JP6156037B2 - 固形医薬製剤組成物 - Google Patents

Description

本発明は、スクラルファート及び水不安定薬物の安定性に優れる、固形医薬製剤組成物に関するものである。

スクラルファートは消化管内において、胃酸によって生体接着性のゲルを形成して消化管粘膜に付着し、局所的保護バリヤーをもたらす成分である。このスクラルファートと他の薬物との併用による医薬製剤が提案されている。

特許第３９６２１０８号公報 特開２０１０−２８０６３９号公報

スクラルファートと併用する他の薬物として、水不安定薬物を用いた場合、スクラルファート及び水不安定薬物をそれぞれ安定に配合することは困難であった。スクラルファートを含有する層と、水不安定薬物を含有する層とを別層にする技術は知られているが、さらに安定に配合する技術が望まれていた。本発明は上記事情に鑑みなされたもので、スクラルファート及び水不安定薬物が、いずれも安定に配合された固形医薬製剤組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）スクラルファート含有相の水分量と、（Ｂ）水不安定薬物含有相の水分量をそれぞれ特定量にすると共に、これらの両相が、水不透過性材料を有する分断相で分断されてなる固形医薬製剤組成物とすることで、スクラルファート及び水不安定薬物の安定性がそれぞれ向上することを知見し、本発明をなすに至ったものである。なお、各相の水分量は、水を添加したり、乾燥したりすることによって適宜調整することができる。

従って、本発明は下記固形医薬製剤組成物を提供する。
[１]．（Ａ）水分量１０質量％以上のスクラルファート含有相、
（Ｂ）水分量１０質量％以下の水不安定薬物含有相、及び
（Ｃ）上記（Ａ）相と（Ｂ）相とを分断し、水不透過性材料を有する分断相を有する固形医薬製剤組成物であって、（Ａ）スクラルファート含有相中のスクラルファート／水で表わされる質量比が、１．０〜４．５であり、水不安定薬物含有相に、制酸剤がさらに混合されている固形医薬製剤組成物。
[２]．（Ｂ）水不安定薬物含有相中の水不安定薬物／水で表わされる質量比が、１〜３０である[１]記載の固形医薬製剤組成物。
[３]．（Ａ−Ｉ）スクラルファート含有相に、（Ｃ−Ｉ）分断相で被覆された（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物含有相が分散されてなる[１]又は[２]記載の固形医薬製剤組成物。
[４]．（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相、（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相、（Ｃ−ＩＩ）分断相が積層されてなる３層以上の多層錠であって、上記（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相と、（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相との間に、中間層である（Ｃ−ＩＩ）分断相を有する、[１]又は[２]記載の固形医薬製剤組成物。
[５]．水不安定薬物が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジン、ラフチジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、スコポラミン及びアトロピンから選ばれる胃酸分泌抑制剤である、[１]〜[４]のいずれかに記載の固形医薬製剤組成物。
[６]．水不透過性材料が、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーから選ばれる１種以上である、[１]〜[５]のいずれかに記載の固形医薬製剤組成物。
[７]．制酸剤の含有量が、（Ｂ）水不安定薬物含有相中６０〜９０質量％である[１]〜[６]のいずれかに記載の固形医薬製剤組成物。
[８]．医薬製剤組成物中の各層の割合が、（Ａ）スクラルファート含有相４０〜９０質量％、（Ｂ）水不安定薬物含有相は５〜４５質量％、（Ｃ）分断相は０．５〜３０質量％である[１]〜[７]のいずれかに記載の固形医薬製剤組成物。

本発明によれば、スクラルファート及び水不安定薬物が、いずれも安定に配合された固形医薬製剤組成物を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
（Ａ）水分量１０質量％以上のスクラルファート含有相
スクラルファート（ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム）は、胃粘膜保護剤として胃腸薬に用いられている薬物であり、酸性域で水分を含むとゲル化する性質を有する。

（Ａ）スクラルファート含有相中のスクラルファートは粒子が好ましい。粒子はスクラルファートそのものでも、造粒物でもよい。スクラルファート造粒物は、例えば、微粉砕したスクラルファートに水溶性低融点ワックスを添加、混合し、次いでワックスの融点以上の温度まで加熱溶融しながら攪拌造粒することで得られる。水溶性低融点ワックスには、例えば、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００（日局））、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（薬添規）をそのまま用いることができる。他に、賦形助剤としてセルロース系賦形剤（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、糖系賦形剤（乳糖、マンニトール、エリスリトール等の糖アルコール）を添加してもよい。粒径は７５μｍ以下の割合が３０％以下、３５５μｍ以上の割合が０％の造粒物が製造適性の面で好ましい。

スクラルファート又はスクラルファート造粒物の水分の調整は、水を添加したり、乾燥したりすることによって適宜調整することができる。スクラルファート又はスクラルファート造粒物の水分量は、電子水分計、例えば島津製作所製「ＭＯＣ−１２０」で測定する。

スクラルファートの含有量は、スクラルファート含有相中２０〜９０質量％が好ましく、３５〜８５質量％がより好ましい。この範囲とすることで、錠剤が良好な成形力を保ちつつ、大きくなりすぎて飲み難くなるのを防ぐことができる。

スクラルファート含有相中の水分量は１０質量％以上であり、１０〜３０質量％が好ましい。水分量が１０質量％以上とすることで、スクラルファートの安定性が向上し、スクラルファート含有相のその他のバランス成分が減量されることにより、固形医薬製剤組成物が大きくなりすぎることがなく、飲み易くなる。一方、３０質量％以下にすることで、製剤組成物の保存安定性（割れ、膨れ、崩れ）が確保される。なお、（Ａ）相の水分率測定方法は、水分計等を用いて直接測定する方法が挙げられる。また、直接測定できない場合は、相中に含まれる顆粒等の水分を予め測定し、相の調製中に添加した水分量から算出することもできる。具体的には実施例に記載の方法による。

（Ａ）スクラルファート含有相中のスクラルファート／水で表わされる質量比は、１．０〜４．５が好ましく、３．０〜４．０がより好ましい。１．０以上とすることで、水分が増えすぎることによる固形医薬製剤組成物の肥大化を防ぐことができ、４．５以下とすることで、スクラルファートの安定性を確保できる。

（Ａ）スクラルファート含有相には、健胃生薬末（ウイキョウ、ウコン、ケイヒ、ゲンチアナ、サンショウ、ショウキョウ、チョウジその他健胃生薬としての性質を有する成分）も配合することができる。さらに、粘膜保護成分（アズレンスルホン酸）、アルジオキサ、ゲファルナート、アルギン酸ナトリウムその他粘膜保護の性質を有する成分も配合することができる。

（Ｂ）水不安定薬物含有相
水不安定薬物としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジン、ラフチジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、スコポラミン及びアトロピンから選ばれる胃酸分泌抑制剤が好ましく、１種単独で又は２種以上を適宜選択して用いることができる。

水不安定薬物の含有量は、（Ｂ）水不安定薬物含有相中１０〜４０質量％が好ましく、２０〜３０質量％がより好ましい。この範囲とすることで錠剤が大きくなりすぎるのを防ぐことができる。

（Ｂ）水不安定薬物含有相中の水分量は１０質量％以下であり、０．１〜８質量％が好ましく、０．１〜３質量％がさらに好ましい。水分量を１０質量％以下にすることで、水不安定薬物の安定性が確保される。なお、（Ｂ）相の水分率測定方法は、水分計等を用いて直接測定する方法が挙げられる。また、直接測定できない場合は、相中に含まれる顆粒等の水分を予め測定し、相の調製中に添加した水分量から算出することもできる。具体的には実施例に記載の方法による。

（Ｂ）水不安定薬物含有相中の水不安定薬物／水で表わされる質量比は、１以上が好ましく、５以上がより好ましい。１以上とすることで、水不安定薬物の安定性が向上する。上限は特に限定されないが３０以下であり、２５以下としてもよい。

（Ｂ）水不安定薬物含有相には、制酸剤を混合してもよい。制酸剤としては、吸収性アルカリ剤である炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、非吸収性アルカリ剤として水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、合成・ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、合成ヒドロタルサイト等のアルミニウム・マグネシウム混合系薬物が挙げられる。その含有量は６０〜９０質量％が好ましく、７０〜８０質量％がより好ましい。６０質量％以下では、水不安定薬物含有相の粒子を得ることが難しく、９０質量％以上では水不安定薬物含有相の粒子が大きくなりすぎる。

水不安定薬物はそのものでもよいが、制酸剤等の賦形剤と造粒粒子とすることが好ましい。造粒粒子は、例えば、制酸剤等の賦形剤粒子を流動層造粒機内で循環させながら、不安定薬物の水溶液を噴霧し、乾燥することにより得ることができる。水不安定薬物含有相の水分調整は、水を添加したり、乾燥したりすることによって適宜調整することができる。粒径（中位径）は１００〜５００μｍの範囲が製造適性の面で好ましい。

（Ａ）スクラルファート含有相、（Ｂ）水不安定薬物含有相には、上記成分の他に、固形医薬製剤組成物に通常配合される任意成分を、１種単独で又は２種以上を適宜選択して適量用いることができる。任意成分としては下記のものが挙げられる。

賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、乳糖等の糖類及び糖アルコール、マクロゴール、流動パラフィン等のワックス類、結晶セルロース、コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。

結合剤としては、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテル類、ポリビニルアルコールが挙げられる。界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、水素添加ステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン、アルキルグルコシド、脂肪酸ショ糖エステル等の医薬品の経口製剤で使用可能な界面活性剤が挙げられる。

滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。その他メントール等の嬌味剤、香料が挙げられる。

（Ｃ）水不透過性材料を有する分断相
水不透過性材料を有する分断相は、上記（Ａ）相と（Ｂ）相とを分断するものである。水不透過性材料としては、結晶セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー）、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、酢酸フタル酸セルロース、セラック、精製セラック、メタクリル酸コポリマーＬＤ（ポリメタクリル酸エチルアクリレート）、メタクリル酸コポリマーＬ（ポリメタクリル酸メチルメタクリレート）、メタクリル酸コポリマーＳ（ポリメタクリル酸メチルメタクリレート）、アクリル酸エステル・メタクリル酸メチル共重合体が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜選択して用いることができる。水不透過性材料の形態は特に限定されないが、フィルム状、粉状等いずれの形態でもよいが、製剤化の過程を考慮すると粉状が好ましい。

水不透過性材料の含有量は、（Ｃ）分断相中５０〜１００質量％が好ましく、６０〜１００質量％がより好ましい。この範囲とすることで、成膜性に優れた膜が得られ、スクラルファート及び水不安定薬物の安定性がそれぞれ向上する。

（Ｃ）分断相には、制酸剤（合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）のような水不溶性基剤を配合してもよい。水不溶性基剤の含有量は、分断相中２０〜５０質量％が好ましい。２０質量％以上とすることで、胃溶性に優れた膜を得られる、５０質量％以下とすることで、分断相が大きくなりすぎるのを防ぐ。

（Ｃ）分断相に配合可能な任意成分としては、トリアセチンや、クエン酸トリエチル等の可塑剤、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタン脂肪酸エステル等の成分が挙げられる。

医薬製剤組成物中の各層の割合は、（Ａ）水分量１０質量％以上のスクラルファート含有相は４０〜９０質量％が好ましく、４５〜８０質量％がより好ましい。（Ｂ）水分量１０質量％以下の水不安定薬物含有相は５〜４５質量％が好ましく、１５〜４０質量％がより好ましい。（Ｃ）分断相は、０．５〜３０質量％が好ましく、１〜３０質量％がより好ましい。この範囲とすることで、目的とする効果をより得ることができる。

本発明の医薬製剤組成物は、（Ａ）スクラルファート含有相と、（Ｂ）水不安定薬物含有相の両相が、水不透過性材料を有する分断相で分断されてなる固形医薬製剤組成物とすることで、スクラルファート及び水不安定薬物の安定性がそれぞれ向上する。なお、「分断されてなる」とは、（Ａ）スクラルファート含有相と（Ｂ）水不安定薬物含有相との間に（Ｃ）分断相が存在することをいい、（Ａ）スクラルファート含有相又は（Ｂ）水不安定薬物含有相と、（Ｃ）分断相とが接触していてもなくてもよい。

例えば、下記（Ｉ）又は（ＩＩ）の態様が挙げられる。
（Ｉ）（Ａ−Ｉ）スクラルファート含有相に、（Ｃ−Ｉ）分断相で被覆された（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物含有相が分散されてなる医薬製剤組成物。
（ＩＩ）（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相、（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相、（Ｃ−ＩＩ）分断相が積層されてなる３層以上の多層錠であって、上記（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相と、（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相との間に、中間層である（Ｃ−ＩＩ）分断相を有する医薬製剤組成物。

（Ｉ）（Ａ−Ｉ）スクラルファート含有相に、（Ｃ−Ｉ）分断相で被覆された（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物含有相が分散されてなる医薬製剤組成物。

（Ａ−Ｉ）スクラルファート含有相中のスクラルファートは粒子が好ましい。粒子はスクラルファートそのものでも、造粒物でもよい。

（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物含有相
水不安定薬物はそのものでもよいが、制酸剤等の賦形剤と造粒粒子とすることが好ましい。

（Ｃ−Ｉ）分断相
被覆相分の（Ｃ−Ｉ）分断相には、上記水不透過性材料の他に、トリアセチンや、クエン酸トリエチル等の可塑剤、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタン脂肪酸エステル等の成分を配合することが好ましい。これらの含有量は（Ｃ−Ｉ）全体に対して１０〜４０質量％が好ましい。

（Ｃ−Ｉ）分断相で被覆された（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物含有相は、水不安定薬物粒子等の（Ｂ）水不安定薬物含有相を、分断相で被覆することで得ることができる。例えば、水不安定薬物粒子に、水不透過性材料やその他の成分を分散、溶解したコーティング液を噴霧し、乾燥することにより得ることができる。上記水不安定薬物粒子の調製の後、引き続き被覆工程を行うこともできる。

コーティング率としては、水不安定薬物含有相に対して１〜４０質量％が好ましい。コーティング率を１質量％以上とすることで、水に対する十分な保護効果をより得ることができ、４０質量％以下とすることで、医薬製剤組成物として適度な大きさを得ることができる。

（Ｉ）医薬製剤組成物は、例えば、スクラルファート粒子と、（Ａ−Ｉ）スクラルファート相の任意成分と、分断相で被覆された水不安定薬物粒子とを混合することによって得ることができ、錠剤にする場合はこの混合物を、ロータリー打錠機等の打錠機を用いて打錠する。

（Ｉ）医薬製剤組成物中の各層の割合は、（Ａ−Ｉ）水分量１０質量％以上のスクラルファート含有相は３０〜９０質量％が好ましく、５０〜８０質量％がより好ましい。（Ｂ−Ｉ）水分量１０質量％以下の水不安定薬物含有相は５〜４０質量％が好ましく、１０〜３５質量％がより好ましい。（Ｃ−Ｉ）分断相は、０．５〜２０質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。この範囲とすることで、目的とする効果をより得ることができる。

（ＩＩ）（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相、（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相、（Ｃ−ＩＩ）分断相が積層されてなる３層以上の多層錠であって、上記（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相と、（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相との間に、中間層である（Ｃ−ＩＩ）分断相を有する医薬製剤組成物。

（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相
スクラルファート含有相中のスクラルファートは粒子が好ましい。粒子はスクラルファートそのものでも、造粒物でもよい。特に、健胃生薬末（ウイキョウ、ウコン、ケイヒ、ゲンチアナ、サンショウ、ショウキョウ、チョウジその他健胃生薬としての性質を有する成分）も配合することができる。さらに、粘膜保護成分（アズレンスルホン酸）、アルジオキサ、ゲファルナート、アルギン酸ナトリウムその他粘膜保護の性質を有する成分も配合することが好ましい。

（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相
水不安定薬物はそのものでもよいが、制酸剤等の賦形剤と造粒粒子とすることが好ましい。

（Ｃ−ＩＩ）分断相
（Ｃ−ＩＩ）分断相には、上記水不透過性材料の他に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤を配合することが錠剤の成形性を高める上で好ましい。これらの含有量は（Ｃ−ＩＩ）全体に対して１〜５０質量％が好ましい。（Ｃ−ＩＩ）の分断相には、さらに任意成分を１種単独で又は２種以上を適宜選択して適量用いることができる。任意成分としては下記のものが挙げられる。

賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、乳糖等の糖類及び糖アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテル類、マクロゴール、流動パラフィン等のワックス類、コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、水素添加ステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン、アルキルグルコシド、脂肪酸ショ糖エステル等の医薬品の経口製剤で使用可能な界面活性剤が挙げられる。

滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤、その他メントール等の嬌味剤、香料が挙げられる。これらは（Ｃ−ＩＩ）に限らず、（Ａ−ＩＩ）層、（Ｂ−ＩＩ）層にも配合できる。特に、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤は、（Ａ−ＩＩ）層、（Ｂ−ＩＩ）層、（Ｃ−ＩＩ）層のいずれにも配合するのが、打錠適性の点で望ましい。

（ＩＩ）多層錠である医薬製剤組成物は、例えば、スクラルファート粒子と、（Ａ−ＩＩ）任意成分の混合物をモールド内に充填して打錠金型で圧縮し、次に（Ｃ−ＩＩ）水不透過性材料と任意成分の混合物を充填して圧縮し、次に（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物と任意成分の混合物を充填して圧縮することで、多層錠が得られる。

（ＩＩ）医薬製剤組成物中の各層の割合は、（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相は４０〜５０質量％が好ましい。（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相は２０〜３５質量％が好ましい。（Ｃ−ＩＩ）分断相は、２０質量％以上が好ましく、２５〜３５質量％がより好ましい。２０質量％以上とすることで、スクラルファート及び水不安定薬物の安定性が向上し、３５質量％とすることで適正な大きさの医薬製剤組成物を得ることができる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。特に規定がない場合、組成物の％は質量％である。

[実施例１〜５]
<（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物相の調製>
精製水（日局）にラニチジンを溶解して薬物溶液（３０％）を得た。流動層造粒機（パウレック（株）製，ＭＰ−０１型）に、（Ｂ−Ｉ）薬物担持粒子（合成ヒドロタルサイト又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）を投入し、吸気７０〜８０℃、排気３０〜３５℃となるよう風量設定し、薬物溶液を１０〜１５ｇ／ｓの速度で噴霧して造粒し、続いて吸気７０〜８０℃、排気温度３５〜４２℃となるよう風量設定して乾燥させ、水不安定薬物造粒物：（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物相を得た。なお、水分率は乾燥条件（排気温度、乾燥時間）で調整した。

<（Ｃ−Ｉ）分断相による、水不安定薬物造粒物：（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物相のコーティング>
精製水（日局）に、コーティング成分（メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー又はエチルセルロース：メタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸コポリマーは３０％水分散液を使用）を最終濃度で１５％、さらにトリアセチンを分散して、コーティング液を得た。上記で得られた水不安定薬物造粒物を流動層造粒機ＭＰ−０１にいれ、吸気６０〜７０℃、排気３６〜４２℃となるよう風量設定し、コーティング液を１０〜１５ｇ／ｓの速度で噴霧し、さらに６０〜７０℃の吸気風量で４０〜６０分間乾燥させて膜硬化工程を完了させ、水不安定薬物コーティング物（（Ｃ−Ｉ）分断相にコーティングされた（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物相）を得た。

<水不安定薬物コーティング物が分散された（Ａ−Ｉ）スクルラルファート含有相の調製>
スクラルファート顆粒（水分率１１％）及びトウモロコシデンプンをリボンミキサー（寿ミックスウェルＲ−５）で混合しながら所定量の精製水（日局）を噴霧した後、一旦ビニール袋中に移し、続いて水不安定薬物コーティング物を加え、ビニール袋中でよく振とうした。次にステアリン酸マグネシウムを所定量添加し、ビニール袋中で数回振とうして打錠用混合粉体（水不安定薬物コーティング物（（Ｃ−Ｉ）分断相にコーティングされた（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物相）が分散された（Ａ−Ｉ）スクルラルファート含有相）を得た。

<打錠>
上記打錠用混合粉体を、ロータリー打錠機（１２ＨＵＫ、菊水製作所製、盤回転数１０ｒｐｍ）に投入し、打錠（８００ｋｇｆ）して錠剤を製した。

[実施例６］
実施例１記載の方法で得られた水不安定薬物造粒物に、トウモロコシデンプンを加えてよく混合した。別途、所定量のスクラルファートをリボンミキサーで混合しながら所定量の精製水（日局：表の後添精製水６０ｍｇ）を噴霧し、スクラルファート造粒物を得た。
単発打錠機であるタブレッティングテスターを用いて、スクラルファート造粒物を充填し予備打錠(２００ｋｇｆ)した。次に結晶セルロースを所定量充填し、予備打錠（２００ｋｇｆ）した。最後に水不安定薬物造粒物を含有する上記混合物を充填し、打錠（８００ｋｇｆ）して積層錠剤を製した。
得られた積層錠剤は、スクラルファート造粒物：（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相、結晶セルロース：（Ｃ−ＩＩ）分断相、水不安定薬物造粒物を含有する上記混合物：（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相からなる。

[比較例１］
実施例１記載の方法で得られた水不安定薬物造粒物に、スクラルファート、トウモロコシデンプンをそれぞれ所定量加え、ビニール袋中でよく振とうした。次にステアリン酸マグネシウムを所定量加え、ビニール袋中で数回振とうして打錠用混合粉体を得た。実施例１〜５記載の方法に従い、ロータリー打錠機（１２−ＨＵＫ）で打錠（８００ｋｇｆ）して錠剤を製した。

[比較例２]
実施例１記載の方法で得られた水不安定薬物造粒物にスクラルファート、トウモロコシデンプンをそれぞれ所定量加え、リボンミキサー中で混合しながら所定量の精製水（日局：表の水分量ｉｖの量）を噴霧し、ビニール袋に移してよく振とうした。次にステアリン酸マグネシウムを所定量加え、ビニ袋中で数回振とうして打錠用混合粉体を得た。実施例１〜５記載の方法に従い、ロータリー打錠機（１２−ＨＵＫ）で打錠（８００ｋｇｆ）して錠剤を製した。

[比較例３]
スクラルファートを棚乾燥機（６５℃）で乾燥し、スクラルファート乾燥物（水分量として６％）を得た。実施例１記載と同様の方法で得た、水不安定薬物コーティング物（（Ｃ−Ｉ）分断相にコーティングされた（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物相）、スクラルファート乾燥物、トウモロコシデンプンをビニール袋でよく振とうし、続いてステアリン酸マグネシウムを所定量添加し、数回振とうして打錠用混合粉体を得、実施例１記載の方法で打錠して錠剤を製した。

上記実施例１〜５、比較例３の（Ａ−Ｉ）相、（Ｂ−Ｉ）相の水分率測定方法は下記による。
（Ａ−Ｉ）スクラルファート含有相の水分測定方法
（Ａ）スクラルファート顆粒の水分率（％）を島津水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、以下同様）にて測定した。スクラルファート顆粒の水分量及び調製中に添加した精製水の量から、（Ａ）スクラルファート含有相の水分率を算出した。
（Ｂ−Ｉ）水分量１０質量％以下の水不安定薬物含有相の水分測定方法
水不安定薬物造粒物：（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物相の水分率を島津水分計にて測定した。

上記実施例６の（Ａ−ＩＩ）相、（Ｂ−ＩＩ）相の水分率測定方法は下記による。
（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相の水分測定方法
スクラルファート造粒物の水分量を島津水分計にて測定した。
（Ｂ−ＩＩ）水分量１０質量％以下の水不安定薬物含有相の水分測定方法
水不安定薬物造粒物とトウモロコシデンプンとの混合物の水分量を島津水分計にて測定した。

上記比較例１，２の水分測定方法は、比較例１，２の方法で得た打錠用混合粉体をそのまま水分測定用サンプルとして用いた。水分量は島津水分計で測定した。比較例１，２は（Ａ）スクラルファート含有相、（Ｂ）水不安定薬物含有相の区別はなく、錠剤全体としての水分率（％）である。

なお、水分計による測定は、粉体１ｇを加熱（１０５℃、１時間）し、加熱後の質量変動（水分蒸発量）から、水分含量（質量％）を算出した。この方法はＫｅｔｔと同原理である。

<加速試験>
上記実施例及び比較例で得られた錠剤を、ＰＴＰ（住友ベークライト株式会社製、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ製）に包装した。その後恒温槽（６０℃・７５％ＲＨ，サタケ（株）製，ＮＶ−２Ｆ型）に保存した。保存前後の錠剤中の下記成分含量を下記方法で測定し、対初期値（％）を算出した。

［スクラルファート量測定方法（ＨＰＬＣ条件）］
日局記載の試験法で定量した。試料約０．８３ｇを精密に量り、硫酸・水酸化ナトリウム試液１８ｍＬを加えた後，３０℃以下に保ちながら５分間超音波をかけた。次に、希水酸化ナトリウム試液を加えて正確に５０ｍＬとし、ろ液を試料溶液とした。別にショ糖オクタ硫酸エステルカリウム標準品約０．１５ｇを精密に量り，移動相に溶かし，正確に５０ｍＬとし，標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液５０μＬずつを正確にとり，直ちに次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い，それぞれの液のショ糖オクタ硫酸エステルのピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定した。

［ラニチジン塩酸塩の定量方法］
日局記載の試験法で定量した。試料約０．１５ｇを精密に量り、移動相約８０ｍＬを加え３０分間超音波処理を行い移動相を加え正確に１００ｍＬとし、ろ液を試料溶液とした。別にラニチジン塩酸塩標準品約２０ｍｇを精密に量り、移動相に溶かし、正確２００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、直ちに次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液のラニチジンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定した。
ラニチジン塩酸塩（Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ）の量（対表示量％）
＝ＷＳ×（ＡＴ／ＡＳ）×（１００／試料秤取量（ｍｇ））×（平均質量（ｍｇ／包）／表示量（ｍｇ／包））
ＷＳ：ラニチジン塩酸塩標準品の秤取量（ｍｇ）

実施例及び比較例で使用した原料を下記に示す。表中の量は各成分の量（純分）である。

Claims (8)

1. （Ａ）水分量１０質量％以上のスクラルファート含有相、
   （Ｂ）水分量１０質量％以下の水不安定薬物含有相、及び
   （Ｃ）上記（Ａ）相と（Ｂ）相とを分断し、水不透過性材料を有する分断相を有する固形医薬製剤組成物であって、（Ａ）スクラルファート含有相中のスクラルファート／水で表わされる質量比が、１．０〜４．５であり、（Ｂ）水不安定薬物含有相が、制酸剤が混合された造粒粒子である固形医薬製剤組成物。
2. （Ｂ）水不安定薬物含有相中の水不安定薬物／水で表わされる質量比が、１〜３０である請求項１記載の固形医薬製剤組成物。
3. （Ａ−Ｉ）スクラルファート含有相に、（Ｃ−Ｉ）分断相で被覆された（Ｂ−Ｉ）水不安定薬物含有相が分散されてなる、請求項１又は２記載の固形医薬製剤組成物。
4. （Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相、（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相、（Ｃ−ＩＩ）分断相が積層されてなる３層以上の多層錠であって、上記（Ａ−ＩＩ）スクラルファート含有相と、（Ｂ−ＩＩ）水不安定薬物含有相との間に、中間層である（Ｃ−ＩＩ）分断相を有する、請求項１又は２記載の固形医薬製剤組成物。
5. 水不安定薬物が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジン、ラフチジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、スコポラミン及びアトロピンから選ばれる胃酸分泌抑制剤である、請求項１〜４のいずれか１項記載の固形医薬製剤組成物。
6. 水不透過性材料が、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーから選ばれる１種以上である、請求項１〜５のいずれか１項記載の固形医薬製剤組成物。
7. 制酸剤の含有量が、（Ｂ）水不安定薬物含有相中６０〜９０質量％である請求項１〜６のいずれか１項記載の固形医薬製剤組成物。
8. 医薬製剤組成物中の各層の割合が、（Ａ）スクラルファート含有相４０〜９０質量％、（Ｂ）水不安定薬物含有相は５〜４５質量％、（Ｃ）分断相は０．５〜３０質量％である請求項１〜７のいずれか１項記載の固形医薬製剤組成物。