどの、存在する潜在的に反応性の基は、従来の保護基によって反応中に保護することができ、この保護基は、反応後に再度切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。

ラセミ体は、好ましくは、カラムクロマトグラフィーでキラル相によって、または光学的に活性な溶媒から結晶化させることによって、またはラセミ化合物との塩もしくはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成できる。遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出することができる。かかる目的で一般的に使用される光学的に活性な酸ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に周知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に転換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
本発明の化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることもでき、これらの方法は、本発明の目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。

用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして当業者が理解する意味を有する。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、それと反対のことが特定されない限り、示される意味を有し、以下の慣例に従う。

用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物および水和物、ならびにかかる互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を示す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的処置、すなわち予防的処置、または治療的処置、すなわち治癒的および／もしくは緩和的な処置の両方を包含する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な処置を含む。治療的な処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因処置であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期にわたる治療的な処置として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防的処置を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者を処置し、したがって前記危険性を低減することを含む。

本発明が治療を必要としている患者を指す場合、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。

用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つまたは複数の化合物を用いてＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択される基で置き換えられ、その置換によって、容認できる安定な化合物が得られることを意味する。

以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えばＣ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基では、最後の名称のサブグループがラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。

本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、

ここで、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。

アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。

基の定義において、用語「各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよく」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Ｒ^exは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルまたはＣ_1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬ^exで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りＬ^exで置換され得ることを意味する。

以下において、二環式という用語は、スピロ環を含む。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その好適な有機または無機酸または塩基との塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な塩も、本発明の一実施形態である。

用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ_1-n−アルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和した分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ_1-5−アルキルは、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ_1-n−アルキレン」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ_1-4−アルキレンには、−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）₂）−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−が含まれる。

用語「Ｃ_2-n−アルケニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ_2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂が含まれる。
用語「Ｃ_2-n−アルケニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ_2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ_2-n−アルキニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ_2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
用語「Ｃ_2-n−アルキニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ_2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
用語「Ｃ_3-n−カルボシクリル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１つまたは２つの環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、縮合でき、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語Ｃ_3-10−カルボシクリルには、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ_3-n−カルボシクリルは、Ｃ_3-n−シクロアルキル、特にＣ_3-7−シクロアルキルを示す。

ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ_3-n−シクロアルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。

ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ_3-n−シクロアルケニル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の不飽和の非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ_3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。

用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合することができる。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。

用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。

したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。

したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。

前述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返して使用することができ、いずれの場合も、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。

薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートする。ＧＰＲ１１９の活性化および細胞内ｃＡＭＰ濃度の刺激に対する化合物の効果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用して決定される。

ＭＩＮ６細胞［Miyazaki J et al., Endocrinology. 1990 Jul;127(1): 126-32］に、ヒトＧＰＲ１１９ｃＤＮＡ用の発現ベクター（Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿８４８５６６）を安定にトランスフェクトする。Ｍｉｎ−６／ｈＧＰＲ１１９細胞を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５０μＭのβメルカプトエタノール、０．３ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｉｔｉｃｉｎ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アッセイのために、細胞をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（白色、３８４ウェル、１６０Ｗ−バーコード化、ＴＣ、無菌、蓋付き、Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６００７６８８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、１００００個の細胞／ウェル、５０μｌ）に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、３７℃、５％ＣＯ₂で２４時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物１０μｌを添加し、化合物を、刺激緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＮａＨ₂ＰＯ₄、０．５ｍＭのＭｇＳＯ₄、１．５ｍＭのＣａＣｌ₂、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ₃、ｐＨ７．４。０．５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％ＢＳＡ、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）を使用して希釈する。室温（約２０℃）で４５分間インキュベーションした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＣａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用してｃＡＭＰ濃度を決定する。ビオチン−ｃＡＭＰ（溶解緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ）中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μｌおよびＢｅａｄ溶液（溶解緩衝液中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μＬを添加する。プレートを、室温でさらに２時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度をＡｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＥＣ₅₀値および陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、３〜５の範囲で増大する。

本発明の化合物は、一般に、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ₅₀値を有する。

本発明の化合物のＥＣ₅₀値を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。

本発明の一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物ならびに対応するその塩が、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性、特に作動薬活性をモジュレートする能力を考慮すると、本発明の一般式（Ｉ）の化合物ならびに対応するその塩は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態を治療するのに適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および／または予防するために、本発明の一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。

Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。

本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数およびサイズを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速しかつ／または該疾患を治療し、特に血糖コントロールおよび／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物に関する。

別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、減速し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血糖値、食後の血糖値および／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が２型糖尿病に進行するのを予防、遅延、減速または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、減速し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
特に、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１および２型糖尿病を含む、好ましくは２型糖尿病）および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。

本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物は、特に、２型糖尿病を治療するのに最も適している。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。

医薬組成物
式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物を、任意選択により１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者にはその知識に基づいて明らかとなろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、例えば本発明の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合し、または組み合わせるなどの、当業者にはそれ自体公知の方法を使用して調製することができる。

併用療法
本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の適応症の１つに関して、１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物は、抗糖尿病薬、体重過多（overweigth）および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。

抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬および阻害剤、アルファ２拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤またはＨＤＬ増大化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１制御因子などの、１つまたは複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。
体重過多および／または肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。

高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。

前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の１／５から、最大で普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、任意選択により１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事療法と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物を、本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。

本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時にまたは時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および１つまたは複数の追加の治療剤は、１個の製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤で一緒に存在し、または２つの同一のもしくは異なる製剤で、例えばいわゆるパーツキットとして別個に存在することができる。

結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤を、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。

用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
前置き：
通例、¹Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを、調製した化合物について得た。Ｒ_f値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ₂₅₄プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して決定する。

生成物の特徴付けに用いた分析的なＨＰＬＣパラメータ（ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す）。

中間体１
４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ）およびビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（３０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（２００ｍｇ）に、室温のＡｒ雰囲気下で添加する。トリエチルアミン（１１０μＬ）を添加し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ）を滴下添加し、混合物を５５℃で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔ_R＝１．４０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３３７／３３９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２
４−（２，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ヨウ化銅（Ｉ）（０．５０ｇ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５０ｇ）、およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（６．５４ｇ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、室温で連続的に添加する。得られた混合物を室温で１時間撹拌してから、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１５ｇ）を添加する。混合物を、５５℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈する。得られた混合物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５→５０：５０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３５５／３５７／３５９（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体３
４−［５−クロロ−２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

撹拌棒、４−（２，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ）、４−シアノ−２−フルオロ−フェニルボロン酸（０．２０ｇ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を入れたフラスコに、Ａｒを１０分間スパージする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波オーブン内で１６０℃で４５分間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４０／４４２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体４
４−［５−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（０．３５ｇ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．８ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間スパージする。ＰｄＣｌ₂［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］＊ＣＨ₂Ｃｌ₂錯体（０．１５ｇ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、水およびメタノールで希釈し、逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝２．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体５
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン

トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８ｇ）に添加する。混合物を、室温で一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加し、得られた混合物を５分間撹拌し、相を分離する。水相をジクロロメタンで抽出し、混合有機相を水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体６
１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール

１，１−ジメチルオキシラン（５５μＬ）を、メタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１５ｇ）の溶液に、室温で添加する。溶液を５０℃で一晩撹拌する。溶液を濃縮し、粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体７
５−（１−メタンスルホニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン

表題化合物を、中間体５について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。

中間体８
４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ステップ１：４−ホルミル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８０ｇ）およびヨウ化メチル（３．６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２４ｍＬ）中の４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ）の氷冷溶液に添加する。混合物を冷却浴中で３０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌する。ブラインを添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。混合抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに使用する。

ステップ２：４−エチニル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｋ₂ＣＯ₃（５．２５ｇ）および４−ホルミル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２３ｇ）を、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホネート（５．５０ｇ）、分子篩（２ｇ）、およびメタノール（３０ｍＬ）の氷冷混合物に添加する。混合物を冷却浴中で３０分間、次いで室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液にＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加する。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物を濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、表題化合物を得る。

ステップ３：４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体５に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−エチニル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−ピリジンから、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３５１／３５３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（３５０ｍｇ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１．５０ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、Ａｒを１０分間スパージする。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波オーブン内で１７０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル６０：４０→４０：６０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔ_R＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２）
４−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例３）
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）、２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（９７ｍｇ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．３３ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物に、Ａｒを１０分間スパージする。ＰｄＣｌ₂［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］＊ＣＨ₂Ｃｌ₂錯体（２２ｍｇ）を添加し、混合物を還流温度で２時間撹拌する。混合物を水およびメタノールで希釈し、逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例４）
４−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メチルスルホニルアミノ−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例５）
４−［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−シアノ−３−フルオロ−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例６）
４−［５−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−エチルカルバモイル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例７）
４−［５−（２−フルオロ−４−アミノカルボニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

フラスコに、Ａｒ雰囲気下で、撹拌棒、４−［５−クロロ−２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）、粉末ＫＯＨ（４２ｍｇ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６ｍｇ）、水（１．５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を入れる。混合物を１１０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて［ジクロロメタン／（ジクロロメタン／メタノール／メタノール中の７Ｍアンモニア５０：４８：２）９：１］、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例８）
４−［５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

トリフルオロ酢酸無水物（２６μＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−［５−（２−フルオロ−４−アミノカルボニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５１μＬ）の溶液に、室温で添加する。溶液を室温で２時間撹拌してから、さらなるトリフルオロ酢酸無水物（２６μＬ）およびトリエチルアミン（５１μＬ）を添加する。溶液を０．５時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ₃水溶液を添加する。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣をエーテルと、次いでメタノールと研和して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例９）
４−［５−（４−ベンジルオキシカルボニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ベンジルオキシカルボニル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１０）
４−（５−オキサゾール−５−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／Ｌ；１．５ｍＬ）を、氷浴中で冷やされたテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の４−［５−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ）の溶液に添加する。冷却浴を取り外し、溶液を室温で２時間撹拌する。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１１）
４−（５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピリジン−４−ボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１２）
４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メチルスルホニルメチル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１３）
４−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）を、撹拌棒、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジン（４７ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３ｍｇ）、キサントホス（１０３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５４ｍｇ）、およびトルエン（３ｍＬ）を入れたフラスコに添加する。混合物に、Ａｒを室温で１０分間スパージし、次いで１１０℃で一晩撹拌する。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１４）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１５）
４−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例３に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フルオロ−ピリジン−４−ボロン酸から、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝１．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１６）
２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン

５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（２５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（６７μＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を、１２０℃で４時間、次いで１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１７）
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン

５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（８０ｍｇ）、メタンスルホン酸１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステル（１２０ｍｇ）、ＫＩ（２１ｍｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（９２ｍｇ）、およびＮ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１８）
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン

ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（トルエン中５０％；０．２７ｍＬ）を、氷浴中で冷やされたジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１９ｇ）の溶液に添加する。溶液を室温で一晩撹拌する。溶液をジクロロメタンおよび微量のメタノールで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄する。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：２）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１９）
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル

クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１ｍｏｌ／Ｌ；０．３０ｍＬ）を、氷浴中で冷やされたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（７５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．１０ｍＬ）の溶液に添加する。溶液を室温で３時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を水およびジクロロメタン中に吸収させる。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物を乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２０）
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル

１−メチル−シクロプロピル４−ニトロフェニルカーボネート（４８ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（７５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（３２μＬ）の溶液に、室温で添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に吸収させる。得られた混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３回）、水、およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２１）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル

例１９に関して説明されたのと同様の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびクロロギ酸イソプロピルから、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．４５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２２）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル

例２０に関して説明されたのと同様の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび１−メチル−シクロプロピル４−ニトリフェニルカーボネートから、表題化合物を調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２３）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル

５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２５ｍｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４０ｍｇ）、およびＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：２）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２４）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン

例１７に関して説明されたのと同様の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびメタンスルホン酸１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステルから、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２５）
２−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン

例２３に関して説明されたのと同様の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび２，５−ジクロロピリミジンから、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７４／４７６（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２６）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン

５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＨＣｌ塩、７０ｍｇ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール（３５ｍｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（５５ｍｇ）、およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣をメタノールと、次いでジイソプロピルエーテルと研和し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２７）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２８）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］⁺

Claims (11)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、基Ｒ^Cおよび／またはＬ^Aから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環、
   基Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^a（式中、Ｒ^aは、フッ素で一置換または多置換されていてもよいＣ_1-6−アルキル、ならびに、フッ素で一置換または多置換されていてもよく、ＣＨ₃、ＣＦ₃、およびＣＨＦ₂から選択される基で置換されていてもよいＣ_3-6−シクロアルキルを示す）、ならびに
   基ＣＨ₂−Ｒ^b（式中、Ｒ^bは、フッ素で一置換または多置換されていてもよいＣ_1-6−アルキル、ならびに、フッ素で一置換または多置換されていてもよく、ＣＨ₃、ＣＦ₃、およびＣＨＦ₂から選択される基で置換されていてもよいＣ_3-6−シクロアルキルを示す）
   からなる基Ｒ¹−Ｇ１から選択され、
   Ｒ²は、ＨおよびＣ_1-3−アルキルからなる基Ｒ^C−Ｇ１から選択され、
   Ａは、それぞれがＮにおいてＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−基で置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イル；及び、フェニル環、並びに、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａ−Ｇ１から選択され、そのそれぞれが、基Ｔで置換されていてもよく、Ｌ^Aから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、
   ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
   ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
   ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環式環であり、１もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
   各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Aから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｒ^N−Ｇ１から互いに独立に選択され、
   Ｒ^NT1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基Ｒ^NT1−Ｇ１から選択され、
   ここで、各アルキルおよびシクロアルキル（cylcoalkyl）基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｒ^N ₂Ｎ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｒ^N ₂Ｎ、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   ヘテロシクリルは、Ｃ_4-7−シクロアルキル環であり、１または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられており、
   アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
   ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、ここで、１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
   アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基Ｌ^Aで置換されていてもよく、
   Ｒ^NT2は、ＨおよびＣ_1-6−アルキルからなる基Ｒ^NT2−Ｇ１から選択され、あるいは
   Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結して、Ｃ_3-5−アルキレン基からなる基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し（１または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、（Ｒ^N）₂Ｎ、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
   Ｌ^Aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ^N）₂Ｎ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｌ^A−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^Cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｒ^C−Ｇ１から選択され、
   各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
   ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、ここで、１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
   ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環式環であり、１もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
   各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Aから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   但し、以下の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、およびＩ−ｃは除外される］
   

   

   の化合物またはその塩。
2. Ｒ¹が、
   ａ）
   

   

   ［式中、各環が１個の置換基Ｒ^Cで置換されていてもよく、Ｒ^Cが、請求項１に記載の通りである］から選択される基、
   ｂ）
   −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）および
   

   

   ［式中、各アルキル残基は１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよい］から選択される基、および
   ｃ）
   

   

   から選択される基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ａが、
   ａ）１個または２個のフッ素原子で更に置換されていてもよい、
   

   

   ［式中、基Ｔは、請求項１に記載の通りである］、および
   ｂ）
   

   

   からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｔが、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−_、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−（Ｒ^N）Ｎ−およびＲ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^NT1、Ｒ^NT2およびＲ^Nが、請求項１に記載の通りである、請求項１、２または３に記載の化合物。
5. Ｒ^Cが、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｆ₃Ｃ−、Ｃ_3-4−シクロアルキル、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
6. Ｒ¹が、
   ａ）
   

   

   ［式中、各環は１個の置換基Ｒ^Cで置換されていてもよく、Ｒ^Cは、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｆ₃Ｃ−、Ｃ_3-4−シクロアルキル、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される］から選択される基、
   ｂ）
   

   

   ［式中、各アルキル残基が、１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよい］から選択される基、および
   ｃ）
   

   

   から選択される基からなる群から選択され、
   Ｒ²がＨであり、ならびに
   Ａが
   ａ）１個または２個のＦ原子で更に置換されていてもよい、
   

   

   ［式中、Ｔは、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＮＨ−からなる群から選択される］、および
   ｂ）
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
7. Ｒ¹が、
   ａ）
   

   

   ［式中、各環は１個の置換基Ｒ^Cで置換されていてもよく、Ｒ^Cは、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｆ₃Ｃ−、Ｃ_3-4−シクロアルキル、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される］、
   ｂ）
   

   

   ［式中、各アルキル残基が、１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよい］、および
   ｃ）
   

   

   からなる群から選択され、
   Ｒ²がＨであり、ならびに
   Ａが
   

   

   からなる群から選択される、請求項１または６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
8. 請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
9. 請求項１から７のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物（化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む）、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含有する、医薬組成物。
10. 糖尿病、肥満または脂質異常症を治療するための医薬組成物であって、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物（化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む）または薬学的に許容されるその塩を含有する、医薬組成物。
11. 請求項１から７のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物（化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む）、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および、１種または複数の追加の治療剤を含有する、医薬組成物。