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JP6166465B2 - ハスカップ果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺疾患の予防又は治療用薬学的組成物 - Google Patents
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JP6166465B2 - ハスカップ果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺疾患の予防又は治療用薬学的組成物 - Google Patents

ハスカップ果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺疾患の予防又は治療用薬学的組成物 Download PDF

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Description

本発明は、ハスカップ（Lonicera caerulea L. var. edulis）果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺疾患の予防又は治療用薬学的組成物及び甲状腺機能改善用食品組成物に関する。
甲状腺（thyroid）は、首の前方中央にあり、前から見ると蝶の形をしており、喉頭と気管の前についている内分泌器官である。左側と右側にそれぞれ１つの葉（lobe）があり、それらは峡部（isthmus）で連結されている。甲状腺は甲状腺ホルモンとカルシトニン（calcitonin）を産生して分泌するが、そのうちヨウ素を原料として産生される甲状腺ホルモンは体温保持と身体代謝の均衡を維持する上で重要な役割を担う。このような作用を有することから、甲状腺ホルモンは正常な成長及び発育並びに神経系統の成熟に欠かせない。
甲状腺疾患は、甲状腺ホルモンの分泌が多くなる甲状腺機能亢進症、甲状腺ホルモンの分泌が少なくなる甲状腺機能低下症、及び甲状腺細胞の過増殖により発病する甲状腺結節（腫瘍）に大きく分けられる。
甲状腺が正常に機能しないと、体の代謝活動が減ることにより全般的な基礎代謝量が減り、体温が低下し、太りやすくなる。また、エネルギー供給量が減ることにより疲れやすくなり、知的活動能力も低下するが、これを甲状腺機能低下症という。逆に、甲状腺の過剰な活動は、基礎代謝率上昇、体温上昇、体重減少、神経過敏などの症状を招き、心臓にも無理がかかるが、これを甲状腺機能亢進症（バセドウ病）という。甲状腺結節は、甲状腺に腫瘍ができて甲状腺の形態に異常が生じる疾患であり、結節の約１０％が悪性腫瘍（甲状腺癌）と診断される。
近年、甲状腺疾患患者は急激に増加する傾向にあり、国民健康保険公団の発表によれば、２００７年の７３万人から２０１２年の１１３万人に最近５年間で５５％も増加した。特に、国立癌センターの報告資料によれば、甲状腺癌は２０１０年の韓国人の癌発生率１位、女性の癌発生率１位（３０．１％）の癌であることが報告されており、１９９９年度に比べて２０１０年度の甲状腺癌発生率は男女どちらも１０倍近く増加した。女性に多く発病することが知られている甲状腺疾患は、近年男性患者が急増する傾向にあり、甲状腺機能異常はないものの自己免疫甲状腺疾患を有する患者を含めると、その数ははるかに増加するものと予想される。
甲状腺機能亢進症及び低下症の治療のために合成ホルモン剤などの薬物療法を用いており、特に亢進症においては、放射性ヨード療法により甲状腺機能を抑制したり、薬物で調節できない場合に外科的手術を制限的に適用したりする。甲状腺炎及び結節は、症状に応じて薬物治療をしたり、進行経過を見守る程度の処置をしており、悪性腫瘍（甲状腺癌）と診断されると一次的に外科的除去手術を行い、その後甲状腺ホルモン抑制療法や放射性同位元素治療などの抗癌治療を併行することもあるが、これらの治療法には副作用や臨床症状改善における限界がある。
現在、ハスカップ抽出物を用いた発明として、特許文献１にハスカップ果実抽出物を含む肝疾患の予防及び治療効果を有する薬学的組成物に関する発明が開示されており、これには肝炎、肝硬変、脂肪肝などの疾患に対する予防及び治療効果が記載されている。また、特許文献２には、ハスカップ果実を用いた、二日酔い解消効果に優れた機能性健康食品及びその製造方法について記載されている。しかし、本発明のようなハスカップ果実抽出物の甲状腺疾患に対する予防又は治療効能は明らかにされていない。
韓国登録特許第１０−０６９９７９０号公報 韓国公開特許第１０−２００９−０１３０１４０号公報
Reprod Fertil Dev.1994.6:19-24 J Androl. 1996;17:449-54 Endocrinology. 1991;129:244-8 New Engl J Med. 1984;311:1353-62 Andrologia. 2003;35:131-40 Gen Comp Endocrinol. 2008a,156:63-70 Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 Nov;34(11):1217-9 Toxicol Sci 69(1):79-91, 2002 Neuro Endocrinol Lett. 1999;20:311-14 Toxicol Sci. 2002;69:79-91 Korean J Orient Physiol Pathol. 2010;24:630-7 大韓内分泌学会誌17(2):197-205, 2002 Life Sci 84(11-12): 372-379, 2009
本発明者らは、従来の甲状腺疾患治療法の深刻な副作用及び臨床症状改善における限界を克服するために、甲状腺疾患に優れた予防又は治療活性を有する新規物質を天然のものから得るべく鋭意努力した結果、ハスカップ果実抽出物が甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺炎又は甲状腺結節症状を効果的に緩和することを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明は、ハスカップ（Lonicera caerulea L. var. edulis）果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、ハスカップ果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺機能改善用食品組成物を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、ハスカップ果実抽出物を甲状腺疾患疑い個体に投与するステップを含む、甲状腺疾患の改善又は治療方法を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、甲状腺疾患の予防又は治療のための医薬品の製造におけるハスカップ果実抽出物の用途を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、甲状腺疾患の予防又は改善のための食品の製造におけるハスカップ果実抽出物の用途を提供することを目的とする。
本発明による組成物は、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺結節、甲状腺炎などの甲状腺疾患の予防又は治療用、及び甲状腺機能の改善用に有用であり、本発明の有効成分であるハスカップ果実抽出物は天然由来の組成物であって、従来の合成医薬品に比べて毒性などの副作用の心配がない。
ハスカップ抽出物をＬＴ４処理で誘導された甲状腺機能亢進症動物モデルに投与することにより甲状腺機能亢進症の予防又は治療効果を観察するための実験例３の過程を示す図である。 正常対照群ラットとＬＴ４処理で誘導された甲状腺機能亢進症ラットの体重変化を示す図である。 正常対照群ラットとＬＴ４処理で誘導された甲状腺機能亢進症ラットから抽出された甲状腺の写真である。 正常対照群ラットとＬＴ４処理で誘導された甲状腺機能亢進症ラットから抽出された甲状腺の組織病理学的写真である。 ハスカップ抽出物をＰＴＵ処理で誘導された甲状腺機能低下症動物モデルに投与することにより甲状腺機能低下症の予防又は治療効果を観察するための実験例４の過程を示す図である。 正常対照群ラットとＰＴＵ処理で誘導された甲状腺機能低下症ラットの体重変化を示す図である。 正常対照群ラットとＰＴＵ処理で誘導された甲状腺機能低下症ラットから抽出された甲状腺の写真である。 正常対照群ラットとＰＴＵ処理で誘導された甲状腺機能低下症ラットから抽出された甲状腺の組織病理学的写真である。 ハスカップ抽出物に含まれるベタインのＨＰＬＣグラフを示す図である。 正常対照群ラットとＰＴＵ処理で誘導された甲状腺機能低下症ラットから抽出された睾丸及び副睾丸の写真である。 正常対照群ラットとＰＴＵ処理で誘導された甲状腺機能低下症ラットから抽出された睾丸の組織病理学的写真である。 正常対照群ラットとＰＴＵ処理で誘導された甲状腺機能低下症ラットから抽出された副睾丸の組織病理学的写真である。 正常対照群ラットとＰＴＵ処理で誘導された甲状腺機能低下症ラットから抽出された前立腺の組織病理学的写真である。
本発明は、ハスカップ（Lonicera caerulea L. var. edulis）果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺疾患の予防又は治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明における「ハスカップ（Lonicera caerulea L. var. edulis）」とは、マツムシソウ目スイカズラ科の双子葉植物であって、高さが１．５ｍに達する落葉低木であり、枝分かれが多く、小さい枝の節に盾状の苞がつき、幹の中は白色である。葉は対生し、皮針形又は楕円形であり、両端が丸く又は鋭く、鋸歯がなく、縁部及び表面に短い葉毛があり、背面に葉毛が多い。花は概して花柄が短く、葉腋につき、花冠は漏斗状の薄黄白色であり、夏に咲く。萼は鋸歯のように５つに分かれ、花冠は黄白色の円筒状鐘型であり、長さ１．２〜１．５ｃｍで毛が少し生えた形態である。また、雄しべは花柱より短くて毛がなく、２つの子房が合体している。前記ハスカップは、シベリア、サハリン、中国北部、チベット、北朝鮮などに分布する冷帯植物として知られている。
ハスカップの果実は楕円形又は略円形であり、７〜８月に紫黒色に熟し、白粉で覆われる。前記ハスカップの薬理学的活性において、ハスカップ果実抽出物の肝炎、肝硬変又は脂肪肝などの疾患に対する予防及び治療効果とハスカップ果実の二日酔い解消効果については明らかにされているが、ハスカップ果実抽出物の甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺炎又は甲状腺結節などの甲状腺疾患の予防又は治療用途については明らかにされておらず、本発明者により初めて解明されたものである。本発明におけるハスカップ果実は、市販されているものを購入して用いてもよく、自然界から採取又は裁培したものを用いてもよい。
本発明における「ハスカップ果実抽出物」とは、ハスカップ果実から抽出して得られたものであり、甲状腺機能調節効果を有する。前記ハスカップ果実抽出物は、ハスカップ果実粉砕物から水、有機溶媒又はそれらの混合溶媒を用いる抽出過程により得られ、抽出液、その乾燥粉末又はそれを用いて剤形化したあらゆる形態が含まれる。また、抽出方法において、熱水抽出、冷浸抽出、還流抽出又は超音波抽出などの方法を用いることができるが、これらに限定されるものではない。
ハスカップ果実抽出物を得る際に、水、有機溶媒又はそれらの混合溶媒を用いて抽出することが好ましい。
有機溶媒を用いて抽出する際に、これらに限定されるものではないが、具体例としてメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレン、アセトン、ヘキサン、エーテル、クロロホルム、エチルアセテート、ブチルアセテート、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール又はそれらの混合溶媒である有機溶媒を用いることができ、生薬の有効成分が破壊されないか、最小限に抑えられる条件で室温又は加温して抽出することができる。抽出する有機溶媒によって薬剤の有効成分の抽出や損失の程度が異なるので、適切な有機溶媒を選択して用いるようにする。
前記溶媒抽出物は、浮遊する固体粒子を除去するために抽出物を濾過するステップをさらに含んでもよい。綿、ナイロンなどを用いて粒子を濾過するか、限外濾過、冷凍濾過、遠心分離法などを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
抽出液の濃縮には、減圧濃縮、逆浸透圧濃縮などの方法を用いることができる。濃縮後の乾燥ステップは、凍結乾燥、真空乾燥、熱風乾燥、噴霧乾燥、減圧乾燥、泡沫乾燥、高周波乾燥又は赤外線乾燥などが含まれるが、これらに限定されるものではない。場合によっては、最終乾燥した抽出物を粉砕する工程をさらに含んでもよい。
また、前記抽出物は、さらなる分画工程を行ってもよい。例えば、前記抽出物を蒸留水に懸濁して非極性有機溶媒、例えばヘキサン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルアセテート又はそれらの混合溶媒により非極性溶媒可溶層を抽出、分離して得て、それを濃縮及び／又は乾燥して用いてもよい。
具体例として、前記ハスカップ果実抽出物を提供するハスカップ果実の乾燥重量（ｋｇ）の５〜２５倍、好ましくは７〜１５倍の水、炭素数１（Ｃ１）〜炭素数４（Ｃ４）の低級アルコール又はそれらの混合溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールの混合溶媒により、２０〜１００℃、好ましくは６０〜１００℃の抽出温度で、０．５時間〜２日間、好ましくは１時間〜１日間かけて、熱水抽出、冷浸抽出、超音波抽出、還流抽出、好ましくは還流抽出方法により、１〜５回、好ましくは２〜３回連続抽出して得ることができる。また、前記抽出物を濾紙で濾過して濾液を回転真空濃縮機により２０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃で減圧濃縮し、その後乾燥させることにより、粉末形態のハスカップ果実抽出物を製造することができる。粉末形態のハスカップ果実抽出物は、そのまま用いることもでき、溶媒に所定濃度で溶解して用いることもできる。
本発明の実施例においては、抽出溶媒として水又は水・アルコール混合溶媒を用い、粉砕した状態のハスカップ果実１００ｇを１リットルの蒸留水又は２５％エタノール水溶液に加えて十分に攪拌し、次いで８０〜９５℃を保持する抽出温度で３時間還流抽出して濾液を分離し、５５〜６５℃の温度で生薬抽出物を減圧濃縮し、その後凍結乾燥させて生薬組成物粉末エキスを得た（実施例１）。
前記ハスカップ果実抽出物は、ベタイン（betaine）を含有してもよい。
本発明における「ベタイン」とは、トリアルキルアミノ酸の総称であり、化学的に第４級アンモニウム（quaternary ammonium）を含有する両性電解質を含んでもよい。メチル基供与によりメチオニン合成を促進し、抗脂肝作用及び血圧降下、抗血糖作用、視力回復、解毒作用、細胞複製機能などの生理活性を有することが知られている。前記ハスカップ果実抽出物はこのようなベタインを含有してもよく、その含有量は１〜１０％、好ましくは３〜５％である。
前記ハスカップ果実抽出物は、甲状腺機能を改善する活性を有するので、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺結節又は甲状腺炎などの甲状腺疾患の予防又は治療に用いることができる。また、前記ハスカップ果実抽出物は、甲状腺治療を受けている患者において、甲状腺治療剤の機能を上昇させる補助剤としても用いることができる。
本発明における「甲状腺疾患」には、甲状腺の機能の異常により発病するあらゆる疾患が含まれ、甲状腺（thyroid gland）自体、甲状腺刺激ホルモン（Thyroid stimulating hormone; TSH）を産生する脳下垂体、又はチロトロピン（thyrotropin）放出ホルモン（ＴＲＨ）により脳下垂体を調節する視床下部の機能障害による甲状腺ホルモン産生の不均衡により引き起こされる疾患、甲状腺癌又は甲状腺結節、及び甲状腺炎の全てが含まれる。具体例として、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺結節、甲状腺炎、甲状腺癌、甲状腺中毒症などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の甲状腺疾患は、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺結節又は甲状腺炎であることが好ましい。
「甲状腺機能低下症（hypothyroidism）」とは、甲状腺から甲状腺ホルモンが産生されず、体内の甲状腺ホルモン濃度が低下した状態又は欠乏した状態であり、原因は甲状腺自体に問題があって甲状腺ホルモン産生が減少する場合と、甲状腺からホルモンを産生させる信号に問題が生じて甲状腺ホルモン産生が減少する場合に分けられる。最もよく見られる原因は、橋本甲状腺炎（自己免疫性甲状腺炎）により甲状腺自体から甲状腺ホルモンの分泌が減少する場合であり、脳下垂体機能低下症がある場合も甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）が分泌されず、甲状腺機能低下症が発生し得る。前記甲状腺機能低下症の症状としては、慢性疲労、食欲不振、体重増加、寒がり、便泌などがある。
このような甲状腺機能低下症は、採血検査で血液内の甲状腺ホルモン濃度を測定することにより診断することができる。甲状腺機能低下症の場合、甲状腺ホルモン（Ｔ４又はＴ３）の濃度が正常より低くなる。
「甲状腺機能亢進症（hyperthyroidism）」とは、甲状腺から分泌されるホルモン（Ｔ３及びＴ４）が何らかの原因で過剰に分泌されることにより甲状腺中毒症を引き起こした状態である。甲状腺機能亢進症の主な原因はバセドウ病であり、その他にも脳下垂体腺腫から甲状腺刺激ホルモンが過剰分泌された場合や、甲状腺ホルモン剤を過剰摂取した場合も原因となり得る。前記甲状腺機能亢進症の症状としては、体重減少、頻脈、動悸、手の痺れ、疲労感、不安感、焦燥感、筋肉麻痺、ドライアイ、角膜炎などがある。甲状腺機能亢進症の診断は採血検査で血液内の甲状腺ホルモン濃度を測定することにより行われ、甲状腺ホルモン（Ｔ４又はＴ３）の濃度が正常より高くなる。
「甲状腺結節（thyroid nodule）」とは、甲状腺細胞の過増殖により組織のある一部位が大きくなって腫瘤を形成することを意味する。甲状腺結節は、最もよく見られる内分泌疾患の一つであり、成人の４〜７％で臨床的に触知されることが知られている。
甲状腺結節は、その原因と組織学的特性によって、過増殖性結節、コロイド結節、炎症性結節、嚢性結節、甲状腺癌を含む腫瘍性結節に分けられる。代表的な良性結節である過増殖性結節は、ヨウ素欠乏などの甲状腺細胞の増殖を誘導する環境因子の作用により発生することが知られている。甲状腺細胞で作られるコロイドという液体成分が蓄積されて生じるコロイド結節、リンパ球性甲状腺炎が結節の形態で成長して生じる炎症性結節、既存の結節が壊死及び変性を起こした一種の嚢性結節などもある。悪性結節（甲状腺癌）などの腫瘍性結節は様々な遺伝子変異が病因であるとされている。
「甲状腺炎（thyroiditis）」とは、甲状腺の急性細菌性感染から慢性自己免疫性甲状腺炎まで様々な形態の炎症疾患を含むものであり、患者が訴える症状と病気の原因によって、急性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎、慢性リンパ球性甲状腺炎、無痛性甲状腺炎などに分けられる。各甲状腺炎において原因が全て異なり、１）急性甲状腺炎は既存の甲状腺疾患を有する患者に細菌や微生物が侵入して発症し、２）亜急性甲状腺炎の原因は不明であるが、多くの亜急性甲状腺患者において風邪などの上気道感染を患った病歴が観察されており、３）無痛性甲状腺炎は橋本甲状腺炎の一変形であると推定されており、４）産後甲状腺炎は無痛性甲状腺炎の一種であり、出産後に発症し、５）慢性リンパ球性甲状腺炎（橋本甲状腺炎）は自己免疫疾患の一種である。
症状としては、１）急性甲状腺炎の場合、感染部位の痛み及び熱感、皮膚色の変化が現れることがある。２）亜急性甲状腺炎における痛みを除く他の症状（無痛性甲状腺炎の症状及び橋本甲状腺炎の症状）は、甲状腺ホルモンの状態によるものである。甲状腺中毒症の症状（心悸亢進、体重減少などの甲状腺機能亢進症で見られる症状）や甲状腺機能低下症症状（体重増加，浮腫，疲れ，便泌）などが全て見られる。
「甲状腺癌（thyroid cancer）」とは、甲状腺に生じた癌が含まれ、組織学的形態、癌の起源細胞及び分化の程度によって、乳頭癌、濾胞癌、髄様癌、退形成癌（未分化癌）に分けられる。一般に、甲状腺結節（thyroid nodule）が悪性結節であると判断されると、それを甲状腺癌という。
また、本発明のハスカップ果実抽出物を含む組成物は、甲状腺疾患を効果的に予防又は治療すると共に、甲状腺障害により誘発され得る生殖器障害を抑制又は改善できるという効果を有する。
具体的には、睾丸は生理学的に性ホルモン合成（steroidogenesis）と精子生成（spermatogenesis）の２つの重要な高エネルギー要求性活動を行うが、他の臓器に比べて過酸化因子に弱いことが知られている。よって、睾丸の酸化的ストレスが現在男性不妊の重要な因子であることが知られており（非特許文献１，２）、甲状腺の状態により精子の数的変化が起こることも知られている（非特許文献３，４）。よって、甲状腺ホルモン含有量と男性不妊は特に密接な関連があるといえる。
このように睾丸は甲状腺ホルモンに影響される代表的な臓器であり、甲状腺機能低下症が発症すると、著しい萎縮と共に男性ホルモンであるテストステロン及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のレベル低下と共に濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のレベル上昇が伴うことが知られている（非特許文献５，６）。
本発明の一実験例においては、ＰＴＵ投与により作製された甲状腺機能低下症動物モデルにハスカップ果実抽出物を投与した結果、甲状腺機能の回復以外にも、（１）ＰＴＵ投与による甲状腺機能低下により減少した睾丸、副睾丸及び前立腺の重量が効果的に増加することが確認され、（２）減少した男性ホルモンの含有量も増加し、（３）萎縮して減少した副睾丸頭部導管の直径が増加し、増加した副睾丸導管の割合が減少し、（４）萎縮して減少した精細管の平均直径が増加し、減少したステージＩ〜ＩＩの精細管の割合が増加することが確認された。また、（５）萎縮して減少した前立腺導管上皮の厚さが増加し、増加した前立腺導管の割合も減少することが確認された。これらの結果は、ＰＴＵにより誘発された生殖器障害及び悪化した抗酸化防御システムがハスカップ果実抽出物により効果的に改善されることを示唆するものである。
一方、ＬＴ４投与群においては、むしろ睾丸、前立腺及び副睾丸、すなわち生殖器の障害がさらに悪化することが観察され、生殖器障害の悪化が認められた。よって、甲状腺機能低下症の治療活性を有するが、生殖器障害現象を副作用として伴うＬＴ４とは異なり、本発明のハスカップ果実抽出物は、甲状腺機能低下症に伴う生殖器障害を悪化させることなく、むしろそれを抑制又は治療すると共に、効果的な甲状腺低下症治療効果をもたらすことができるので、本発明の組成物は、副作用のない効果的な甲状腺機能改善剤又は低下症治療剤として用いることができる。
本発明における「予防」とは、前記組成物の投与により甲状腺疾患の発症を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、前記組成物により甲状腺疾患による症状が好転又は有利に変化するあらゆる行為を意味する。
本発明のハスカップ果実抽出物を含む薬学的組成物は、薬学的組成物の製造に通常用いる適切な担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含んでもよい。ここで、前記組成物に含まれるハスカップ果実抽出物の含有量は、特にこれらに限定されるものではないが、組成物総重量に対して０．０１重量％〜１００重量％、好ましくは１重量％〜８０重量％である。
前記薬学的組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、凍結乾燥剤及び坐剤からなる群から選択されるいずれかの剤形を有し、経口又は非経口の様々な剤形であってもよい。製剤化する場合は、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、これらの固形製剤は、少なくとも１つの化合物に少なくとも１つの賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロース（sucrose）又はラクトース（lactose）、ゼラチンなどを混合して調製される。また、通常の賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの潤滑剤も用いられる。経口投与のための液体製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、通常用いられる通常の希釈剤である水、液体パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば湿潤剤、甘美剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（propylene glycol）、ポリエチレングリコール、オリブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（witepsol）、マクロゴール、ツイン（tween）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられる。
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。
本発明における「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用できる合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量レベルは、個体の種類及び重症度、年齢、性別、疾病の種類、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、同時に用いられる薬物が含まれる要素、並びにその他医学分野で公知の要素により決定される。本発明の組成物は、単独で又は他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤と順次又は同時に投与してもよい。また、単一又は多重投与してもよい。上記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大限の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定される。本発明の組成物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び期間によって異なり、好適な総１日使用量は正常な医学的判断の範囲内において担当医により決定されるが、一般に０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの量を１日１回又は数回に分けて投与する。前記組成物は、甲状腺疾患の予防又は治療を目的とする個体であれば特に限定されるものではなく、いかなるものであっても適用することができる。例えば、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギなどの非ヒト動物、ヒト、鳥類及び魚類などいかなるものにも用いることができ、投与方法は当業界の通常の方法であれば限定されるものではない。例えば、経口、直腸、又は静脈、筋肉、皮下、子宮内、硬膜もしくは脳室内注射により投与することができる。
本発明の一実験例においては、甲状腺機能低下症、甲状腺炎又は悪性甲状腺結節を有する３人の志願者を対照にハスカップ果実抽出物（３ｇ）を１日２回服用させることにより臨床実験を行った。甲状腺機能低下症患者は、約３０日間摂取させて甲状腺機能検査（Ｔ３，Ｔ４，Ｆｒｅｅ Ｔ４，ＴＳＨ）により診断した結果、甲状腺機能が正常に回復し、甲状腺炎又は悪性甲状腺結節患者は、約１年間ハスカップ果実抽出物を摂取させて超音波検査により結節の状態変化を観察した結果、悪性腫瘍（甲状腺癌）が消えて結節が小さくなったことが確認された（実験例２）。
また、ＬＴ４（levothyroxine）により誘発した甲状腺機能亢進症動物モデルに本発明のハスカップ果実抽出物を投与した結果、（１）減少した体重及び甲状腺重量が増加し、（２）減少した血清内のＴＳＨレベルが増加すると共に、増加したＴ３及びＴ４レベルが減少したことが確認された（実験例３）。
また、ＰＴＵ（Propylthiouracil）により誘発した甲状腺機能低下症動物モデルに本発明のハスカップ果実抽出物を投与した結果、（１）減少した体重が増加し、（２）増加した甲状腺重量が減少し、（３）増加した血清内のＴＳＨレベルが減少すると共に、減少したＴ３及びＴ４レベルが増加したことが確認された（実験例４）。
これらの結果は、本発明のハスカップ果実抽出物を含む組成物が甲状腺疾患の予防及び治療に有用であることを示唆するものである。
また、本発明は、ハスカップ果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺機能改善用食品組成物を提供する。
前記ハスカップ果実、その抽出物及び甲状腺については前述した通りである。
具体的には、本発明の抽出物は、甲状腺機能改善を目的として食品組成物に添加することができる。より具体的には、本発明のハスカップ果実抽出物は、甲状腺機能障害又は損傷により生じる状態を改善することによって、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、甲状腺結節又は甲状腺癌の予防又は治療を目的として、食品組成物に添加することができる。また、前記ハスカップ果実抽出物は天然から得たものであるため、それを含む組成物は毒性、副作用及び耐性をもたらさず安全であるので、食品組成物として用いることができる。一実験例において、マウス急性実験として本発明のハスカップ果実抽出物の細胞毒性試験を行った結果、毒性を誘発しないことが確認された（実験例１）。
また、前記組成物は、ヒトだけでなく、甲状腺機能が低下し得るウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、カモシカ、イヌなどの家畜に用いることができるが、これらに限定されるものではない。
前記ハスカップ果実抽出物は、食品組成物の総重量に対して０．０１〜１００重量％、より好ましくは１〜８０重量％の量で含まれる。食品が飲み物の場合は、１００ｍｌ中に１〜３０ｇ、好ましくは３〜２０ｇの割合で含まれる。また、前記組成物は、食品組成物に常用されて香り、味、視覚などを向上させることのできる追加成分を含んでもよい。例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、ナイアシン（niacin）、ビオチン（biotin）、葉酸（folate）、パントテン酸（panthotenic acid）などを含んでもよい。また、亜鉛（Ｚｎ）、鉄（Ｆｅ）、カルシウム（Ｃａ）、クロム（Ｃｒ）、マグネシウム（Ｍｇ）、マンガン（Ｍｎ）、銅（Ｃｕ）などのミネラルを含んでもよい。さらに、リシン、トリプトファン、システイン、バリンなどのアミノ酸を含んでもよい。さらに、防腐剤（ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、デヒドロ酢酸ナトリウムなど）、殺菌剤（サラシ粉と高度サラシ粉、次亜塩素酸ナトリウムなど）、酸化防止剤（ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）など）、着色剤（タール色素など）、発色剤（亜硝酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、など）、漂白剤（亜硫酸ナトリウム）、調味料（グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）など）、甘味料（ズルチン、チクロ、サッカリン、ナトリウムなど）、香料（バニリン、ラクトン類など）、膨張剤（ミョウバン、Ｄ−酒石酸水素カリウムなど）、強化剤、乳化剤、増粘剤（糊料）、被膜剤、ガムベース、消泡剤、溶剤、改良剤などの食品添加物（food additives）を添加することができる。本発明のハスカップ果実抽出物を食品添加物として用いる場合は、前記抽出物をそのまま添加してもよく、他の食品又は成分と共に用いてもよく、通常の方法で適宜用いてもよい。有効成分の混合量は使用目的により適宜決定することができる。
本発明の食品の種類は特に限定されるものではない。前記ハスカップ果実抽出物を有効成分とする組成物を添加する食品の例としては、菓子、飲料、酒類、発酵食品、缶詰、牛乳加工食品、肉類加工食品、麺類などが挙げられる。菓子には、ビスケット、パイ、ケーキ、パン、チョコレート、キャンディ、ゼリー、ガム、シリアル（シリアルフレークなどの食事代用品類を含む）、アイスクリームなどが含まれる。飲料には、炭酸飲料、機能性イオン飲料、ジュース（例えば、リンゴ、ナシ、ブドウ、アロエ、ミカン、ピーチ、ニンジン、トマトジュースなど）、甘酒、ドリンク剤、茶などが含まれる。ここで、前記飲料は、天然果物ジュース、果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有してもよい。酒類には、清酒、ウイスキー、焼酎、ビール、洋酒、果実酒などが含まれる。発酵食品には、醤油、味噌、コチュジャンなどが含まれる。缶詰には、水産物缶詰（例えば、マグロ、サバ、サンマ、サザエ缶詰など）、畜産物缶詰（牛肉、豚肉、鶏肉、七面鳥缶詰など）、農産物缶詰（トウモロコシ、モモ、パイナップル缶詰など）が含まれる。牛乳加工食品には、チーズ、バター、ヨーグルトなどが含まれる。肉類加工食品には、トンカツ、ビーフカツ、チキンカツ、ソーセージ、酢豚、ナゲット類、ノビアニ(韓国料理・味付け焼肉)などが含まれ、その他、密封包装生麺、ラーメンなどの麺類、レトルト食品、スープ類などに用いることもできる。また、動物用の飼料として用いられる食品も含まれる。
また、前記食品は、公知の製造方法により、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、液状溶液及び丸剤などの剤形に製造することもできる。本発明によるハスカップ果実抽出物を有効成分として含むこと以外は、他の成分に特に制限はなく、通常の様々な香味剤又は天然炭水化物などを追加成分として含んでもよい。
さらに、本発明は、前記ハスカップ果実抽出物を甲状腺疾患疑い個体に投与するステップを含む、甲状腺疾患の予防、改善又は治療方法を提供する。
具体的には、本発明の予防、改善又は治療方法は、前記ハスカップ果実抽出物を薬学的に有効な量で甲状腺疾患疑い個体内に投与するステップを含む。前記個体とは、甲状腺疾患が発病しているか、発病する可能性のある、ヒトをはじめとするあらゆる動物を意味する。前記ハスカップ果実抽出物は、薬学的組成物の形態で投与することができ、また経口投与又は非経口投与の方法で投与することができる。また、本発明のハスカップ果実抽出物の好ましい投与量は、個体の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者により適宜選択される。
さらに、本発明は、甲状腺疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における前記ハスカップ果実抽出物の用途を提供する。さらに、本発明は、甲状腺疾患の予防又は改善のための食品の製造における前記ハスカップ果実抽出物の用途を提供する。
ハスカップ果実抽出物については前述した通りであり、これを甲状腺疾患の予防又は治療用薬学的組成物、及び甲状腺疾患の予防又は改善用食品組成物に有効成分として含ませて使用できることも前述した通りである。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するものにすぎず、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。
実施例１：ハスカップ果実抽出物の製造
実施例１−１：水溶媒を用いた熱水抽出法
中国の黒竜江省地域で直接収穫したハスカップ（Lonicera caerulea L. var. edulis）果実を乾燥させて実験に用いた。
具体的には、粉砕した状態のハスカップ果実１００ｇを１リットルの蒸留水に加えて十分に攪拌し、その後９０〜９５℃を保持する抽出温度で３時間還流抽出した。次いで、濾液を分離し、５５〜６５℃で生薬抽出物を減圧濃縮し、その後凍結乾燥させて生薬組成物粉末エキス２１．２ｇを得た。
実施例１−２：水・アルコール混合溶媒を用いた熱水抽出法
実施例１−１と同様に粉砕されたハスカップ果実１００ｇに１リットルの２５％エチルアルコールを加えて十分に攪拌し、次いで加熱して８０〜９０℃を保持する抽出温度で３時間還流抽出した。次いで、濾液を分離し、５５〜６５℃に生薬抽出物を減圧濃縮し、その後凍結乾燥させて生薬組成物粉末エキス１９．５ｇを得た。
実験例１：毒性試験
実施例１で製造した熱水抽出物又は熱水エチルアルコール混合抽出物を蒸留水に溶解し、それをマウス（１群当たり１０匹）にそれぞれ５００ｍｇ／ｋｇ投与し、その後７日間観察して死亡したマウスがないことから、細胞毒性がないことが明らかになった。
実験例２：ハスカップ果実抽出物による甲状腺機能低下症、甲状腺炎、甲状腺結節の治療効果
甲状腺機能低下症、甲状腺炎又は甲状腺結節を有する３人の志願者を対照にハスカップ果実抽出物（３ｇ）を１日２回服用させた。各志願者の情報及び服用前後の結果は次の通りである。
（１）志願者１：女性，３９才
ア．服用前の症状
・甲状腺機能低下症による疲労感と無気力症を訴える
・Ｔ４（Thyroxine） ４．９８（低い）
・ＴＳＨ（Thyroid-stimulating hormone） １９．１７（高い）
イ．服用後
・３０日間服用後にＦｒｅｅ Ｔ４ １．３３（正常）、ＴＳＨ １．９７（正常）に回復した
（２）志願者２：女性，４９才
ア．服用前の症状
・甲状腺機能低下症による浮腫と慢性疲労症状
・Ｆｒｅｅ Ｔ４ ０．８５（低い），ＴＳＨ １００（高い）
イ．服用後
・３０日間服用後にＦｒｅｅ Ｔ４ １．５１（正常）、ＴＳＨ ０．９１８（正常）に回復した
（３）志願者３：女性，６０才
ア．服用前の症状
・甲状腺に散発的な結節が見られる甲状腺炎，悪性腫瘍
イ．服用後
・１年間服用後に甲状腺の左右両葉の結節が減少して悪性腫瘍が消えた
・Ｔ３（tri-iodothyronine） １．３４（正常），Ｆｒｅｅ Ｔ４ １．２９（正常），ＴＳＨ ０．９７３（正常）
上記結果に示すように、甲状腺機能低下症患者は約３０日間摂取後に甲状腺機能検査（Ｔ３，Ｔ４，Ｆｒｅｅ Ｔ４，ＴＳＨ）により診断した結果、甲状腺機能が正常に回復し、甲状腺炎又は甲状腺結節患者は約１年摂取後に超音波検査により結節の状態変化を観察した結果、悪性腫瘍（甲状腺癌）が消えて結節が小さくなったことが確認された。
これらの結果は、ハスカップ果実抽出物が甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺結節、甲状腺炎などの甲状腺疾患の治療に有用であることを示唆するものである。
実験例３：ハスカップ果実抽出物による甲状腺機能亢進症の治療効果
（１）甲状腺機能亢進症の動物モデルの作製
ア．実験動物
総１５０匹のＭａｌｅ ＳＰＦ．ＶＡＦ Ｏｕｔｂｒｅｄ−Ｒａｔｓ，Ｃｒｌ：ＣＤ[Sprague-Dawley, SD]ラット（６週齢，OrientBio，Seungnam，Korea）を準備し、８日間実験室環境に馴化させてから体重が一定のラット（平均2３３．７０±１０．４７ｇ，２１７〜２５２ｇ）を選定して１群当たり８匹ずつ、計５６匹を実験に用いた。本実験における全ての実験動物は大邱韓医大学校実験動物倫理委員会の動物倫理基準に従って取り扱い、事前に承認を得て実験を行った。
イ．甲状腺機能亢進症の誘発
従来の公知の方法（非特許文献７など）により、ＬＴ４（levothyroxine）を投与することにより甲状腺機能亢進症動物モデルを作製した。具体的には、３ｍｇのＬＴ４を１０ｍｌの生理食塩水に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇの用量で1日１回ずつ２７日間にわたって毎日前記動物モデルの背頸部皮下に注射することにより甲状腺機能亢進症を誘発した。一方、正常対照群においては、ＬＴ４の代わりに同一用量の生理食塩水のみ同一方法で同一期間投与した（図１）。
（２）ハスカップ果実抽出物投与による甲状腺機能亢進症の治療効果
ア．実験物質の投与
前述したように作製した甲状腺機能亢進症動物モデルを対照に、実施例１−１で製造したハスカップ果実抽出物（ＢＨ）５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇをそれぞれ滅菌蒸留水に溶解させ、５ｍｌ／ｋｇの用量でＬＴ４処理開始１２日後から１５日間1日１回ずつ強制経口投与した。
一方、比較群であるスイカズラ熱水抽出物（ＬＦ）も滅菌蒸留水に溶解させ、２５０ｍｇ／ｋｇを同一方法で同一期間経口投与し、ＰＴＵ（Propylthiouracil）は１０ｍｇ／ｋｇを生理食塩水に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇの用量を同一方法で同一期間腹腔投与した（表１，図１）。
Figure 0006166465
その後、上記各群に属するラットの体重変化、甲状腺重量変化、血中の甲状腺ホルモン（ＴＳＨ、Ｔ３及びＴ４）含有量変化、及び甲状腺の組織病理学的変化（細胞切断した甲状腺全体の厚さ、平均甲状腺濾胞直径及び上皮厚さ）などを観察することにより甲状腺機能亢進症の治療効果を確認した。
イ．体重変化
ＬＴ４を投与した対照群においては、ＬＴ４投与１１日後からＬＴ４を投与しない正常対照群に比べて有意な体重減少を示した。
一方、ＰＴＵ １０ｍｇ／ｋｇ腹腔投与群、ＬＦ ２５０ｍｇ／ｋｇ、ＢＨ ５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇ経口投与群においては、それぞれ投与開始５、１４、５、５及び１０日後からＬＴ４対照群に比べて有意に体重が増加した。特に、ＢＨ ５００及び２５０ｍｇ／ｋｇ投与群は、比較群であるＬＦ ２５０ｍｇ／ｋｇ投与群より約９日ほど先に有意に体重が増加したことから、活性に優れることが確認された（表２）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
aは、最少有意差検定法(ＬＳＤ法)により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
bは、ＬＳＤ法によりＬＴ４処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
cは、ＬＳＤ法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
dは、Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅy検定法(ＭＷ検定法)により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ウ．甲状腺重量変化
最終屠殺日に全ての実験動物の左側甲状腺を摘出・分離した後、重量を測定して絶対重量（absolute weight）とし、体重の変化に伴う二次的変化を最小限に抑えるために、体重に対する甲状腺絶対重量の割合である相対重量（relative thyroid gland weights = (Absolute kidney weight / Body weight at sacrifice) × 100）を算出した。
その結果、ＬＴ４を投与した対照群においては、ＬＴ４を投与しない正常対照群に比べて著しい甲状腺萎縮を示し、絶対及び相対甲状腺重量も有意に減少したことが確認された。
一方、ＰＴＵ投与群を含む全ての比較群及びＢＨ処理群においては、ＬＴ４対照群に比べて有意な絶対及び相対甲状腺重量の増加がそれぞれ認められ、特にＢＨ ５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇ投与群はＬＦ ２５０ｍｇ／ｋｇ投与群に比べて甲状腺重量の増加幅が著しく大きいという結果が得られた（表３）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａとｂは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、それぞれ<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｃとｄは、ＬＳＤ法によりＬＴ４処理対照群と比較したとき、それぞれ<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｅは、ＬＳＤ法 によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０５であることを示す。
ｆとｇは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｈとｉは、ＭＷ検定法によりＬＴ４処理対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
eは、ＬＳＤ法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０５であることを示す。
ｊとｋは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
エ．血中の甲状腺ホルモン含有量変化
Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ法（非特許文献８）に従って、血清中のＴＳＨ、Ｔ３及びＴ４含有量を、それぞれＣｏａｔ Ａ ｃｏｕｎｔ Ｔｏｔａｌ ＴＳＨ、Ｔ３又はＴ４ ｋｉｔ（DPC, CA, USA）を用いて、Ｇａｍｍａ ｃｏｕｎｔ Ｃｏｂｒａ ＩＩ（Packard Co., IL, USA）にてｎｇ／ｍｌ又はμｇ／ｍｌ単位で測定した。
その結果、ＬＴ４を投与した対照群においては、ＬＴ４を投与しない正常対照群に比べて血中のＴＳＨ含有量が有意に減少し、血中のＴ３及びＴ４含有量が有意に増加した。
一方、ＰＴＵ投与群を含む全ての比較群及びＢＨ処理群においては、それぞれＬＴ４対照群に比べてＴＳＨ含有量の有意な増加及びＴ３、Ｔ４含有量の有意な減少が確認され、特にＢＨ ５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇ投与群において、ＴＳＨ含有量の著しい増加と共にＴ３及びＴ４含有量の著しい減少が確認された（表４）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａとｂは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｃとｄは、ＬＳＤ法によりＬＴ４処理対照群と比較したとき、p<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｅとｆは、ＬＳＤ法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
オ．甲状腺の組織病理学的観察
ＬＴ４を投与した対照群においては、ＬＴ４を投与しない正常対照群に比べて甲状腺全体の厚さ及び甲状腺濾胞上皮の厚さが有意に薄いことと、濾胞直径が有意に増加したことが確認された。これは、濾胞内におけるコロイド物質の蓄積による甲状腺萎縮所見を示唆するものである。
一方、ＰＴＵ投与群を含む全ての比較群及びＢＨ処理群においては、ＬＴ４対照群に比べて甲状腺全体の厚さ及び濾胞上皮厚さが有意に増加し、平均甲状腺濾胞直径が有意に減少したことが確認された。特に、ＢＨ ５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇ投与群においては、ＬＦ ２５０ｍｇ／ｋｇ投与群に比べて上記効果が著しかった（表５）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
aとbは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、 p<０．０５であることを示す。
ｃとｄは、ＬＳＤ法によりによりＬＴ４処理対照群と比較したとき、p<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｅとｆは、ＬＳＤ法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｇは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｈは、ＭＷ検定法によりＬＴ４処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｉは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
実験例４：ハスカップ果実抽出物による甲状腺機能低下症の治療効果
（１）甲状腺機能低下症の動物モデルの作製
ア．実験動物
実験動物は実験例３で用いたものと同一である。
イ．甲状腺機能低下症の誘発
従来の公知の方法（非特許文献９，１０，１１）により、ＰＴＵ（Propylthiouracil）を投与することにより甲状腺機能低下症動物モデルを作製した。具体的には、１００ｍｇのＰＴＵを１０ｍｌの生理食塩水に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇの用量で1日１回ずつ２８日間にわたって毎日前記動物モデルの背頸部皮下に注射することにより甲状腺機能低下症を誘発した。一方、正常対照群においては、ＰＴＵの代わりに同一用量の生理食塩水のみ同一方法で同一期間投与した（図５）。
（２）ハスカップ果実抽出物投与による甲状腺機能低下症の治療効果
ア．実験物質の投与
前述したように作製した甲状腺機能低下症動物モデルを対照に、実施例１−１で製造したハスカップ果実抽出物（ＢＨ）５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇをそれぞれ滅菌蒸留水に溶解させ、５ｍｌ／ｋｇの用量でＰＴＵ処理２週間前から４２日間1日１回ずつ強制経口投与した。一方、比較群であるスイカズラ熱水抽出物（ＬＦ）も滅菌蒸留水に溶解させ、２５０ｍｇ／ｋｇを同一方法で同一期間経口投与した。
ＬＴ４は０．５ｍｇ／ｋｇを生理食塩水に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇの用量を同一方法でＰＴＵ処理日から1日１回ずつ２８日間腹腔投与した（表６，図５）。
Figure 0006166465
その後、上記各群に属するラットの体重変化及び甲状腺重量変化、血中の甲状腺ホルモン（ＴＳＨ、Ｔ３及びＴ４）含有量変化、甲状腺の組織病理学的変化（細胞切断した甲状腺全体の厚さ、平均甲状腺濾胞直径）などを観察することにより甲状腺機能低下症の治療効果を確認した。
イ．体重変化
一般に、甲状腺機能低下症においては甲状腺ホルモン分泌の不足により代謝が遅延し、異化作用が減少して組織内の糖タンパク質が沈着するので体重増加が起こることが知られているが、甲状腺機能低下症による体重増加を補償するためにレプチン（leptin）の分泌が増加し、結果として食欲が低下し、エネルギー代謝率が上昇することにより、体重減少が起こる（非特許文献１２）。しかし、実験動物において１０ｍｇ／ｋｇ以上のＰＴＵ投与は著しい体重減少を引き起こすことが知られているので（非特許文献８）、一般にＰＴＵ誘発性甲状腺機能低下症動物モデルにおいては著しい体重減少が起こるものと考えられる（非特許文献１３）。
本実験結果においても、ＰＴＵ対照群では有意な体重減少がＰＴＵ投与２週間後に認められ始め、４週間のＰＴＵ投与期間及び６週間の全実験期間における増体量も正常対照群に比べてそれぞれ有意な減少を示した。しかし、このような体重及び増体量の減少がＬＦ ２５０ｍｇ／ｋｇ、ＢＨ ５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇ経口投与群においては著しく抑制されたことが確認された。これらの結果は、ハスカップ果実抽出物がＰＴＵ投与甲状腺機能低下症において誘発される体重減少を非常に効果的に抑制することを示唆するものである（表７，図６）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｂとｃは、ＬＳＤ法 によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｊdとｋは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、 p<０．０５であることを示す。
ｄとｅは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、 p<０．０５であることを示す。
ｄとｋは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、 p<０．０５であることを示す。
ｆは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｇは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｈは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、 p<０．０１であることを示す。
ウ．甲状腺重量変化
ＰＴＵを投与した対照群においては、ＰＴＵを投与しない正常対照群に比べて著しい甲状腺増大を示し、絶対及び相対甲状腺重量も有意に増加したことが確認された。
一方、ＬＴ４投与群を含む全ての比較群及びＢＨ処理群においては、ＰＴＵ対照群に比べて有意な絶対及び相対甲状腺重量の減少がそれぞれ認められ、特にＢＨ ５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇ投与群はＬＦ ２５０ｍｇ／ｋｇ投与群に比べて甲状腺重量の減少幅が著しく大きいという結果が得られた（表８）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａとｂは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、 p<０．０５であることを示す。
ｃは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
dは、ＬＳＤ法 によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｅは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｆとｇは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｈは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
エ．血中の甲状腺ホルモン含有量変化
ＰＴＵを投与した対照群においては、ＰＴＵを投与しない正常対照群に比べて血中のＴＳＨ含有量が有意に増加し、血中のＴ３及びＴ４含有量が有意に減少した。
一方、ＬＴ４投与群を含む全ての比較群及びＢＨ処理群においては、それぞれＰＴＵ対照群に比べてＴＳＨ含有量の有意な減少及びＴ３、Ｔ４含有量の有意な増加が確認され、特にＢＨ ５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇ投与群において、ＴＳＨ含有量の著しい減少と共にＴ３及びＴ４含有量の著しい増加が確認された（表９）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａとｂは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｃとｄは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ 対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｅとｆは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
オ．甲状腺の組織病理学的観察
ＰＴＵを投与した対照群においては、ＰＴＵを投与しない正常対照群に比べて甲状腺全体の厚さが増加し、平均甲状腺濾胞直径が有意に減少したことが確認された。これは、濾胞内におけるコロイド物質の減少による甲状腺増大所見を示唆するものである。
一方、ＬＴ４投与群を含む全ての比較群及びＢＨ処理群においては、ＰＴＵ対照群に比べて甲状腺全体の厚さが有意に減少し、平均甲状腺濾胞直径が有意に増加したことが確認された。特に、ＢＨ ５００、２５０及び１２５ｍｇ／ｋｇ投与群においては、ＬＦ ２５０ｍｇ／ｋｇ投与群に比べて上記効果が著しかった（表１０）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａとｂは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｃは、ＬＳＤ法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｄとｅは、ＬＳＤ法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｆは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｇは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｈは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
（３）ハスカップ果実抽出物投与による生殖器官への影響評価
ア．生殖器官の重量変化
ＰＴＵを投与した対照群においては、正常対照群に比べて睾丸及び副睾丸の著しい萎縮が認められ、睾丸、副睾丸及び前立腺の絶対及び相対重量の有意な減少が観察された。
一方、ＬＦ投与群及びＢＨ処理群においては、それぞれＰＴＵ対照群に比べて有意な睾丸、副睾丸及び前立腺の絶対及び相対重量の増加がそれぞれ認められたものの、ＬＴ４投与群においては、ＰＴＵ対照群に比べて睾丸、副睾丸及び前立腺の絶対及び相対重量が有意に減少した（表１１及び表１２）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａとｂは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｃは、ＬＳＤ法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｄは、ＬＳＤ法 によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｅは、 ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｆとｇは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｈは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａとｂは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｃとｄは、ＬＳＤ法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｅとｆは、ＬＳＤ法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｇとｈは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
iとｊは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｋとｌは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
イ．血清中の性ホルモン含有量変化
ＰＴＵを投与した対照群においては、正常対照群に比べて血清中の濾胞刺激ホルモン（follicle stimulating hormone）レベルの増加、並びにテストステロン（testosterone）及びジヒドロテストステロン（Dihydrotestosterone, DHT）レベルの減少が有意に観察された。
一方、ＬＦ投与群及びＢＨ処理群においては、それぞれＰＴＵ対照群に比べて血清中の濾胞刺激ホルモンレベルの減少、並びにテストステロン及びＤＨＴレベルの増加がそれぞれ有意に認められたものの、ＬＴ４投与群においては、ＰＴＵ対照群に比べて有意に濾胞刺激ホルモンレベルが減少し、テストステロン及びＤＨＴレベルが増加した（表１３）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｂとｃは、ＬＳＤ法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｄとｅは、ＬＳＤ法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｆとｇは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｈとｉは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ 対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｊとｋは、ＭＷ検定法 によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ウ．睾丸抗酸化防御システムの変化
ＰＴＵを投与した対照群においては、正常対照群に比べて睾丸内の脂質過酸化の軽微な減少が観察され、睾丸内のＨ２Ｏ２レベルの増加、並びにＳＯＤ（Superoxide dismutase）及びＣＡＴ（Catalase）活性の減少が有意に観察された。
一方、ＬＦ投与群及びＢＨ処理群においては、それぞれＰＴＵ対照群に比べて睾丸内のＨ２Ｏ２レベルの減少、並びにＳＯＤ及びＣＡＴ活性の増加がそれぞれ有意に認められたものの、ＬＴ４投与群においては、ＰＴＵ対照群に比べて有意に睾丸内のＨ２Ｏ２レベルが増加し、ＳＯＤ及びＣＡＴ活性が低下した（表１４）。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
ａは、ＬＳＤ法 により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｂは、ＬＳＤ法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｃとｄは、ＬＳＤ法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｅとｆは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｇは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｈは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
エ．生殖器官の組織病理学的観察
ＰＴＵを投与した対照群においては、正常対照群に比べて有意な（１）精細管の平均直径及びステージ（stage）I〜ＩＩの精細管の割合の減少、（２）副睾丸頭部導管の平均直径の減少及び副睾丸導管の割合の増加、並びに（３）前立腺導管上皮の平均厚さの減少及び前立腺導管の割合の増加現象が観察された。
一方、ＬＦ投与群及びＢＨ処理群においては、それぞれＰＴＵ対照群に比べて（１）精細管の平均直径及びステージ（stage）I〜ＩＩの精細管の割合の増加、（２）副睾丸頭部導管の平均直径の増加及び副睾丸導管の割合の減少、並びに（３）前立腺導管上皮の平均厚さの増加及び前立腺導管の割合の減少が有意に認められたものの、ＬＴ４投与群においては、ＰＴＵ対照群に比べて（１）精細管の平均直径及びステージ（stage）I〜ＩＩの精細管の割合の減少、（２）副睾丸頭部導管の平均直径の減少及び副睾丸導管の割合の増加、並びに（３）前立腺導管上皮の平均厚さの減少及び前立腺導管の割合の増加が有意に認められた（表１５）。
これは、ハスカップ果実抽出物に（１）甲状腺低下症による精細管、副睾丸頭部及び前立腺導管の萎縮現象、並びに（２）精子数減少を抑制する効果があることを示唆するものである。
Figure 0006166465
 数値は８匹のラットの平均＋標準偏差で示す。
aは、ＬＳＤ法により正常対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｂは、ＬＳＤ法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、p<０．０１であることを示す。
ｃは、ＬＳＤ法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、 p<０．０１であることを示す。
ｄとｅは、ＭＷ検定法により正常対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｆとｇは、ＭＷ検定法によりＰＴＵ処理対照群と比較したとき、それぞれp<０．０１、p<０．０５であることを示す。
ｈとｊは、ＭＷ検定法によりＬＦ２５０ｍｇ/ｋｇ投与群と比較したとき、 p<０．０１であることを示す。
実験例５：ハスカップ果実抽出物のベタイン（betaine）含有量の測定
定量用検液は、均質に混合したハスカップ果実の抽出物（ＢＨ）１ｇを水５０ｍｌに添加して１時間超音波抽出し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過した。
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ社の１１００ｓｅｒｉｅｓ（Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA）を用い、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｂ ＤＡＤ ｄｅｔｅｃｔｏｒとＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ ＩＩ（Shimadzu Corp., Tokyo, Japan; 4.6×250mm, 5μm）を用いた。カラムの温度を室温にして分析し、ＵＶＤの波長は２１０ｎｍ、移動相はアセトニトリル（Sigma-Aldrich, St. Loiuise, MO, USA）と水の混合液（８５：１５）を用いた。試料は１０μｌを流速１．０ｍｌ／ｍｉｎで注入し、保持時間により定性確認を行い、ピーク面積法で３回繰り返し定量した。一方、１ｍｌ当たりベタインを１μｇ含有する標準原液を製造し、希釈した溶液を標準液とした。
ＨＰＬＣシステムを用いてハスカップ果実抽出物（ＢＨ）内のベタイン含有量を測定した結果、平均して４．５４％（４．４５〜４．６３％）の含有量であった（図４）。
製造例１：粉末及びカプセル剤の製造
実施例１で得られた熱水抽出物１００ｍｇをラクトース１４．８ｍｇ、結晶性セルロース３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇと共に混合した。混合物を適切な装置にてＮｏ.５ゼラチンカプセルに充填した。
前記粉末及びカプセル剤の構成成分は次の通りである。
有効成分 １００ｍｇ
ラクトース １４．８ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
製造例２：注射液剤の製造
実施例１で得られた熱水抽出物１００ｍｇを含有する注射液剤は次の方法で製造した。実施例１で得られた熱水抽出物１００ｍｇ、塩化ナトリウム６００ｍｇ及びアスコルビン酸１００ｍｇを蒸留水に溶解させて１００ｍｌにした。この溶液を瓶に入れて１２０℃で３０分間加熱して滅菌した。
前記注射液剤の構成成分は、次の通りである。
有効成分 １０００ｍｇ
塩化ナトリウム ６０００ｍｇ
アスコルビン酸 １０００ｍｇ
蒸留水 定量
製造例３：散剤の製造
大韓薬典製剤総則中の散剤の製造方法に従って下記の成分含有量で製造した。
１）１包中
有効成分抽出物（乾燥粉末） １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
２）１包中
有効成分の水溶性分画 １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
製造例４：錠剤の製造
大韓薬典製剤総則中の錠剤の製造方法に従って下記の成分含有量で製造した。
１）１錠中
有効成分抽出物（乾燥粉末） １００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
２）１錠中
有効成分の水溶性分画 １００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
製造例５：カプセル剤の製造
大韓薬典製剤総則中のカプセル剤の製造方法に従って下記の成分含有量で製造した。
１）１カプセル中
有効成分抽出物（乾燥粉末） １００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
２）１カプセル中
有効成分の水溶性分画 １００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
製造例６：注射剤の製造
大韓薬典製剤総則中の注射剤の製造方法に従って下記の成分含有量で製造した。
１）１アンプル中（２ｍｌ）
有効成分抽出物（乾燥粉末） ５０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 適量
ｐＨ調節剤 適量
２）１アンプル中（２ｍｌ）
有効成分の水溶性分画 ５０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 適量
ｐＨ調節剤 適量
製造例７：液剤の製造
大韓薬典製剤総則中の液剤の製造方法に従って下記の成分含有量で製造した。
１）１００ｍｌ中
有効成分抽出物（乾燥粉末） １ｍｇ
異性化糖 １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水 適量
２）１００ｍｌ中
有効成分の水溶性分画 １００ｍｇ
異性化糖 １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水 適量
なお、上記実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明の範囲は、明細書ではなく特許請求の範囲の意味及び範囲とその等価概念から導かれるあらゆる変更や変形された形態を含むものであると解釈すべきである。
Ａ 正常対照群ラット（Intact control rats）
Ｂ ＰＴＵ処理対照群ラット（PTU control rats）
Ｃ ＬＴ４ ０．５ｍｇ／ｋｇ処理群ラット
Ｄ ＬＦ ２５０ｍｇ／ｋｇ処理群ラット
Ｅ ＢＨ ５００ｍｇ／ｋｇ処理群ラット
Ｆ ＢＨ ２５０ｍｇ／ｋｇ処理群ラット
Ｇ ＢＨ １２５ｍｇ／ｋｇ処理群ラット

Claims (8)

  1. ハスカップ（Lonicera caerulea L. var. edulis）果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
  2. 前記ハスカップ果実抽出物は、水、有機溶媒又はそれらの混合溶媒を用いて抽出されたものである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記甲状腺疾患は、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺結節又は甲状腺炎である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、凍結乾燥剤及び坐剤からなる群から選択されるいずれかの剤形を有する、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記組成物は、甲状腺機能障害による生殖器損傷を抑制又は改善することができる、請求項１に記載の組成物。
  6. ハスカップ（Lonicera caerulea L. var. edulis）果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺機能改善用の食品組成物。
  7. 甲状腺疾患の予防又は治療のための医薬品の製造におけるハスカップ果実抽出物の使用。
  8. 甲状腺疾患の予防又は改善のための食品の製造におけるハスカップ果実抽出物の使用。
JP2016517489A 2013-09-24 2014-08-05 ハスカップ果実抽出物を有効成分として含む、甲状腺疾患の予防又は治療用薬学的組成物 Expired - Fee Related JP6166465B2 (ja)

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