JP6157740B2 - 徐放性メトホルミンと速放性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む複合製剤 - Google Patents

Description

本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療などに使用されるメトホルミンと脂質異常症の治療などに使用されるＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む複合製剤及びその製造方法に関する。

糖尿病は、血液中の高血糖値を特徴とする慢性疾患であり、膵臓でのインスリン生成が中断される第１型糖尿病と、身体のインスリン作用に対する抵抗性の増加と膵臓β細胞の機能低下を同時に引き起こす第２型糖尿病に分けることができる。

特に、第２型糖尿病は、高血糖だけでなく、インスリン抵抗性を中心に肥満、高血圧、脂質異常症、血液の過凝固状態などの心血管疾患の危険性が非常に高い疾患であるため、積極的な血糖値の調節の外にも、それに伴う代謝性疾患の適切な管理が重要であることが知られている。

糖尿病患者の死亡原因の約７５％が冠動脈疾患、脳血管疾患及び末梢血管疾患のような大血管合併症に関連しているという程に、心血管疾患は糖尿病患者にとって非常に頻繁で深刻な疾患である。糖尿病患者の場合、健常者に比べてこのような心血管疾患の発生リスクが約２倍から４倍高く、比較的若い年齢で発生し、全身に渡って現れるため、それによる死亡率も非常に高いことが知られている。さらには、心血管疾患の病歴がない糖尿病患者の場合、糖尿病はないものの、既に心血管疾患の既往歴がある患者と同程度の心血管系疾患の発生、あるいはそれに伴う死亡リスクを有するという研究結果が発表され、米国のＮＣＥＰ（National Cholesterol Education Program）ＡＴＰ ＩＩＩ（Adult Treatment Panel III）では、糖尿病疾患自体を 心血管疾患 ＣＶＤ（Cardiovascular disease）リスク等価（risk equivalent）と見なし、心血管疾患の既往歴がある患者と同レベルで、徹底した予防ガイドラインに従うことを勧告している。

糖尿病患者の心血管系疾患のリスクを軽減する治療法としては、血圧、血糖値、脂質調節があるが、このうち、脂質調節が最良の効果を示すことが知られている。糖尿病患者の脂質異常症は、国内外の治療ガイドラインにおいても 積極的に校正されるべきであり、初期の治療薬としてスタチン系薬剤であるＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の使用を推奨している。したがって、血糖降下に効果のあるインスリン非依存型糖尿病治療薬であるメトホルミンと、脂質異常症治療剤であるＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、糖尿病患者の脂質異常症の治療に最も有効な方法として処方されている。しかし、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤と経口血糖降下剤を同時服用している患者において２年間の服薬コンプライアンスを調査した結果、薬物を８０%以上服用している患者は、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤５２％、経口用血糖降下剤６３％と、脂質異常症治療剤の服薬コンプライアンスが低く表れる（ｐ <０．００１）。したがって、これを改善する必要性がある。

そこで、本発明は、経口血糖降下剤であるメトホルミンとＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を主要成分として含む複合製剤を提供することにより、前記のような服用利便性を向上させることを試みた。

メトホルミンは、糖尿病の合併症（例えば、心血管疾患など）の発生及び悪化の予防及び治療に広く使用される効果的な経口用血糖降下剤である。水に非常によく溶けるため、効果的な徐放出制御を達成する製剤の調製が必須であるが、そのような点は、メトホルミン及び他の物性を有する他の主成分を含む複合製剤の開発において障害となりうる。即ち、メトホルミンは水に非常によく溶けるため、一般的な錠剤に剤形化する場合、急激な放出により過剰な血糖降下を引き起こす可能性があり、胃腸障害をもたらすことができる。また、メトホルミンは、通常、 速放出性錠剤として５００ｍｇ〜８５０ｍｇの多くの量を一日に２〜３回に分けて服用するため（一日最大２５５０ｍｇ）、速放出による急激な血中濃度の変化は、メトホルミンに対する副作用及び耐性をさらに深化させるという問題がある。

メトホルミン徐放性製剤を剤形化するために、従来に使用された技術として、特許文献１は、徐放化担体として水不溶性である脂肪酸エステル誘導体を使用してメトホルミンの放出を調節し、特許文献２では、最大限４０％のワックスを使用してメトホルミンを含む水溶性薬物の放出を調節した。しかし、前記のように水溶解性が高い薬物を徐放化する際に、水不溶性基剤を活用して重合体マトリックスに薬物を含浸させたり、重合体膜で囲む場合、使用されたの水和速度が遅いため、初期に薬物の急激な放出が起こることがあり、これに伴う急激な血中濃度の変化により副作用及び耐性を深化させうる。また、薬物を徐放化するために、非常に多量の重合体が必要であるという欠点もある。

前記のような問題を改善するために、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６及び特許文献７、特許文献８、特許文献９及び特許文献１０は、親水性の膨潤性高分子を用いたメトホルミン徐放性製剤を開示している。このような親水性の膨潤性高分子を用いたメトホルミン徐放性製剤によると、水溶液上で薬物が放出される環境が造成された時、水溶性重合体が即時水和するようにすることで薬物の安定的な放出パターンを具現することができる。しかし、メトホルミンの徐放化担体として膨潤性高分子を利用する場合、高い分子量を有する高粘度の基剤を顆粒外部にそのまま使用するため、このような技術に基づいて複合製剤を開発する場合、速放出されるべき薬物の放出が遅延しうるという致命的な問題があるため、これを克服する技術的な対応策が求められている。

一方、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＬＤＬ-コレステロールを下げる効果において最も優れており、中性脂肪を低下させ、ＨＤＬ-コレステロールを増加させながらも、副作用が比較的少ない安定性と耐薬性を示し、現在、脂質異常症の薬物治療に最も広く使用されている。ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の場合、血中半減期は２０〜３０時間と長いが、生体利用率（bioavailability）は高くなく、吸収が消化管の全体で行われるため、製剤から有効成分が速く放出される際に有利である。

ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、不利な物理的及び/又は化学的条件にさらされると分解及び/又は酸化しやすいことが報告されているため、長期間にわたって安定性の改善に重きを置いた研究が行われてきた。例えば、特許文献１１によると、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素の阻害剤である7-置換された-３,５-ジヒドロキシ-６-ヘプテン酸塩の医薬製剤を開示すると共に、前記製剤は、水溶液又は組成物の分散液のｐＨを８以上にすることのできるアルカリ媒質（例えば、炭酸塩又は重炭酸塩）の存在を必要とすることを記載している。

また、非特許文献１では、ロスバスタチンカルシウム塩が、５以下の酸性ｐＨの条件、酸化、光又は高温により容易に分解され、剤形的に環境への露出面積が広い顆粒物が裸錠より不安定であり、フィルムコーティング錠が裸錠よりも安定的であることが報告されており、非特許文献２では、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンのｐＨは、光又は溶媒による安定性の程度を報告している。

これにより、特許文献１２では、ｐＨ７〜１１を提供する緩衝剤を使用してスタチン配合物を安定化させるための試みを開示しており、特許文献１３では、三塩基リン酸塩を、特許文献１４では、カウンターアニオンがリン酸ではなく、無機塩の医薬組成物によるロスバスタチンの安定化方法を開示している。また、特許文献１５及び特許文献１６は、アトルバスタチンが薬学的に許容可能なアルカリ土金属塩の添加により安定化されることを開示している。

このような面において、効果的なメトホルミンとＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の複合製剤を提供するためには、それぞれの有効成分の体内放出の様相が適切に調節されると共に、二つの化合物の複合構成により、薬物相互間に否定的な影響（例えば、安定性の低下など）を与えないことが保障される必要がある。具体的には、メトホルミンに対しては、有効成分の安定的な徐放出の様相を保障する製剤でなければならず、また、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤に対しては、有効成分の即時放出様相が可能であると共に、分解又は酸化に安定的な剤形でなければならない。

ところが、前述したように、メトホルミンの徐放出基剤がＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の速放出を阻害しうるため、これらの薬剤の望ましい溶出を同時に満足させる製剤設計が容易ではない。ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定性のための安定化剤が、メトホルミンの溶出率などに否定的な影響を与えることがある。即ち、複合製剤に含まれる徐放性基剤又は安定化剤などが薬物相互間の安定性及び溶出率に影響を与える可能性が高いため、最適な安定性及び溶出率を確保する複合製剤の設計が容易でないのが実情である。

メトホルミンの徐放性放出制御を目的として分子量が大きい高粘度の膨潤性徐放基剤を一定量以上含むマトリックス型製剤を構成することにより、薬物が初期に急激に放出されないようにする剤形の研究が多数行われてきた。

一般に、膨潤性徐放基剤は、親水性を有する高分子であり、物理的若しくは化学的に高密度結合された三次元網目構造を有しており、水溶液と接触した時に迅速に水和ゲル（hydrated gel）となって、徐放化しようとする薬物が放出できないように膨潤する。しかし、膨潤性徐放基剤を使用した、胃内滞留型徐放製剤と薬物が初期に急速に放出されなければならない速放性薬物を複合製剤として開発した場合、膨潤性徐放基剤の高粘度性により速放性薬物の放出が遅延されるという問題がある。

このような問題点を克服するために、特許文献１７では、各薬物を他の層に含有させ、中間に不活性層を置く多層錠構造を利用し、特許文献１８でも薬物を他の層に含有させ、中間に薬物が含まれない中間層を含む多層錠構造について記述している。

前記公知の技術は、多層錠システムを用いて薬物間の物理的、化学的作用を最小限に抑えることにより安定性を向上させ、それぞれの薬物が効果的に放出されるようした。しかし、上述した3層以上の多層錠を製造するためには、生産工程における損失が多く発生し、作業時間が長くなるだけでなく、中間層が追加されることにより錠剤質量がさらに増加して服用量の多いメトホルミン徐放製剤への適用には困難であるという欠点がある。

一方、特許文献１９では、徐放出製剤に水不溶性高分子を中間層としてコーティングし、外部に速放出製剤をコーティングして製造する複合製剤について記述しており、特許文献２０では、徐放出製剤に水溶性重合体を中間層としてコーティングし、外部に速放出製剤をコーティングする複合製剤について記述している。前記公知技術は、両薬物の間に中間層をコーティングして物理的、化学的作用を最小限に抑え、安定性を向上させながらも錠剤質量を減少させることを図るものである。

しかし、速放性薬物を徐放性の製剤の上にコーティングして増量しなければならないため、薬物を溶解又は分散させる過程で、主成分の結晶型が変わるおそれがあり、商業的な面でも、生産に適用してコーティングする工程において製剤の含量均一性の確保に問題がある。また、前記特許で言及した主成分が製剤中に含有される量が微量である成分は、その適用が好ましいが、コーティング工程の特性上、投与容量が多い薬物への適用には限界があり、１０ｍｇ〜８０ｍｇの単一製剤の容量を有するアトルバスタチンカルシウム塩製剤に適用するには好ましくない。

よって、本発明者らは、最適の安定性及び溶出率を確保できる製剤を開発するために研究した結果、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩と膨潤性高分子を含む顆粒及びそれを囲む水不溶性高分子の被膜からなる徐放出型第１組成物、及びＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む速放出型第２組成物で構成された複合製剤により、各有効成分の安定的な放出を確保すると共に、有効成分間の物理的、化学的な反応を遮断して安定性を効果的に改善した複合製剤を提供することができることを見出し、本発明を完成した。

大韓民国登録特許第１０-０７７４７７４号 国際公開番号ＷＯ０９/１１７１３０ 国際公開番号ＷＯ９８/０５５１０７ 国際公開番号ＷＯ９９/０４７１２５ 国際公開番号ＷＯ９９/０４７１２８ 国際公開番号ＷＯ０２/０３６１００ 国際公開番号ＷＯ０３/０２８７０４ 大韓民国登録特許第１０-０７７２９８０号 大韓民国登録特許第１０-０７９１８４４号 大韓民国登録特許第１０-１０４３８１６号 英国公開特許第２２６２２２９号 国際公開番号ＷＯ００/０３５４２５ 大韓民国登録特許第１０-０３８８７１３号 大韓民国登録特許第１０-０６９８３３３号 米国登録特許第５６８６１０４号 米国登録特許第６１２６９７１号 国際特許出願ＰＣＴ/ＥＰ２００３/００４４７２ 大韓民国公開番号第１０-２０１２-０１２０５１９号 国際公開番号ＷＯ０３/０２６６３７ 大韓民国登録特許第１０-０７０５２１０

論文（Determination of Rosuvastatin in the presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method (Journal of AOAC International Vol.88, No.4,2005)） 論文（Stability study of cholesterol lowering statin drug in aqueous samples using ＨＰＬＣ and LCMS (Environ Chem Lett (2010)8;185)）

本発明は、メトホルミン及びＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含み、各有効成分の安定的な放出を確保すると共に、有効成分間の物理的、化学的な反応を遮断して安定性を効果的に改善した複合製剤及びその製造方法を提供するためのものである。

本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療などに使用されるメトホルミンと、脂質異常症の治療などに使用されるスタチン系薬物を含む医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明は、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩及び高粘度の膨潤性高分子を含む顆粒に水不溶性高分子を被膜して顆粒を製造することにより、徐放出を目的とする薬物の急激な初期放出を制御するだけでなく、速放性薬物が高粘度膨潤性基剤の影響を受けずに、初期に急速に放出され、薬物の安定性を向上させるニ相システムの組成物に関する。

本発明に係る水溶性薬物の放出制御システムは、膨潤性高分子と水不溶性高分子を共に使用することにより、２回にわたる放出制御により初期の急激な薬物放出を抑制し、少量の高分子の使用でも効果的に放出を制御し、服薬利便性及び服薬コンプライアンスを改善した。さらに、膨潤性高分子により速放出しようとする薬物の放出が遅延するのを、水不溶性高分子被膜により制御することで、徐放出と速放出の効果的な二相システムを提供することができる。

本発明の実施例１及び２の複合製剤、並びにグルコファージＸＲ錠５００ｍｇの溶出試験の結果を示したものである。 本発明の実施例１及び２の複合製剤、並びにリピトール錠１０ｍｇの溶出試験の結果を示したものである。 本発明の実施例３及び４の複合製剤、並びにクレストール錠１０ｍｇの溶出試験の結果を示したものである。

前記課題を解決するために、本発明は、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩及び膨潤性高分子を含む顆粒と、前記顆粒をコーティングする不溶性高分子被膜を含む徐放出型第１組成物及びＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む速放出型第２組成物を含む、複合製剤を提供する。

本発明で使用される用語「徐放出型第１組成物」とは、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含むものであり、その急激な放出を抑制し、持続的な放出が可能な組成物を意味する。徐放出型のためにメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩は、膨潤性高分子と共に顆粒として形成された後、個々の顆粒が水不溶性高分子被膜でコーティングされている。

本発明で使用される用語「メトホルミン（metformin）」とは、化学名N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamideの化合物（下記一般式（１））であり、インスリン非依存性糖尿病の予防又は治療剤として使用される化合物を意味する。

前記メトホルミンは、天然供給源から分離したり、天然供給源から得て化学的改質により製造したり、当業者が公知の合成方法により容易に化学的に合成して製造して使用することができる。又は商業的に製造された商品を購入して使用することができる。

好ましくは、前記メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩は、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で、本発明の複合製剤に含まれる。

本発明で使用される用語「膨潤性高分子」とは、水溶液上で膨張し、薬物の放出を制御する薬学的に許容可能な高分子を意味する。本発明において、前記膨潤性高分子は、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩と共に顆粒を形成してその徐放出型の特性を示す。本発明で使用可能な膨潤性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、カラギーナン、天然ガム、グアーガム、トラガカント、アカシアガム、ローカストビンガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンからなる群から選択されるいずれか一つ以上であり、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレンオキシドを使用することができるが、本発明の目的に応じた、放出を制御する薬学的に許容可能な高分子であれば、それに限定されるものではない。前記膨潤性高分子は、１００ｃｐｓ以上の粘度を有するものが好ましい。

好ましくは、前記膨潤性高分子は、前記徐放出型第１組成物の総重量に対して１０重量％〜４０重量％で複合製剤に含まれる。１０重量％未満の高分子を使用した場合、薬物の放出制御を効果的に達成することが困難であり、４０重量％を超える高分子を使用した場合には、錠剤の服用が困難な程大きくなるため、適切ではない。

本発明に係るメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩と膨潤性高分子を含む顆粒は、外面を水不溶性高分子で被膜することによって形成する。

本発明で使用される用語「水不溶性高分子」とは、薬物の放出を制御する薬学的に許容可能な高分子であり、水に溶解しないか、又はほとんど溶解しない高分子を意味する。また、本発明において、前記水不溶性高分子は、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を抑制する目的以外に、前記速放出型第２組成物に含まれるＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤と前記膨潤性高分子が接触しないようにする目的がある。即ち、本発明に係る複合製剤は、前記水不溶性高分子被膜により、前記徐放出型第１組成物の膨潤性高分子と前記ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の物理的接触及び化学反応が抑制されるように成形される。

本発明は、メトホルミンの外に、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤も共に含む複合製剤に関するものであるが、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の徐放出のために使用される膨潤性高分子は、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の溶出を抑制し、また、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の不純物を増加させるので、安定性を顕著に低下させる。したがって、メトホルミンの徐放出のための膨潤性高分子を使用しながらも、前記膨潤性高分子がＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤に影響を与えない製剤の形態を考慮しなければならず、このために、本発明では、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩と膨潤性高分子を含む顆粒の外面を水不溶性高分子で被膜して形成し、膨潤性高分子とＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤との接触を防止する。

本発明の一実施例によると、水不溶性高分子の被膜がない場合には、膨潤性高分子がＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤に影響を与え、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の溶出率を減少させ、不純物の形成を増加させるのに対して、本発明の複合製剤の場合には、水不溶性高分子被膜を使用することにより、徐放出型第１組成物と速放出型第２組成物が、それぞれ単一製剤の溶出パターンと類似した結果を示し、また、不純物の形成も増加しないことを確認することができた。これは、本発明に係る徐放出型第１組成物は、メトホルミンの徐放出を効果的に制御しながらも、膨潤性高分子による高粘度の問題が発生しないため、メトホルミンの徐放出基剤が速放出型第２組成物の速放出に影響を及ぼさないことを意味する。

本発明で使用可能な水不溶性高分子は、メタクリル酸共重合体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、酢酸フタル酸セルロース、脂肪酸、脂肪酸エステル類、脂肪酸アルコール類、及びワックス類からなる群から選択されるいずれか一つ以上であり、好ましくは、メタクリル酸共重合体、又はエチルセルロースを使用することができるが、本発明の目的に応じた放出を制御する薬学的に許容可能な高分子であれば、これに限定されるものではない。

好ましくは、本発明に係る水不溶性高分子は、前記徐放出型第１組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％で含まれる。２０重量％を超える高分子使用時には、被膜が厚くなって膨潤性高分子が水和する時間が遅くなることにより薬物の初期放出の調節に適さない。

本発明で使用される用語「速放出型第２組成物」は、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含むものであり、３７℃の精製水中にて５分以内で完全に崩解することを意味する。

本発明で使用される用語「ＨＭＧ-ＣｏＡ」とは、「３-ヒドロキシ-メチルグルタリル-コエンザイムＡ」の略称であり、コレステロールをはじめとするステロール生合成の前駆体を意味する。本発明で使用される用語「ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、コレステロール生合成の過程の中でＨＭＧ-ＣｏＡがに転換される初期段階に関与するＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害することにより、体内の総コレステロール及びLDL-コレステロールを低下させる効果を提供する化合物を意味する。例えば、前記ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン又はその薬学的に許容可能な塩のいずれか一つであり得るが、それに限定されない。また、安定性の向上を目的として薬学的に許容可能なアルカリ化剤をさらに含むことができる。本発明に係るＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、好ましくは、アトルバスタチン又はロスバスタチンである。好ましくは、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、５ｍｇ〜１６０ｍｇの量で、本発明の複合製剤に含むことができる。また、ロスバスタチンの場合には、好ましくは、５ｍｇ〜４０ｍｇの量で、本発明の複合製剤に含むことができる。

前記速放出型第２組成物は、３７℃の精製水で５分以内に完全に崩解されることを目的として、薬学的に許容可能な崩解剤及び/又は溶解補助剤をさらに含むことができる。本発明で使用可能な崩解剤及び/又は溶解補助剤は、クロスカメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択されるいずれか一つ以上であり、好ましくは、クロスカメロースナトリウム又はクロスポビドンを使用することができるが、本発明の目的に応じた崩解を制御する薬学的に許容可能な添加剤であれば、それに限定されるものではない。

本発明に係る薬剤学的複合製剤は、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩とＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の二つの薬物を複合的に製造及び保管する場合にも、性状が変化することなく安定性を維持させる。

本発明で使用される用語「薬学的に許容可能な塩」とは、投与されたメトホルミン又はＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の生物学的活性と物性を損なわない剤形を意味する。前記薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容されるアニオンを含有する非毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。例えば、薬学的に許容されるカルボン酸塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等により形成された金属塩又はアルカリ土類金属塩；リジン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。

また、本発明に係る薬剤学的複合製剤は、外部表面上にフィルム層をさらに含むことができる。前記フィルム層は、例えば、遮光フィルム層、防湿フィルム層又は糖フィルム層などであってもよい。前記外部フィルム層は、水溶性物質で形成されていることが好ましく、水溶性フィルム層の形成物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフト共重合体（コリコート（Kollicoat（登録商標）; バスフ、ドイツ））、ポリビニルアルコール（オパドライ（Opadry（登録商標）; カラコン（Colorcon）、米国）及びそれらの混合物を使用することができるが、それに限定されるものではない。

また、本発明の薬剤学的複合製剤は、本発明の効果が損なわない範囲内で薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、崩解剤、潤滑剤、ｐＨ調整剤、消泡剤、溶解補助剤などの通常使用される添加剤をさらに使用して製剤化することができる。

本発明の薬剤学的複合製剤は、様々な剤形で製造することができ、例えば、裸錠、フィルムコーティング錠、単層錠、二層錠、多層錠又は有核錠などの錠剤、粉末剤、顆粒剤又はカプセル剤などに剤形化することができる。好ましくは、本発明の薬剤学的複合製剤は、前記徐放出型第１組成物及び前記速放出型第２組成物が二層錠で構成される。

このように製造された本発明の薬剤学的複合製剤は、生体投与時にメトホルミンを持続的に放出し、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を迅速に放出し、それぞれの薬理活性成分に適した放出様相を提供する。また、メトホルミンを徐放出させるために必要な徐放化基剤の含量は減らして服用利便性を増大させ、速放性薬物は速い時間内に溶解し、安定化剤を含ませてＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定性を向上させる。したがって、本発明の薬剤学的複合製剤は、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病の合併症、及びそれらの複合疾患に対する予防及び治療に有用に使用することができる。

もう一つの態様として、本発明は、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩、及び膨潤性高分子を含む顆粒を製造し、前記顆粒に水不溶性高分子被膜を形成させて徐放出型第１組成物を準備する工程と、
ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む速放出型第２組成物を準備する工程、及び
前記徐放出型第１組成物と速放出型第２組成物を単位剤形に剤形化する工程とを含む、前記複合製剤の製造方法を提供する。

また、本発明は、前記の複合製剤の外部表面上にフィルム層を形成させる工程をさらに含むことができる。

本発明で使用される用語「徐放出型第１組成物」、「メトホルミン」、「膨潤性高分子」、「水不溶性高分子」、「速放出型第２組成物」、「ＨＭＧ-ＣｏＡ」、「薬学的に許容可能な塩」及び「フィルム層」は、前述した通りである。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらの実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例により制限されるものではない。
実施例１

１）メトホルミン塩酸塩徐放性顆粒の製造
下記表１に記載した成分と含量でメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒を製造した。具体的には、メトホルミン塩酸塩、コロイド性二酸化ケイ素を２０メッシュの篩に通過させてポリエチレンオキシド（Polyox WSR301）と混合した後、流動層顆粒機でイソプロピルアルコール、アセトン、精製水を６：３：１で混合した溶媒にメタクリル酸共重合体（Eudragit RS PO）を加え、１０ｗ/ｖ％の濃度で溶かした結合液を噴射及び乾燥して顆粒化し、これを２０メッシュの篩で通過させた。得られた顆粒物にステアリン酸マグネシウムを入れて混合してメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒を製造した。

２）アトルバスタチン速放性顆粒の製造
下記表2に記載した成分と含量でアトルバスタチン速放性顆粒を製造した。具体的には、アトルバスタチンカルシウム塩、沈降炭酸カルシウム、微結晶セルロース、乳糖水和物、クロスカメロースナトリウムを混合した後、２０％のエタノールに溶かしたヒドロキシプロピルセルロースを加えて顆粒を得、それを流動層乾燥機で乾燥及び２０メッシュの篩に通過させた。得られた顆粒物にクロスカメロースナトリウムとステアリン酸マグネシウムを入れて混合してアトルバスタチン速放性顆粒を製造した。

３）二層錠の打錠
前記１）及び２）で製造されたメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒とアトルバスタチン速放性顆粒をそれぞれ７１０ｍｇと１５０ｍｇで二層錠に打錠して単位錠剤当り８６０ｍｇの白色の錠剤を製造した。

４）コーティング液の製造及びコーティング
コーティングパン（Hi-coater、Freund）内に、前記３）で製造された錠剤を充填し、排空気温度が約３０〜４０℃になるように維持した。オパドライ０３Ｂ６４６５０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６２．５％、酸化チタン ３０．７９％、ポリエチレングリコール ４００ ６．２５％、黄色酸化鉄 ０．２７％、赤色酸化鉄 ０．１８％、インジゴカルミンアルミニウムレーキ ０．０１％）コーティング剤 １０ｇを９０ｇの水に溶解させてコーティング液を製造した後、空気圧によって作動する噴霧装置により前記乾燥された錠剤に噴霧した後、約１０分間さらに空気供給を継続して乾燥し、本発明の単位錠剤８８５ｍｇを得た。各錠剤におけるコーティング量は２５ｍｇである。

実施例２
下記表３に記載した成分と含量でメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒を製造した。具体的には、メトホルミン塩酸塩、コロイド性二酸化ケイ素を２０メッシュの篩に通過させてヒプロメロース（Metolose 90SH-100,000cps）と混合した後、流動層顆粒機でイソプロピルアルコール、アセトン、精製水を６：３：１で混合した溶媒にメタクリル酸共重合体（Eudragit RS PO）を加えて１０ｗ/ｖ％の濃度で溶かした結合液を噴射及び乾燥して顆粒化し、これを２０メッシュの篩に通過させた。得られた顆粒物にステアリン酸マグネシウムを入れて混合してメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒を製造した。アトルバスタチン速放性顆粒と二層錠打錠、コーティング工程は実施例１と同様に実施した。

実施例３
下記表４に記載した成分と含量でロスバスタチン速放性顆粒を製造した。安定化剤として無水リン酸水素カルシウムを使用し、具体的には、ロスバスタチンカルシウム塩と微結晶セルロース、乳糖水和物、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを無水リン酸水素カルシウムと共に混合してロスバスタチン速放性顆粒を製造した。メトホルミン徐放性顆粒と二層錠打錠、コーティング工程は実施例１と同様に実施した。

実施例４
ロスバスタチン速放性顆粒は実施例３と同様に製造し、メトホルミン徐放性顆粒と二層錠打錠、コーティング工程は実施例２と同様に実施した。

比較例１
アトルバスタチン速放性顆粒を実施例1と同様に製造して単一錠に打錠し、各錠剤におけるコーティング量は５ｍｇで単位錠剤１５５ｍｇを得た。

比較例２
ロスバスタチン速放性顆粒を実施例３と同様に製造して単一錠に打錠し、各錠剤におけるコーティング量は５ｍｇで単位錠剤１５５ｍｇを得た。

比較例３及び４
下記表５に記載された成分と含量でメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒を製造した。具体的には、メトホルミン塩酸塩、コロイド性二酸化ケイ素を２０メッシュの篩に通過させて微結晶セルロースと混合した後、精製水に溶かしたポリビニルピロリドン（K-30）を加えて顆粒を得、それを流動層乾燥機で乾燥及び２０メッシュの篩に通過させた。得られた顆粒物にポリエチレンオキシド（Polyox WSR301）とステアリン酸マグネシウムを入れて混合してメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒を製造した。

アトルバスタチン速放性顆粒と二層錠打錠、コーティング工程は実施例１と同様に実施し、最終的に得られた錠剤は９４５ｍｇであった（比較例３）。

ロスバスタチン速放性顆粒と二層錠打錠、コーティング工程は実施例３と同様に実施し、最終的に得られた錠剤は９４５ｍｇであった（比較例４）。

比較例５及び６
下記表６に記載された成分と含量でメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒を製造した。具体的には、メトホルミン塩酸塩、コロイド性二酸化ケイ素を２０メッシュの篩に通過させて微結晶セルロースと混合した後、精製水に溶かしたポリビニルピロリドン（K-30）を加えて顆粒を得、それを流動層乾燥機で乾燥及び２０メッシュの篩に通過させた。得られた顆粒物にヒプロメロース（Metolose 90SH-100,000cps）とステアリン酸マグネシウムを入れて混合してメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒を製造した。

アトルバスタチン速放性顆粒と二層錠打錠、コーティング工程は実施例１と同様に実施し、最終的に得られた錠剤は９４５ｍｇであった（比較例５）。

ロスバスタチン速放性顆粒と二層錠打錠、コーティング工程は実施例３と同様に実施し、最終的に得られた錠剤は９４５ｍｇであった（比較例６）。

実施例５〜８
下記表７に記載された成分と含量でメトホルミン塩酸塩徐放性顆粒を製造した。具体的には、メタクリル酸共重合体（Eudragit RS PO）の代わりに、下記表７の成分（Eudragit S100、Ethocel Std 14、Cetyl alcohol、Kollicoat SR 30D）と含量で製造する以外は、実施例１と同様に製造した。二層錠に打錠してコーティングまで完了して得られた各錠剤は８８５ｍｇであった。

実験例１：メトホルミンの溶出試験
本発明に係る配合製剤が対照薬であるグルコファージＸＲ錠５００ｍｇと同等な様相の溶出率を示すことを確認するために、前記で製造した複合製剤を使用して溶出試験を実施した。

具体的には、前記実施例１及び２、比較例３及び５で製造された徐放錠と対照製剤として市販されている製品グルコファージＸＲ錠５００ｍｇを使用し、３７℃のｐＨ ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬ溶出液で５０ｒｐｍでＵＳＰに記述された溶出方法（MethodII）に従って試験し、各時間帯別に溶出液を取って溶出率をＨＰＬＣにより分析し、表８及び図１に示した。

使用したＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
検出器：吸光光度検出器（２１８ｎｍ）
移動相：ＮＨ_４Ｈ_２ＰＯ_４、１７ｇを水1Lに溶解した後、リン酸でｐＨ３．０に調節した液流速：１．０ ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
分析時間：４分

実施例１及び２、比較例３及び５により製造した複合製剤に対してメトホルミン塩酸塩溶出試験を実施した時、対照薬であるグルコファージＸＲ錠５００ｍｇと比較し、類似した様相の溶出結果を確認することができた。これは、対照薬であるグルコファージＸＲ錠５００ｍｇの錠剤質量が１，０００ｍｇ以上であり、本発明に係る複合製剤の錠剤質量が９００ｍｇ以下であることを考慮すると、膨潤性高分子と水不溶性高分子を使用し、効果的に薬物放出を制御したことを確認することができる。

また、実施例５、６、７、及び８において水不溶性高分子の種類別に製造された徐放錠と対照製剤として市販している製品グルコファージＸＲ錠５００ｍｇを使用し、前記と同様な条件で分析して下記表9に示した。分析の結果、対照薬であるグルコファージＸＲ錠５００ｍｇに比べて類似した様相の溶出結果を確認することができ、この結果を通じて膨潤性高分子と水不溶性高分子を使用して効果的に薬物放出を制御したことを確認することができる。

実験例２：アトルバスタチン溶出試験
本発明に係る配合製剤が速放性薬物の即時放出により一定の血中濃度を維持することを確認するために、アトルバスタチンカルシウム塩の対照薬であるリピトール錠１０ｍｇ、比較例１、３、及び５と実施例１及び２の製剤を３７℃の精製水９００ｍＬ溶出液で５０ｒｐｍでＵＳＰに記述された溶出方法（MethodII）により試験し、各時間帯別に溶出液を取って溶出率をＨＰＬＣにより分析して下記表１０及び図２に示した。

使用したＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
検出器：吸光光度検出器（２４４ｎｍ）
移動相：０．０５ｍｏl/Ｌ クエン酸アンモニウム（ｐＨ４．０）：ＡＣＮ：ＴＨＦ = ２：２：１
流速：１．５ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
分析時間：４分

前記実験において対照薬であるリピトール錠１０ｍｇと類似した溶出率を示す比較例1（アトルバスタチン単一錠）を製造して溶出率を評価した。比較例１と同様に製造したアトルバスタチン顆粒で比較例３と比較例5により複合製剤を製造した時には、膨潤性高分子によるアトルバスタチン速放性顆粒層の崩解遅延現象が発生して溶出率が減少する現象を示した。

一方、膨潤性高分子とメトホルミン塩酸塩に水不溶性高分子をコーティングしてメトホルミン徐放性顆粒を製造した実施例１及び２では、アトルバスタチンの崩解時間がアトルバスタチン単一錠の崩解時間と同一及び類似した水準で確保された。即ち、本発明により両顆粒間の物理的接触が遮断されることにより、アトルバスタチン塩酸塩の速放性顆粒が比較例１の単一錠と類似に崩解及び溶出されることを確認し、これは、徐放製剤及び即時放出が必要な速放製剤のニ相システムを必要とする複合製剤に効果的に適用することができることを意味する。

また、実施例５〜viiiに対しても同様の実験を行った。実施例５〜８は、膨潤性高分子とメトホルミン塩酸塩にメタクリル酸共重合体（Eudragit RS PO）の代わりに、他の水不溶性高分子をコーティングしたものであり、比較例1と同様に製造したアトルバスタチン顆粒を二層錠に打錠したものである。その溶出試験した結果を下記表１１に示した。

アトルバスタチンの溶出率は、高粘度膨潤性高分子の影響を受けずに、比較例１と同様に示され、メタクリル酸共重合体（Eudragit RS PO）以外の水不溶性高分子を使用した時にも両顆粒間の物理的接触を遮断する効果が同様に示されることを確認した。

実験例３：ロスバスタチン溶出試験
ロスバスタチンカルシウム塩製剤に対する溶出率を確認するために、ロスバスタチンのカルシウム塩の対照薬であるクレストール錠１０ｍｇ、比較例２、４、及び６と実施例３及び４の製剤を３７℃のｐＨ６．６のクエン酸緩衝液９００ｍＬ溶出液で５０ｒｐｍでUSPに記述された溶出方法（MethodII）に基づいて試験し、各時間帯別に溶出液を取って溶出率をＨＰＬＣにより分析して下記表１２及び図３に示した。

使用したＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである。
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ（Ｃ１８、７５×４．６ｍｍ、３μｍ）
検出器：吸光光度検出器（２４２ｎｍ）
移動相：精製水：ＡＣＮ：リン酸= ６００：４００：１
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：室温
分析時間：５分

前記実験例では、対照薬であるクレストール錠１０ｍｇと類似した溶出率を示す比較例２（ロスバスタチン単一錠）を製造して溶出率を評価し、膨潤性高分子の影響を受けた比較例４と６では、速放性顆粒層の崩解遅延現象が発生して溶出率が減少する現象を示した。これは、先に評価したアトルバスタチンの溶出試験結果と同一であり、高分子を利用して製造した徐放性顆粒と速放性顆粒の複合製剤を製造するにおいて水不溶性高分子のコーティング効果により速放性顆粒が即刻放出されることを再確認した。

実験例４：安定性試験-アトルバスタチンカルシウム塩と賦形剤間の相互作用
アトルバスタチンカルシウム塩の安定性に最適の賦形剤を選定するために、アトルバスタチンカルシウム塩と賦形剤間の化学的安定性試験を実施した。具体的には、アトルバスタチンカルシウム塩１ｇとそれぞれの賦形剤を５ｇずつ、それぞれ室温で混合し、粉末の状態でバイアルに包装し、前記バイアルを過酷条件（６０℃、８０％相対湿度）で４週間貯蔵した後、総不純物の含有量（％）をＨＰＬＣにより確認し、下記表１３に示した。

使用したＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである。
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
検出器：吸光光度検出器（２４４ｎｍ）
移動相：０．０５Ｍのクエン酸アンモニウム（ｐＨ４．０）：ＡＣＮ：ＴＨＦ = ５３：２７：２０
流速：１．５ｍＬ/分

前記表１３から確認できるように、アトルバスタチンカルシウム塩は、混合された賦形剤の種類に応じて相違する総不純物の値を示した。配合剤の他の一成分を構成するメトホルミン塩酸塩と膨潤性高分子として使用されたポリエチレンオキシド（Polyox WSR301）、ヒプロメロース（Metolose 90SH-100,000cps）は、水不溶性高分子に比べて相対的に高い総不純物の値を示し、複合製剤でアトルバスタチンカルシウム塩と直接触れた場合は、安定性が顕著に低下することを確認することができた。

水不溶性高分子中では、メタクリル酸共重合体（Eudragit RS PO）、ワックス類（Cetyl Alcohol）、エチルセルロース（Ethocel Std 14）の不純物の増加量が、他の水不溶性高分子と膨潤性高分子、メトホルミン塩酸塩との不純物の結果より低いため、アトルバスタチンカルシウム塩の複合剤形の製造において、既知のメトホルミン徐放製剤の製造方法を用いるよりも、安定性の面で有利な剤形を確保することができる。

以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者は、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく他の具体的な形態で実施されることができることを理解しうるであろう。これに関連し、以上で記述した実施例は、すべての面で例示的なものであり、限定的なものではないものとして理解しなければならない。本発明の範囲は、前記詳細な説明よりは後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から導き出されるすべての変更又は変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。

Claims (15)

1. メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩、及び膨潤性高分子を含む顆粒; 並びに前記顆粒をコーティングする水不溶性基剤被膜を含む徐放出型第１組成物と、
   ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む速放出型第２組成物とを含む、複合製剤であって、
   前記徐放出型第１組成物及び前記速放出型第２組成物が二層錠で構成されることを特徴とする、複合製剤。
2. 前記膨潤性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、カラギーナン、天然ガム、グアーガム、トラガカント、アカシアガム、ローカストビンガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンからなる群から選択されるいずれか一つ以上であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
3. 前記膨潤性高分子が、１００ｃｐｓ以上の粘度を有することを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
4. 前記水不溶性基剤が、メタクリル酸共重合体、エチルセルロース、セルロースアセテートスクシネート（cellulose acetate succinate）、酢酸フタル酸セルロース、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、及びワックスからなる群から選択されるいずれか一つ以上であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
5. 前記脂肪酸及び脂肪酸エステルがパルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、べヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、モノオレイン酸グリセリル、ステアリン酸、及びこれらの混合物から選択されるいずれか一つであり、
   前記脂肪アルコールがセトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びこれらの混合物から選択されるいずれか一つであり、
   前記ワックスがカルナウバワックス、蜜蝋、微結晶ワックス、及びそれらの混合物から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項４に記載の複合製剤。
6. 前記メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩が、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
7. 前記水不溶性基剤が、前記徐放出型第１組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
8. 前記膨潤性高分子が、前記徐放出型第１組成物の総重量に対して１重量％〜４０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
9. 前記ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、及びフルバスタチンからなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
10. 前記ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、５ｍｇ〜１６０ｍｇの量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
11. 前記速放出型第２組成物が、３７℃の精製水中で５分以内で完全に崩解されることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
12. 前記水不溶性基剤被膜により、前記徐放出型第１組成物の膨潤性高分子と前記ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤の物理的接触及び化学反応が抑制されるように成形されることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
13. 前記複合製剤が、裸錠、フィルムコーティング錠、二層錠、多層錠又は有核錠であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
14. メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩、及び膨潤性高分子を含む顆粒を製造し、前記顆粒に水不溶性高分子基剤を形成させて徐放出型第１組成物を準備する工程と、
    ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む速放出型第２組成物を準備する工程、及び
    前記徐放出型第１組成物と速放出型第２組成物を単位剤形に剤形化する工程を含む、請求項１に記載の複合製剤の製造方法であって、
    前記徐放出型第１組成物及び前記速放出型第２組成物が二層錠で構成されることを特徴とする、複合製剤の製造方法。
15. 複合製剤の外部表面上にフィルム層を形成させる工程をさらに含む、請求項１５に記載の複合製剤の製造方法。