JP6169575B2 - 薬剤送達デバイスおよび薬物送達デバイス用作動機構 - Google Patents

Description

本発明は、薬剤送達デバイスと、薬剤送達デバイス用の作動機構に関する。

選択された用量の薬剤を含む従来の薬剤送達デバイスは、薬剤を患者に投与するための、よく知られたデバイスである。従来の送達デバイスは、薬剤を投与するために針を備える。使用前後に送達デバイスの針を被覆するための安全装置もよく知られている。従来の安全装置では、手動または自動（すなわち、ばねによって）でニードル・シールドを移動させて針を被覆する。

特定タイプの薬剤送達デバイスが自動注射器であり、自動注射器は、薬剤の自動送達を作動させるための作動ボタンを備える。薬剤を投与するためには、自動注射器を注射部位に押し付け、これによりニードル・シールドが後退する。作動ボタンを押すと、針が注射部位に挿入され、薬剤が投与される。したがって、従来の送達デバイスは、２つの行為、すなわち、送達デバイスを注射部位に押し当てること、および作動ボタンを押すことを必要とする。たとえば年齢、障害、疾患、感覚欠損などによって、患者／操作者の器用さが低下したとき、これらの行為のどちらかまたは両方を実行することが困難な場合がある。

他の従来の送達デバイスは、注射部位と接触したとき、作動される。これらのデバイスは、注射部位に押し付けられ、これによってニードル・シールドが後退し、増加した力で押されて、薬剤の送達が開始される。しかし、作動ボタンがないので、患者は、これらのタイプの送達デバイスによって混乱させられることがある。

本発明の目的は、簡単および安全な薬剤送達のための、薬剤送達デバイス用の作動機構を提供することである。

例示的な実施形態では、薬剤送達デバイス用の作動機構は、遠位先端を備えた針を有する。この作動機構は、送達デバイスに対して嵌め込み式にされた外側スリーブと、この外側スリーブに対して嵌め込み式に配置された内側スリーブとを備える。外側スリーブは送達デバイスに対して軸方向に並進運動可能であり、内側スリーブは外側スリーブに対して軸方向に並進運動可能である。第１の状態では、内側スリーブは外側スリーブから遠位方向に突出し、外側スリーブは送達デバイスから遠位方向に突出する。第２の状態では、内側スリーブは外側スリーブの中に含まれる。第２の状態において外側スリーブが送達デバイスに対して近位方向に動くことによって、送達デバイス内での薬剤の送達が開始される。

例示的な実施形態では、内側スリーブと外側スリーブは、異なる色またはしるしを有する。

例示的な実施形態では、作動機構は、内側スリーブを外側スリーブに対して遠位方向に付勢する第１のばね要素をさらに備える。作動機構は、外側スリーブを送達デバイスに対して遠位方向に付勢する第２のばね要素をさらに備える。第２のばね要素は、第１のばね要素より硬い圧縮ばねである。

例示的な実施形態において、第１の状態では、外側スリーブが送達デバイスに対して位置固定される。第２の状態では、内側スリーブが外側スリーブと係合する。内側スリーブは、外側スリーブ内の凹部または開口部と係合するように適合された掛止具を含む。外側スリーブは、内側スリーブ内の凹部または開口部と係合するように適合された掛止具を含む。

例示的な実施形態では、第３の状態にあるとき、内側スリーブは外側スリーブに対してロックされ、外側スリーブは送達デバイスに対してロックされる。

例示的な実施形態では、薬物送達デバイスは、上記で説明した例示的な実施形態のいずれか１つによる作動機構を備え、遠位先端を有する針をさらに含む。第１の状態では、内側スリーブおよび／または外側スリーブは、この遠位先端を被覆し、第２の状態では、遠位先端は、外側スリーブに対して遠位方向に突出するように適合される。第３の状態では、内側スリーブおよび／または外側スリーブは針の遠位先端を被覆する。

本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（Ｃ_Ｈ）と可変領域（Ｖ_Ｈ）を有する。１つの種にお
いて、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

哺乳類では、λおよびкで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖кまたはλの１つのタイプのみが存在する。

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）に３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類金属、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。

本発明の適用可能性のさらなる範囲は、以下に記載する詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、この詳細な説明から、本発明の趣旨および範囲に含まれるさまざまな変更および修正が当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体的な例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示として与えられるものにすぎないことを理解されたい。

本発明は、以下に記載する詳細な説明および添付の図面からより十分に理解されよう。これらは例示として与えられるものにすぎず、したがって本発明を制限するものではない。

使用前の薬剤送達デバイスの例示的な実施形態を示す図である。 使用中の薬剤送達デバイスの例示的な実施形態を示す図である。

対応する部材には、すべての図において同じ参照記号を付す。

図１および図２は、患者への薬剤の投与前および投与中の薬剤送達デバイス１の例示的な実施形態をそれぞれ示す。患者は人間であっても動物であってもよいことは、当業者には理解されよう。例示的な実施形態では、送達デバイス１は、スリーブ駆動作動時に針２によって薬剤の用量を自動的に送達するように設計された自動注射器である。送達デバイス１はペン型注射器、シリンジ、注入デバイスなどであってよいことは、当業者には理解されよう。

スリーブ駆動作動機構の例示的な実施形態は、ハウジング５と、内側スリーブ３と、内側スリーブ３上に嵌め込み式に配置された外側スリーブ４とを備える。内側スリーブ３と外側スリーブ４は、互いに、またハウジング５に対して、軸方向に並進運動可能である。内側スリーブ３は、偶発的な針刺し事故（needlestick injury）を防止するために、送達デバイス１の使用前および使用後に針２を被覆する。外側スリーブ４は、送達デバイス１内の送達機構を作動させる働きをする。スリーブ３、４は、嵌め込み式に配置され、実質的に、開放近位端を有する中空円筒のような形状とすることができる。外側スリーブ４は、内側スリーブ３を収容するための開放遠位端４．１を有する。内側スリーブ３の遠位端３．１は、開放されてもよく、針２の突出部を収容するための中央アパーチャを持つ被覆面を有してもよい。例示的な実施形態では、内側スリーブ３の遠位端３．１は、平面状であっても湾曲してもよい。

図１は、第１の状態にある、たとえば注射部位７上で使用する前の、送達デバイス１の例示的な実施形態を示す。第１の状態では、外側スリーブ４はハウジング５から遠位方向に突出し、かつ内側スリーブ３は外側スリーブ４から遠位方向に突出する。第１の状態では、スリーブ３、４は針２の遠位針先端２．１を被覆し、したがって、偶発的な針刺し事故を防止する。たとえば、第１の状態では、針２の遠位針先端２．１は、外側スリーブ４の遠位端４．１の近位にあることがある。

例示的な実施形態において、第１の状態では、内側スリーブ３は、外側スリーブ４に対して軸方向に並進運動可能とすることができるが、外側スリーブ４は、ハウジング５に対してロックすることができる。したがって、内側スリーブ３は、薬剤の送達を引き起こすことなく外側スリーブ４内へ所定の距離だけ繰り返し後退することができる。これによって、不注意により送達デバイス１を起動することが防止され、異なる注射部位上での送達デバイス１の再アライメントが可能になることができる。

例示的な実施形態では、内側スリーブ３は、第１の状態で第１のばね要素によって付勢することができ、かつ外側スリーブ４は、第１の状態で第２のばね要素によって付勢することができる。

図２は、第２の状態にある、たとえば使用中の、送達デバイス１の例示的な実施形態を示す。送達デバイス１を注射部位に押し付けると、内側スリーブ３が、内側スリーブ３が外側スリーブ４の内部に完全に含まれる中間位置に押し込まれることができ、外側スリーブ４の遠位端４．１が注射部位７に接触する。内側スリーブ３の遠位端３．１が外側スリーブ４の遠位端４．１と同じ面の中にあるとき、内側スリーブ３と外側スリーブ４を連結することができ、したがって、送達デバイス１を注射部位７にさらに押し付けると、スリーブ３、４がハウジング５に対して近位方向に一緒に移動する。たとえば、内側スリーブ３が外側スリーブ４に対して所定の軸方向位置に到達すると、内側スリーブ３は外側スリーブ４と係合することができる。

例示的な実施形態では、内側スリーブ３が外側スリーブ４と係合すると、針２が注射部位７に挿入されることができ、薬剤が送達されることができる。別の例示的な実施形態では、外側スリーブ４を注射部位７に押し付けると、針２が注射部位７に挿入されることができ、薬剤が送達されることができる。

触覚フィードバックは、抵抗の形態で提供することができる。たとえば、内側スリーブ３に関連する第１のばね要素が必要とする力は、外側スリーブ４に関連する第２のばね要素よりも小さくすることができる。したがって、外側スリーブ４をハウジング５に対して近位方向および軸方向に移動させるのに必要な力が増加することがある。これは、患者がプロセスの２つの工程をはっきりと区別し、したがって注射プロセスに関する患者の潜在的な不安感を取り除くことができるという利点を有する。本発明による作動機構のさらなる利点は、プロセスの２つの工程はスリーブを異なる圧縮ばねに連結することによって自動的に誘発されるので、これらの２つの工程に対する異なる圧力をより容易に実現することができることである。もちろん、代替実施形態では、圧縮ばねを他の伸長部材によって置き換えることができる。

例示的な実施形態では、スリーブ３、４は、異なる色またはしるしを有する。たとえば、異なる色はスリーブ３、４の異なる機能を強調し、したがって注射プロセスの２つの工程をさらに一層はっきりと区別する。

注射プロセスの後、送達デバイス１を注射部位７から抜去する。スリーブ３、４から力がなくなると、圧縮ばねが弛緩して、スリーブ３、４を遠位方向に移して第１の状態となり、その結果、スリーブ３、４は再び針２を被覆する。したがって、有利には、送達デバイス１の使用後の偶発的な針刺し事故が防止される。

本発明の好ましい拡張形態では、送達デバイス１は、互いおよび／またはハウジング５に対して内側スリーブ３の位置および／または外側スリーブ４の位置をロックするロック機構をさらに備える。このロック機構は、内側スリーブ３および／または外側スリーブ４が遠位針先端２．１を被覆することを保証することができる。これは、有利には、送達デバイス１を使用した後の偶発的な針刺し事故のリスクをさらに低下させる。

たとえば、ロック機構は、内側スリーブ３または外側スリーブ４の少なくとも１つの掛止部材と、薬物送達デバイス１のハウジング５内に設置された対応する溝とを備えることができ、この溝は、掛止部材を受けるように適合される。あるいは、掛止部材はハウジング５の部材とすることができ、溝はスリーブ３、４内に設置することができる。

本明細書で説明する装置、方法、および／またはシステム、ならびに実施形態のさまざまな構成要素の修正（追加および／または除去）は本発明のすべての範囲および趣旨から逸脱することなく行うことができ、このような修正およびそのあらゆる等価物を包含することは、当業者には理解されよう。

Claims (9)

1. 遠位先端（２．１）を備えた針（２）を有する薬剤送達デバイス（１）用の作動機構であって、
   送達デバイス（１）に対して嵌め込み式にされ、送達デバイス（１）に対して軸方向に並進運動可能な外側スリーブ（４）と、
   外側スリーブ（４）に対して嵌め込み式に配置され、外側スリーブ（４）に対して軸方向に並進運動可能な内側スリーブ（３）と
   を備え、
   ここで、第１の状態では、内側スリーブ（３）は外側スリーブ（４）から遠位方向に突出し、外側スリーブ（４）は送達デバイス（１）から遠位方向に突出し、
   第２の状態では、内側スリーブ（３）は外側スリーブ（４）の中に含まれ、
   内側スリーブ（３）を外側スリーブ（４）に対して遠位方向に付勢する第１のばね要素と、外側スリーブ（４）を送達デバイス（１）に対して遠位方向に付勢する第２のばね要素をさらに備え、
   前記第２の状態において、外側スリーブ（４）が送達デバイス（１）に対して近位方向に動くことによって、送達デバイス（１）内での薬剤の送達が開始される、
   上記作動機構。
2. 内側スリーブ（３）および外側スリーブ（４）は異なる色またはしるしを有する、請求項１に記載の作動機構。
3. 第１の状態では、外側スリーブ（４）は送達デバイス（１）に対して位置固定される、請求項１又は２に記載の作動機構。
4. 第２の状態では、内側スリーブ（３）は外側スリーブ（４）と係合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の作動機構。
5. 内側スリーブ（３）は、外側スリーブ（４）内の凹部または開口部と係合するように適合された掛止具を含む、請求項４に記載の作動機構。
6. 外側スリーブ（４）は、内側スリーブ（３）内の凹部または開口部と係合するように適合された掛止具を含む、請求項４に記載の作動機構。
7. 第３の状態にあるとき、内側スリーブ（３）は外側スリーブ（４）に対してロックされ、外側スリーブ（４）は送達デバイス（１）に対してロックされる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の作動機構。
8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の作動機構と、
   遠位先端（２．１）を有する針（２）と
   を備え、
   ここで、第１の状態では、内側スリーブ（３）および／または外側スリーブ（４）は遠位先端（２．１）を被覆し、
   第２の状態では、遠位先端（２．１）は、外側スリーブ（４）に対して遠位方向に突出するように適合される、
   薬物送達デバイス（１）。
9. 第３の状態では、内側スリーブ（３）および／または外側スリーブ（４）は針（２）の遠位先端（２．１）を被覆する、請求項７又は８に記載の薬物送達デバイス（１）。

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