JP6140170B2 - 過増殖性疾患の処置におけるｂｕｂ１キナーゼ阻害剤として使用するための置換ベンジルインダゾール類 - Google Patents

Description

発明の適用分野
本発明は、置換ベンジルインダゾール化合物、その製造方法およびその使用に関する。

発明の背景
癌細胞の最も基本的な特徴の一つは慢性的な増殖を維持する能力であり、一方正常組織においては、細胞分裂周期の開始および進行は細胞数の恒常性および正常組織機能の維持を確実にするために厳格に制御されている。増殖制御の喪失は、癌の６つの特徴のうちの一つとして強調されている[Hanahan D and Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000; Hanahan D and Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011]。

真核細胞分裂周期(または細胞周期)は、整合され、かつ制御された一連の事象を介するゲノムの複製および娘細胞へのその分配を確実にする。細胞周期は次の４つの連続する期に分けられる：
１. Ｇ１期はＤＮＡ複製前の時期であって、ここで、細胞は成長し、外部刺激に対して敏感である。
２. Ｓ期において、細胞はそのＤＮＡを複製し、
３. Ｇ２期において、有糸分裂に入るための準備がなされる。
４. 有糸分裂期(Ｍ期)において、複製された染色体は微小管から形成された紡錘体に支持されて分離し、２個の娘細胞への細胞分裂が完成する。

染色体の娘細胞への正確な分配に要求される極めて高い忠実度を確実にするために、細胞周期の進行は厳格に規制され、制御されている。周期の進行に必要な酵素群は正しい時に活性化され、対応する期が過ぎると直ちに再び不活化されなければならない。対応する制御点(“チェックポイント”)は、ＤＮＡ損傷が検出されたら、またはＤＮＡ複製もしくは紡錘体製作が未完成なら、細胞周期の進行を停止または遅延させる。有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイントまたは紡錘体構築チェックポイントとしても知られる)は、紡錘体の微小管の、二倍になった染色体の動原体(微小管の結合部位)への正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、各動原体が紡錘極に結合することを確実にする時間を分裂中の細胞に与え、誤結合を修正するために待機シグナルを出す。こうして有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が、未結合または誤結合した染色体を有したまま細胞分裂することを阻止する[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A and Salmon ED, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]。全ての動原体が正確な双極性(両性)態様で有糸分裂紡錘極と結合したら、チェックポイントは満足され、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進める。

有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ(有糸分裂停止欠損、ＭＡＤ１−３)およびＢｕｂ(ベンズイミダゾールによる発芽停止に欠陥がある変異体、Ｂｕｂ１−３)ファミリーのメンバー、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、ならびに他の要素を含む多くのタンパク質の複雑なネットワークにより確立され[Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010によりレビュー]、これらの多くが増殖中の細胞(例えば癌細胞)および組織で過発現されている[Yuan B et al., Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]。満足されていない有糸分裂チェックポイントの主機能は、分裂後期促進複合体／サイクロソーム(ＡＰＣ／Ｃ)を不活性状態に維持することである。チェックポイントが満足されると直ちに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼが、タンパク質分解のためのサイクリンＢおよびセキュリンを標的とし、対の染色体の分裂および有糸分裂の完了に導く。

Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性変異は、微小管脱安定化剤で出芽酵母細胞を処理することより有糸分裂の進行遅延を妨げたので、これによりＢｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質として同定されるに至った[Roberts BT et al., Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]。最近の文献のいくつかは、Ｂｕｂ１が有糸分裂中に複数の役割を演ずる証拠を提供しており、これはEloweによりレビューされている[Elowe S, Mol. Cell. Biol. 31, 3085, 2011]。特に、Ｂｕｂ１は二倍になった染色体の動原体に結合し、おそらく有糸分裂チェックポイント複合体を形成するためにタンパク質を折りたたむことにより作用する、最初の有糸分裂チェックポイントタンパク質の一つである。さらに、ヒストンＨ_２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１はタンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在させ、対染色体の未熟分離を阻止する[Kawashima et al. Science 327, 172, 2010]。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と共に、タンパク質サバイビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰおよびオーロラＢを含む染色体パッセンジャー複合体の結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機構内の張力センサーと考えられ、これはシンテリック結合(両姉妹動原体が１個の紡錘極に結合)またはメロテリック結合(１個の動原体が２個の紡錘極に結合)のような誤って形成された微小管−動原体結合を分解する[Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]。

不完全有糸分裂チェックポイント機能は異数性および腫瘍形成と結び付けられてきた[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008]。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全阻害が腫瘍細胞における重度の染色体誤分離およびアポトーシス誘発に至ることが認識されている[Kops GJ et al., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M and Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007]。従って、Ｂｕｂ１キナーゼのような有糸分裂チェックポイントの要素の薬理学的阻害を介する有糸分裂チェックポイント抑止は、固形腫瘍、例えば癌、肉腫、白血病およびリンパ系悪性腫瘍または未制御の細胞増殖と関連する他の障害を含む増殖性障害の処置の新しいアプローチとなる。

本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。

ビンカアルカロイド類、タキサン類またはエポチロン類のような確立された抗有糸分裂剤は有糸分裂チェックポイントを活性化し、微小管動態を安定化または脱安定化することにより有糸分裂停止を誘発する。この停止は、２個の娘細胞を形成するために二倍になった染色体の分離を阻止する。有糸分裂の長期の停止により、細胞は細胞質分裂を欠いた有糸分裂終了(有糸分裂スリップまたは順応)または有糸分裂カタストロフを強制され、細胞死に至る[Rieder CL and Maiato H, Dev. Cell 7, 637, 2004]。対照的に、Ｂｕｂ１の阻害剤は有糸分裂チェックポイントの確立および／または機能を阻止し、これは最終的に重度の染色体誤分離、アポトーシス誘発および細胞死をもたらす。

これらの知見は、Ｂｕｂ１阻害剤が、ヒトのような温血動物における、例えば癌、炎症、関節炎、ウィルス疾患、心血管疾患または真菌疾患のような、亢進された未制御の増殖性細胞過程が関与する増殖性障害の処置に治療的価値があることを示唆する。

特に、ヒトまたは動物身体の種々の臓器の組織における未制御の増殖性細胞過程により発現される癌疾患が、十分な薬物治療が既に存在する制御された疾患であるとは未だ見なされていないとの事実から、好ましくは新規標的を阻害し、新規治療選択肢を提供する、さらなる新規の治療的に有用な薬物に対する強い要望がある。

発明の記載
それ故に、Ｂｕｂ１の阻害剤は、単剤としてまたは他の薬物との組み合わせで、治療選択肢を補う価値ある化合物である。

第一の面によって、本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^２／Ｒ^３は互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、１−６Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ_２、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−６Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個は、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらなる二重結合を含んでよくおよび／または場合によりオキソ(＝Ｏ)基および／または１−４Ｃ−アルキル基で置換されていてよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成でき、
ｎは０〜３であり、
Ｒ^６は
(ａ) 水素、
(ｂ) ヒドロキシ、
(ｃ) シアノ、
(ｄ) 場合により次のもので独立して１回以上置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) ＯＨ、
(ｄ２) −Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ３) Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
(ｄ４) Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ５) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ６) −Ｓ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ７) −Ｓ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ８) −ＳＯ_２−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ９) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ１０) 場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９またはオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリル、
(ｄ１１) 場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
(ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
(ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
(ｈ) ＣＯＯＲ^９、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｊ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
(ｋ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｌ) 場合によりヒドロキシ、ＮＨ(ＣＯ)ＯＲ^９で置換されていてよい−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
であり、

Ｒ^７は
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル、
(ｃ) １−６Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) フェニル環が場合により水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
(ｋ) ヘテロアリール
であるか、
または
場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により(１−６Ｃ−アルキル)−ＯＨ、(１−６Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されていてよく、
Ｒ^８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ^９は
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−(ＣＯ)−(１−６Ｃ−アルキル)、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ^９から選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により１〜２個のフッ素原子またはＣＯＯＲ^９で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する。〕
の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

本発明のさらなる面において、本発明は、
Ｒ^１が水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^２／Ｒ^３が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシから選択され、
Ｒ^４が独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−６Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらに二重結合および／またはカルボニル基および／または１−４Ｃ−アルキル基を含んでよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成し、
ｎが０〜３であり、
Ｒ^６が
(ａ) 水素、
(ｂ) ヒドロキシ、
(ｃ) シアノ、
(ｄ) 場合により次のもので置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) １〜２個のＯＨ、
(ｄ２) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ３) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ４) ヘテロシクリル、
(ｄ５) 場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
(ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
(ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｉ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
(ｊ)
(ここで、＊は結合点である)であり、
Ｒ^７が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル、
(ｃ) １−６Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
(ｋ) ヘテロアリール
であるか、または
場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、これらが結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合によりヒドロキシ−(１−６アルキル)で置換されていてよく、
Ｒ^８が水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
ｍが０〜４であり、
Ｒ^９が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ^１０およびＲ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよい５〜６員ヘテロ環式環を形成する、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

本発明の他の面は、
Ｒ^１が水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^２／Ｒ^３が、互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^４が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ_２、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−３Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらなる二重結合を含んでよくおよび／または場合によりオキソ(＝Ｏ)基および／または１−３Ｃ−アルキル基で置換されていてよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成し、
ｎが０〜３であり、
Ｒ^６が
(ａ) 水素、
(ｂ) ヒドロキシ、
(ｃ) シアノ、
(ｄ) 場合により次のもので独立して１回以上置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) ＯＨ、
(ｄ２) −Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｄ３) Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
(ｄ４) Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ５) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ６) −Ｓ−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｄ７) −Ｓ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｄ８) −ＳＯ_２−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｄ９) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ１０) 場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９またはオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリル、
(ｄ１１) 場合により独立してシアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)で１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
(ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
(ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
(ｈ) ＣＯＯＲ^９、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｊ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
(ｋ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｌ) 場合によりヒドロキシ、ＮＨ(ＣＯ)ＯＲ^９で置換されていてよい−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ^７が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−３Ｃ−アルキル、
(ｃ) １−３Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
(ｋ) ヘテロアリール
であるかまたは
場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、(１−３Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されていてよく、
Ｒ^８が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
ｍが０〜４であり、
Ｒ^９が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−３Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−(ＣＯ)−(１−３Ｃ−アルキル)、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ^９であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに場合により１〜２個のフッ素原子またはＣＯＯＲ^９で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する、
上記式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^２／Ｒ^３が、互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシであり、
Ｒ^４が独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−６Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−６Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−６−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらに二重結合および／またはカルボニル基および／または１−４Ｃ−アルキル基を含んでよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成し、
ｎが０〜３であり、
Ｒ^６が
(ａ) 水素、
(ｂ) ヒドロキシ、
(ｃ) シアノ、
(ｄ) 場合により次のもので置換されていてよい１−４Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) １〜２個のＯＨ、
(ｄ２) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ３) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ４) ヘテロシクリル、
(ｄ５) 場合により独立してヘテロアリールで独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
(ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｆ) ３−６Ｃ−シクロアルコキシ、
(ｇ) １−４Ｃ−ハロアルコキシ、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｉ) 場合によりＣＮで置換されていてよいＯ−ヘテロアリール、
(ｊ)
(ここで、＊は結合点である)
であり、
Ｒ^７が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−４Ｃ−アルキル、
(ｃ) １−４Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
(ｋ) ヘテロアリール
であるかまたは
場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、これらが結合している窒素原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、場合によりヒドロキシ−(１−４Ｃ−アルキル)で置換されていてよい６員環を形成し、
Ｒ^８が水素、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノであり、
ｍが０〜４であり、
Ｒ^９が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよい５〜６員ヘテロ環式環を形成する、
上記式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明の他の面は、
Ｒ^１が水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^２／Ｒ^３が、互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^４が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−(２−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−４Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらなる二重結合を含んでよくおよび／または場合によりオキソ(＝Ｏ)基および／または１−４Ｃ−アルキル基で置換されていてよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成でき、
ｎが０〜３であり、
Ｒ^６が
(ａ) 水素、
(ｂ) ヒドロキシ、
(ｄ) 場合により次のもので独立して１回以上置換されていてよい１−４Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) ＯＨ、
(ｄ２) −Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｄ３) Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
(ｄ４) Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ５) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ６) −Ｓ−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｄ７) −Ｓ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｄ８) −ＳＯ_２−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｄ９) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ１０) 場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９またはオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリル、
(ｄ１１) 場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
(ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
(ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
(ｈ) ＣＯＯＲ^９、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｊ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
(ｋ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｌ) 場合によりヒドロキシ、ＮＨ(ＣＯ)ＯＲ^９で置換されていてよい−Ｏ−(２−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ^７が
(ａ) 水素、
(ｂ) (１−４Ｃ−アルキル)−ヘテロアリール、
(ｃ) １−４Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
(ｋ) ヘテロアリール
であるかまたは
場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、場合によりＯ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により(１−４Ｃ−アルキル)−ＯＨ、(１−４Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されていてよく、
Ｒ^８が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシであり、
ｍが０〜２であり、
Ｒ^９が水素、場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)またはＣＯＯＲ^９であるかまたは
これらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに場合により１〜２個のフッ素原子またはＣＯＯＲ^９で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する、
上記式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素、ハロゲンであり、
Ｒ^２／Ｒ^３が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−ハロアルキルであり、
Ｒ^４が独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−４Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合よりさらに二重結合および／またはカルボニル基および／または１−４Ｃ−アルキル基を含んでよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成でき、
ｎが０〜３であり、
Ｒ^６が
(ａ) 水素、
(ｂ) ヒドロキシ、
(ｄ) 場合により次のもので置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) １〜２個のＯＨ、
(ｄ２) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ３) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
(ｋ)
(ここで、＊は結合点である)
であり、
Ｒ^７が
(ａ) 水素、
(ｃ) １−６Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル
であるかまたは
場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、これらが結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、場合によりヒドロキシ−(１−４Ｃ−アルキル)で置換されていてよく、
Ｒ^８が水素、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、
ｍが０〜２であり、
Ｒ^９が場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよい５〜６員ヘテロ環式環を形成する、
上記式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２／Ｒ^３が互いに独立して水素、ハロゲンであり、
Ｒ^４が独立して水素、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−４Ｃ−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
ｎが０〜３であり、
Ｒ^６が
(ａ) 水素、
(ｂ) ヒドロキシ、
(ｄ) 場合により次のもので置換されていてよい１−３Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) １〜２個のＯＨ、
(ｄ２) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｇ) １−３Ｃ−ハロアルコキシ、
(ｋ)
であり、
Ｒ^７が水素であり、
Ｒ^８が水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、１−３Ｃ−ハロアルキルであり、
ｍが０〜２であり、
Ｒ^９が場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよい５〜６員ヘテロ環式環を形成する、
上記式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２／Ｒ^３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシまたは１−３Ｃ−ハロアルコキシであり、
Ｒ^４が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、−１−４Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、(１−４Ｃ−アルキル)−ＯＨ、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(１−３Ｃ−アルキル)、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(１−４Ｃ−アルキル)、(１−３Ｃ−アルキル)−ＣＯＯＨ、−(１−４Ｃ−アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＨ−(３−６Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヘテロアリール、−Ｓ−ＣＦ_３、ＳＦ_５であり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、互いに一体となって−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−(ＣＨ_３)Ｃ＝ＣＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ_２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−(ＣＨ_２)_２−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−を形成でき、これが、さらに、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって５〜７員環を形成し、
ｎが０、１、２、３であり、
Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−シクロプロピル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＮＨ_２、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−Ｏ(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３−フルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３,３−ジフルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ(１−３Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−Ｎ−ピペリジニル、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−Ｓ−(２−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＳＯ_２−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＳＯ−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ここで、＊は結合点である)、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)ヘテロアリール、場合により１回以上シアノで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)−(Ｎ、Ｏから成る群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、場合によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリル)、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)−(ヘテロアリール)−(１−３Ｃ−アルキル)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、場合により−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２で置換されていてよい−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)−ヘテロシクリルであるかまたは
Ｒ^６がＲ^７と一体となって、アミノ基を担持するＲ^７の窒素原子を含み、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、オキソ(＝Ｏ)、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨＯまたは(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨで置換されていてよい６員環であり、
Ｒ^７が水素、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ここで、＊は結合点である)、−(１−３Ｃ−アルキル)ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(１−３Ｃ−アルキル)−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)または場合によりハロゲン、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(１−３Ｃ−アルキル)で１回以上置換されていてよいベンジルであり、
Ｒ^８が水素、フッ素、シアノ、ＣＦ_３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(１−３Ｃ−アルキル)、Ｃ(Ｏ)(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨであり、
ｍが０、１または２であり、
Ｒ^１０／Ｒ^１１が水素、１−３Ｃ−アルキル、(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)(１−３Ｃ−アルキル)である、
上記式(Ｉ)の化合物またが該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２／Ｒ^３が独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ_３または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３であり、
Ｒ^４が互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、シアノ、−ＣＨ_３、−Ｃ_３Ｈ_９、シクロプロピル、１−プロペニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリノ)、−ＳＯ_２−ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ_２−(Ｎ−モルホリノ)、５−メチル−オキサ−ジアゾール−３−イル、−Ｓ−ＣＦ_３、ＳＦ_５であり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−(ＣＨ_３)Ｃ＝ＣＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ_２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−(ＣＨ_２)_２−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−を形成し、
ｎが０、１、２、３であり、
Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、
(ここで、＊は結合点である)、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ_２−テトラゾリル、−Ｏ−ピリジン−４−イル、−Ｏ−(３−シアノ−ピリジン−４−イル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２であるかまたは
Ｒ^６が、Ｒ^７と一体となって、アミノ基を担持するＲ^７の窒素原子を含み６員環を形成し、これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらにカルボニル基または−ＣＨ_２−ＯＨで置換されていてよく、
Ｒ^７が水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシエチル、
(ここで、＊は結合点である)、−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、ピリジン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３または場合によりフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３で１回以上置換されていてよいベンジルであり、
Ｒ^８が水素、フッ素、シアノ、ＣＦ_３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_２−ＯＨであり、
ｍが０、１または２であり、
Ｒ^９が水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、ヒドロキシエチルであり、
Ｒ^１０／Ｒ^１１が互いに独立して水素、メチル、ヒドロキシエチルである、
上記式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２／Ｒ^３が独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ_３または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３であり、
Ｒ^４が互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、シアノ、−ＣＨ_３、−Ｃ_３Ｈ_９、シクロプロピル、１−プロペニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリノ)、−ＳＯ_２−ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ_２−(Ｎ−モルホリノ)、５−メチル−オキサ−ジアゾール−３−イルであり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−(ＣＨ_３)Ｃ＝ＣＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ_２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−(ＣＨ_２)_２−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−を形成でき、
ｎが０、１、２または３であり、
Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、
(ここで、＊は結合点である)であり、
Ｒ^７が水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシエチル、
(ここで、＊は結合点である)、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３または場合によりフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３で１回以上置換されていてよいベンジルであり、
Ｒ^８が水素、フッ素、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２であり、
ｍが０、１または２であり、
Ｒ^９が水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、ヒドロキシエチルであり、
Ｒ^１０／Ｒ^１１が互いに独立して水素、メチル、ヒドロキシエチルである、
上記式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２／Ｒ^３が独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨ_３または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３であり、
Ｒ^４が互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、シアノ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、−ＣＨ_３、−Ｃ_３Ｈ_７、シクロプロピル、１−プロペニル、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリニル)、−ＳＯ_２−ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ_２−(Ｎ−モルホリニル)、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_３)、５−メチル−オキサ−ジアゾール−３−イル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピラゾリル、−Ｓ−ＣＦ_３、ＳＦ_５であり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、一体となって、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−(ＣＨ_３)Ｃ＝ＣＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ_２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−(ＣＨ_２)_２−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−を形成し、これが、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、５員、６員または７員環を形成し、
ｎが０、１、２、３であり、
Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＮＨ_２、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３−フルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３,３−ジフルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−Ｎ−ピペリジニル、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２(モルホリン−４−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−(モルホリン−２−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−(モルホリン−２−イル−４−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボキシレート)、−Ｏ−ＣＨ_２−(ピロリジン−２−オン−５−イル)、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ_２−ＣＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＣＨ(ＣＨ_３)_２、
(ここで、＊は結合点である)、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ_２−テトラゾリル、−Ｏ−ピリジン−４−イル、−Ｏ−(３−シアノ−ピリジン−４−イル)または−Ｏ−ＣＨ_２−(オキサジアゾール)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３であり、
Ｒ^７が水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシエチル、
(ここで、＊は結合点である)、−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、ピリジン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３または場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３で１回以上置換されていてよい
ベンジルであるかまたは
場合により、Ｒ^６がピリミジン環系の５位に存在するとき、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに場合により−ＣＨ_２−ＯＨまたは−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨＯ置換されていてよく、
Ｒ^８が水素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２−ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_３であり、
ｍが０、１または２である、
上記式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素またはメチルであり、
Ｒ^２／Ｒ^３が独立して水素、フッ素、塩素、メチルであり、
Ｒ^４が水素、シクロプロピル、ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨＦ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３であり、
Ｒ^６が水素、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＮＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ_２−ＯＨ、
−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−(ピロリジン−２−オン−５−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−(ピペリジン−４−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−(モルホリン−２−イル)であり、
Ｒ^７が水素であり、
Ｒ^８が水素、ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_３である、
上記式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素またはメチルであり、
Ｒ^２／Ｒ^３が水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、メトキシであり、
Ｒ^４がシアノ、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、ｔｅｒｔ.−ブトキシ、ＣＦ_３、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２であり、
ｎが１であり、
Ｒ^６がＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｓ−ＣＨ_３、Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ_２−ＣＨ_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＮＨ_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−Ｏ−ＣＨ_２−[モルホリン−２−イル−(４−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３)]、−Ｏ−(ＣＨｙ)_２−モルホリン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ_２−(３−メトキシメチル−オキサジアゾール−５−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３,３−ジフルオロアゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３−フルオロアゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−(ピロリジン−２−オン−５−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−(１−ピペリジン)、ＳＯ_２−ＣＨ(ＣＨ_２)_２、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５であり、
Ｒ^７がＮＨ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３であり、
Ｒ^８がフッ素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２−ＯＨであり、
ｍが１、２である、
上記式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のさらに別の面は、
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２／Ｒ^３が互いに独立して水素、フッ素、塩素であり、
Ｒ^４が−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、(２−４Ｃ−アルキル)−ＯＨ、３−５Ｃ−シクロアルキル、２−３Ｃ−アルケニルであり、
Ｒ^６が
(ここで、＊は結合点である)、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＮＨ_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)ヘテロシクリル(これは場合によりオキソ(＝Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＯＲ^９で置換されていてよい)、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＳＯ−(２−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＳＯ_２−(２−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキル)−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ_２)−ヘテロシクリル、−Ｏ−(ＣＨ_２)−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ_２)−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
Ｒ^７が水素であり、
Ｒ^８が水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
Ｒ^９が水素、場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)またはＣＯＯＲ^９であるかまたは
これらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに場合により１〜２個のフッ素原子またはＣＯＯＲ^９で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する、
上記式(Ｉ)の化合物またはその塩である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２／Ｒ^３が互いに独立して水素、フッ素、塩素であり、
Ｒ^４が−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ(ＣＨ_３)_３−ＯＨ、シクロプロピル、プロペニル、−Ｏ−Ｃ(ＣＨ_３)_３であり、
Ｒ^６が
(ここで、＊は結合点である)、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−ＮＨ_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)ヘテロシクリル(これは場合によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよい)、−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ_２)−ヘテロシクリル、−Ｏ−(ＣＨ_２)−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ_２)−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
Ｒ^７が水素であり、
Ｒ^８が水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
Ｒ^９が水素、場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)またはＣＯＯＲ^９であるかまたは
これらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに場合により１〜２個のフッ素原子またはＣＯＯＲ^９で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する、
上記式(Ｉ)の化合物またはその塩である。

本発明の一つの面において、上記式(Ｉ)の化合物は次のものから成る群から選択されるまたは該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
２−[１−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−２−{１−[３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−クロロ−４,５−ジメチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−２−{１−[４−(ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル)−２−[１−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{１−[(６−ブロモ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
２−[１−(２−クロロ−４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−[１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−(１−{３−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)−２−[１−(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−２−{１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−[１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
メチル３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート、
メチル３−クロロ−４−{[(２−{１−[２−クロロ−４−(メトキシカルボニル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシピリミジン−４−イル)(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}ベンゾエート、
２−[１−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,３−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(４−エトキシ−２,３−ジフルオロベンジル)−２−[１−(４−エトキシ−２,３−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−{１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−Ｎ−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−２−{１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}ピリミジン−４−アミン、
メチル２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(２,４,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−Ｎ−(２,４,６−トリフルオロベンジル)−２−[１−(２,４,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロ−４−ヨードベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−ブロモベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、

Ｎ−(２−ブロモベンジル)−２−[１−(２−ブロモベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
[３−フルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]酢酸、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン
５−メトキシ−２−[１−(４−プロピルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−２−{１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
７−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン、
２−[１−(２−クロロ−４−ヨードベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(３,５−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{１−[２−クロロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−クロロ−５−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
７−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−フルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
４−{[{２−[１−(４−シアノ−２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}−３−フルオロベンゾニトリル、
２−{１−[２,６−ジクロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]アセテート、
２−[１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゼンスルホンアミド、
６−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−１−ベンゾフラン−２(３Ｈ)−オン、
２−{１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート、
エチル２−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]−２−メチルプロパノエート、
４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、

５−メトキシ−２−{１−[４−(モルホリン−４−イルスルホニル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
Ｎ−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−２−{１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−{１−[３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}ピリミジン−４−アミン、
３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
５−メトキシ−２−{１−[２−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジフルオロ−３−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロ−６−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンズアミド、
２−[３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェノキシ]酢酸エチル、
２−[１−(２,６−ジフルオロ−４−プロポキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
{３−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
{３−[({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
(３−{[(２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−{[３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル]メトキシ}ピリミジン−４−イル)(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}オキセタン−３−イル)メタノール、
１−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、

２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]−Ｎ−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]ピリミジン−４−アミン、
５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２−[１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)ピリミジン−４−アミン、
５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
１−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)−３−(ピペリジン−１−イル)プロパン−２−オール、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル２−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]モルホリン−４−カルボキシレート、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−{[３−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メトキシ}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)アセテート、
１−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)−２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エトキシ]エタノール、
ギ酸−(５Ｓ)−５−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オン(１：１)、
(５Ｒ)−５−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[２−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバメート、

２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)−１−(３−フルオロアゼチジン−１−イル)エタノン、
(５Ｓ)−５−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル[２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エチル]カルバメート、
Ｎ−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−８−(ピリジン−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル}メチル)ホルムアミド、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−{２,６−ジフルオロ−４−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
１−[３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]エタノン、
[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]メタノール、
２−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]エタノール、
２−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]−２−メチルプロパン−１−オール、
[４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−イル]メタノール、
２−[３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]プロパン−２−オール、
１−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]−２−メチルプロパン−２−オール、
２−[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]プロパン−２−オール
５−(ジフルオロメトキシ)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−(ジフルオロメトキシ)−Ｎ−(ジフルオロメチル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、

４−[(ジフルオロメチル)(ピリジン−４−イル)アミノ]−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−オール、
２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−４−アミン、
３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール、
(２Ｓ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール、
(２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール、
２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
２−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
エチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
２−ヒドロキシエチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
５−(シクロプロピルオキシ)−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン塩酸塩(１：１)、
(２Ｓ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール塩酸塩(１：１)、
２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール塩酸塩(１：１)、
２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン塩酸塩(１：１)、
[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]メタノール塩酸塩(１：１)、
(２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール塩酸塩(１：１)、
Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミド、

Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−２−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミド、
Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−２−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミド、
２−[{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}(ピリジン−４−イル)アミノ]エタノール、
(３−{[{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}オキセタン−３−イル)メタノール、
２−{１−[４−ブロモ−２−フルオロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{１−[４−ブロモ−２,６−ビス(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸、
({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)酢酸、
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンズアミド、
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２,４−ジクロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンズアミド、
[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル](モルホリン−４−イル)メタノン、
３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−[１−(４−エチニル−２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
{２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−８−(ピリジン−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル}メタノール、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、

２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジ(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
メチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
２−[(３−{４−[(２,６−ジメチルピリジン−４−イル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−イル}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)メチル]−５−エトキシ−３−フルオロフェノール、
４−({５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
４−({５−メトキシ−２−[１−(４−プロピルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
４−({５−メトキシ−２−[１−(４−プロピルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
４−({２−[１−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
４−({４−[(３−シアノピリジン−４−イル)アミノ]−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−イル}オキシ)ピリジン−３−カルボニトリル、
５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリミジン−４−アミン、
３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸、
ギ酸−３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド(１：１)、
３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボン酸、
エチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド、

４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩(１：１)、
Ｎ−(２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,６−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(ジフルオロメチル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(エナンチオマー１)、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(エナンチオマー２)、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−(２−アミノエトキシ)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(モルホリン−２−イルメトキシ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
Ｎ−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン、
２−[１−(３−アミノ−２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]アセトアミド、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン。

本発明の一つの面は、下記に名前を挙げる全ての化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
２−[１−(２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
５−メトキシ−２−{１−[２−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジフルオロ−３−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロ−６−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンズアミド、
２−[３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェノキシ]酢酸エチル、
２−[１−(２,６−ジフルオロ−４−プロポキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
１−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)−３−(ピペリジン−１−イル)プロパン−２−オール、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル２−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]モルホリン−４−カルボキシレート、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−{[３−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メトキシ}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)アセテート、
１−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)−２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、

２−[２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エトキシ]エタノール、
ギ酸−(５Ｓ)−５−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オン(１：１)、
(５Ｒ)−５−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[２−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバメート、
２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)−１−(３−フルオロアゼチジン−１−イル)エタノン、
(５Ｓ)−５−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オン、
Ｎ−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−８−(ピリジン−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル}メチル)ホルムアミド、
[４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−イル]メタノール、
({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)酢酸、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
２−[(３−{４−[(２,６−ジメチルピリジン−４−イル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−イル}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)メチル]−５−エトキシ−３−フルオロフェノール、
４−({５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
４−({５−メトキシ−２−[１−(４−プロピルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
４−({２−[１−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、

５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(エナンチオマー１)、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(エナンチオマー２)、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−(２−アミノエトキシ)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(モルホリン−２−イルメトキシ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
Ｎ−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン、
２−[１−(３−アミノ−２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]アセトアミド、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン。

本発明の一つの面において、上記式(Ｉ)の化合物は次のものから成る群から選択される
または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
２−[１−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−２−{１−[３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−クロロ−４,５−ジメチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−２−{１−[４−(ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル)−２−[１−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{１−[(６−ブロモ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
２−[１−(２−クロロ−４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−[１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−(１−{３−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)−２−[１−(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−２−{１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、

Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−[１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
メチル３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート、
メチル３−クロロ−４−{[(２−{１−[２−クロロ−４−(メトキシカルボニル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシピリミジン−４−イル)(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}ベンゾエート、
２−[１−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,３−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(４−エトキシ−２,３−ジフルオロベンジル)−２−[１−(４−エトキシ−２,３−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−{１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−Ｎ−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−２−{１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}ピリミジン−４−アミン、
メチル２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(２,４,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−Ｎ−(２,４,６−トリフルオロベンジル)−２−[１−(２,４,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロ−４−ヨードベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−ブロモベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２−ブロモベンジル)−２−[１−(２−ブロモベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
[３−フルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]酢酸、
５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
５−メトキシ−２−[１−(４−プロピルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、

２−{１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−２−{１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
７−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン、
２−[１−(２−クロロ−４−ヨードベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(３,５−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{１−[２−クロロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−クロロ−５−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
７−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−フルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
４−{[{２−[１−(４−シアノ−２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}−３−フルオロベンゾニトリル、
２−{１−[２,６−ジクロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]アセテート、
２−[１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゼンスルホンアミド、
６−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−１−ベンゾフラン−２(３Ｈ)−オン、
２−{１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート、
エチル２−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]−２−メチルプロパノエート、
４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル
５−メトキシ−２−{１−[４−(モルホリン−４−イルスルホニル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
Ｎ−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−２−{１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、

５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−{１−[３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
{３−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
{３−[({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
(３−{[(２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−{[３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル]メトキシ}ピリミジン−４−イル)(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}オキセタン−３−イル)メタノール、
１−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]−Ｎ−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]ピリミジン−４−アミン、
５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２−[１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)ピリミジン−４−アミン、
５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−{２,６−ジフルオロ−４−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
１−[３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]エタノン、

[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]メタノール、
２−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]エタノール、
２−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]−２−メチルプロパン−１−オール、
２−[３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]プロパン−２−オール、
１−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]−２−メチルプロパン−２−オール、
２−[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]プロパン−２−オール、
５−(ジフルオロメトキシ)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
５−(ジフルオロメトキシ)−Ｎ−(ジフルオロメチル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−[(ジフルオロメチル)(ピリジン−４−イル)アミノ]−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−オール、
２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−４−アミン、
３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール、
(２Ｓ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール、
(２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール、
２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
２−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
エチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
２−ヒドロキシエチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
５−(シクロプロピルオキシ)−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、

２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン塩酸塩(１：１)、
(２Ｓ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール塩酸塩(１：１)、
２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール塩酸塩(１：１)、
２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン塩酸塩(１：１)、
[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]メタノール塩酸塩(１：１)、
(２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール塩酸塩(１：１)、
Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミド、
Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−２−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミド、
Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−２−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミド、
２−[{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}(ピリジン−４−イル)アミノ]エタノール、
(３−{[{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}オキセタン−３−イル)メタノール、
２−{１−[４−ブロモ−２−フルオロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{１−[４−ブロモ−２,６−ビス(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸、
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンズアミド、
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２,４−ジクロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンズアミド、
[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル](モルホリン−４−イル)メタノン、

３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−[１−(４−エチニル−２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
{２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−８−(ピリジン−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル}メタノール、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジ(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
メチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
４−({５−メトキシ−２−[１−(４−プロピルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
４−({４−[(３−シアノピリジン−４−イル)アミノ]−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−イル}オキシ)ピリジン−３−カルボニトリル、
５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリミジン−４−アミン、
３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸、
ギ酸−３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド(１：１)、
３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボン酸、
エチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩(１：１)、
Ｎ−(２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(２,６−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(ジフルオロメチル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン。

本発明の一つの面は、請求項５に記載するようなその表題名およびその構造ならびに実施例化合物において特に開示された全ての残基の下位組み合わせにより特徴付けられる実施例に記載の式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、その合成に使用するための中間体である。

本発明の一つの特定の面は、中間体(１−５)
〔式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびｍが上に定義した意味を有する〕
である。

個々に開示する本発明の態様が式(Ｉ)の化合物に関するときは、当該態様は、特許請求の範囲および実施例に開示する式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^１が水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^１がハロゲンである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^１が１−３Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^１が水素、１−３Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらに別の面は、
Ｒ^１が水素である、
上記式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^２／Ｒ^３が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、１−６Ｃ−アルコキシである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^２および／またはＲ^３が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシである、
上記式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^２および／またはＲ^３がハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素または塩素である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^２および／またはＲ^３が１−３Ｃ−ハロアルキル、特にＣＦ_３である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^２および／またはＲ^３が１−３Ｃ−ハロアルコキシ、特に−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^２および／またはＲ^３がフッ素、塩素、臭素、ＣＦ_３または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^２および／またはＲ^３がフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＦ_３または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらに別の面は、
Ｒ^２およびＲ^３がハロゲンまたは１−３Ｃ−ハロアルコキシ、特にフッ素、塩素または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^２および／またはＲ^３がヒドロキシ、(１−６Ｃ−アルコキシ)である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^２およびＲ^３が異なる、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^２およびＲ^３の位置の一方が水素であり、他方がハロゲン、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシまたは特にフッ素、塩素、臭素、ＣＦ_３または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^４が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ_２、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−６Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらなる二重結合を含んでよくおよび／または場合によりオキソ(＝Ｏ)基および／または１−４Ｃ−アルキル基で置換されていてよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成できる、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^４が水素である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^４が水素またはハロゲン、特に水素またはフッ素である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^４がヒドロキシ、ＮＯ_２またはＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から選択される、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^４が独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−６Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらに二重結合および／またはカルボニル基および／または１−４Ｃ−アルキル基を含んでよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成する、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^４が水素、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、ＣＯＯＨ、(１−３Ｃ−アルキレン)−ＣＯＯＨ、−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＣＯＯ−(１−３Ｃ−アルキル)、−ＣＯＯ−(１−４Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｎ−ヘテロシクリル)、−ＳＯ_２−ＮＨ−(３−６Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２−(Ｎ−ヘテロシクリル)から成る群から選択される、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらに別の面は、
Ｒ^４が水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、シアノ、ニトロ、−ＣＨ_３、−Ｃ_３Ｈ_９、シクロプロピル、１−プロペニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリノ)、−ＳＯ_２−ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ_２−(Ｎ−モルホリノ)、ＮＨ_２から成る群から選択される、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらに別の面は、
Ｒ^４が水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、シアノ、−ＣＨ_３、−Ｃ_３Ｈ_９、シクロプロピル、１−プロペニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリノ)、−ＳＯ_２−ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ_２−(Ｎ−モルホリノ)から成る群から選択される、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらに二重結合および／またはカルボニル基および／または１−４Ｃ−アルキル基を含んでよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成し、特にここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−(ＣＨ_３)Ｃ＝ＣＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ_２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−(ＣＨ_２)_２−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−を形成する、
式(Ｉ)の化合物である。

上記面の他の態様において、本発明は、ｎが０、１または２である、式(Ｉ)の化合物に関する。

本発明の他の面が
ｎが少なくとも１である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面が
ｎが１である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が
(ａ) 水素、
(ｂ) ヒドロキシ、
(ｃ) シアノ、
(ｄ) 場合により次のもので独立して１回以上置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) ＯＨ、
(ｄ２) −Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ３) Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
(ｄ４) Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ５) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ６) −Ｓ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ７) −Ｓ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ８) −ＳＯ_２−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ９) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ１０) 場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９またはオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリル、
(ｄ１１) 場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
(ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
(ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
(ｈ) ＣＯＯＲ^９、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｊ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
(ｋ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｌ) 場合によりヒドロキシ、ＮＨ(ＣＯ)ＯＲ^９で置換されていてよい−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^６が場合により独立して１回以上置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^６が、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、(１−６Ｃ−アルキル)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が場合によりヒドロキシまたはＮＨ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９で置換されていてよい−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキル)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が、場合により次のもので独立して１回以上置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) ＯＨ、
(ｄ２) −Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ３) Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
(ｄ４) Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ５) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ６) −Ｓ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ７) −Ｓ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ８) −ＳＯ_２−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ９) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ１０) 場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９またはオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリル、
(ｄ１１) 場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール
である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が、場合により次のもので独立して１回以上置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｄ２) Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
(ｄ３) Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ４) −Ｓ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ６) −Ｓ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ７) −ＳＯ_２−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｄ９) 場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９、オキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が
(ａ) 水素、
(ｂ) ヒドロキシ、
(ｃ) シアノ、
(ｄ) 場合により次のもので置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｄ１) １〜２個のＯＨ、
(ｄ２) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ３) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｄ４) ヘテロシクリル、
(ｄ５) 場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
(ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
(ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
(ｉ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
(ｊ)
(ここで、＊は結合点である)である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−(３−６Ｃ−シクロアルキル)、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＯＨ、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＮＨ_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＮＨ(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＳＯ_２Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−(場合により置換されていてよいヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)_２である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＮＨ_２、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３−フルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３,３−ジフルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−Ｎ−ピペリジニル、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２(モルホリン−４−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−(モルホリン−２−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−(モルホリン−２−イル−４−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボキシレート)、−Ｏ−ＣＨ_２−(ピロリジン−２−オン−５−イル)、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ_２−ＣＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＣＨ(ＣＨ_３)_２、
(ここで、＊は結合点である)、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ_２−テトラゾリル、−Ｏ−ピリジン−４−イル、−Ｏ−(３−シアノ−ピリジン−４−イル)または−Ｏ−ＣＨ_２−(オキサジアゾール)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、
−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ_２−テトラゾリル、−Ｏ−ピリジン−４−イル、−Ｏ−(３−シアノ−ピリジン−４−イル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、
−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ_２−テトラゾリル、−Ｏ−ピリジン−４−イル、−Ｏ−(３−シアノ−ピリジン−４−イル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、Ｒ^６が、アミノ置換基を担持するＲ^７に直に隣接したピリミジン環の５位にあるならば、Ｒ^６が、Ｒ^７と一体となって、アミノ置換基の窒素原子を含み５員または６員環であり、これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらにカルボニル基または−ＣＨ_２−ＯＨで置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、Ｒ^６が、アミノ置換基を担持するＲ^７に直に隣接したピリミジン環の５位にあるならば、Ｒ^６が、Ｒ^７と一体となって、アミノ置換基の窒素原子を含み５員または６員環であり、これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらにカルボニル基または−ＣＨ_２−ＯＨまたは−ＮＨ−ＣＨＯで置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の好ましい面は、
Ｒ^６が−Ｏ−(３−６Ｃ−シクロアルキル)、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＯＨ、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＮＨ_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＮＨ(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＳＯ_２Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−(場合により置換されていてよいヘテロアリール)、特に−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、
−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ_２−テトラゾリル、−Ｏ−ピリジン−４−イル、−Ｏ−(３−シアノ−ピリジン−４−イル)である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の好ましい面は、
Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(１−３Ｃ−ハロアルキル)、−Ｏ−(場合により１個のヒドロキシ基で置換されていてよい１−３Ｃ−アルキレン)−ＯＨ、−Ｏ(場合により１個のヒドロキシ基で置換されていてよい１−３Ｃ−アルキレン)−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｏ−(１−３−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＣＯＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)−(場合により１回以上フッ素で置換されていてよいへテロシクリル)、−Ｏ−(１−３−アルキレン)−(場合によりオキソ(＝Ｏ)基および／またはＣＯＯＲ^９基またはヒドロキシ基で置換されていてよいヘテロシクリル)、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＳＯ−ＣＨ_３、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)_２−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ここで、＊は結合点である)、−Ｏ−(１−３−アルキレン)−[場合によりＣＮまたは(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)で置換されていてよいヘテロアリール]である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の好ましい面は、
Ｒ^６が−Ｏ−(３−６Ｃ−シクロアルキル)、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＯＨ、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＮＨ_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＮＨ(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＳＯ_２Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)_２、−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−(場合により置換されていてよいヘテロアリール)、特に−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、
−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ_２−テトラゾリル、−Ｏ−ピリジン−４−イル、−Ｏ−(３−シアノ−ピリジン−４−イル)である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^６が−Ｓ−(１−６Ｃ−アルキル)、−ＳＯ−(１−６Ｃ−アルキル)または−ＳＯ_２−(１−６Ｃ−アルキル)で置換されている１−６Ｃ−アルコキシである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面は、
Ｒ^６がＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^６が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)_２またはシアノ、特に−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^７が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル、
(ｃ) １−６Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) フェニル環が場合により水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
(ｋ) ヘテロアリール
であるかまたは
場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により(１−６Ｃ−アルキル)−ＯＨ、(１−６Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^７が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル、
(ｃ) １−６Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
(ｋ) ヘテロアリール
であるかまたは
場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により(１−６Ｃ−アルキル)−ＯＨ、(１−６Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^７が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−３Ｃ−アルキル、
(ｃ) １−３Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) フェニル環が場合により水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
１−３Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
(ｋ) ヘテロアリール
であるかまたは
場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに、場合により(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、(１−３Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^７が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル、
(ｃ) １−６Ｃ−ハロアルキル、
(ｄ) １−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｅ)
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
(ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
(ｋ) ヘテロアリール
であるかまたは
場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、これらが結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合によりヒドロキシ−(１−６アルキル)で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^７が水素、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＯＨ、
(１−３Ｃ−アルキレン)−アリール、−(１−３Ｃ−アルキレン)−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^７が水素、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ここで、＊は結合点である)、ヘテロアリール、−(１−３Ｃ−アルキレン)−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)または場合によりハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(１−３−アルキル)で一回以上置換されていてよいベンジルであるか、または
場合により、Ｒ^６がピリミジン環系の５位に位置するとき、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに場合によりＣＨ_２−ＯＨまたは−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨＯで置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^７が水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシエチル、
−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、ピリジン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３または場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３で１回以上置換されていてよいベンジルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらに別の面は、
Ｒ^７が水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシエチル、
−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、ピリジン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３または場合によりフッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３で一回以上置換されていてよいベンジルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^７が場合により１回以上置換されていてよいベンジルであり、該置換基がハロゲン(特にフッ素、塩素)、シアノ、１−３Ｃ−アルコキシ(特にメトキシ、エトキシ)、１−３Ｃ−ハロアルコキシ(特に−ＯＣＦ_３、−Ｏ−ＣＦ_２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３)から成る群から選択される、
式(Ｉ)の化合物である。

他の面において、ベンジル基が１回、２回、３回または４回置換されている。

本発明の他の面は、
Ｒ^８が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^８が水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^８が水素、シアノ、１−３Ｃ−ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(１−３Ｃ−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(１−４Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−ＯＨ、特に水素、シアノ、ＣＦ_３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ_２)_２−ＯＨである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^８がヒドロキシ−(１−６Ｃ−アルキル)である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^８が水素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、特に水素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ＣＦ_３、メトキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_３である、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらに別の面は、ｍが０である、式(Ｉ)の化合物である。
本発明の他の面は、ｍが０または１である、式(Ｉ)の化合物である。
本発明の他の面は、ｍが０、１または２から選択される、式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面が式(Ｉ)の化合物、
Ｒ^９が
(ａ) 水素、
(ｂ) 場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^９が水素、１−４Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、特に水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、ヒドロキシエチルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−(ＣＯ)−(１−６Ｃ−アルキル)、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ^９から選択されるかまたは
これらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により１〜２個のフッ素原子またはＣＯＯＲ^９で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^１０／Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、特に水素、メチル、ヒドロキシエチルである、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−(ＣＯ)−(１−６Ｃ−アルキル)であるかまたは
これらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、場合により、１〜２個のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシであるか、または
これらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよい５〜６員ヘテロ環式環を形成する、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の面は、
Ｒ^１０、Ｒ^１１がこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１〜２個のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてよい４員ヘテロ環式環を形成する、
式(Ｉ)の化合物である。

本発明のさらなる面はその塩類、特にその塩酸塩類として存在する、式(Ｉ)の化合物である。

本発明の他の態様は、特許請求の範囲により包含されると定義されるヒドロキシピリジンの互変異性形態であり、式(Ｉ)の化合物はこのようなヒドロキシピリジンを含むはずである：

本発明の他の態様は、特許請求の範囲に開示された請求項による化合物であり、ここで、定義は、下記に開示され、または特に実施例化合物の開示された基およびその下位の組み合わせに開示されるとおりである、好ましいまたはより好ましい定義に従い限定される。

定義
ここで、場合により置換されていてよいと記載される構成要素は、特記されない限り、すべての可能な位置で１回以上、互いに独立して置換されていてよい。いずれかの可変基が何れかの構成要素で１回を超えて存在するとき、それぞれの定義は独立している。

特許請求の範囲および明細書で特に断らない限り、下に定義した構成要素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、シアノ、(＝Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１１、−ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ^１１から選択される同一のまたは異なる置換基で、１回以上置換され得る。ハロゲンで複数置換されているアルキル要素は、また例えばＣＦ_３のような完全にハロゲン化されたアルキル基を含む。

例えば−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)−(３−７Ｃ−シクロアルキル)のように要素が一個を超える部分から成り得るため、可能な置換基の位置は、これらの部分のあらゆる適切な位置にあり得る。要素の先頭のハイフンは、分子の残りへの結合点を示す。環が置換され得るため、該置換基は環の任意の適切な位置であり、適切であれば、環窒素原子上でもある。

用語“含む”は、本明細書で使用するとき、“から成る”を含む。
明細書で“上記のとおり”または“上記”と記載したとき、本明細書中でそれ以前になされているすべての記載を指称する。

本発明の記載において、“適切な”は、当業者の知識の範囲内の方法により化学的に可能であることを意味する。

“１−６Ｃ−アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、好ましくは１〜４個の炭素原子(１−４Ｃ−アルキル)、より好ましくは１〜３個の炭素原子(１−３Ｃ−アルキル)である。これと異なる数の炭素原子を有する他のアルキル構成要素は、その鎖の異なる長さを考慮に入れて、上記に従って定義される。通常“アルキレン”基と定義する、２個の構成要素の間の架橋基としてのアルキル鎖を含む構成要素は、好ましい鎖長を含み上記のアルキルについての定義に準じて定義され、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンを含む。

“２−６Ｃ−アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基である。その例は、ブト−２−エニル基、ブト−３−エニル(ホモアリル)基、プロプ−１−エニル基、プロプ−２−エニル(アリル)基およびエテニル(ビニル)基である。

“モノ−またはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ”基は、窒素原子の他に、１個または２個の上記１−４Ｃ−アルキル基を独立して含む。その例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基である。

本発明において、“ハロゲン”はヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは“ハロゲン”は塩素またはフッ素である。

“１−６Ｃ−ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。その例は、クロロメチルまたは２−ブロモエチルである。部分的または完全にフッ素化されたＣ１−Ｃ４−アルキル基に関して、その例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１,１−ジフルオロエチル、１,２−ジフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルおよびペンタ−フルオロエチルが挙げられ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルが好ましい。部分的または完全にフッ素化された１−６Ｃ−アルキル基は、用語１−６Ｃ−ハロアルキルに入る。

“１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。その例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１,２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。

“１−６Ｃ−アルコキシ”は、酸素原子に加えて、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を言う。その例は、ヘキソキシ基、ペントキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基およびメトキシ基であり、好ましいのはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。

“１−６Ｃ−ハロアルコキシ”は、酸素原子に加えて、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を言う。その例は、−Ｏ−ＣＦＨ_２、−Ｏ−ＣＦ_２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３である。好ましいのは−Ｏ−ＣＦ_２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３である。

“３−７Ｃ−シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルを意味する。

“３−７Ｃ−シクロアルキルオキシ”または“−Ｏ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)”は、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシ、好ましくはシクロプロピルオキシである。

“３−７Ｃ−ヘテロシクリル”または“ヘテロシクリル”は、４〜１０個、好ましくは４〜７個、より好ましくは５〜６個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２から成る群から独立して選択される１個、２個または３個、好ましくは１個または２個のヘテロ原子および／またはヘテロ基を含む、単または多環式、好ましくは単または二環式、より好ましくは単環式、非芳香族ヘテロ環式基を言う。ヘテロシクリル基は飽和でも一部不飽和でもよく、特に断らない限り、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または(＝Ｏ)から選択される同一または異なる置換基で一回以上置換されていてよく、ここで、１−４Ｃ−アルキルはさらにヒドロキシで置換されていてよく、二重結合の酸素原子は、適切な位置でヘテロシクリル環の炭素原子とともにカルボニル基を形成する。特に好ましいヘテロ環式基は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される２個までのヘテロ原子を有する４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル基であって、より好ましくは５〜６員ヘテロ環式基である。その例として、または好ましいものとして、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、３,３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、３,３−ジフルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４,４−ジフルオロピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチル−ホモピペラジニルがある。

“Ｎ−ヘテロシクリル”は、ヘテロ環式環に含まれる窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しているヘテロ環式基を言う。

用語“ヘテロアリール”は、５員ヘテロアリール基、すなわち、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(１,２,４−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルまたは１,２,３−トリアゾリル)、チアジアゾリル(１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリルまたは１,２,４−チアジアゾリル)およびオキサジアゾリル(１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリルまたは１,２,４−オキサジアゾリル)、ならびに６員ヘテロアリール基、すなわち、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル、さらに、フタリジニル−、チオフタリジニル−、インドリル−、イソインドリル−、ジヒドロインドリル−、ジヒドロイソインドリル−、インダゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンゾイミダゾリル−、ベンズオキサジノニル−、キノリニル−、イソキノリニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、シンノリニル−、フタラジニル−、１,７−または１,８−ナフチリジニル−、クマリニル−、イソクマリニル−、インドリジニル−、イソベンゾフラニル−、アザインドリル−、アザイソインドリル−、フラノピリジル−、フラノピリミジニル−、フラノピラジニル−、フラノピリダジニル−のような縮合環系を含むが、これらに限定されない、単環式５員または６員芳香族ヘテロ環または縮合二環式芳香族基であり、好ましい縮合環系はインダゾリルである。好ましい５員または６員ヘテロアリール基はフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましい５員または６員ヘテロアリール基は、例えば、フラン−２−イル、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イルまたはピリダジン−３−イルである。

一般的にそして特に記載しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体形態、例えばその位置異性体を含む。その例として、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを含み、または用語チエニルまたはチエニレンはチエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。

ここに記載するヘテロアリール基、ヘテロアリーレン基またはヘテロ環式基は、特記されない限り、任意の可能な位置、例えばいずれかの置換可能な環炭素原子または環窒素原子で、ある置換基または親分子基により置換されていてよい。同様に、あらゆるヘテロアリール基またはヘテロシクリル基が、化学的に適切であるならば、いずれかの適切な原子を介して分子の残りの部分に結合することが可能である。特記されない限り、ここに記載する、ヘテロアリール環またはヘテロアリーレン環の原子価が満たされていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を満たすために水素原子を有する。特記されない限り、４級化可能なアミノ型またはイミノ型環窒素原子(−Ｎ＝)を含む環は、好ましくは記載した置換基または親分子基により、これらのアミノ型またはイミノ型環窒素原子で４級化され得ない。

ＮＲ^１０Ｒ^１１基は、例えばＮＨ_２、Ｎ(Ｈ)ＣＨ_３、Ｎ(ＣＨ_３)_２、Ｎ(Ｈ)ＣＨ_２ＣＨ_３およびＮ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_３を含む。−ＮＲ^１０Ｒ^１１では、Ｒ^１０およびＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよい４〜６員ヘテロ環式環を形成するとき、該“ヘテロ環式環”は上記に定義するものである。特に好ましいのはモルホリニルである。

Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１基は、例えばＣ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２を含む。Ｒ^１０またはＲ^１１が水素でないならば、それはヒドロキシで置換されていてよい。−ＮＲ^１０Ｒ^１１では、Ｒ^１０およびＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって、４〜６員ヘテロ環式を形成するとき、該“ヘテロ環式環”は上記に定義され、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１の場合と同様に使用できる。

Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９基は例えばＣ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)Ｃ_３Ｈ_７、Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ_３)_２、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_４Ｈ_９、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_５Ｈ_１１、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_６Ｈ_１３を含み、Ｃ(Ｏ)Ｏ(１−６Ｃ−アルキル)について、アルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよく、置換されていてよい。

本発明の化合物において、“薬物動態プロファイル”は、適切な実験により測定される透過性、バイオアベイラビリティ、曝露および薬理学的効果の時間または強度のような薬力学的パラメータを含む、個々のパラメータまたはこれらの組み合わせを意味する。薬物動態プロファイルが改善された化合物は、例えば同じ効果を達成するために低用量で使用でき、長い作用時間を達成できまたはこれらの効果の組み合わせを達成できる。

本発明の化合物の塩類は、全ての無機および有機酸付加塩類および塩基類との塩類を、特に全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類および塩基類との塩類、特に薬学で慣用の全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類および塩基類との塩類を含む。

本発明の一つの面は、全ての無機および有機酸付加塩類、特に全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類、特に薬学で慣用の全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類を含む本発明の化合物の塩類である。本発明の他の面は、ジまたはトリカルボン酸類との塩類である。

酸付加塩類の例は、塩酸塩類、臭化水素酸塩類、リン酸塩類、硝酸塩類、硫酸塩類、スルファミン酸の塩類、ギ酸塩類、酢酸塩類、プロピオン酸塩類、クエン酸塩類、Ｄ−グルコン酸塩類、安息香酸塩類、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸塩類、酪酸塩類、サリチル酸塩類、スルホサリチル酸塩類、乳酸塩類、マレイン酸塩類、ラウリン酸塩類、リンゴ酸塩類、フマル酸塩類、コハク酸塩類、シュウ酸塩類、マロン酸塩類、ピルビン酸塩類、アセト酢酸塩類、酒石酸塩類、ステアリン酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、トルエンスルホン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、トリフルオロメタンスルホン酸塩類、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、ナフタレンジスルホン酸塩類およびトリフルオロ酢酸塩類を含むが、これらに限定されない。

塩基類との塩類の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、例えばエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リシン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩およびグアニジウム塩のようなＮＨ_３または１〜１６個のＣ−原子を有する有機アミン類から所望により誘導された塩類塩を含むが、これらに限定されない。
塩類は水不溶性および特に水可溶性塩類を含む。

当業者によると、本発明の式(Ｉ)の化合物ならびにその塩類は、例えば結晶形態で単離されたとき、種々の量の溶媒を含み得る。本発明の範囲内に含まれるのは、それ故本発明の式(Ｉ)の化合物の全ての溶媒和物および特に全ての水和物ならびに本発明の式(Ｉ)の化合物の塩類の全ての溶媒和物および特に全ての水和物である。

本発明における用語“組み合わせ剤”は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ剤、固定されていない組み合わせ剤またはキット・オブ・パーツで存在しとして製造される。

本発明における“固定された組み合わせ剤”は当業者に知られているように使用され、第一活性成分および第二活性成分が１個の単位投与量として、またはそれぞれが１個の製品として製造されている組み合わせ剤として定義される。“固定された組み合わせ剤”の一例は、該第一活性成分および該第二活性成分が同時投与のために混合されて１個の製剤とされている医薬組成物である。“固定された組み合わせ剤”の他の例は、該第一活性成分および該第二活性成分が混合されずに、それぞれ１単位とされている、医薬医薬組成物である。

本発明における“固定されていない組み合わせ剤”または“キット・オブ・パーツ”は当業者に知られているように使用され、該第一活性成分および該第二活性成分が１個を超える製剤単位で存在する組み合わせ剤として定義される。固定されていない組み合わせ剤またはキット・オブ・パーツの一つの例は、該第一活性成分および該第二活性成分が別々に存在する組み合わせ剤である。固定されていない組み合わせ剤またはキット・オブ・パーツの複数成分は、個々に、連続的に、同時に、一挙にまたは時間をおいて投与されてよい。

用語“(化学療法用)抗癌剤”の例は、^１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウムアセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、ガリウムニトレート、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ(メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカリドＫ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム−２２３クロライド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルＴ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア類、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物およびその塩類は互変異性体の形で存在でき、これは本発明の態様に包含される。

本発明の化合物は、その構造によって、種々の立体異性体形態で存在し得る。これらの形態は、立体配置的異性体または所望により立体配座異性体(アトロプ異性体のものを含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体)を含む。本発明は、それゆえに、エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらの混合物を含む。これらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物から、純粋立体異性体形態を当業者に知られた方法で、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で単離できる。本発明は、さらに、上記立体異性体の全ての混合物を、ラセミ体を含み、その比とは無関係に含む。

本発明の化合物および塩類のいくつかは種々の結晶形態(多形)で存在でき、これは本発明の範囲内である。

さらに、生物システム中で式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換される式(Ｉ)の化合物およびその塩類の誘導体(生物学的前駆体またはプロドラッグ)は本発明に包含される。該生物システムは、例えば哺乳動物、特にヒトである。生物学的前駆体は、例えば代謝過程により式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換される。

該本発明の化合物が驚くべき、かつ有利な特性を有することが本発明により判明し、これが本発明の基礎を成す。

特に、該本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを有効に阻害することが判明し、それゆえに、未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答の疾患または未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答が付随する疾患、特に、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移のような、未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答がＢｕｂ１キナーゼにより介在されるものの処置または予防に使用し得る。

下記の本発明の化合物の合成に使用する中間体、ならびに本発明の化合物の合成におけるその使用は本発明のさらなる一つの面である。好ましい中間体は、下記中間体実施例に記載したものである。

一般的方法
本発明の化合物は次のスキーム１〜６に従い製造できる。

後記のスキームおよび方法は、本発明の一般式(Ｉ)の化合物に至る合成経路を説明するものであって、これを限定することを意図しない。当業者には明らかなとおり、スキームに例示する変換の順番は種々の方法で変更できる。それ故に、スキームに例示する変換の順番は限定を意図しない。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８のいずれかの相互変換は、例示する変換の前、または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を次の段落に記載する。

一般式(Ｉａ)の化合物の製造のための一つの経路をスキーム１に記載する。この経路が実行可能でない場合、スキーム２を適用できる。

スキーム１ 一般式(Ｉａ)の化合物の製造経路(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８、ｍおよびｎは一般式(Ｉ)について記載した意味を有する、上記参照)。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６またはＲ^８のいずれかの相互変換は、例示する変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を次の段落に記載する。

化合物Ａ、ＢおよびＣは、当業者に理解され得るとおり、市販されているかまたは公知の方法に従い製造できる。具体例を次の段落に記載する。Ｘは例えばＣｌ、ＢｒまたはＩのような脱離基であるかまたは例えばｐ−トルエンスルホネートのようなアリールスルホネートまたは例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートのようなアルキルスルホネートである。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン(ボロン酸ピナコールエステル)のようなボロン酸エステルである。

好適に置換された１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル(Ａ)を、例えば臭化ベンジルのような一般式(Ｂ)の好適に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネートと、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、例えば炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下、−７８℃〜室温の範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(１−１)の１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル中間体を得る。

一般式(１−１)の中間体を、例えばナトリウムメタノラートのような適切なアルコラートと、例えば対応するアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒系中、室温〜各溶媒の沸点までの温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行い、例えば塩化アンモニウムのような適切なアンモニウム源と、例えば酢酸のような適切な酸の存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を５０℃で行い、一般式(１−２)の中間体に変換できる。

一般式(１−２)の中間体を、例えば３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリルのような一般式(１−３)の好適に置換された３,３−ビス(ジメチルアミノ)プロパンニトリルと、例えばピペリジンのような適切な塩基の存在下、例えば３−メチルブタン−１−オールのような適切な溶媒系中で、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を１００℃で行って、一般式(１−４)の中間体を得ることができる。

一般式(１−４)の中間体を、例えば４−ブロモピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートまたは炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下反応させ得る。所望により、例えば(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウムのような適切なパラジウム触媒および例えば１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)のような適切なリガンドを添加できる。本反応を、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で行い、好ましくは本反応を１００℃で行い、一般式(Ｉａ)の化合物を得る。あるいは、塩化アリルパラジウム二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)であるパラジウム触媒を、所望によりラセミ体の−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１,１’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス(２,４−ジ−ｔ−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたは好ましくは、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)であるリガンドを添加して使用できる。

あるいは、一般式(１−４)の中間体を、例えば(２−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸のような一般式(Ｃ)の適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンのような適切な活性化剤および例えば酢酸銅(II)のような適切な銅塩の存在下、例えばトリクロロメタンのような適切な溶媒系中で、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉａ)の化合物を得ることができる。

あるいは、一般式(１−４)の中間体を、例えば４−フルオロピリジン塩酸塩のようなＸ’がＦである一般式(Ｃ)の適切なピリジルフルオライドと、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中で、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を９０℃で行って、一般式(Ｉａ)の化合物を得ることができる。

一般式(Ｉ)の化合物は、スキーム２に記載する方法に従っても合成できる。

スキーム２ 一般式(Ｉ)の化合物の製造のための別経路(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｍおよびｎは一般式(Ｉ)について記載した意味を有する、上記参照。Ｒ’は例えばアルキルまたはベンジル、好ましくはメチルまたはエチルである)。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８のいずれかの相互変換は、例示する変換の前および／または後に達成できる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。さらなる具体例を次の段落に記載する。

式(Ｉｂ)の化合物を、スキーム１に記載した合成法を使用して製造できる；水素以外であるＲ^７の導入を、特に、スキーム５に記載の方法により実施し得る。化合物Ｂは、上記スキーム１の下に記載したとおり市販されているか、または当業者が理解するとおり、公的ドメインから入手可能な方法に従い製造できる。

一般式(Ｉｂ)の化合物を、例えばトリフルオロ酢酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合物のような適切な酸系で、例えばジクロロエタンのような適切な溶媒中、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理して、好ましくは本反応を室温で行い、一般式(１−５)の中間体に変換できる。

一般式(１−５)の中間体を、例えば臭化ベンジルのような一般式(Ｂ)の好適に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネートと、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒系中、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉ)の化合物を得ることができる。該反応は、Ｒ^７が水素であるとき、中間体(１−５)の二重変換も生じ、Ｒ^７がインダゾール窒素に結合したベンジル基と同一のベンジル基である化合物を標的化合物と一緒に形成させる。

一般式(Ｉａ)の化合物は、数例で、前記ビスベンジル化を避けるために、スキーム２ａに記載する方法に従い、付加的保護基を使用する経路で有利に製造できる。好ましくは、実施例２−１−３、２−２−３、２−３−３、２−４−３、２−５−３、２−６−３、２−７−３、２−８−３、２−９−３をこの経路で製造した。

スキーム２ａ 一般式(Ｉａ)の化合物の製造のための修飾経路(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８、ｍおよびｎは一般式(Ｉ)について記載した意味を有する、上記参照)。ＰＧ_１およびＰＧ_２は互いに独立して保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル(ｂｏｃ)、アリルオキシカルボニル(ａｌｌｏｃ)またはベンゾイルである。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６またはＲ^８のいずれかの相互変換を例示した変換の前および／またはあとに達成できる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。さらなる具体例を次の段落に記載する。

化合物Ｂは、上記スキーム１で記載したとおり市販されているか、または当業者が理解するとおり、公知の方法に従い製造できる。

スキーム２に準じて入手可能な一般式(１−５ａ)の中間体を、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような適切な保護基により、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのような適切な反応材を、例えば水酸化ナトリウム水溶液のような適切な塩基の存在下、例えばメタノールのような適切な溶媒系中、０℃〜室温の範囲の温度で用いて保護し、好ましい本反応を室温で行って、一般式(１−８)の化合物を得ることができる。

一般式(１−８)の中間体を、例えばアリルオキシカルボニルまたはベンゾイルのような適切な保護基で、例えばクロロギ酸アリルまたはベンゾイルクロライドのような適切な反応材を、例えばピリジンのような適切な溶媒系中、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で用いて保護し、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(１−９)の化合物を得ることができる。

一般式(１−９)の中間体を、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な条件下、例えばジオキサンまたはジクロロメタンのような適切な溶媒系中、０℃〜室温の範囲の温度で脱保護して、一般式(１−１０)の化合物を得ることができる。

一般式(１−１０)の中間体を、例えば臭化ベンジルのような一般式(Ｂ)の好適に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネート、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒系中、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(１−１１)の化合物を得ることができる。

一般式(１−１１)の中間体を、例えばピロリジン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたは水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適切な条件下、例えばジオキサン、水、テトラヒドロフランまたはエタノールのような適切な溶媒系中で、０℃〜室温の範囲の温度で脱保護して、一般式(Ｉａ)の化合物を得ることができる。

一般式(Ｉｅ)および(Ｉｄ)の化合物を、一般式(Ｉｃ)の化合物から、スキーム３に記載する方法により合成できる。

スキーム３ 一般式(Ｉｃ)の化合物の脱メチル化を介する一般式(Ｉｄ)の化合物および続くエーテル化による一般式(Ｉｅ)の化合物の製造法(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、ｍおよびｎは一般式(Ｉ)について記載した意味を有する、上記参照)。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７またはＲ^８のいずれかの相互変換は、例示した変換の前および／または後に達成できる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応のようなものであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。

式(Ｉｃ)の化合物を、スキーム１において記載した合成法を使用して製造できる；水素以外であるＲ^７の導入を、特に、スキーム５に記載の方法により達成し得る。

一般式(Ｄ)の化合物(式中、Ｘは例えばＣｌ、ＢｒまたはＩのような脱離基またはＸは例えばｐ−トルエンスルホネートのようなアリールスルホネートまたは例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート(トリフラート基)のようなアルキルスルホネートであり、Ｒ”＝１−６Ｃ−アルキル{場合により、独立して１回以上ヒドロキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｓ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｓ(Ｏ)_２−(１−６Ｃ−アルキル)、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヘテロシクリル(これ自体場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９またはオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよい)、ヘテロアリール(これ自体場合により１回以上シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、−(２−６Ｃ−アルキル)−Ｏ−１−６Ｃ−アルキルで置換されていてよい)、３−７Ｃ−シクロアルキル、ハロゲンまたは
(ここで、＊は結合点である)で置換されていてよい})は市販されている。
。

一般式(Ｉｃ)の化合物を、例えばベンゼンチオールのような適切な脱メチル化剤で、例えば１−メチルピロリジン−２−オンのような適切な溶媒中、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理し、好ましくは本反応を１９０℃で行い、一般式(Ｉｄ)の化合物に変換する。

一般式(Ｉｄ)の化合物を、ついで、上記一般式(Ｄ)の化合物と、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉｅ)の化合物を得る。

一般式(Ｉｄ)の化合物を、スキーム４に記載する方法に従い、一般式(Ｉｆ)の化合物に変換できる。

スキーム４
この連続反応の工程２の間、残基は修飾、例えば還元に付される可能性が高い。
スキーム４ 一般式(Ｉｄ)の化合物から一般式(Ｉｆ)の化合物への一般式(Ｉ−６)の中間体を経る変換(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、ｍおよびｎは一般式(Ｉ)について記載した意味を有する、上記参照)。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７またはＲ^８のいずれかの相互変換は、例示した変換の前、または後に実施できる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。
Ｏ−Ｒ^”’は適切な脱離基、例えばトリフラート基、ノナフラート基である。

一般式(Ｉｄ)の化合物は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物または１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオライドのような適切なスルホン酸誘導体と、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、例えばピリジンのような適切な塩基の存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を室温で行い、一般式(Ｉ−６)の中間体に変換できる。

一般式(Ｉ−６)の中間体を、次いで、例えばトリエチルシランのような適切なハイドライド源と、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような適切な溶媒中、例えば酢酸パラジウム(II)のような適切なＰｄ−触媒と例えばプロパン−１,３−ジイルビス(ジフェニルホスファン)のような適切なリガンドの存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を６０℃で行って、一般式(Ｉｆ)の化合物を得る。

Ｒ^７＝水素である式(Ｉｆ)の化合物である一般式(Ｉｆ’)の化合物を、スキーム５に記載する方法に従い、一般式(Ｉｇ)および(Ｉｈ)の化合物に変換できる。

スキーム５ 一般式(Ｉｆ’)の化合物から一般式(Ｉｇ)および(Ｉｈ)の化合物への変換方法(Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、ｍおよびｎは一般式(Ｉ)について記載した意味を有する、上記参照)。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂまたはＲ^８のいずれかの相互変換は、例示した変換の前および／または後に達成できる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。

Ｒ^７ａは、場合によりヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシで独立して１回以上置換されていてよい１−６Ｃ−アルキルであるかまたはＲ^７ａは
(ここで、＊は結合点である)であるかまたはＲ^７ａはフェニル環が場合により水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジルである。Ｘは上記スキーム１の下に定義したとおりであるかまたは例えば１,３,２−ジオキサチオラン２−オキシドである。

Ｒ^７ｂは−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルのようなアシル基であり、Ｚはハロゲン、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｒ^７ｂである。

一般式(Ｉｆ’)の化合物を、例えば１,３,２−ジオキサチオラン２−オキシドのような適切なハロアルキルまたはジオキサチオラン２−オキシドと、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、例えば炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下で、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を６０℃で行い、一般式(Ｉｇ)の化合物に変換する。

一般式(Ｉｆ’)の化合物を、例えばカルボン酸ハロゲニド、例えばカルボン酸クロライドまたはカルボン酸無水物のような適切なカルボン酸誘導体と、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、例えばＮ,Ｎ−ジエチルエタナミンのような適切な塩基の存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を室温で行い、一般式(Ｉｈ)の化合物に変換する。

一般式(Ｉｉ)および(Ｉｊ)の化合物を、スキーム６に記載の方法に従い、合成できる。

スキーム６ 一般式(Ｉｉ)および(Ｉｊ)の化合物の製造経路(Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、ｍおよびｎは一般式(Ｉ)について記載した意味を有する、上記参照)。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^８のいずれかの相互変換は、例示した変換の前および／または後に達成できる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応のようなものであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。

化合物ＥおよびＦは市販されている。Ｒ^１０およびＲ^１１は一般式(Ｉ)について記載した意味を有する、上記参照)。

例えば１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミド−アミド塩酸塩(１：１)のような一般式(１−２)の好適に置換されたカルボキシミドアミドまたはそのそれぞれの塩酸塩を、ジメチル(メトキシメチリデン)−プロパンジオエート(Ｅ)と、例えばメタノールのような適切な溶媒系中、例えばナトリウムメタノラートのような適切な塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を６０℃で行って、一般式(１−１２)の中間体を得る。

一般式(１−１２)の中間体を、例えば７Ｎ アンモニアのような適切なアンモニア源と、例えばメタノールのような適切な溶媒系中で、室温〜溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、一般式(１−１３)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を６０℃で行って、一般式(１−１３)の中間体を得る。

一般式(１−１３)の中間体を、例えば三塩化リン原液のような適切なクロライド源と、例えばＮ,Ｎ−ジエチルアニリンのような適切な塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、一般式(１−１４)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を９０℃で行って、一般式(１−１４)の中間体を得る。

一般式(１−１４)の中間体を、例えばピリジン−４−アミンのような好適に置換されたピリジン−４−アミンと、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温〜溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて一般式(Ｉｉ)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉｉ)の化合物を得る。

一般式(Ｉｉ)の化合物を、例えば濃硫酸のような適切な酸と、０℃〜室温までの範囲の温度で反応させて一般式(Ｉｊ)の化合物に変換でき、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉｊ)の化合物を得る。

本発明の一つの好ましい面は、実施例による上記化合物の製造方法である。

本発明の具体的な面は次の２つの工程段階である：
１. Ｒ^７が式(Ｉａ)に記載されるとおり水素である上記による一般式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(１−４)
〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびｎは上記の意味を有する。〕
の化合物を、式(Ｃ)
〔式中、Ｒ^８およびｍは上記の意味を有し、Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸またはボロン酸エステルである。〕
の化合物と、所望により適切なリガンドの存在下に適切な塩基および適切なパラジウム触媒の存在下反応させて、
式(Ｉａ)
の化合物を形成させ、これを、所望によりその後脱保護して、Ｒ^７が水素であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８およびｎおよびｍが上記に定義する意味を有する一般式(Ｉ)の化合物を形成させることを特徴とする、方法。

２. 上記による一般式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(Ｉｂ)
〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびｍは上記の意味を有し、Ｒ’は１−６Ｃ−アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物を適切な酸系で処理してベンジル基を開裂させて、式(１−５)
の化合物を得て、続いて、式(１−５)の化合物と一般式(Ｂ)、
〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｎは上記の意味を有し、Ｘは脱離基である。〕
の化合物を、適切な溶媒系中、適切な塩基の存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、一般式(Ｉ)の化合物を得る、方法。

本発明の他の面は一般式(１−５)の中間体である。

出発化合物または中間体化合物に多くの反応中心があるとき、１箇所以上の反応中心を一時的に保護基により遮断して、反応が所望の反応中心で特異的に起こるようにしなければならないことがあることは当業者には知られている。多数の有効な保護基の使用についての詳細な記載は、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3^rd Ed., or in P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000に見ることができる。

本発明の化合物を、それ自体知られた方法で、例えば、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を適切な溶媒から再結晶するかまたは適切な支持物質上のクロマトグラフィーのような慣用の精製法の一つに付して、単離および精製する。さらに、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような塩の形成にいたり得る。このタイプの塩類は、当業者に知られた種々の方法によりそれぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換してよくまたはその後の生物学的アッセイに塩類として使用してよい。さらに、本発明の化合物の単離中の乾燥工程は、特にギ酸またはトリフルオロ酢酸のような微量の共溶媒を完全には除去せず、溶媒和物または包接錯体を生じ得る。当業者は、どの溶媒和物または包接錯体が、その後の生物学的アッセイでの使用に許容されるか認識する。ここに記載するとおり単離した本発明の化合物の特定の形態(例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体)は、該化合物が、必ずしも特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに適用できる唯一の形ではないことは理解されるべきである。

本発明の式(Ｉ)の化合物の塩類は、遊離化合物を、所望の酸または塩基を含む適切な溶媒(例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素またはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール)に溶解するかまたはそこに所望の酸または塩基を添加することにより得ることができる。酸または塩基を、単または多塩基性酸または塩基が意図されるか否かおよびどの塩が望まれるかによって、等モル比でまたは異なる比で塩調製に用いることができる。塩類を塩に対する非溶媒を用いる濾過、再沈殿、沈殿または溶媒の蒸発により得る。得られた塩類を遊離化合物に変換でき、これを、次に塩類に変換できる。この方法で、例えば産業規模での製造において工程産物として得られ得る薬学的に許容されない塩類を、当業者に知られる方法により薬学的に許容される塩類に変換できる。特に好ましいのは、塩酸塩類および実施例の章で使用する方法である。

本発明の化合物および塩類の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成により、合成におけるキラル出発化合物の使用によりおよび合成で得たエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の分割により得ることができる。

エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物を、当業者に知られる方法により純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割できる。好ましくは、ジアステレオマー混合物を結晶化、特に分別結晶またはクロマトグラフィーにより分割する。エナンチオマー混合物は、例えばキラル助剤とジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、キラル助剤を除去することにより分割できる。キラル助剤として、例えばマンデル酸のような例えばキラル酸類をエナンチオマー塩基の分割に使用でき、そしてキラル塩基をジアステレオマー塩類の形成を介するエナンチオマー酸類の分割に使用できる。さらに、ジアステレオマーエステル類のようなジアステレオマー誘導体を、それぞれアルコール類のエナンチオマー混合物または酸類のエナンチオマー混合物から、それぞれキラル酸類またはキラルアルコール類をキラル助剤として使用して形成できる。さらに、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマークラスレートをエナンチオマー混合物の分割に使用し得る。あるいは、エナンチオマー混合物を、クロマトグラフィーにおけるキラル分割カラムの使用により分割できる。エナンチオマーの単離のための他の適切な方法は酵素分割である。

本発明の一つの好ましい面は、実施例による上記化合物の製造方法である。

所望により、式(Ｉ)の化合物をその塩類に変換できまたは所望により、式(Ｉ)の化合物の塩類を遊離化合物に変換できる。対応する方法は当業者に周知である。

所望により、式(Ｉ)の化合物をそのＮ−オキシド類に変換できる。Ｎ−オキシドはまた中間体を経由して導入してもよい。Ｎ−オキシド類は、適当な前駆体をメタクロロ過安息香酸のような酸化剤で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、０℃〜４０℃のような適切な温度で処理することにより処理でき、ここで、室温が一般的に好ましい。Ｎ−オキシド類を形成するためのさらに対応する方法は当業者に周知である。

商業的有用性
上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を有効に阻害し、最終的にアポトーシスおよび細胞死を生じることが判明し、例えば良性および悪性腫瘍、より具体的に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移、特に血液腫瘍、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、子宮頸部、結腸、内分泌腺(例えば甲状腺および副腎皮質)、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、消化器腫瘍、胚細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、輸尿管、膣および外陰の固形腫瘍および／または転移ならびに該臓器における原発性腫瘍および遠位臓器における対応する二次的腫瘍(“腫瘍転移”)を含む悪性腫瘍のような未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答の疾患または未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答が付随する疾患、特に未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答がＢｕｂ１により介在されるものの処置または予防に使用し得る。血液腫瘍は、例えば高悪性度および低悪性度形態の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄球性白血病(ＣＭＬ／ＡＭＬ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫が例であり得る。また包含されるのは骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群および原発部位未知の癌ならびにＡＩＤＳ関連悪性腫瘍である。

本発明のさらなる面は、子宮頸部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはその転移の処置のための特に好ましくはその処置のための式(Ｉ)の化合物の使用ならびに式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、子宮頸部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはその転移の処置方法である。

本発明の一つの面は、子宮頸部腫瘍の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用ならびに式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、子宮頸部腫瘍の処置方法である。

本発明の一つの面によって、本発明は、疾患の処置または予防に使用するための、特に疾患の処置に使用するための、上記のそしてここに定義した一般式(Ｉ)の化合物またはＮ−オキシド、該化合物または該Ｎ−オキシドの塩、互変異性体または立体異性体、互変異性体または立体異性体の塩特に薬学的に許容されるその塩またはその混合物に関する。

本発明の他の特定の面は、過増殖性障害またはアポトーシスの誘導に応答する障害の予防または処置、特に過増殖性障害またはアポトーシスの誘導に応答する障害の処置のための、上記の一般式(Ｉ)の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩またはその混合物の使用である。

本発明の文脈で、特に“不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答”の文脈においてここで使用する用語“不適切な”は、正常より低いまたは正常より高い、そして該疾患の病理と関連する、該疾患の原因となるまたは該疾患を生じる応答を好ましくは意味する。

好ましくは、使用は疾患の処置または予防、特に処置における使用であり、ここで、該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。好ましい面は、子宮頸部、乳房、非小細胞肺、前立腺、結腸および／またはメラノーマ腫瘍の予防および／または処置、特に好ましくはその処置のための、式(Ｉ)の化合物の使用である。

他の面は子宮頸部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはその転移の処置、特に好ましくはその処置のための式(Ｉ)の化合物の使用である。

過増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。本化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、阻止、低下、減少などおよび／またはアポトーシスを誘発するために利用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを、障害の処置に有効な量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびその遠隔転移のような固形腫瘍である。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。

乳癌の例は、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌を含むが、これらに限定されない。

呼吸管の癌の例は、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺癌および胸膜肺芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。

脳の癌の例は、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。

男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、頚部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。

消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含むが、これらに限定されない。

尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭腎臓癌を含むが、これらに限定されない。

眼の癌は、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。

肝臓癌の例は、肝細胞癌(線維層板型異型を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および肝細胞・胆管混合型癌を含むが、これらに限定されない。

皮膚癌は、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。

頭頸部癌は、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞を含むが、これらに限定されない。

リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。

肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。

白血病は、急性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。

これらの障害はヒトで十分に特徴づけされているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。

本明細書をとおして記載する用語“処置する”または“処置”は、慣用的に使用し、例えば癌のような疾患または障害の状態の撲滅、軽減、減少、緩和、改善などを目的とした対象の管理または治癒である。

キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常マイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法も提供する。

本発明の化合物の有効量を、上に記載した疾患(例えば癌)を含む、このような障害の処置に使用できる。作用機序および／または該キナーゼと障害の相関に関係なく、このような癌およびその他の疾患は本発明の化合物で処置できる。

用語“異常キナーゼ活性”または“異常チロシンキナーゼ活性”は、該キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペチドのあらゆる異常発現または活性を含む。このような異常活性の例は、本遺伝子またはポリペチドの過発現、遺伝子増幅、構成的活性または活動亢進キナーゼ活性を生じる変異、遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含むが、これらに限定されない。

本発明はまた、その塩類、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えばエステル類)およびそのジアステレオ異性形態を含む本発明の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は細胞内で(例えばインビトロ)または処置を必要とする哺乳動物対象、特にヒト患者の細胞で阻害できる。

血管新生障害の処置方法
本発明はまた過剰および／または異常血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。

血管形成の不適切なおよび異所性発現は生物に対して有害であり得る。多くの病態が外来性血管の増殖と関連する。これらは、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞および未熟児網膜症[Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]、加齢黄斑変性症[ＡＭＤ；Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855参照]、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。さらに、血液供給増加は癌性および新生物組織と関連し、増殖を助け、急速な腫瘍拡大および転移に至る。さらに、腫瘍中の新血管およびリンパ管増殖は反乱細胞のための逃避経路を提供し、転移とその結果としての癌の拡散を助長する。それゆえに、本発明の化合物は、例えば、血管形成阻害および／または抑制、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他のタイプの現象の阻害、阻止、減少、低下などならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシス誘発により、上記血管形成障害のいずれかの処置および／または予防に利用できる。

好ましくは、該過程の疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。

本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖の前処置をしたまたはしていない全ての症候および段階の固形腫瘍の治療および予防、すなわち防止、特に治療に使用できる。

本発明の医薬組成物の化合物
本発明はまた１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理学的効果を達成するために使用できる。患者は、本発明の目的で、特定の状態または疾患の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。

それゆえに、本発明は、薬学的に許容される担体または助剤および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩から成る医薬組成物を含む。

本発明の他の面は、上記疾患の処置のため、特に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移の処置のための、薬学的に有効量の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される助剤を含む医薬組成物である。

薬学的に許容される担体または助剤は、好ましくは担体が原因である何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損ねないように、活性成分の有効な活性と一貫した濃度で患者に非毒性および無害である担体である。担体および助剤は、組成物を投与に適するようにすることを助ける全ての種の添加剤である。

本化合物の薬学的に有効量は、好ましくは、処置する特定の状態に意図する影響をもたらすまたは発揮する量である。

本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤、経口、非経腸、局所、経鼻、眼、舌下、直腸、膣などを含む、あらゆる有効な慣用の単位形態を使用して、等分やで周知の薬学的に許容される担体または助剤と投与できる。

経口投与のために、本化合物をカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤のような固体または液体製剤に製剤でき、医薬組成物の製造について当業者に知られた方法に従い製造し得る。固体単位投与形態は、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンのような助剤、例えば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤を含む、通常の硬または軟殻ゼラチン型のものであり得るカプセル剤であり得る。

他の態様において、本発明の化合物を、ラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンのような慣用の錠剤基剤と、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアのような投与後の錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料の杵および臼の表面への付着を防止することを意図した滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高め、患者により受け入れやすくすることを意図した色素、着色剤およびペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味のような風味剤と打錠し得る。経口液体投与形態に使用するための適切な添加物は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤が添加されたまたは無添加のリン酸二カルシウムおよび水およびアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール類のような希釈剤を含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは投与単位の物理的形態を他の態様で修飾するために使用され得る。例えば錠剤、丸剤またはカプセル剤はセラック、糖または両者で被覆され得る。

分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適する。これらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤との混合で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は上に既に述べたものにより例示される。さらなる添加物、例えば上記の甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。

本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態であり得る。油性相は、液体パラフィンまたは植物油の混合物のような植物油であり得る。適切な乳化剤は(１)アカシアガムおよびトラガカントガムのような天然に存在するガム類、(２)ダイズ豆およびレシチンのような天然に存在するフォスファチド類、(３)脂肪酸類およびヘキシトール無水物由来のエステル類または部分エステル類、例えばソルビタンオレイン酸モノエステル、(４)該部分エステル類とエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであり得る。エマルジョンはまた甘味剤および風味剤も含み得る。

油性懸濁液は、活性成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油のような植物油、または液体パラフィンのような鉱油に懸濁することにより製剤し得る。油性懸濁液は例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような濃化剤を含み得る。懸濁液はまた１種以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤および１種以上のスクロースまたはサッカリンのような甘味剤も含み得る。

シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤と製剤され得る。このような製剤は粘滑剤およびメチルパラベンおよびプロピルパラベンのような防腐剤および風味剤および着色剤も含み得る。

本発明の化合物は非経腸的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内または腹腔内に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類、２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラ−４−メタノールのようなグリセロールケタール類、ポリ(エチレングリコール)４００のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌液体または液体混合物であり得る医薬担体と共に、石鹸または界面活性剤のような薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤または乳化剤および他の補助剤を添加してまたは添加せずに、好ましくは生理学的に許容される希釈剤中の化合物の注射投与量として投与し得る。

本発明の非経腸製剤に使用できる油類の例は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適切な脂肪酸類はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適切な脂肪酸エステル類は、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩類を含み、適切な界面活性剤はカチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類およびアルキルアミンアセテート類、アニオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート類およびスルホスクシネート類、非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)類またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー類および両性界面活性剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート類および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩類、ならびに混合物を含む。

本発明の非経腸組成物は、典型的に約０.５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。防腐剤および緩衝液も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化するためまたは除くために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性−新油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオン性界面活性剤を含む。このような製剤中の界面活性剤の量は好ましくは約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単成分でも所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。

非経腸製剤に使用する界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のクラス、例えばソルビタンオレイン酸モノエステルおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。

医薬組成物は無菌注射可能水性懸濁液の形であり得る。このような懸濁液は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、レシチンのような天然に存在するフォスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルのような分散剤または湿潤剤を使用して、知られた方法に従い製剤し得る。

無菌注射可能製剤はまた非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。使用し得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、無菌固定油類も、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリド類を含むあらゆる無刺激性、固定油を用い得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸類を注射剤の製剤に使用できる。

本発明の組成物はまた薬剤の直腸投与のための坐薬形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬物と、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、それゆえに直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性添加物を混合することにより製剤できる。このような物質は、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。

非経腸投与のための制御放出製剤は、当分野で知られたリポソーム、ポリマーマイクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。

医薬組成物を患者に機械的送達デバイスを介して導入することが望ましいまたは必要であることがある。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの作製および使用は当分野で周知である。投与のための直接的技術、例えば薬物の脳への直接投与は、通常血液脳関門を迂回するように患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。薬物を体内の特定の解剖学的区域に輸送するために使用する一つのこのようなインプラント可能送達系は、１９９１年４月３０日発行のＵＳ特許番号５,０１１,４７２に記載されている。

本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適当な投与形態に製造するための慣用法を利用できる。

このような成分および方法は、各々引用により本明細書に包含させる次の文献に記載のものを含む：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ;およびNema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。

意図する投与経路のために組成物を製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は次のものを含む
酸性化剤(例は酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない)；
アルキル化剤(例はアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ナトリウムボレート、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない)；
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性化チャコールを含むが、これらに限定されない)；
エアロゾル噴射剤(例は二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３を含むが、これらに限定されない)
空気置換剤 − 例は窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない；
抗真菌防腐剤(例は安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
抗菌防腐剤(例は塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロライド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロライド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない)；
抗酸化剤(例は、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されないアスコルビン酸)；
結合物質(例はブロックポリマー類、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエンコポリマー類を含むが、これらに限定されない)；
緩衝剤(例はメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない)；
運搬剤(例はアカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および注射用静菌性水を含むが、これらに限定されない)；
キレート剤(例はエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない)；
着色料(例はFD&C赤色No. 3、FD&C赤色No. 20、FD&C黄色No. 6、FD&C青色No. 2、D&C緑色No. 5、D&C橙色No. 5、D&C赤色No. 8、カラメルおよび酸化三価鉄赤色を含むが、これらに限定されない)；
浄化剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない)；
乳化剤(例はアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、これらに限定されない)；
カプセル封入剤(例はゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートを含むが、これらに限定されない)、
風味剤(例はアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない)；
湿潤剤(例はグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない)；
研和剤(例は鉱油およびグリセリンを含むが、これらに限定されない)；
油類(例は落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油を含むが、これらに限定されない)；
軟膏基剤(例はラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏を含むが、これらに限定されない)；
浸透促進剤(経皮送達)(例はモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、一価または多価アルコール類、飽和または不飽和脂肪アルコール類、飽和または不飽和脂肪エステル類、飽和または不飽和ジカルボン酸類、精油類、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を含むが、これらに限定されない)、
可塑剤(例はジエチルフタレートおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない)；
溶媒(例はエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、無菌注射用水および洗浄用無菌水を含むが、これらに限定されない)；
硬化剤(例はセチルアルコール、セチルエステル類蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない)；
坐薬基剤(例はカカオバターおよびポリエチレングリコール類(混合物)を含むが、これらに限定されない)；
界面活性剤(例は塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない)；

懸濁化剤(例は寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むが、これらに限定されない)；
甘味剤(例はアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含むが、これらに限定されない)；
錠剤抗付着剤(例はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤結合剤(例はアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンを含むが、これらに限定されない)；
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含むが、これらに限定されない)；
錠剤コーティング剤(例は液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラックを含むが、これらに限定されない)；
錠剤直接圧縮添加物(例は二塩基性リン酸カルシウムを含むが、これに限定されない)；
錠剤崩壊剤(例はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含むが、これらに限定されない)；
錠剤流動促進剤(例はコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤滑沢剤(例はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない)；
錠剤／カプセル剤不透化剤(例は二酸化チタンを含むが、これに限定されない)；
錠剤研磨剤(例はカルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない)；
濃化剤(例は蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない)；
張性剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
増粘剤(例はアルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない)；および
湿潤剤(例はヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートを含むが、これらに限定されない)。

本発明の医薬組成物は次のとおり説明できる。
無菌静脈内溶液：所望の本発明の化合物の５mg／mL溶液を無菌、注射可能水を使用し、必要に応じてｐＨを調節して製造できる。無菌５％デキストロースで溶液を投与のために１〜２mg／mLに希釈し、約６０分間の静脈内点滴として投与する。

静脈内投与用凍結乾燥粉末：無菌製剤を(ｉ)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００mgの所望の本発明の化合物、(ii)３２〜３２７mg／mLのクエン酸ナトリウムおよび(iii)３００〜３０００mgのデキストラン４０で製造できる。製剤を無菌、注射可能食塩水または５％デキストロースで１０〜２０mg／mL濃度に再構成し、これをさらに食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４mg／mLに希釈し、静脈内ボーラスまたは１５〜６０分間の静脈内点滴として投与する。

筋肉内懸濁液：次の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために製造できる：
５０mg／mL 所望の、水不溶性本発明の化合物
５mg／mL ナトリウムカルボキシメチルセルロース
４mg／mL TWEEN 80
９mg／mL 塩化ナトリウム
９mg／mL ベンジルアルコール

硬殻カプセル：多数の単位カプセルを、標準的２ピース硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造し、各々１００mgの粉末活性成分、１５０mgのラクトース、５０mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを含む。

軟ゼラチンカプセル：ダイズ油、綿実油またはオリーブ油のような消化可能油中の活性成分の混合物を製造し、容積移送式真空ポンプで溶解ゼラチンに注入し、１００mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬ミックスを製造し得る。

錠剤：多数の錠剤を、投与量単位が１００mgの活性成分、０.２mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微結晶セルロース、１１mgのデンプンおよび９８.８mgのラクトースとなるように慣用の方法で製造する。適当な水性および非水性コーティングを適用して、嗜好性を高め、エレガンスさおよび安定性を改善しまたは吸収を遅延し得る。

即時放出型錠剤／カプセル：これらは、慣用のおよび新規の工程により製造される固体経口投与形態である。これらの単位を、即時溶解および医薬の送達のために水なしで経口摂取する。活性成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含む液体と混合する。これらの液体を固体錠剤またはカプレットに凍結乾燥および固体状態抽出法により固化させる。薬物化合物は粘弾性および熱弾性糖類およびポリマー類または起沸性成分と圧縮して、水を必要とせず即時放出を意図した多孔性マトリクスを製造し得る。

投与量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するための知られた標準的実験方法、哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイおよびこれらの結果とこれらの状態の処置に使用される既知薬物の結果との比較に基づき、本発明の化合物の有効な投与量を、各所望の適応症の処置について容易に決定できる。これらの状態の一つの処置において投与すべき活性成分の量は特定の化合物および用いる投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置する状態の性質および程度などを考慮することにより、広範に変わり得る。

投与すべき活性成分の総量は、一般的に約０.００１mg／kg〜約２００mg／kg体重／日、好ましくは約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回投与乃至４週間に１回投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬を投与されない“休薬期間”が、薬理学的効果および耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位投与量は約０.５mg〜約１５００mgの活性成分を含み１日１回以上または１日１回より少なく投与できる。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射および点適法の使用を含む注射による投与の平均１日投与は、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日直腸投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日膣投与レジメンは好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日局所投与レジメンは好ましくは０.１〜２００mgであり、１日１〜４回投与する。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの１日投与量を維持するのに必要な濃度である。平均１日吸入投与レジメンは好ましくは０.０１〜１００mg／kg総体重である。

当然、各患者についての特定の初期および継続投与レジメンは、担当診断医により決定される状態の種類および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄経路、薬物組み合わせなどにより変わる。本発明の化合物または薬学的に許容される塩またはエステルまたはその組成物の所望の処置方法および投与回数は、慣用の処置試験により当業者が確認できる。

組み合わせ治療
本発明の化合物を唯一の薬物として、または組み合わせが許容されない有害作用を生じないとき１種以上の他の薬物との組み合わせで投与できる。このような組み合わせる薬物は、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移の処置のための抗増殖性効果を有する他の薬物および／または望まない副作用の処置剤であり得る。本発明はまたこのような組み合わせ剤に関する。

本発明の組成物とともに使用するのに適する他の抗過増殖性剤は、本明細書に引用により包含させるGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), Molinoffら編, McGraw-Hill発行, 1225-1287頁, (1996)において新生物疾患の処置に使用することが認められている化合物、特に上に定義した(化学療法用)抗癌剤である。組み合わせ剤は場合によっては固定されていない組み合わせ剤または固定された投与量の組み合わせ剤であり得る。

特定の薬理学的または医薬的特性を試験するための方法は当業者に周知である。
ここに記載する実施例化合物の試験例は本発明を説明するために提供し、本発明は記載する実施例に限定されない。

当業者には当然であるが、本発明はここに記載する特定の態様に限定されず、添付する特許請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲内である該態様の全ての修飾を包含する。

次の実施例は、本発明を限定することなく、極めて詳細に説明する。さらに、製造が明記されていない本発明の化合物は類似の方法で製造できる。

実施例に記載する化合物およびその塩類は本発明の好ましい態様ならびに具体例により開示される式(Ｉ)の化合物の残基の全ての下位の組み合わせが請求項に包含される。

実施例部分の“よって”なる用語は、記載の方法が“準じて”使用すべきであるとの意味で使用する。

実験部分
次の表は本章および中間体実施例および実施例の章において使用する略語を、それが本文で説明されていない範囲で列記する

他の略語は、それ自体当業者に慣用的な意味を有する。

本明細書に記載する本発明の種々の観点を次の実施例により説明するが、これらはいかなる意味においても本発明を限定するものではない。

具体的実験の詳細
次の具体的実験の詳細におけるＮＭＲピークの形状は、スペクトルで観察されるとおりに記載し、可能性のある高次効果は考慮していない。マイクロ波照射を用いる反応は、所望によりロボットユニットを備えたBiotage Initator(登録商標)マイクロ波オーブンで行った。マイクロ波加熱に用いる記載した時間は、意図した反応温度に到達した後の固定された反応時間を意味する。本発明の方法に従い製造した化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製する数種の方法が存在し得る。いくつかの例では、精製は必要ではないかもしれない。いくつかの例では、化合物を結晶化により精製し得る。いくつかの例では、不純物を適切な溶媒を使用して攪拌沈降させ得る。いくつかの例では、化合物をクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーで、例えば充填済みシリカゲルカートリッジ、例えばIsolute(登録商標)フラッシュシリカゲルまたはIsolute(登録商標)フラッシュＮＨ_２シリカゲルのようなSepartisのものをIsolera(登録商標)autopurifier(Biotage)および例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配のような溶離剤と組み合わせて精製し得る。いくつかの例では、化合物をダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化マススペクトロメーターを備え、適切な充填済み逆相カラムおよび水およびアセトニトリル(トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液のような添加剤を含み得る)の勾配のような溶離剤と組み合わせる例えばWaters autopurifierを使用する分取ＨＰＬＣにより精製し得る。いくつかの例では、上記の精製法は、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩として、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような塩として提供する。このタイプの塩は、当業者に知られた種々の方法によりそれぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換してよく、またその後の生物学的アッセイに塩類として使用しもてよい。当業者は、どの溶媒和物または包接錯体が、その後の生物学的アッセイでの使用に許容されるかを認識し得る。ここに記載するとおり単離した本発明の化合物の特定の形態(例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体)は、該化合物が、必ずしも特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに適用できる唯一の形ではないことを理解している。

次の実施例で記載する収率パーセントは、最低モル量で使用した出発物質に基づいて計算される。空気および湿気感受性液体および溶液はシリンジまたはカニューレを介して移し、反応容器にゴム栓を介して導入した。市販グレードの反応材および溶媒をさらに精製することなく使用した。用語“減圧下濃縮”は、約１５mmHgの最小圧でのBuchi回転蒸発機の使用を意味する。全ての温度は摂氏度(℃)で記載し、未補正である。

本発明のよりよい理解のために、次の実施例を示す。これらの実施例は説明のみを目的とし、いかなる意味においても本発明を限定すると解釈されてはならない。ここに記載する全ての刊行物は引用によりその全体を本明細書に包含させる。

分析的ＬＣ−ＭＳ条件
後記具体的実験に示すＬＣ−ＭＳデータは(特に断らない限り)次の条件によるものである。

分取ＨＰＬＣ条件
後記の具体的実験における“分取ＨＰＬＣによる精製”は(特に断らない限り)次の条件によるものである。
分析(前および後分析：方法Ｂ)：

分取：

キラルＨＰＬＣ条件
特に断らない限り、後記具体的実験記載するキラルＨＰＬＣデータは次の条件によるものである。
分析：

分取：

フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
後記具体的実験における“(フラッシュ)カラムクロマトグラフィーによる精製”は、Biotage Isolera精製システムの使用するものである。技術的詳細は、www.Biotage.comの“Biotage製品カタログ”の記載による。

旋光度の決定
旋光度を、ジメチルスルホキシド中、５８９nm波長、２０℃、濃度１.００００ｇ／１００ml、積分時間１０秒、フィルム厚１００.００mmで測定した。

合成中間体
中間体１−１−１
１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルの製造
６,４７ｇの１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル(４５,２mmol、１当量)を６５mlの乾燥ＤＭＦに溶解した。１０ｇの１−(ブロモメチル)−４−メトキシベンゼン(４９,７mmol、１,１当量)および１７,７ｇの炭酸セシウム(５４,２mmol、１,２当量)を添加した。混合物を室温で１８時間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。分離した水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。メタノールからの結晶化により、９,２５ｇ(３５,１mmol、７７,７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] = 3.64 - 3.71 (s, 3 H), 5.70 (s, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.38 (ddd, 1 H), 7.55 (ddd, 1 H), 7.85 (dt, 1 H) 7.97 (dt, 1 H)
LC-MS:
保持時間: 1.27 min
MS ES⁺: 264.31 [M+H]⁺

次の中間体を、同じ方法により、各々市販の出発物質を使用して製造した。

中間体１−２−１
１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドアミドの製造
９,２５ｇの１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル(１−１−１、３５,１mmol、１当量)を１２８mlの乾燥メタノールに窒素雰囲気下に懸濁した。０,９４９ｇ(１７,６mmol、０.５当量)のナトリウムメタノラートを添加した。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。得られた混合物に２,８２ｇ(５２,７mmol、１.５当量)の塩化アンモニウムおよび１,０ml(１７,６mmol、０.５当量)の１００％酢酸を添加し、５時間、５０℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮した。残渣を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で３回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６,４５ｇ(２３mmol、６５,５％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] = 3.62 - 3.70 (s, 3 H), 5.57 (s, 2 H), 6.37 (br. s., 3 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 3 H), 7.35 (ddd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H)
LC-MS:
保持時間: 0.75 min
MS ES⁺: 281.34 [M+H]⁺

次の中間体を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)から同様の方法により製造した。

中間体１−３−１
３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリルの製造
３６０,４ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン(ブレデレック試薬)(２０６８mmol、１当量)および１５０,０ｇのメトキシアセトニトリル(２０６８mmol、１当量)を１８時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を減圧蒸留により精製して、１１７ｇ(６８７mmol、３３,０％)の分析的純粋な標的化合物を帯黄色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 3.23 (d, 1H), 3.36 - 3.41 (s, 3H), 4.73 (d, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.79 min
MS ES⁺: 172.09 [M+H]⁺

中間体１−４−１
５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミンの製造
６,４５ｇの１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドアミド(２３,０mmol、１当量)、５,４０ｇの３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリル(１−２−１、３１,５mmol、１,３７当量)および０,４５５mlのピペリジン(４,６０mmol、０,２当量)を８２,７mlの乾燥３−メチルブタン−１−オールに溶解し、窒素雰囲気下に置き、１００℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、結晶化のために１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。結晶を冷メタノールで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥した。結晶化を冷メタノールで２回繰り返し、さらに２回分のフィルターケーキを得て、併せた収量６,８７ｇ(１９mmol、８２,５％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.62 - 3.69 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.78 - 6.90 (m, 4H), 7.11 - 7.23 (m, 3H), 7.35 (ddd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.53 (d, 1H)
LC-MS: 方法Ｂ
保持時間: 0.87 min
MS ES⁺: 362.0 [M+H]⁺

次の中間体を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)から同様の方法により製造した。

中間体１−５−１
５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
２０５mgの５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン(１−４−１、０,５６８mmol、１当量)、１２１,６mgの４−ブロモピリジン塩酸塩(１：１)(０,６２５mmol、１,１当量)、１３６,５mgのナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート(１,４２mmol、２,５当量)、１０６,２mgの１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(０,１７１mmol、０,３当量)および５２,０mgの(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウム(３：２)(０,０５７mmol、０,１当量)を、３mlの乾燥ＤＭＦに窒素雰囲気下に懸濁した。反応混合物を２日間、１００℃で撹拌した。１２２mgの４−ブロモピリジン塩酸塩(１：１)(０,６２５mmol、１,１当量)、１３７mgのナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート(１,４２mmol、２,５当量)、１０６mgの１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(０,１７１mmol、０,３当量)および５２,０mgの(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウム(３：２)(０,０５７mmol、０,１当量)を添加し、さらに２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０mlのジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１２６mg(０,２３mmol、８１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.66 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.08 - 8.17 (m, 2H), 8.31 - 8.46 (m, 4H), 9.42 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.95 min
MS ES⁺: 439.31 [M+H]⁺
方法Ｂ

中間体１−６−１
２−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
１３,４ｇの５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−ピリミジン−４−アミン(１−５−１、３０,６mmol、１当量)を１２１mlの１,２−ジクロロエタンに懸濁した。７１mlのトリフルオロ酢酸(９１８mmol、３０当量)、続いて２７mlのトリフルオロメタンスルホン酸(３０６mmol、１０当量)を滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、３日間撹拌した。混合物を氷浴で＋３℃まで冷却し、その時点で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１２になるまで添加した。得られた褐色懸濁液を１８時間、室温で撹拌し、沈殿を濾別し、減圧下７０℃で乾燥させて、９,７４ｇ(２７,７mmol、９０,３％)の分析的に純粋な標的化合物を明褐色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.02 (s, 3H), 7.11 - 7.26 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.32 - 8.53 (m, 4H), 9.39 (s, 1H), 13.39 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.68 min
MS ES⁺: 319.0 [M+H]⁺
方法Ｂ

中間体１−７−１
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)−ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
１２０mgの２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール(３−３、０,２９１mmol、１当量)を１,９mlの乾燥ジクロロメタンに懸濁し、０,０５９mlのピリジン(０,７３mmol、２,５当量)を窒素雰囲気下に添加した。混合物を氷浴で＋３℃まで冷却し、０,０６１mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(０,３６４mmol、１,２５当量)を滴下した。滴下完了後氷浴を外し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を再び氷浴で冷却し、０,０５９mlのピリジン(０,７２７mmol、２,５当量)および０,０６１mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(０,３６４mmol、１,２５当量)を添加し、３時間撹拌した。この工程をもう一度行い、さらに２４時間撹拌した。反応混合物を短シリカカラムで濾過し、ジクロロメタンで希釈した。濾液を減圧下濃縮した。液体残渣をトルエンに溶解し、再び減圧下濃縮した。収量＝１０６,１mgで３７％純度(０,０７mmol、２４,７８％)
LC-MS:
保持時間: 1.18 min
MS ES⁺: 545.08 [M+H]⁺

次の中間体を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

中間体１−８−１
ｔｅｒｔ−ブチル３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの製造
１００mgの[２−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−４−イル−アミン(１−６−１、０,３１４mmol、１当量)を２mlのアセトニトリルおよび０,１３１mlのトリエチルアミン(０,９４２mmol、３当量)に溶解した。０,５mlのアセトニトリルに溶解した３,８３mgの４−ジメチルアミノピリジン(０,０３１mmol、０,１当量)および８９,１mgの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０,４０８mmol、１.３当量)を添加した。溶液を２４時間、室温で窒素雰囲気下に撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄して、１００mg(０,２４mmol、７６,１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.68 (br. s., 9H), 4.05 (br. s., 3H), 7.43 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 3H), 8.33 - 8.45 (m, 3H), 8.57 (d, 1H), 9.53 (br. s., 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.97 min
MS ES⁺: 419.1 [M+H]⁺

中間体１−９−１
ｔｅｒｔ−ブチル３−(５−メトキシ−４−{[(プロプ−２−エン−１−イルオキシ)カルボニル](ピリジン−４−イル)アミノ}ピリミジン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの製造
９６,３mgのｔｅｒｔ−ブチル３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート(１−８−１、０,２３mmol、１当量)を７mlのピリジンに溶解した。２７.７mgのプロプ−２−エン−１−イルカルボノクロリダート(０,２３mmol、１当量)を添加し、２時間、室温で撹拌した。２回２７.７mgのプロプ−２−エン−１−イルカルボノクロリダート(０,２３mmol、１当量)を再び添加し、最初は２４時間および２回目は３日間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を添加し、１Ｍ塩化水素水溶液で酸性化した。この水層を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール０〜５０％)で精製して、５０,８mg(０,０９mmol、３９,９７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 1.74 (s, 9H), 4.01 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 5.14 - 5.29 (m, 2H), 5.76 - 5.95 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 1H), 8.25 (t, 2H), 8.50 - 8.61 (m, 2H), 8.71 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.21 min
MS ES⁺: 503,3 [M+H]⁺

中間体１−１０−１
プロプ−２−エン−１−イル[２−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−５−メトキシピリミジン−４−イル]ピリジン−４−イルカルバメートの製造
１.２２ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−(５−メトキシ−４−{[(プロプ−２−エン−１−イルオキシ)カルボニル](ピリジン−４−イル)アミノ}ピリミジン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート(１−９−１、２,４３mmol、１当量)を１,４−ジオキサンに懸濁した。２,４３mlの４Ｍ水素酸の１,４−ジオキサン溶液(９,７１１mmol、４当量)を滴下した。反応混合物を２４時間、室温で撹拌した。２,４３mlの４Ｍ水素酸の１,４−ジオキサン溶液(９,７１１mmol、４当量)を再び滴下し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで２回再抽出した。併せた有機層をシリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール０−２５％)で精製して、８７７mg(１,９６mmol、８０.８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.00 (s, 3H), 4.71 - 4.81 (m, 2H), 5.12 - 5.23 (m, 2H), 5.79 - 5.93 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 8.25 - 8.31 (m, 1H), 8.71 - 8.79 (m, 2H), 9.09 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.84 min
MS ES⁺: 403,3 [M+H]⁺

中間体１−１１−１
４−アミノ−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−オールの製造
５５８mgの２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン(１−４−２、１,６０mmol、１当量)を１０mlの１−メチル−２−ピロリドンに懸濁した。６２３mgのナトリウムスルフィドナトリウム(７,９９mmol、５当量)を添加し、１時間、１４０℃で撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで２回再抽出した。水層から沈殿を得て、これを濾別し、最初にフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール)、続いてＨＰＬＣ精製で精製した。これにより２３,４mg(０,０７mmol、４,３７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 5.68 - 5.74 (s, 2H), 6.61 - 6.67 (d, 1H), 7.01 - 7.13 (m, 2H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (t, 1H), 7.64 - 7.71 (d, 1H), 7.74 - 7.80 (s, 1H), 8.51 - 8.56 (d, 1H), 9.74 - 9.87 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.92 min
MS ES⁺: 336.1 [M+H]⁺

中間体１−１２−１
ナトリウム２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(メトキシカルボニル)ピリミジン−４−オレートの製造
２,５ｇの１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドアミド塩酸塩(１：１)(１−２−３×ＨＣｌ、８,２０mmol、１当量)、１,４３ｇのジメチル(メトキシメチリデン)プロパンジオエート(８,２０mmol、１当量)および５０mlのメタノールおよび４４３mgのナトリウムメタノラートを、窒素雰囲気下、６０℃の浴温で２４時間撹拌した。透明帯黄色溶液は懸濁液に変わり、これを濾過した。結晶を冷メタノールで洗浄して、１,６４ｇ(４,１mmol、５０％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.67 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 7.05 - 7.36 (m, 5H), 7.42 (ddd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.44 - 8.55 (m, 2H)
LC-MS:
保持時間: 1.16 min
MS ES⁺: 379.1 [M+H]⁺

中間体１−１３−１
ナトリウム５−カルバモイル−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−オレートの製造
１００mgのナトリウム２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(メトキシカルボニル)ピリミジン−４−オレート(１−１２−１、０,２５mmol、１当量)を２６,８mlの７Ｎアンモニアのメタノール溶液(１８７mmol、７５０当量)に溶解し、窒素雰囲気下に６０℃の浴温で２４時間、６５℃の浴温で６時間、そしてさらに７０℃の浴温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、９６mg(０,２２mmol、８９,８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 5.82 (s, 2H), 7.07 - 7.26 (m, 3H), 7.27 - 7.42 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 9.07 - 9.32 (m, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.10 min
MS ES⁺: 364.12 [M+H]⁺

中間体１−１４−１
４−クロロ−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
８８mgのナトリウム５−カルバモイル−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−オレート(１−１３−１、０,２２８mmol、１当量)を０,９１５mlの三塩化リン(９,８２mmol、４３当量)および６９μlのＮ,Ｎ−ジエチルアニリン(０,４５７mmol、２当量)に懸濁した。懸濁液を９０℃の浴温で２４時間撹拌し、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下した。得られた懸濁液を濾別し、減圧下乾燥して、８２mg(０,２１mmol、９３.７７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 5.87 - 5.91 (m, 2H), 7.08 - 7.26 (m, 3H), 7.30 - 7.44 (m, 2H), 7.53 (td, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.39 (s, 1H)
LC-MS: 方法Ｂ
保持時間: 1.38 min
MS ES⁺: 364.0 [M+H]⁺

中間体１−１５−１
２−(ブロモメチル)−５−(ジフルオロメトキシ)−１,３−ジフルオロベンゼンの製造
工程１：[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]メタノール
１ｇの３,５−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェノール(６,２４５mmol、１当量)を１６mlのＤＭＦに溶解し、１,０４７ｇのクロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム(６,８７mmol、１,１当量)、２,４４２ｇの炭酸セシウム(７,４９４mmol、１,２当量)および４００μlの水を添加した。混合物を１００℃の浴温で２時間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。分離した水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７６３,３mg(３,６３mmol、５８,２％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.42 (d, 2H), 5.21 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.09 - 7.50 (t, 1H)

工程２：２−(ブロモメチル)−５−(ジフルオロメトキシ)−１,３−ジフルオロベンゼン
０,７６ｇの[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]メタノール(３,６２mmol、１当量)を１,７２mlの３３％臭化水素の氷酢酸溶液(９,９７mmol、２,７５当量)に溶解し、室温で２時間撹拌した。２５mlのジエチルエーテルを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を８０mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、再び室温で１５分間撹拌した。分離した水層をジエチルエーテルで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮して、９９１mg(３,５６mmol、９８,４％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.60 (s, 2H), 7.08 - 7.14 (d, 2H), 7.08 - 7.59 (t, 1H)

中間体１−１６−１
７−ブロモメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
５００mgの７−(ヒドロキシメチル)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン(２,８２mmol、１当量)を１,７７mlの３３％臭化水素の氷酢酸溶液(３１,０mmol、１１当量)に窒素雰囲気下に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で３回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１７５mg(０,６６mmol、２３,３％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.40 (dd, 2H), 2.82 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0,91 min
MS ES⁺: 240.2 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)から同様の方法により製造した。

中間体１−１７−１
４−(ブロモメチル)−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの製造
５ｇの４−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロライド(１８.６mmol、１当量)を、アルゴン雰囲気下、８２,５mlのジクロロメタンに溶解し、−１０℃の内部温度で冷却した。１.２９mlシクロプロパンアミン(１８.６mmol、１当量)および２.５９mlのトリエチルアミン(１８.６mmol、１当量)の８２,５mlのジクロロメタン溶液を−１０℃の内部温度で滴下し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、蒸留水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物はブロモメチル置換体およびクロロメチル置換体の混合物を含んでいた。

中間体１−１８−１
(２,６−ジフルオロ−４−プロポキシフェニル)メタノールの製造
２００mgの３,５−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェノール(１.２５mmol、１.０当量)および１８４mgの１−ブロモプロパン(１.５０mmol、１.２当量)を１７mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。８６３mgの炭酸カリウム(６.２５mmol、５.０当量)を添加し、反応混合物を０℃で一夜撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をシリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮して、２８３mg(１.１９mmol、９５％)の粗製の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.92 (t, 3H), 1.54 - 1.78 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.06 (br. s., 1H), 6.53 - 6.79 (m, 2H)

次の中間体を、市販の(２−ブロモメチル)−メチルエーテルおよび３,５−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェノールから同じ方法により製造した。

実施例化合物
実施例２−１−１
２−[１−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
８０mgの２−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(１−６−１、０.２５１mmol、１当量)を乾燥テトラヒドロフランに、窒素雰囲気下に懸濁した。３０,２mgの水素化ナトリウム(６０％純度)を添加し、室温で１０分間撹拌した。５９,７mgの２−(ブロモメチル)−１−クロロ−３−フルオロ−４−メチルベンゼンを添加した。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製により、２９mg(０,０６mmol、２４,１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.19 (d, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.80 (d, 2H), 7.17 - 7.37 (m, 3H), 7.42 - 7.53 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.13 - 8.22 (m, 2H), 8.29 - 8.40 (m, 3H), 8.46 (d, 1H), 9.39 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.01 min
MS ES+: 475.4 [M+H]⁺
方法Ｂ

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)から同様の方法により製造した。

次の化合物も、２−５−１を得る反応によって製造した。

次のビス−ベンジル化合物も、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、上記方法により製造された。

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、スキーム２ａに記載の方法により製造した：

実施例３−１
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オールの製造
１,３２ｇの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(２−５−１、２,７０mmol、１当量)を１１７mlの乾燥１−メチルピロリジン−２−オンに溶解した。１４２mgの炭酸カリウムを窒素雰囲気下に添加した。０,４２mlのベンゼンチオールを滴下した。反応混合物を１時間、１９０℃で撹拌し、週末の間室温で冷却した。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７８１mg(１,６５mmol、６０,９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 4.00 (q, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.71 - 6.81 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.09 - 8.18 (m, 3H), 8.33 - 8.38 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.78 (br. s., 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.97 min
MS ES⁺: 475.59 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例４−１
{３−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノールの製造
１００mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール(３−１、０.２１mmol、１当量)を、窒素雰囲気下に１,６mlのＤＭＦに溶解し、８７mgの炭酸カリウム(０.６３mmol、３当量)および４０mgの[３−(ブロモメチル)オキセタン−３−イル]メタノール(０.２１mmol、１当量)を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。６,０mgの[３−(ブロモメチル)オキセタン−３−イル]メタノール(０,０３２mmol、０,１５当量)を添加し、再び２４時間撹拌した。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７５mg(０.１３mmol、６１,９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 3.83 (d, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.39 - 4.50 (m, 6H), 5.06 (t, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.01 - 8.09 (m, 2H), 8.38 - 8.46 (m, 4H), 8.90 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.00 min
MS ES⁺: 574.82 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

次の化合物を、５−クロロメチル−２−オキサゾリジノンおよび指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例５−１
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−ピリミジン−４−アミンの製造
１００mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート(１−７−２、０.１６５mmol、１当量)、０,７４mgの酢酸パラジウム(II)(０,００３mmol、０,０２当量)および１,３６mgのプロパン−１,３−ジイルビス(ジフェニルホスファン)を、窒素雰囲気下に１mlのＤＭＦに溶解した。混合物を６０℃の浴温に加熱した。０,６６mlのトリエチルシラン(０.４１mmol、２,５当量)を添加した。得られた混合物を６０℃の浴温で１８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製により、１６mg(０.０３mmol、２０,１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 4.00 (q, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.70 - 6.86 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.42 - 7.53 (m, 1H), 7.78 - 7.97 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.38 (br. s., 2H), 8.44 - 8.57 (m, 2H), 10.07 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.97 min
MS ES⁺: 459.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例６−１
２−[１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
１００mgの２−[１−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(２−１２−１、０.１９１mmol、１当量)を３mlの乾燥トルエンに懸濁した。２１,３mgのシクロプロピルボロン酸(０,２４８mmol、１,３当量)、５,３６mgのトリシクロヘキシルホスファン(０,０１９mmol、０,１当量)、１４２mgのカリウムホスフェート(０,６６９mmol、３,５当量)および５０μlの水を添加した。２,１５mgの酢酸パラジウム(II)(０,０１mmol、０,０５当量)を窒素雰囲気下に添加した。混合物を１００℃の浴温で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製により、２８,７mg(０.０６mmol、３１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.66-0.74 (m, 2H), 0.89-0.98 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 6.85 - 6.92 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.13 - 8.20 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.41 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.06 min
MS ES⁺: 485.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例７−１
１−[３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]エタノンの製造
工程１：２−{１−[４−(１−エトキシエテニル)−２,６−ジフルオロベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
１００mgの２−[１−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(２−１２−１、０,１９１mmol、１当量)を乾燥トルオールに懸濁した。１,３４mgのジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン(１：２)(０,００２mmol、０,０１当量)および７１μlのトリブチル(１−エトキシエテニル)スタンナン(０,２１mmol、１,２当量)を添加した。混合物を５時間、１００℃浴温、次いで１８時間、１２０℃浴温で撹拌した。５mgのジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン(１：２)(０,００７mmol、０,０３５当量)および１４０μlのトリブチル(１−エトキシエテニル)スタンナン(０,４２mmol、２,４当量)および１mlの１−メチルピロリジン−２−オンを添加した。溶液を３日間、１００℃浴温で撹拌した。５mgのジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン(１：２)(０,００７mmol、０,０３５当量)および１４０μlのトリブチル(１−エトキシエテニル)スタンナン(０,４２mmol、２,４当量)を添加し、再び１００℃で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１１９mg(０.２mmol、１０７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 - 1.33 (t, 3H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.34 - 4.41 (d, 1H), 4.91 - 4.97 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43 - 7.64 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.09 - 8.18 (dd, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.34 - 8.39 (dd, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.32 - 9.41 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.09 min
MS ES⁺: 515.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

工程２：１−[３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]エタノン
１１９mgの２−{１−[４−(１−エトキシエテニル)−２,６−ジフルオロベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(０,２３１mmol、１当量)および６６mgの４−メチルベンゼンスルホン酸水和物(１：１)(０,３４７mmol、１,５当量)を２,４mlのエタノールおよび０,６mlの水に溶解した。混合物を８０℃浴温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、２６mg(０.０５mmol、２２,７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.54 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.38 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.95 min
MS ES⁺: 487.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

実施例８−１
[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]メタノールの製造
８０mgのメチル２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート(２−１６−１、０.１４９mmol、１当量)を２,４mlの乾燥テトラヒドロフランに窒素雰囲気下に懸濁した。懸濁液を氷浴で＋３℃まで冷却し、次いで２５４μlの１Ｍリチウムアルミニウムハイドライドのテトラヒドロフラン溶液(０,２５４mmol、１,７当量)を滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を２Ｍ硫酸で酸性化した。混合物は懸濁液を形成し、これを濾別し、水で洗浄した。沈殿を、減圧下、６０℃で１８時間乾燥して、６０mg(０.１１mmol、７４,４％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.02 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 5.47 - 5.57 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 2H), 8.42 - 8.49 (m, 4H), 9.98 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.91 min
MS ES⁺: 507.3 [M+H]⁺
方法Ｂ

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例９−１
２−[３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]プロパン−２−オールの製造
３６mgのメチル３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート(２−１１−１、０.０７２mmol、１当量)を５８３μlの乾燥テトラヒドロフランに、窒素雰囲気下懸濁した。懸濁液を、凍結混合物媒体で−７５℃に冷却した。９０μlの１,６Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル溶液(０,１４４mmol、２当量)を滴下した。凍結混合物媒体を外し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、凍結混合媒体で−７５℃に冷却した。９０μlの１,６Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル溶液(０,１４４mmol、２当量)を再び滴下した。凍結混合媒体を外し、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、３,５mg(０.０１mmol、９,３％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 9.41 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.99 min
MS ES⁺: 501.2 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例１０−１
５−(ジフルオロメトキシ)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
１００mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール(３−１、０.２１１mmol、１当量)を８４３μlの３０％水酸化カリウム水溶液(５,７２mmol、２７当量)および８４３μlのアセトニトリルに懸濁した。懸濁液を、混合物を凍らせながら−７５℃に冷却した。９３μlの２−クロロ−２,２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン(０,６３２mmol、３当量)を滴下した。凍結混合物を除去した。反応混合物を８０℃の浴温で４時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製により、４mg(０.０１mmol、３,２％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.16 - 7.48 (m, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 2H), 8.44 - 8.49 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.65 min
MS ES⁺: 525.02 [M+H]⁺

次の化合物を、同じ方法により製造した。

実施例１１−１
２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−４−アミンの製造
１４３mgの２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール(３−２、０.３３７mmol、１当量)を５００μlの乾燥ＤＭＦに溶解した。１１７mgの２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(０,５０５mmol、１,５当量)、９３,１mgの炭酸カリウム(０,６７４mmol、２当量)および２４μlのアセトニトリルを添加した。得られた混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波中で撹拌した。混合物を水およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣで精製して、７,７mg(０.０１mmol、３,９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.66 (s, 3H), 4.95 - 5.08 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.83 - 6.90 (m, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.00 - 8.11 (m, 2H), 8.35 - 8.52 (m, 4H), 9.32 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.03 min
MS ES+: 507.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

次の化合物を、指定されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例１２−１
３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)−ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオールの製造
２５,０mgの２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール(３−３、０,０６mmol、１当量)、２８,２mgの３−ブロモ−プロパン−１,２−ジオール(０,１８mmol、３当量)および４１,９mgの炭酸カリウム(０,３０mmol、５当量)を４６６μlの乾燥ＤＭＦに懸濁した。反応混合物を１００℃の油浴温で１８時間撹拌した。混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで１回およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１で１回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２,６０mg(５.３４μmol、９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
LC-MS:
保持時間: 1.00 min
MS ES⁺: 487.41 [M+H]⁺

実施例１２−２
(２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオールの製造
工程１：５−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ}−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
２００mgの２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール(３−３、０,４９mmol、１当量)、９４,６mgの２,２−ジメチル−４(Ｒ)−４−ブロモメチル−１,３−ジオキサラン(０,４９mmol、１当量)および１３４mgの炭酸カリウム(０,９７mmol、２当量)を３,７mlの乾燥ＤＭＦに懸濁した。反応混合物を５０℃の油浴温で１８時間撹拌した。２０１mgの炭酸カリウム(１,４６mmol、３当量)を添加し、混合物を９０℃の油浴温でさらに２４時間撹拌した。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１２６mg(０.２７mmol、４４％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.27 (dd, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 7.12 - 7.38 (m, 5H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.38 - 8.46 (m, 4H), 9.11 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.00 min
MS ES⁺: 527.39 [M+H]⁺

工程２：(２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)−ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール塩酸塩(１：１)
１２４mgの５−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ}−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(０.２４mmol、１当量)を１２mlのアセトニトリルに溶解した。５１５μlの濃塩化水素水(６,００mmol、２０,８当量)を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。沈殿を４５℃で減圧下に乾燥して、１１９mg(０.２３mmol、９７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (600 MHz, DMSO d₆): δ [ppm] = 3.49 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.73 (br. s, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.15 (td, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.75 (d, 2H), 10.72 (s, 1H), 14.82 (br. s., 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.86 min
MS ES⁺: 487.34 [M+H]⁺

工程３：(２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール
８４,５mgの(２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)−ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール塩酸塩(１：１)を水に溶解した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、水で洗浄して、５２,９mg(０,１１mmol、６７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.50 (d, 2H), 3.85 - 3.97 (m, 1H), 4.01 - 4.13 (m, 1H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.20 - 5.27 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 7.11 - 7.39 (m, 5H), 7.44 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.99 - 8.07 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.39 - 8.46 (m, 3H), 9.14 (s, 1H)
LC-MS (キラル):
保持時間: 0.85 min
MS ES⁺: 487.35 [M+H]⁺

次のエナンチオマーを、指定されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)および２,２−ジメチル−４(Ｓ)−４−ブロモメチル−１,３−ジオキサランを使用して、同じ方法により製造した。

実施例１３−１
２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノールの製造
工程１：
１８２mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール(３−１、０,３８３mmol、１当量)、１１０mgの(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(０,４５９mmol、１,２当量)および１５９mgの炭酸カリウムを３mlの乾燥ＤＭＦに窒素雰囲気下に懸濁し、３日間、室温で撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮して、２２４mg(０.３２mmol、８２,３％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.00 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 4.01 (d, 4H), 4.30 - 4.39 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 2H), 8.34 - 8.45 (m, 4H), 9.07 - 9.14 (m, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.70 min
MS ES⁺: 633.4 [M+H]⁺

工程２：
２２４mgの５−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(０.３３７mmol、１当量)を３mlの乾燥ジオキサンに窒素雰囲気下に溶解した。４４２μlの４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液を添加し、直ぐに懸濁液となった。この懸濁液を３０分間撹拌した。１０mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。懸濁液を濾別し、水で洗浄して、２１０mg(０.３４mmol、９７,０％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 3.83 (d, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.24 (t, 2H), 5.11 (br. s., 1H), 5.68 (s, 2H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.41 - 8.48 (m, 3H), 9.12 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.95 min
MS ES⁺: 519.4 [M+H]⁺
方法Ｂ

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ２工程方法により製造した。

実施例１４−１
５−(シクロプロピルオキシ)−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
１００mgの２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール(３−２、０.２３６mmol、１当量)、３４,２mgのブロモシクロプロパン(０,２８３mmol、１,２当量)、４４,９mgの塩化銅(Ｉ)(０,２３６mmol、１当量)および１５４mgの炭酸セシウム(０,４７１mmol、２当量)を３mlの乾燥ＤＭＦに懸濁した。反応混合物を６０℃の浴温で１８時間撹拌した。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、沈殿を含み、これを濾別することにより分離した。沈殿を分取ＨＰＬＣで精製して、２,５８mg(０.０４７mmol、２％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.65 (s, 3H), 4.90 (d, 2H), 5.19 - 5.40 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.01 - 6.18 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.09 - 7.18 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.43 (dd, 3H), 8.57 (br. s., 2H)
LC-MS:
保持時間: 0.95 min
MS ES⁺: 465.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

実施例１５−１
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン塩酸塩(１：１)の製造
１５０mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(２−５−１、０.３０７mmol、１当量)を５,９mlの乾燥ジクロロメタンと２,５mlの乾燥メタノールの混合物に溶解した。０,２５mlの１,２５Ｍ塩化水素のメタノール溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、１６１mg(０.２９mmol、９５,９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 3.93 - 4.08 (m, 5H), 5.66 (s, 2H), 6.72 - 6.82 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.39 - 8.48 (m, 4H), 9.85 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.08 min
MS ES⁺: 489.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

実施例１６−１
Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミドの製造
１００mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−ピリミジン−４−アミン(５−１−１、０.２１８mmol、１当量)を２mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した。９４μlの乾燥Ｎ,Ｎ−ジエチルエタナミン(０.６７６mmol、３,１当量)および２３μlの塩化アセチル(０,３２７mmol、１,５当量)を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣで精製して、２９,８mg(０.０６mmol、２６,８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.63 - 6.75 (m, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.73 - 8.83 (m, 3H)
LC-MS:
保持時間: 1.21 min
MS ES⁺: 501.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した：

実施例１７−１
２−[{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−(ピリジン−４−イル)アミノ]エタノールの製造
１２０mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−ピリミジン−４−アミン(５−１−１、０.２６２mmol、１当量)を１２mlの乾燥ＤＭＦに懸濁した。４２６mgの炭酸セシウム(１.３１mmol、５当量)および１４２mgの１,３,２−ジオキサチオラン２−オキシド(１,３１mmol、５当量)を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を６０℃の浴温で１８時間撹拌した。１４２mgの１,３,２−ジオキサチオラン２−オキシド(１,３１mmol、５当量)を添加し、混合物を６０℃の浴温でさらに２２時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣで精製して、１４,２mg(０.０３mmol、１０,５％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 3.64 - 3.76 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.91 (t, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.66 - 6.80 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.54 - 8.62 (m, 2H)
LC-MS:
保持時間: 0.96 min
MS ES⁺: 503.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した：

実施例１８−１
２−{１−[４−ブロモ−２−フルオロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
３８,２mgの２,２,２−トリフルオロエタノール(０.３８２mmol、２当量)を１,５mlの乾燥ＤＭＦに窒素雰囲気下に懸濁した。１６,８mgのパラフィン油中６０％水素化ナトリウム(０.４２mmol、２.２当量)を添加した。懸濁液を室温で１５分間撹拌した。１００mgの２−[１−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(２−１２−１、０,１９１mmol、１当量)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を滴下した。懸濁液を濾過した。沈殿を５０℃で減圧下に乾燥した。沈殿を分取ＨＰＬＣで精製して、３４mg(０.０５mmol、２８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.00 (s, 3H), 4.82 (q, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.35 - 8.39 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.38 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.05 min
MS ES⁺: 605.0 [M+H]⁺

第２の生産物として次の化合物を得た。

実施例１９−１
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸の製造
１ｇのメチル２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート(２−１６−１、１.８６８mmol、１当量)を１９mlの乾燥ＴＨＦおよび２.２mlのメタノールに溶解した。４.６７mlの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(９.３４mmol、５当量)を添加した。混合物を３時間、室温で撹拌した。反応混合物をクエン酸(ｐＨ３)および酢酸エチルに分配した。この方法により白色沈殿が生じ、これを濾別し、３日間乾燥して、９９２mg(１.８６mmol、９９,８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.99 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.84 - 7.94 (m, 1H), 8.07 - 8.16 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.35 - 8.42 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.33 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.96 min
MS ES⁺: 521.1 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例２０−１
２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
１００mgの２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸(１９−１、０.１９２mmol、１当量)を０,９５３mlの乾燥ジメチルスルホキシドに溶解した。８０,２mgのＮ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチリデン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２１１mmol、１,１当量)、６７μlのＮ−エチル−Ｎ−(プロパン−２−イル)プロパン−２−アミン(０,３８４mmol、２当量)および９６μlの２Ｎメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をこの順番で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。８０,２mgのＮ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)−メチリデン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２１１mmol、１,１当量)、６７μlのＮ−エチル−Ｎ−(プロパン−２−イル)プロパン−２−アミン(０,３８４mmol、２当量)および９６μlの２Ｎメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をこの順番で再び２回添加し、それぞれ室温で２４時間撹拌した。反応混合物を５０℃の浴温でさらに２時間撹拌した。混合物を濾別し、分取ＨＰＬＣで精製して、１５mg(０.０３mmol、１４,３％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.68 (d, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.63 - 7.72 (m, 1H), 7.87 - 7.98 (m, 1H), 8.07 - 8.23 (m, 2H), 8.32 - 8.50 (m, 5H), 9.33 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.92 min
MS ES⁺: 534.2 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例２１−１
２−[１−(４−エチニル−２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
工程１：２−(１−{２−フルオロ−４−[(トリメチルシリル)エチニル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
１４４,７mgの２−[１−(２−フルオロ−４−ヨードベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(２−２０１、０,２６２mmol、１当量)、６,０２mgの(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウム(２：１)(０,０１mmol、０,０４当量)、２,０mgのヨウ化銅(Ｉ)(０,０１mmol、０,０４当量)および１３,７mgのトリフェニルホスファン(０,０５２mmol、０,２mmol)を２,６mlの乾燥Ｎ,Ｎ−ジエチルエタナミンに懸濁し、窒素を通気した。３,８６mlのエチニル(トリメチル)シラン(１,５７mmol、６当量)を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく工程２で使用した。
LC-MS:
保持時間: 1,14 min
MS ES⁺: 523,4 [M+H]⁺
方法Ｂ

工程２：２−[１−(４−エチニル−２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
３７,３mgの２−(１−{２−フルオロ−４−[(トリメチルシリル)エチニル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(０.０７１mmol、１当量)を１,０mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した。７１μlの１Ｍ Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリブチルブタン−１−アンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液(０,０７１mmol、１当量)を窒素雰囲気下に添加し、室温で１８時間撹拌した。混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより、酢酸エチル／メタノール７：３で精製して、２３,２mg(０.０５mmol、６８,４％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.01 (s, 3H), 4.28 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 3H), 7.34 - 7.48 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.41 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.91 min
MS ES⁺: 451.4 [M+H]⁺
方法Ｂ

実施例２２−１
{２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−８−(ピリジン−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル}メタノールの製造
２５mgの２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール(３−３、０.０６１mmol、１当量)、２８,２mgの３−ブロモプロパン−１,２−ジオール(０,１８２mmol、３当量)および４１,９mgの炭酸カリウム(０,３０３mmol、５当量)を４７０μlの乾燥ＤＭＦに窒素雰囲気下懸濁した。反応混合物を１００℃の浴温で１８時間撹拌した。混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで１回およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１で１回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより、ジクロロメタン／メタノール９：１で精製して、６,２６mg(０.０１mmol、１９,８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.53 - 3.67 (m, 2H), 4.14 - 4.23 (m, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.53 - 4.61 (m, 1H), 5.26 - 5.33 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 7.01 - 7.24 (m, 4H), 7.27 - 7.42 (m, 2H), 7.68 - 7.78 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.50 - 8.57 (m, 2H)
LC-MS:
保持時間: 0.89 min
MS ES⁺: 469.0 [M+H]⁺
方法Ｂ

実施例２３−１
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
１３５mgの２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−ピリミジン−４−アミン(２−１８−１、０.３１６mmol、１当量)を３mlの１−メチル−ピロリジン−２−オンに溶解し、５１４mgの炭酸セシウム(１.５８mmol、５当量)を添加した。反応混合物を１９０℃の浴温で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水およびブタン−２−オンに分配した。層を分離し、水層をブタン−２−オンで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣで精製して、１０,９mg(０.０２mmol、７,２％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.77 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 3H), 7.21 - 7.29 (m, 3H), 7.34 - 7.41 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 8.50 (d, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1,02 min
MS ES⁺: 441.53 [M+H]⁺

実施例２４−１
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリルの製造
１７５mgの２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン(１−１１−１、０.５０１mmol、１当量)、１０１mgの４−ブロモピリジン−３−カルボニトリル(０.５５１mmol、１.１当量)、１１５mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１２５mmol、０.２５当量)、１５６mgの１,１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(０.２５mmol、０.５当量)、１４４mgのナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート(９７％)(１.５０３mmol、３当量)および５２mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを、窒素雰囲気下、３０分間、１００℃で、３００ＷのＣＥＭマイクロ波中撹拌した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール)および分取ＨＰＬＣで精製した。ジクロロメタン／メタノールからの結晶化により、５.８mg(０.０１mmol、２,６％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.04 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 7.08 - 7.26 (m, 4H), 7.28 - 7.46 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.20 - 8.31 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.28 min
MS ES⁺: 452.33 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)および各ハロピリジン類を使用して、同じ方法により製造した。

次の化合物も、２４−３を製造する反応で生成した。

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)および各ハロピリジン類／ハロピリドン類を使用して、同じ方法により製造した。

実施例２５−１
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミドの製造
５４mgの４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル(２４−１、０.１２mmol、１当量)を１.６mlのジメチルスルホキシドに、窒素雰囲気下に溶解した。４２μlの３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(０.１２６mmol、１.０５当量)を添加した。混合物を６３℃浴温の油浴中で温めた。この温度で３０２μlの過酸化水素(３０％水溶液)(９.８７mmol、８２.２当量)を滴下した。反応混合物を６５℃の浴温で３時間、次いで室温で２４時間撹拌した。混合物を氷−水と１時間撹拌後、ジクロロメタン／イソプロパノール４：１で３回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール９：１)で精製して、１２.０mg(０.０２mmol、２０.５％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.01 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 7.10 - 7.39 (m, 5H), 7.45 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.34 - 8.55 (m, 4H), 8.91 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 12.10 - 12.19 (m, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.01 min
MS ES⁺: 470.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

次の化合物を次の別法により製造した：
１０５mgの４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル(２４−５、０,２０４mmol)を３１１μlの濃硫酸(５,８３mmol)に溶解し、室温で１８時間撹拌した。混合物を氷水に注加し、２Ｍ水酸化ナトリウムを塩基性ｐＨとなるまで添加した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール４：１で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール９：１)で精製して、６.９mg(０.０１mmol、６.３％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。

次の化合物も同一反応で生成した。

実施例２６−１
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリルの製造
５０mgの４−アミノ−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−オール(１−１１−１、０.１４９mmol、１当量)を３mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。１０３mgの炭酸カリウム(０.７４６mmol、５当量)および３２.８mgの４−ブロモピリジン−３−カルボニトリル(０.１７９mmol、１.２当量)を添加した。反応混合物を１００℃の浴温で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣで精製して、４.２１mg(０.０１mmol、６.１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 5.75 (s, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 4H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.90 - 9.03 (m, 1H), 11.09 - 11.44 (m, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.13 min
MS ES⁺: 438.32 [M+H]⁺

次の化合物は、指示されている(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例２７−１
５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリミジン−４−アミンの製造
１ｇの５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン(１−４−１、２.７７mmol、１当量)、９３８mgの４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(４.１５mmol、１.５当量)、１２７mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１３８mmol、０.０５当量)、３４５mgの１,１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(０.５５３mmol、０.２当量)、１.０６ｇのナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート(９７％)(１１.１mmol、４当量)および１５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを、窒素雰囲気下、２４時間、１００℃の浴温で耐圧管中撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を２回フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)および分取ＴＬＣで精製した。結晶化により、５６.９mg(０.１mmol、３.７３％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.66 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.81 - 6.89 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.18 - 8.28 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.76 - 8.89 (m, 3H)
LC-MS:
保持時間: 1.39 min
MS ES⁺: 507.0 [M+H]⁺

実施例２８−１
３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸の製造
１５０mgのメチル３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート(２−１１−１、０.２９９mmol、１当量)を０,３６４mlのメタノールに溶解した。６０mgの水酸化ナトリウム(１.５０mmol、５当量)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた懸濁液を酢酸で中和した。溶液を酢酸エチルで希釈した。生じた沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して、１３８mg(０.２８mmol、９２,８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.01 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.07 - 8.11 (m, 2H), 8.32 - 8.37 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 9.39 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.93 min
MS ES⁺: 487.2 [M+H]⁺

実施例２９−１
ギ酸−３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド(１：１)の製造
１３０.９mgの３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸(２８−１、０.２６９mmol、１当量)、１,１mlのジメチルスルホキシド、２６９μlの２Ｍメタンアミンのテトラヒドロフラン溶液(０.５３８mmol、２当量)、２２５mgのＮ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチリデン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ；０.５９１mmol、２.２当量)および１４０μlのＮ−エチル−Ｎ−(プロパン−２−イル)プロパン−２−アミン(０.８０６mmol、３当量)を５０℃の浴温で５時間撹拌した。反応混合物を濾別し、分取ＨＰＬＣで精製して、９１mg(０.１７mmol、６２％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.72 (d, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.06 - 8.13 (m, 3H), 8.31 - 8.39 (m, 3H), 8.44 - 8.54 (m, 2H), 9.39 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.82 min
MS ES⁺: 500.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

本化合物を塩基で処理して、遊離塩基化合物を製造した。

実施例３０−１
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミドの製造
２５mgの４−アミノ−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−オール(１−１１−１、０.０７５mmol、１当量)を１.５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。５１.５２mgの炭酸カリウム(０.３７３mmol、５当量)および２３.３５mgの４−クロロピリジン−３−カルボキサミド(０.１４９mmol、２当量)を添加した。反応混合物を、１００℃の浴温で、耐圧管中、４８時間撹拌した。反応混合物を濾過した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２.０７mg(０.００４mmol、５.６％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 5.77 (s, 2H), 7.11 - 7.37 (m, 5H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.74 - 7.83 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.41 - 8.50 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 10.90 (br. s., 1H), 11.94 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.94 min
MS ES⁺: 456.2 [M+H]⁺

次の化合物は、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例３１−１
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
７３mgの４−クロロ−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−カルボニトリル(１−１４−１、０.２０１mmol、１当量)、２２.６６mgのピリジン−４−アミン(０.２４１mmol、１.２当量)、４２μlのＮ−エチル−Ｎ−(プロパン−２−イル)プロパン−２−アミン(０.２４１mmol、１.２当量)および１mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で２４時間撹拌した。反応混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。水層をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、２４.４mg(０.０６mmol、２８.９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 5.83 (s, 2H), 7.08 - 7.40 (m, 5H), 7.47 (td, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 3H), 8.34 (d, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.16 - 10.37 (m, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.00 min
MS ES⁺: 422.2 [M+H]⁺

実施例３２−１
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミドの製造
２０,７mgの２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(３１−１、０.０４９mmol、１当量)を、氷浴で冷却中の濃硫酸(１.８４mmol、３７.５当量)に添加し、５分間、５℃で、さらに２４時間、室温で撹拌した。懸濁液に氷を添加した。懸濁液を濾別し、水で洗浄し、フィルターケーキを減圧下５０℃で乾燥して、２３.０mg(０.０５mmol、１０６％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 5.86 (s, 2H), 7.13 - 7.27 (m, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 8.28 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.57 (d, 3H), 9.19 (s, 1H), 12.07 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.02 min
MS ES⁺: 440.37 [M+H]⁺

実施例３３−１
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩(１：１)の製造
１８３mgの４−({５−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボン酸(３０−３をＳＭとして１３−１に記載する工程１およびエステル加水分解で製造、０.２９７mmol、１当量)を１０mlの４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液に溶解し、室温で２４時間撹拌した。沈殿を濾別し、ジクロロメタンで洗浄したおよびフィルターケーキを減圧下乾燥して、１５７mg(０.２６mmol、８８.４％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.52 (s, 2H), 3.79 - 3.88 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.08 - 7.38 (m, 5H), 7.46 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.65 - 8.70 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.66 (d, 1H), 12.53 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.98 min
MS ES⁺: 501.33 [M+H]⁺

実施例３４−１
Ｎ−(２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミンの製造
１００mgの５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン(１−４−１、０.２７７mmol、１当量)、７８.０mgの(２−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸(０.５５３mmol、２当量)および２０５mgの酢酸銅(II)を４mlのトリクロロメタンに懸濁した。１５４μlのトリエチルアミン(１.１１mmol、４当量)および１６.９mgのＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(１３８mmol、０.５当量)を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライト５４５で濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、１３mg(０.０３mmol、１０.９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.66 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.63 (br. s., 2H), 6.85 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.29 - 7.48 (m, 3H), 7.75 - 7.92 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.75 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.25 min
MS ES⁺: 457.2 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ)を使用して、同じ工程により製造した。

実施例３５−１
Ｎ−(ジフルオロメチル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
１１９.１７６mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(５−１、０.２６０mmol、１当量)を２mlの乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。２５４.０９mgの炭酸セシウムおよび３９.６３mgのクロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウムを添加し、２時間、１００℃の浴温で、窒素雰囲気下撹拌した。混合物を水およびジクロロメタン／イソプロパノール４：１に分配した。層を分離し、水層(わずかに褐色)をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、９mg(０.０２mmol、６.１３％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.27 - 1.31 (t, 3H), 4.04 (q, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.70 - 6.82 (m, 5H), 7.24 (t, 1H), 7.42 - 7.68 (m, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.09 min
MS ES⁺: 509.1 [M+H]⁺
方法Ｂ

実施例３６−１
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
１.２４ｇの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(４−１６、２.２６mmol、１当量)の２.１５mlの乾燥クロロホルム溶液に、０℃で、５５７mgの２−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸(７７％、２.４９mmol、１.１当量)の２.１５mlのクロロホルム溶液をゆっくり添加した。３０分間後、ジクロロメタンおよびチオ硫酸ナトリウム溶液(１０％)を添加した。スラリーを５分間撹拌した。固体(生成物)を分離後、水層をジクロロメタンで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、前者と併せ、固体を単離して、１.２２ｇ(２.０５mmol、９１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.29 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 4.58 - 4.78 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.73 - 6.87 (m, 2H), 7.21 - 7.34 (m, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 1H), 7.80 - 7.92 (m, 1H), 8.08 - 8.17 (m, 2H), 8.39 - 8.52 (m, 4H), 9.40 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.98 min
MS ES⁺: 564.0 [M+H]⁺

実施例３６−１の化合物をキラルＨＰＬＣ分割により、そのエナンチオマーに分割した。
(方法：
カラム：Chiralpak AD-H ５μ １５０×４,６ チャネル：UV_VIS_3
溶媒：Ａ：ヘキサンＣ：ＥｔＯＨ 波長(nm)：２８０
緩衝液：０.１％ＤＥＡ 流速(ml／分)：１,０００
勾配：Ｉｓｏ＿７０％Ａ＋３０％Ｃ ランタイム(分)：１５,００
溶液：１mg／mL ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ２：１ バイアル数：６
コメント：２５℃ 注射容積：１０,０)

実施例３７−１
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
１００mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(３６−１、０.１７７mmol、１.０当量)を０.９mlの無水テトラヒドロフランに溶解した。０.０９mlの過酸化水素水溶液(３０％、０.８８６mmol、５.０当量)および３７.０mgのアゾジカルボン酸ジエチルを添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。白色沈殿を濾別し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、１８.１mg(０.０３mmol、１７.６％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.66 (t, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.72 - 6.95 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.05 - 8.13 (m, 2H), 8.36 - 8.55 (m, 4H), 9.06 (s, 1H)
LC-MS (方法1):
保持時間: 1.03 min
MS ES⁺: 581.2 [M+H]⁺

実施例３８−１
５−(２−アミノエトキシ)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
２８.６mgのｔｅｒｔ−ブチル[２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エチル]カルバメート(４−２３、０.０４６mmol、１.０当量)を２mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した。０.０７１mlのトリフルオロ酢酸(０.９２６mmol、２０.０当量)を０℃で添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌した。２Ｎ炭酸ナトリウムとジクロロメタン／イソプロパノール４：１の混合物を添加し、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水層(わずかに褐色)をジクロロメタン／イソプロパノール４：１で２回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルからの結晶化により精製して、６.８mg(０.０１mmol、２７.０％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.29 (t, 3H), 2.98 (t, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.15 (t, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.75 - 6.82 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 - 8.45 (m, 2H), 8.46 (d, 1H)
LC-MS (方法5):
保持時間: 1.24 min
MS ES⁺: 518.2 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例３９−１
エチル４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレートの製造
１５０mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン(１−４−３、０.３６５mmol、１.０当量)、８９mgの市販４−クロロニコチン酸エチル(０.４０１mmol、１.１当量)、３１.６mgの(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(０.０５５mmol、０.１５当量)、３５６mgの炭酸セシウム(１.０９mmol、３.０当量)および８.２mgの二酢酸パラジウム(０.０３６mmol、０.１当量)を４.７mLの乾燥ジオキサンに懸濁し、窒素雰囲気下、１０５℃の浴温で３時間撹拌した。固体を濾別し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７７mgを得て、そこから１５.７mgのみをさらにＴＨＦからの結晶化により精製して、３.１mg(０.０１mmol、１.４４％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.95 - 4.10 (m, 5H), 4.37 (q, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.71 - 6.87 (m, 2H), 7.19 - 7.33 (m, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.37 - 8.48 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.39 (d, 1H), 11.29 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 1.55 min
MS ES⁺: 560.0 [M+H]⁺

次の化合物を、指示されている出発物質(ＳＭ＝出発物質)を使用して、同じ方法により製造した。

実施例４０−１
２−[１−(３−アミノ−２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
５２mgの２−[１−(２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(２−４４−１、０.１０mmol、１.０当量)を５.２mlの乾燥メタノールに溶解した。２３.４mgのラネイニッケル(５０％、０.１９９mmol、２.０当量)および０.０４５mlのヒドラジン(３５％、０.４９８mmol、５.０当量)を添加した。反応混合物を室温で激しく一夜撹拌した。スラリーをセライトで濾過し、メタノールで２回洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１９.２mg(０.０４mmol、３８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.00 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 9.34 (s, 1H)
LC-MS:
保持時間: 0.97 min
MS ES⁺: 492.1 [M+H]⁺

実施例４１−１
Ｎ−[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]アセトアミドの製造
５０mgの２−[１−(３−アミノ−２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(４０−１、０.１０２mmol、１.０当量)を０.６mlの乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。０.０１４mlのＮ,Ｎ−ジエチルエタナミン(０.１０２mmol、１.０当量)および０.０１０mlの酢酸無水物(０.１０２mmol、１.０当量)を０℃で添加し、３.５時間撹拌した。０.０１４mlのＮ,Ｎ−ジエチルエタナミン(０.１０２mmol、１.０当量)および０.０１０mlの酢酸無水物(０.１０２mmol、１.０当量)を再び０℃で添加し、一夜室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルを添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。有機層を酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層をシリコンフィルターで乾燥し、減圧下脳濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１７.３mg(０.０３mmol、３０％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 - 8.16 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
LC-MS (方法1):
保持時間: 0.97 min
MS ES⁺: 534.1 [M+H]⁺

実施例４２−１
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
１００mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン(１−４−６、０.２３６mmol、１.０当量)および９４.２mgの４−フルオロピリジン塩酸塩(０.７０５mmol、３.０当量)を１.１mlの乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。１１３mgの水素化ナトリウム(６０％、２.８２mmol、１２当量)を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層をシリコンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、４６mg(０.０９mmol、３８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.93 - 4.07 (m, 5H), 5.59 (s, 2H), 6.68 - 6.78 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.91 - 8.02 (m, 2H), 8.22 - 8.36 (m, 3H), 9.36 (s, 1H)
LC-MS (方法Ｂ):
保持時間: 1.32 min
MS ES⁺: 503.03 [M+H]⁺

生物学的試験
次のアッセイを使用して、本発明の化合物の有用性を説明できる。
実施例化合物を選択した生物学的アッセイで１回以上試験した。１回を超えて試験したとき、データは平均値または中央値のいずれかとして記録し、ここで、
・平均値は、算術平均値であって、得られた値の合計値を試験回数で割ったものであり、・中央値は、昇順または降順で順位付けしたときの数値群の中央に相当する数値である。データセットの値の数が奇数であるとき、中央値は１個である。データセットの値の数が偶数であるならば、中央値は２個の中央数値の算術平均である。
実施例化合物を１回以上合成した。１回を超えて合成したとき、生物学的アッセイのデータは、１回以上の合成バッチの試験により得られたデータセットを利用して計算した平均値である。

生物学的アッセイ１.０：
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本明細書に記載する化合物のＢｕｂ１阻害活性を、Ｎ末端Ｈｉｓ６−タグが付され、親和性(Ｎｉ−ＮＴＡ)クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーで精製されたＨｉ５昆虫細胞で発現される、ヒトＢｕｂ１の(組み換え)触媒ドメイン(アミノ酸７０４〜１０８５)による、例えばBiosyntan(Berlin, Germany)から購入した合成ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ(アミドのＣ末端)のリン酸化を測定する時間分解(time-resolved)蛍光エネルギー移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)キナーゼアッセイを使用して定量した。

典型的アッセイにおいて、各化合物について１１濃度(０.１nM、０.３３nM、１.１nM、３.８nM、１３nM、４４nM、０.１５μM、０.５１μM、１.７μM、５.９μMおよび２０μM)を同じマイクロタイタープレートで２個試験した。この目的のために、透明低体積３８４ウェル原料マイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中で１００倍濃縮化合物溶液(ＤＭＳＯ中)を、２mM原液の連続希釈(１：３.４)により予め調製し、そこから５０nlの化合物を、同じ供給者からの黒色低体積試験マイクロタイタープレートに移した。続いて、２μlのＢｕｂ１(Ｂｕｂ１の最終濃度を、アッセイの線形動的範囲内になるように酵素ロットの活性により調節した：典型的に〜２００μg／mlを使用した)の水性アッセイ緩衝液[５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、１０mM塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ_２)、２００mM塩化カリウム(ＫＣｌ)、１.０mMジチオスレイトール(ＤＴＴ)、０.１mMオルトバナジン酸ナトリウム、１％(ｖ／ｖ)グリセロール、０.０１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、０.００５％(ｖ／ｖ)Trition X-100(Sigma)、１×完全無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤混合物(Roche)]を試験プレート中の化合物に添加し、混合物を１５分間、２２℃でインキュベートして、キナーゼ反応開始前に想定酵素阻害剤複合体の前平衡をさせ、アデノシン三リン酸(ＡＴＰ、１０μM最終濃度)およびペプチド基質(１μM最終濃度)の３μlの１.６７倍濃縮溶液(アッセイ緩衝液中)添加により反応開始させた。得られた混合物(５μl最終体積)を２２℃で６０分間インキュベートし、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(０.２μM ストレプトアビジン−XL665[Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１nM抗ホスホ−セリン抗体[Merck Millipore, cat. # 35-001]および０.４nM LANCE EU-W1024標識抗マウスＩｇＧ抗体[Perkin-Elmer、製品番号AD0077、あるいはCisbio Bioassaysのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体も使用できる])も含む５μlのＥＤＴＡ水溶液(１００mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５および０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン中５０mM ＥＤＴＡ)添加により反応停止させた。停止させた反応混合物をさらに１時間、２２℃でインキュベートし、ペプチドと検出試薬の間の複合体形成をさせた。続いて、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体からペプチドのビオチン部分に結合したストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー移動の測定により、生成物の量を評価した。この目的のために、３３０〜３５０nmで励起後の６２０nmおよび６６５nmの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー、例えばRubystarまたはPherastar(いずれもBMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux(Perkin-Elmer)で測定し、発光の比(６６５nm／６２２nm)をリン酸化基質の量の指標として取った。データを、高(＝阻害剤なしの酵素反応＝０％＝最小阻害)および低(＝酵素以外の全アッセイ成分＝１００％＝最大阻害)Ｂｕｂ１活性についての２組の(典型的に３２)コントロールウェルに対して標準化した。ＩＣ_５０値を、Bayer専売分析ソフトウェアを使用して４パラメータロジスティック方程式に標準化阻害データを当てはめることにより計算した(最小、最大、ＩＣ_５０、ヒル；Ｙ＝Ｍａｘ＋(Ｍｉｎ−Ｍａｘ)／(１＋(Ｘ／ＩＣ_５０)ヒル))。

生物学的アッセイ２.０：
増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞(EPO-GmbH, Berlinに発注したHeLa-MaTuおよびHeLa-MaTu-ADR以外の細胞はＡＴＣＣに発注した)を、９６ウェルマルチタイタープレート中、１０％ウシ胎児血清を添加した２００μLの各増殖培地に各細胞株の増殖速度によって１０００〜５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、１個のプレート(０時点プレート)の細胞をクリスタルバイオレット(下記参照)で染色し、他のプレートの培地を新鮮培養培地(２００μl)に変え、そこに試験物質を種々の濃度(０μM、ならびに０.００１〜１０μM範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.５％であった)で添加した。細胞を４日間試験物質存在下でインキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより決定した。細胞を、測定時点あたり２０μlの１１％グルタルアルデヒド溶液で、１５分間、室温で固定した。固定細胞を水で３サイクル洗浄後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を測定時点あたり１００μlの０.１％クリスタルバイオレット溶液(ｐＨ３.０)添加により染色した。染色細胞を水で３サイクル洗浄後、プレートを室温で乾燥させた。色素を測定時点あたり１００μlの１０％酢酸溶液添加により溶解させた。５９５nmの波長での測光法により吸収を決定した。細胞数変化パーセントを、測定値を０時点プレート(＝０％)の吸収値および未処理(０μm)細胞(＝１００％)の吸収に対して標準化することにより計算した。ＩＣ_５０値を自社ソフトウェアを使用する４パラメータフィットの手段により決定した。

下表は、生物学的アッセイ１および２により本発明の実施例化合物のＢｕｂ１キナーゼ阻害およびＨｅＬａ細胞増殖阻害のデータを示す。

生物学的アッセイ２.０により決定したＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、ＤＵ１４５細胞、Ｃａｃｏ−２細胞およびＢ１６Ｆ１０細胞に対する本発明化合物の増殖阻害効果。全てのＩＣ_５０(最大効果の５０％の阻害濃度)値を[mol／Ｌ]で示す。

Claims (22)

1. 式(Ｉ)
   〔式中、
   Ｒ^１は水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ^２／Ｒ^３は互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、１−６Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ^４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ_２、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−６Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
   ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個は、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらなる二重結合を含んでよくおよび／または場合によりオキソ(＝Ｏ)基および／または１−４Ｃ−アルキル基で置換されていてよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成でき、
   ｎは０〜３であり、
   Ｒ^６は
   (ａ) 水素、
   (ｂ) ヒドロキシ、
   (ｃ) シアノ、
   (ｄ) 場合により次のもので独立して１回以上置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
   (ｄ１) ＯＨ、
   (ｄ２) −Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｄ３) Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
   (ｄ４) Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ５) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ６) −Ｓ−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｄ７) −Ｓ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｄ８) −ＳＯ_２−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｄ９) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ１０) 場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９またはオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリル、
   (ｄ１１) 場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
   (ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
   (ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
   (ｈ) ＣＯＯＲ^９、
   (ｉ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｊ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
   (ｋ)
   (ここで、＊は結合点である)、
   (ｌ) 場合によりヒドロキシ、ＮＨ(ＣＯ)ＯＲ^９で置換されていてよい−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
   であり、
   Ｒ^７は
   (ａ) 水素、
   (ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル、
   (ｃ) １−６Ｃ−ハロアルキル、
   (ｄ) １−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
   (ｅ)
   (ここで、＊は結合点である)、
   (ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
   (ｊ) フェニル環が場合により水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
   (ｋ) ヘテロアリール
   であるかまたは
   場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により(１−６Ｃ−アルキル)−ＯＨ、(１−６Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されていてよく、
   Ｒ^８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
   ｍは０〜４であり、
   Ｒ^９は
   (ａ) 水素、
   (ｂ) 場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル
   であり、
   Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−(ＣＯ)−(１−６Ｃ−アルキル)、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ^９から選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により１〜２個のフッ素原子またはＣＯＯＲ^９で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する。〕
   の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
2. Ｒ^１が水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ^２／Ｒ^３が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシから選択され、
   Ｒ^４が独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−６Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
   ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらに二重結合および／またはカルボニル基および／または１−４Ｃ−アルキル基を含んでよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成し、
   ｎが０〜３であり、
   Ｒ^６が
   (ａ) 水素、
   (ｂ) ヒドロキシ、
   (ｃ) シアノ、
   (ｄ) 場合により次のもので置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
   (ｄ１) １〜２個のＯＨ、
   (ｄ２) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ３) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ４) ヘテロシクリル、
   (ｄ５) 場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
   (ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
   (ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
   (ｈ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｉ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
   (ｊ)
   (ここで、＊が結合点である)
   であり、
   Ｒ^７が
   (ａ) 水素、
   (ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル、
   (ｃ) １−６Ｃ−ハロアルキル、
   (ｄ) １−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
   (ｅ)
   (ここで、＊が結合点である)、
   (ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、
   (ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
   (ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
   (ｋ) ヘテロアリール
   であるかまたは
   場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、これらが結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合によりヒドロキシ−(１−６アルキル)で置換されていてよく、
   Ｒ^８が水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
   ｍが０〜４であり、
   Ｒ^９が
   (ａ) 水素、
   (ｂ) 場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃ−アルキル
   であり、
   Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよい５〜６員ヘテロ環式環を形成する、
   請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
3. Ｒ^１が水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ^２／Ｒ^３が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、１−３Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ^４が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ_２、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−３Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
   ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらなる二重結合を含んでよくおよび／または場合によりオキソ(＝Ｏ)基および／または１−３Ｃ−アルキル基で置換されていてよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成し、
   ｎが０〜３であり、
   Ｒ^６が
   (ａ) 水素、
   (ｂ) ヒドロキシ、
   (ｃ) シアノ、
   (ｄ) 場合により次のもので独立して１回以上置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
   (ｄ１) ＯＨ、
   (ｄ２) −Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、
   (ｄ３) Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
   (ｄ４) Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ５) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ６) −Ｓ−(１−３Ｃ−アルキル)、
   (ｄ７) −Ｓ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、
   (ｄ８) −ＳＯ_２−(１−３Ｃ−アルキル)、
   (ｄ９) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ１０) 場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９またはオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリル、
   (ｄ１１) 場合により独立してシアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)で１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
   (ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
   (ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
   (ｈ) ＣＯＯＲ^９、
   (ｉ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｊ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
   (ｋ)
   (ここで、＊が結合点である)、
   (ｌ) 場合によりヒドロキシ、ＮＨ(ＣＯ)ＯＲ^９で置換されていてよい−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)
   であり、
   Ｒ^７が
   (ａ) 水素、
   (ｂ) 場合によりヘテロアリールで置換されていてよい１−３Ｃ−アルキル、
   (ｃ) １−３Ｃ−ハロアルキル、
   (ｄ) １−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、
   (ｅ)
   (ここで、＊が結合点である)、
   (ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、
   (ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、
   (ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−３Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−３Ｃ−アルキル)、
   (ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
   (ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
   (ｋ) ヘテロアリール
   であるかまたは
   場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに、場合により(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、(１−３Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されていてよく、
   Ｒ^８が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
   ｍが０〜４であり、
   Ｒ^９が
   (ａ) 水素、
   (ｂ) 場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−３Ｃ−アルキル
   であり、
   Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−(ＣＯ)−(１−３Ｃ−アルキル)、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ^９であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに場合により１〜２個のフッ素原子またはＣＯＯＲ^９で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する、
   請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
4. Ｒ^１が水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ^２／Ｒ^３が、互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ^４が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−(２−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ−(１−４Ｃ−ハロアルキル)、ＳＦ_５、−ＳＯ_２ＮＨ−(３−７Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
   ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、場合によりさらなる二重結合を含んでよくおよび／または場合によりオキソ(＝Ｏ)基および／または１−４Ｃ−アルキル基で置換されていてよいヘテロ環式５員、６員または７員環を形成でき、
   ｎが０〜３であり、
   Ｒ^６が
   (ａ) 水素、
   (ｂ) ヒドロキシ、
   (ｄ) 場合により次のもので独立して１回以上置換されていてよい１−４Ｃ−アルコキシ
   (ｄ１) ＯＨ、
   (ｄ２) −Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
   (ｄ３) Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、
   (ｄ４) Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ５) ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ６) −Ｓ−(１−４Ｃ−アルキル)、
   (ｄ７) −Ｓ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、
   (ｄ８) −ＳＯ_２−(１−４Ｃ−アルキル)、
   (ｄ９) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｄ１０) 場合によりＣ(Ｏ)ＯＲ^９またはオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよいヘテロシクリル、
   (ｄ１１) 場合によりシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)で独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリール、
   (ｅ) ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｆ) ３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
   (ｇ) １−６Ｃ−ハロアルコキシ、
   (ｈ) ＣＯＯＲ^９、
   (ｉ) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   (ｊ) 場合によりＣＮで置換されていてよい−Ｏ−ヘテロアリール、
   (ｋ)
   (ここで、＊が結合点である)、
   (ｌ) 場合によりヒドロキシ、ＮＨ(ＣＯ)ＯＲ^９で置換されていてよい−Ｏ−(２−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)
   であり、
   Ｒ^７が
   (ａ) 水素、
   (ｂ) (１−４Ｃ−アルキル)−ヘテロアリール、
   (ｃ) １−４Ｃ−ハロアルキル、
   (ｄ) １−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
   (ｅ)
   (ここで、＊が結合点である)、
   (ｆ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、
   (ｇ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
   (ｈ) −Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(２−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、
   (ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、
   (ｊ) 場合によりフェニル環が水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいベンジル、
   (ｋ) ヘテロアリール
   であるかまたは
   場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そして場合により(１−４Ｃ−アルキル)−ＯＨ、(１−４Ｃ−アルキル)−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されていてよく、
   Ｒ^８が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシであり、
   ｍが０〜２であり、
   Ｒ^９が水素、場合によりヒドロキシで置換されていてよい１−４Ｃ−アルキル、
   であり、
   Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)またはＣＯＯＲ^９であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＯ、ＳまたはＮから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、さらに場合により１〜２個のフッ素原子またはＣＯＯＲ^９で置換されていてよい４〜６員ヘテロ環式環を形成する、
   請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
5. Ｒ^１が水素であり、
   Ｒ^２／Ｒ^３が独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨ_３または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３であり、
   Ｒ^４が互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、シアノ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、−ＣＨ_３、−Ｃ_３Ｈ_７、シクロプロピル、１−プロペニル、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリニル)、−ＳＯ_２−ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ_２−(Ｎ−モルホリノ)、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_３)、５−メチル−オキサ−ジアゾール−３−イル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピラゾリル、−Ｓ−ＣＦ_３、ＳＦ_５であり、
   ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、一体となって、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−(ＣＨ_３)Ｃ＝ＣＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ_２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−(ＣＨ_２)_２−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−を形成し、これが、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって５員、６員または７員環を形成し、
   ｎが０、１、２、３であり、
   Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＮＨ_２、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３−フルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３,３−ジフルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−Ｎ−ピペリジニル、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２(モルホリン−４−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−(モルホリン−２−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−(モルホリン−２−イル−４−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボキシレート)、−Ｏ−ＣＨ_２−(ピロリジン−２−オン−５−イル)、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＣＨ(ＣＨ_３)_２、
   (ここで、＊が結合点である)、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ_２−テトラゾリル、−Ｏ−ピリジン−４−イル、−Ｏ−(３−シアノ−ピリジン−４−イル)または−Ｏ−ＣＨ_２−(オキサジアゾール)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３であり、
   Ｒ^７が水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシエチル、
   (ここで、＊が結合点である)、−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、ピリジン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２または場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３で１回以上置換されていてよいベンジルであるかまたは
   場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これがＯ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そしてさらに場合により−ＣＨ_２−ＯＨまたは−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨＯで置換されていてよく、
   Ｒ^８が水素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２−ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_３であり、
   ｍが０、１または２である、
   請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
6. 式(Ｉ)
   〔式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｎ及びｍは、請求項５に記載の意味を有し、
   Ｒ^４が互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、シアノ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、−ＣＨ_３、−Ｃ_３Ｈ_７、シクロプロピル、１−プロペニル、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリニル)、−ＳＯ_２−ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ_２−(Ｎ−モルホリノ)、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_３)、５−メチル−オキサ−ジアゾール−３−イル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピラゾリル、−Ｓ−ＣＦ_３、ＳＦ_５であり、
   ここで、Ｒ^４ が、−ＣＨ _３ 、−Ｃ _３ Ｈ _７ 、シクロプロピル、１−プロペニル、−ＣＨ _２ −ＯＨ、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ _３ ) _２ −ＯＨ、−ＣＨ _２ −Ｃ(ＣＨ _３ ) _２ −ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ _３ ) _２ −ＣＨ _２ −ＯＨ、−ＯＣＨ _３ 、−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ _３ 、−ＯＣＦ _２ Ｈ、−ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ 、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピラゾリルである場合、これらは、場合により、同一又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル及び１−６Ｃ−アルコキシより選択される置換基により、１以上置換されていてもよく、
   ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、一体となって、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−(ＣＨ_３)Ｃ＝ＣＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ_２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−(ＣＨ_２)_２−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−を形成し、これが、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって５員、６員または７員環を形成する］
   の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
7. 式(Ｉ)
   〔式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｎ及びｍは、請求項５に記載の意味を有し、
   Ｒ^４が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−(１−３Ｃ−アルキル)、−ＣＯＯＨ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−ＣＯＯ−（１−３Ｃ-アルキル）、−ＣＯＯ−（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ(Ｏ)Ｎ（１−３Ｃ−アルキル）_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−（１−３Ｃ−アルキル）−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−（Ｎ−ヘテロシクリル）、−ＳＯ_２−ＮＨ−(３−６Ｃ−シクロアルキル)、−ＳＯ_２−（Ｎ−ヘテロシクリル）であり、
   ここで、Ｒ ^４ が、３−６Ｃ−シクロアルキルである場合、これは、場合により、同一又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル及び１−６Ｃ−アルコキシより選択される置換基により、１以上置換されていてもよく、
   そしてここで、Ｒ ^４ が、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシである場合、これらは、場合により、同一又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基により、１以上置換されていてもよい］
   の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
8. 次のものから成る群から選択される請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
   ２−[１−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−２−{１−[３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−クロロ−４,５−ジメチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−２−{１−[４−(ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル)−２−[１−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−{１−[(６−ブロモ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
   ２−[１−(２−クロロ−４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−[１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−(１−{３−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)−２−[１−(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−２−{１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−[１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   メチル３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート、
   メチル３−クロロ−４−{[(２−{１−[２−クロロ−４−(メトキシカルボニル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシピリミジン−４−イル)(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}ベンゾエート、
   ２−[１−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,３−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(４−エトキシ−２,３−ジフルオロベンジル)−２−[１−(４−エトキシ−２,３−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−{１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−Ｎ−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−２−{１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}ピリミジン−４−アミン、
   メチル２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート、
   ５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(２,４,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−Ｎ−(２,４,６−トリフルオロベンジル)−２−[１−(２,４,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−フルオロ−４−ヨードベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−ブロモベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(２−ブロモベンジル)−２−[１−(２−ブロモベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   [３−フルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]酢酸、
   ５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−２−[１−(４−プロピルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−{１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−２−{１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ７−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン、
   ２−[１−(２−クロロ−４−ヨードベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(３,５−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−{１−[２−クロロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−クロロ−５−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ７−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン、
   ３−フルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
   ４−{[{２−[１−(４−シアノ−２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}−３−フルオロベンゾニトリル、
   ２−{１−[２,６−ジクロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   エチル[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]アセテート、
   ２−[１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−シクロプロピル−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゼンスルホンアミド、
   ６−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−１−ベンゾフラン−２(３Ｈ)−オン、
   ２−{１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾエート、
   エチル２−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]−２−メチルプロパノエート、
   ４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
   ５−メトキシ−２−{１−[４−(モルホリン−４−イルスルホニル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
   Ｎ−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−２−{１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−{１−[３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}ピリミジン−４−アミン、
   ３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル、
   ５−メトキシ−２−{１−[２−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２,６−ジフルオロ−３−メチルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−フルオロ−６−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンズアミド、
   ２−[３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェノキシ]酢酸エチル、
   ２−[１−(２,６−ジフルオロ−４−プロポキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
   ２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
   ２−[１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
   {３−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
   {３−[({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
   (３−{[(２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−{[３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル]メトキシ}ピリミジン−４−イル)(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}オキセタン−３−イル)メタノール、
   １−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
   ５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]−Ｎ−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]ピリミジン−４−アミン、
   ５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２−[１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)ピリミジン−４−アミン、
   ５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   １−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)−３−(ピペリジン−１−イル)プロパン−２−オール、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ｔｅｒｔ−ブチル２−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]モルホリン−４−カルボキシレート、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−{[３−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メトキシ}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   エチル({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)アセテート、
   １−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)−２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エトキシ]エタノール、
   ギ酸−(５Ｓ)−５−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オン(１：１)、
   (５Ｒ)−５−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オン、
   ｔｅｒｔ−ブチル{２−[２−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバメート、
   ２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)−１−(３−フルオロアゼチジン−１−イル)エタノン、
   (５Ｓ)−５−[({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オン、
   ｔｅｒｔ−ブチル[２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エチル]カルバメート、
   Ｎ−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−８−(ピリジン−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル}メチル)ホルムアミド、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−(１−{２,６−ジフルオロ−４−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]ベンジル}−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   １−[３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]エタノン、
   [２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]メタノール、
   ２−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]エタノール、
   ２−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]−２−メチルプロパン−１−オール、
   [４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−イル]メタノール、
   ２−[３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]プロパン−２−オール、
   １−[３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]−２−メチルプロパン−２−オール、
   ２−[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]プロパン−２−オール、
   ５−(ジフルオロメトキシ)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ５−(ジフルオロメトキシ)−Ｎ−(ジフルオロメチル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ４−[(ジフルオロメチル)(ピリジン−４−イル)アミノ]−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−オール、
   ２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−４−アミン、
   ３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール、
   (２Ｓ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール、
   (２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール、
   ２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
   ２−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
   エチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
   ４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
   ４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
   ２−ヒドロキシエチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
   ５−(シクロプロピルオキシ)−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン塩酸塩(１：１)、
   (２Ｓ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール塩酸塩(１：１)、
   ２−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール塩酸塩(１：１)、
   ２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン塩酸塩(１：１)、
   [２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]メタノール塩酸塩(１：１)、
   (２Ｒ)−３−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)プロパン−１,２−ジオール塩酸塩(１：１)、
   Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミド、
   Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−２−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミド、
   Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−(ピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
   Ｎ−{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}−２−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)アセトアミド、
   ２−[{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}(ピリジン−４−イル)アミノ]エタノール、
   (３−{[{２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}(ピリジン−４−イル)アミノ]メチル}オキセタン−３−イル)メタノール、
   ２−{１−[４−ブロモ−２−フルオロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−{１−[４−ブロモ−２,６−ビス(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸、
   ({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)酢酸、
   ２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、
   ２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンズアミド、
   ２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
   ２,４−ジクロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)ベンズアミド、
   [２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル](モルホリン−４−イル)メタノン、
   ３,５−ジフルオロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、
   ２−[１−(４−エチニル−２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   {２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−８−(ピリジン−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル}メタノール、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジ(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   メチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
   ２−[(３−{４−[(２,６−ジメチルピリジン−４−イル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−イル}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)メチル]−５−エトキシ−３−フルオロフェノール、
   ４−({５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
   ４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
   ４−({５−メトキシ−２−[１−(４−プロピルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
   ４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
   ４−({５−メトキシ−２−[１−(４−プロピルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
   ４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
   ４−({２−[１−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
   ４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
   ４−({４−[(３−シアノピリジン−４−イル)アミノ]−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−５−イル}オキシ)ピリジン−３−カルボニトリル、
   ５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリミジン−４−アミン、
   ３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)安息香酸、
   ギ酸−３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド(１：１)、
   ３−クロロ−４−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、
   ４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
   ４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボン酸、
   エチル４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル、
   ２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド、
   ４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩(１：１)、
   Ｎ−(２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(２,６−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミン、
   ５−メトキシ−２−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−(ジフルオロメチル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(エナンチオマー１)、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(エナンチオマー２)、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ５−(２−アミノエトキシ)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−(モルホリン−２−イルメトキシ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   エチル４−({２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート、
   Ｎ−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン、
   ２−[１−(３−アミノ−２,６−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
   Ｎ−[２,４−ジクロロ−３−({３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}メチル)フェニル]アセトアミド、
   ２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
   または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
9. 式(Ｉ)
   〔式中、
   Ｒ^１が水素であり、
   Ｒ^２／Ｒ^３が独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨ_３または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３であり、
   Ｒ^４が互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、シアノ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、−ＣＨ_３、−Ｃ_３Ｈ_７、シクロプロピル、１−プロペニル、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ヒドロキシで１以上置換されていてもよい−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリニル)、−ＳＯ_２−ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ_２−(Ｎ−モルホリノ)、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_３)、５−メチル−オキサ−ジアゾール−３−イル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピラゾリル、−Ｓ−ＣＦ_３、ＳＦ_５であり、
   ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、(Ｒ^４)_ｎの２個が、互いにオルトに位置するとき、一体となって、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−(ＣＨ_３)Ｃ＝ＣＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ_２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−(ＣＨ_２)_２−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−を形成し、これが、これらが結合している２個の炭素原子と一体となって５員、６員または７員環を形成し、
   ｎが０、１、２、３であり、
   Ｒ^６が水素、ヒドロキシ、シアノ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＮＨ_２、−Ｏ(ＣＨ_２)_２−Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３−フルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−(３,３−ジフルオロ−Ｎ−アゼチジン)、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−Ｎ−ピペリジニル、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２(モルホリン−４−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−(モルホリン−２−イル)、−Ｏ−ＣＨ_２−(モルホリン−２−イル−４−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボキシレート)、−Ｏ−ＣＨ_２−(ピロリジン−２−オン−５−イル)、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ−ＣＨ_３、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＣＨ(ＣＨ_３)_２、
   (ここで、＊が結合点である)、−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ_２−テトラゾリル、−Ｏ−ピリジン−４−イル、−Ｏ−(３−シアノ−ピリジン−４−イル)または−Ｏ−ＣＨ_２−(オキサジアゾール)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３であり、
   Ｒ^７が水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシエチル、
   (ここで、＊が結合点である)、−(ＣＨ_２)_２−テトラゾリル、ピリジン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２または場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３で１回以上置換されていてよいベンジルであるかまたは
   場合により、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^７が結合している窒素原子と一体となって６員環を形成し、これがＯ、Ｓ、Ｎから成る群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよく、そしてさらに場合により−ＣＨ_２−ＯＨまたは−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨＯで置換されていてよく、
   Ｒ^８が水素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２−ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ_２)_２−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_３であり、
   ｍが０、１または２である。〕
   の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
10. Ｒ^７が式(Ｉａ)に記載されるとおり水素である請求項１による一般式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(１−４)
    〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびｎは請求項１に記載の意味を有する。〕の化合物を、式(Ｃ)
    〔式中、Ｒ^８およびｍは請求項１に記載の意味を有し、Ｘ’はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸またはボロン酸エステルである。〕
    の化合物と、所望により適切なリガンドの存在下に適切な塩基および適切なパラジウム触媒の存在下反応させて、式(Ｉａ)
    の化合物を形成させ、これを、所望によりその後脱保護して、Ｒ^７が水素であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８およびｎおよびｍが請求項１に定義する意味を有する一般式(Ｉ)の化合物を形成させることを特徴とする、方法。
11. 請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(Ｉｂ)
    〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびｍは請求項１に記載の意味を有し、Ｒ’は１−６Ｃ−アルキルまたはベンジルである。〕
    の化合物を適切な酸系で処理してベンジル基を開裂させて、式(１−５)
    の化合物を得て、続いて、式(１−５)の化合物と一般式(Ｂ)
    〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｎは請求項１に記載の意味を有し、Ｘは脱離基である。〕
    の化合物を、適切な溶媒系中、適切な塩基の存在下、室温〜各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、一般式(Ｉ)の化合物を得る、方法。
12. 請求項１１に記載の、一般式(１−５)
    〔式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびｍは請求項１に記載の意味を有する。〕
    の中間体化合物。
13. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造のための、請求項１２に記載の式(１−５)の化合物の使用。
14. 疾患の処置または予防のための、請求項１〜９のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物。
15. 該疾患が過増殖性疾患である、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 該疾患が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である、請求項１４に記載の医薬組成物。
17. 該腫瘍が子宮頸部、乳房、非小細胞肺、前立腺、結腸またはメラノーマ腫瘍および／またはその転移である、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 少なくとも１種の請求項１〜９のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される助剤とともに含む、医薬組成物。
19. 血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移の処置のための、請求項１８に記載の組成物。
20. 請求項１〜９のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物から選択される１種以上の第一活性成分および化学療法用抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１種以上の第二活性成分を含む、組み合わせ剤。
21. 式(１−４)
    ［式中、
    Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^６およびnは、請求項１〜６に記載の意味を有し、
    Ｒ^２およびＲ^３は、フッ素、塩素又は臭素を表す。］
    の中間体化合物。
22. 請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造のための、請求項２１に記載の式(１−４)の化合物の使用。