JP6190044B2 - 高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤とその調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤とその調製方法に関し、医薬技術分野に属する。

高リン血症は慢性腎臓病（ＣＫＤ）によくみられる合併症であり、二次性副甲状腺機能亢進、カルシウムリン積の変化、ビタミンＤ代謝障害、腎性骨症を引き起こす重要な要素である。冠状動脈、心臓弁石灰化など深刻な心血管合併症と密接に関係する。近年の研究により、新規リン吸着剤のランタン製剤が血清リンレベルを効果的に低下させることができ、さらに二次的な骨損傷および高カルシウム血症を引き起こさず、相対的に安全なリン吸着剤であることが見出されており、特に長期的な血液透析患者の高リン血症の治療に適用される。一般的に、高リン血症の治療剤として、水酸化アルミニウムゲルまたは炭酸カルシウム、酢酸カルシウムおよび炭酸ランタン水和物およびセベラマーを使用することができる。

高リン血症を伴う慢性腎機能不全の病態では、鉄欠乏性貧血または代謝性アシドーシスなどを発症することがあり、このような状態で水酸化アルミニウムゲルを投与した場合、貧血がさらに悪化する。この他、特許文献１は、高リン血症を治療する製剤およびその調製方法を開示しており、製剤の有効成分であるポリスチレンスルホン酸ランタンと医薬品添加物とから製造される薬剤を含む。しかしながら、ポリスチレンスルホン酸ランタンは、人体の消化管を通過してイオン交換され、鉄も吸収する。これにより腸管からの鉄の吸収が阻害され、透析患者の血、組織中の鉄濃度および白血球の比容値が低下し、このため透析患者の鉄欠乏性貧血が深刻化する。同様に、特許文献２は、アミノ基を含む重合体により鉄イオンを結合する方法を開示している。しかし、アミノ基を有するポリスチレン系およびアクリル酸系樹脂がもとの通り投与された場合、鉄欠乏性貧血の症状が現れる。特許文献３は、選択された炭酸ランタン水和物を含有する製剤組成物を開示しており、さらに特許文献４は、クエン酸鉄製剤による高リン血症の治療方法を開示している。しかし、上記２種の方法は、いずれも腎不全患者の胃腸管を刺激する副作用が生じる。

中国特許第ＣＮ１００３９８１１２Ｃ号（出願番号２００６１００４３２６７．４） ＷＯ９４／２７６２１ 中国特許第ＣＮ１１０２３９３Ｃ号（出願番号９６１９３９１８．４） 中国特許第ＣＮ１０２５７３８０７Ａ号（出願番号２０１０８００４１８９５．３）

本発明は、既存技術の不足に対し、慢性腎不全患者の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）の製剤を提供する。本発明はさらに、該製剤の調製方法を提供する。

本発明は、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を製剤の有効成分として採用し、適した医薬品添加物を加えるか、または医薬品添加物を加えずに薬剤を製造する。胃腸管経由で投与されると、本発明の有効成分は患者の消化管内のリン酸塩と結合し、不溶性の物質を生成して消化管から体外に排出される。これにより、慢性腎不全患者の体内のリン酸塩が低下し、高リン血症を治療する目的を達成する。

モンモリロナイトは、顆粒が極めて細かい含水アルミノケイ酸塩からなる層状鉱物である。上下がケイ素酸素四面体からなる３層構造の粘土鉱物であり、結晶体構造の層間にいくつかの交換陽イオンを含み、比較的高いイオン交換容量を有する。本発明はモンモリロナイトの陽イオン交換性能を利用することに基づいている。層間で陽イオンを交換することができ、主にＮａ⁺、Ｃａ²⁺、次にＫ⁺、Ｌｉ⁺などである。モンモリロナイトの層間で陽イオンを交換して変性処理を行うことができ、モンモリロナイトを鉄型モンモリロナイトに変性する。鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、体内で遊離の鉄イオンおよびモンモリロナイトを解離し、このうちの鉄イオンと体内のリン酸塩とが結合し、不溶性の物質を生成して体外に排出される。解離されたモンモリロナイトは人体に吸収されず、高リン血症を治療する目的を果たす。それと同時に、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、リン酸塩と結合していない余った鉄イオンを解離し、人体に吸収され、体内の鉄イオンが補充されて、慢性腎不全患者の鉄欠乏性貧血を治療する目的を果たす。本発明の製剤は、慢性腎不全患者の高リン血症の治療および鉄欠乏性貧血の予防剤として用いることもできる。

本発明の技術案は以下の通りである。
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤は、製剤の有効成分および／または医薬品添加物を含む。前記製剤の有効成分は鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）であり、製剤中の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）の重量パーセントは２０〜１００％であり、前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中に含まれる鉄イオンの重量パーセントは３．０〜１２．０％である。前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、薬剤モンモリロナイトを水溶性鉄塩溶液で浸漬または溶出して得られ、このうち前記水溶性鉄塩溶液はグルコン酸第一鉄、コハク酸第一鉄、乳酸第一鉄、フマル酸第一鉄または硫酸第一鉄水溶液であり、前記薬剤モンモリロナイトはカルシウム型モンモリロナイト（Ｃａ−モンモリロナイト）、ナトリウム型モンモリロナイト（Ｎａ−モンモリロナイト）、またはマグネシウム型モンモリロナイト（Ｍｇ−モンモリロナイト）から選択される。薬剤モンモリロナイトは本分野で通常の原料であり、市販の製品である。

本発明によれば、好ましくは、製剤中の前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）の重量パーセントは５０〜１００％である。

本発明によれば、好ましくは、前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中に含まれる鉄イオンの重量パーセントは５．０〜９．０％である。

本発明によれば、好ましくは、前記水溶性鉄塩溶液の濃度は５〜１５ｗｔ％である。

高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程は以下の通りである。
（１）薬剤モンモリロナイトを脱イオン水中に添加し、塩酸で酸性化処理して、ｐＨ値を２．０〜３．５に調整する。撹拌下で１０〜３０分間超音波処理し、静置、分離させた後上層の水分を除き、再び除いた水分と同じ体積の脱イオン水を追加して水洗し、再び上層の水分を除く。洗浄液のｐＨが６．５〜７．５になるまで数回水洗を繰り返す。その後プレート・フレーム式フィルタプレスを採用して固体物質を収集し、水分含量≦１０ｗｔ％まで乾燥させる。その後粉砕機で粒径≦４５μｍまで粉砕し、３２５メッシュに通す。塩化物の検査を行い、標準塩化ナトリウム溶液５．０ｍｌで調製した対照液と比較して、さらに濃くしてはならない（０．０２５％）。

（２）工程（１）で処理後の薬剤モンモリロナイトを、水溶性鉄塩溶液で浸漬または溶出し、脱イオン水でｐＨ値が６．５〜７．５になるまで洗う。さらに交換されていない余った鉄イオンを洗浄、ろ過し、固体を水分含量≦１０ｗｔ％まで真空乾燥させる。その後粉砕機で粒径≦４５μｍまで粉砕して３２５メッシュに通し、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる。鉄型モンモリロナイト中の鉄含量を測定すると、得られた鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄イオンの重量パーセント含量は３．０〜１２．０％である。

（３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を薬用有効成分とし、散剤、カプセル剤、錠剤、乾燥懸濁剤、懸濁液または顆粒剤を製造する。

本発明によれば、好ましくは、前記工程（１）における超音波処理の超音波周波数は３０〜４０ＫＨｚである。

本発明によれば、好ましくは、前記工程（２）において、０〜４０℃の温度下、水溶性鉄塩溶液で浸漬または溶出を行い、５〜７２時間放置、浸漬するか、または５〜７２時間溶出する。さらに好ましくは、２０〜３０℃で、水溶性鉄塩溶液で浸漬または溶出を行い、２４〜４８時間放置、浸漬するか、または２４〜４８時間溶出する。放置、浸漬または溶出の時間と、水溶性鉄塩の濃度とは関係があり、可溶性塩の濃度に基づいて、浸漬放置または溶出の時間を調整することができる。

本発明によれば、好ましくは、前記工程（３）において、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を粒径≦４５μｍまで粉砕して３２５メッシュに通す。薬用有効成分として直接散剤を製造し、医薬品添加物を加えない。
または、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を粒径≦４５μｍまで粉砕して３２５メッシュに通す。薬用有効成分とし、医薬品添加物を添加して散剤、カプセル、錠剤、乾燥懸濁剤、懸濁液または顆粒剤を製造する。前記医薬品添加物は、医薬分野で使用される任意の１種であり、医薬品添加物の添加量は通常の技術に基づく。

本発明によれば、好ましくは、前記工程（３）の鉄型モンモリロナイト中の鉄イオンの重量パーセント含量は、５．０％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％または９．０％である。

本発明で用いる水は脱イオン水である。

本発明の前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄イオンの重量パーセントは一般に３．０〜９．０％であり、３．０％より低くてもよい。３．０％より低いと、内服する製剤用量を増やす必要があるため、本発明はさらに最適化を行い、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄イオンの重量パーセント含量を５．０〜９．０％とした。

本発明の試験によって、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を胃腸管経由で投与し、高リン血症および鉄欠乏性貧血と、透析患者の透析により引き起こされる鉄欠乏性貧血とを治療することができることを証明する。

本発明の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤について、成人の１日の内服量は、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）の重量で計算して４．０〜９．０ｇであり、特殊体質の患者の場合、状況を見て医師の指示に従う。

本発明の有益な効果は次の通りである。
１、本発明の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤は、人体の胃、小腸、大腸およびすべての消化管内で良好なリン酸塩除去作用を有する。鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、体内で遊離の鉄イオンおよびモンモリロナイトを解離し、このうちの鉄イオンと体内のリン酸塩とが結合し、不溶性の物質を生成して体外に排出される。余った鉄イオンは消化管に吸収され、鉄欠乏性貧血を治療する作用を示す。

２、本発明の前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）および適した補助材料と、本発明の前記高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製コストは比較的低く、患者の経済的負担を減少させることができ、良好な社会的効果が得られる。

３、本発明の前記高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤を内服すると、胃腸管経由で投与され、高リン血症および鉄欠乏性貧血の症状を治療することができる。

図１は、モンモリロナイト標準品のＸ線回折スペクトルであり、横座標は２θ（°）、縦座標は強度（任意の単位）である。 図２は、実施例１の工程（１）で処理後のモンモリロナイトのＸ線回折スペクトルであり、横座標は２θ（°）、縦座標は強度（任意の単位）である。 図３は、実施例１の工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイトのＸ線回折スペクトルであり、横座標は２θ（°）、縦座標は強度（任意の単位）である。

以下、具体的実施例により、図を組み合わせて、本発明についてさらなる説明を行うが、これに限定されない。

このうち、用いる水溶性鉄塩溶液の濃度はいずれも質量パーセントである。実施例１〜８に用いるモンモリロナイトは、カルシウム型モンモリロナイト（Ｃａ−モンモリロナイト）である。

実施例中の原材料および補助材料の説明

実施例１
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程は以下の通りである。
（１）モンモリロナイトを２００ｇ秤取して、撹拌可能な超音波発生器内に投入した後、量り取った２０００ｇの脱イオン水を投入し、３０ｒ／ｍｉｎの回転速度で撹拌する。５Ｎ塩酸でｐＨ２．０まで酸性化処理し、さらに周波数が３０ＫＨｚの超音波で３０分間超音波処理する。１０時間静置、分離させた後上層の水分を除き、再び投入量の脱イオン水を添加して浸漬し、再び１０時間静置、分離させた後上層の水分を除く。脱イオン水による浸漬を浸漬液のｐＨが６．５になるまで数回繰り返す。フィルタプレス、乾燥を行ってモンモリロナイトが得られ、水分含量は５．６％である。粉砕して３２５メッシュに通す。

上記得られたモンモリロナイト試料に対してＸ線粉末回折実験を行う。上記得られたモンモリロナイトを４ｇ取り、細かく砕いて微粒にする。微粒を適量取って試料台に置き、試料台を乾燥機（飽和塩化ナトリウム溶液を含み、２０℃時の相対湿度は約７５％）に入れ、約１２時間後に取り出す。試料台上の試料を押し付けて平らにし、Ｘ線粉末回折法（中国薬典２０１０年版２部付録ＩＸ Ｆ）に基づいて測定する。回折角（２θ）２°から８０°の範囲内でスキャンする。図２は、本実施例で調製したモンモリロナイトのＸ線回折スペクトルである。モンモリロナイト標準品のＸ線回折スペクトル（図１）中のモンモリロナイト特性ピーク［回折角（２θ）はそれぞれ約５．８°、１９．８°および６１．９°］と一致し、５Ｎ薬用塩酸でｐＨを２．０に調整する条件下において、モンモリロナイトの化学構造の破壊が起こらないことを表す。

（２）工程（１）で調製したモンモリロナイトを１００ｇ秤取して、撹拌可能な反応釜内に投入した後、量り取った５００ｇの脱イオン水を投入する。回転速度が３０ｒ／ｍｉｎの撹拌下で４０分撹拌した後、濃度が１５ｗｔ％の硫酸第一鉄溶液を８００ｍｌ添加し、温度を３０℃に保持して、続けて１２時間撹拌する。その後、２４時間静置し、上層の水分を除いた後、再び投入量と同じ体積の脱イオン水でｐＨ６．５まで繰り返し洗浄する。余った鉄イオンが洗浄されるまで続けて洗浄し、フィルタプレス、真空乾燥を行って鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られ、水分含量は５．３％である。粉砕して３２５メッシュに通し、粉状の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる。測定の結果、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄の重量パーセント含量は７．８％である。

（３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を散剤とし、直接使用する。

上記得られた鉄型モンモリロナイト試料に対してＸ線粉末回折実験を行う。図３は、本実施例で調製した鉄型モンモリロナイトのＸ線回折スペクトルである。モンモリロナイト標準品のＸ線回折スペクトル（図１）中のモンモリロナイト特性ピーク［回折角（２θ）はそれぞれ約５．８°、１９．８°および６１．９°である］と一致する。

効果の実験１
本発明の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の人体の消化管内におけるリン酸塩除去作用をさらに証明するため、人工の胃液、小腸液、大腸液の基礎液をそれぞれ調製し、以下の通り試験を行う。

１．試験溶液１：ＮａＣｌ８ｇを１０００ｍｌの蒸留水に溶解し、塩酸でｐＨを３に調整する。
２．試験溶液２：ＮａＣｌ８ｇを１０００ｍｌの蒸留水に溶解し、塩酸でｐＨを６．８に調整する。
３．試験溶液３：ＮａＣｌ８ｇを１０００ｍｌの蒸留水に溶解し、塩酸でｐＨを７．８に調整する。
４．試験溶液４：無水Ｎａ_２ＨＰＯ_４１５ｇを１０００ｍｌの蒸留水に溶解し、ろ過して基礎液を調製し、リン酸塩の含量を測定する。

試験溶液１、２、３に、一定量の実施例１で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）および試験溶液４をそれぞれ添加する。鉄イオンとリン酸塩とのモル比を３：１にし、３７℃の条件下で充分に撹拌する。一定の時間３、５、７、９分ごとに、一定の試験溶液を取ってろ過し、そのリン酸塩の含量を測定して、試験溶液中の除去されたリン酸塩の百分率を計算する。試験結果を表１に示す。

表１の試験結果を分析すると、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、人工の胃液、小腸液、大腸液中でリン酸塩を除去する効果が比較的良好であるという結論が得られる。さらに、鉄型モンモリロナイトが人体の胃、小腸、大腸の消化管内全体で、比較的良好なリン酸塩除去作用を有すると説明されるため、高リン血症の治療において、鉄型モンモリロナイトは比較的良好な臨床的意義を有すると確定される。

実施例２
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程は以下の通りである。
（１）モンモリロナイトを３００ｇ秤取して、撹拌可能な超音波発生器内に投入した後、量り取った３０００ｇの脱イオン水を投入し、３０ｒ／ｍｉｎの回転速度で撹拌する。５Ｎ塩酸でｐＨ２．６まで酸性化処理し、さらに周波数が４０ＫＨｚの超音波で２０分間超音波処理する。１０時間静置、分離させた後上層の水分を除き、再び投入量の脱イオン水を添加して浸漬し、再び１０時間静置、分離させた後上層の水分を除く。脱イオン水による浸漬を浸漬液のｐＨが６．５になるまで数回繰り返す。フィルタプレス、乾燥を行ってモンモリロナイトが得られ、水分含量は９．１％である。粉砕して４００メッシュに通す。

（２）工程（１）で調製したモンモリロナイトを２００ｇ秤取して、撹拌可能な反応釜内に投入した後、量り取った１５００ｇの脱イオン水を投入する。回転速度が３０ｒ／ｍｉｎの撹拌下で４時間撹拌した後、湿式法でカラム充填（カラム直径：カラム高さ＝１：６）し、カラム温度を３０℃に保持して、濃度が１５ｗｔ％の硫酸第一鉄溶液１５００ｍｌで溶出する。溶出は１回、２回または３回で一様でなく、溶出時間は３６時間である。その後、脱イオン水でｐＨ７．０まで洗浄し、余った遊離鉄イオンが洗浄されるまで続けて洗浄する。鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り出し、水分含量８．０％まで真空乾燥させる。粉砕して３２５メッシュに通し、粉状の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる。測定の結果、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄の重量パーセント含量は８．７％である。

（３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り、通常の医薬品添加物の量に基づいて、適した保湿剤と顆粒を調製し、通常のカプセルまたは腸溶カプセルに封入してカプセル剤が得られる。具体的な方法として、本分野の既存の通常技術に基づいて製造する。

効果の実験２
鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）の慢性腎不全（ＣＲＦ）の高リン血症に対する治療作用の試験。
（１）薬物：実施例２で調製した鉄型モンモリロナイトを使用する。乳鉢で擦って微粒にし、準備しておく。
（２）動物：ゴールデンハムスターは普通グレードであり、山東大学実験動物中心から提供される。体重は１２０ｇ±２０ｇである。

試験は以下の通りである。
ゴールデンハムスターの体重は１２０ｇ±２０ｇ、数量は３０匹であり、ランダムに群分けする。
１．正常対照群１０匹、続けて２週間飼料飼育した後、水道水を毎日２ｍｌ／１２０ｇで胃内投与する。
２．モデル対照群１０匹、０．５％アデニンを毎日２ｍｌ／１２０ｇで胃内投与する。
３．治療群１０匹、０．５％アデニンを２ｍｌ／１２０ｇで胃内投与し、２週間後、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を毎日３００ｍｇ／ｋｇで胃内投与する。

以上の動物に、いずれも連続６週間胃内投与し、６週目にラットから採血し、それぞれ血中リン（Ｐ）含量を測定する。結果を表２に示す。

モデル対照群と正常対照群との６週目の比（ｐ＜０．０５）、治療群とモデル対照群との６週目の比（ｐ＜０．０５）。

結論：鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、高リン血症のラットの血中リンを低下させることができる。

効果の実験３
鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）の慢性腎不全による貧血に対する治療作用の薬効試験。
（１）薬物：鉄型モンモリロナイトは、実施例２で調製した鉄型モンモリロナイトを使用する。乳鉢で擦って微粒にし、準備しておく。
（２）動物：ゴールデンハムスターは普通グレードであり、山東大学実験動物中心から提供される。体重１２０ｇ±２０ｇである。

試験は以下の通りである。
健康な雄のラットの体重は１２０ｇ±２０ｇ、数量は３０匹であり、ランダムに群分けする。
１．正常対照群１０匹、続けて飼料飼育し、２週間後、水道水を毎日２ｍｌ／１２０ｇで胃内投与する。
２．モデル対照群１０匹、０．５％アデニンを毎日２ｍｌ／１２０ｇで胃内投与する。
３．治療群１０匹、０．５％アデニンを２ｍｌ／１２０ｇで胃内投与し、２週間後、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を毎日３００ｍｇ／ｋｇで胃内投与する。

以上の動物に、いずれも連続６週間胃内投与し、６週目にラットから採血し、動物のＲＢＣ、ＨＢ、ＨＣＴ、ＥＰＯ、ＳＰ、ＡＬＢをそれぞれ測定する。結果を表３、表４に示す。

結論：鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、アデニンによるラット慢性腎不全の貧血モデルにおけるＲＢＣ、ＨＢ、ＨＣＴの低下に対し、一定程度の改善を示し、統計学的有意差を示す。ＥＰＯ、ＳＰ、ＡＬＢに対しても一定程度の改善を示す。

実施例３
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程は以下の通りである。
（１）モンモリロナイトを４００ｇ秤取して、撹拌可能な超音波発生器内に投入した後、量り取った４０００ｇの脱イオン水を投入し、３０ｒ／ｍｉｎの回転速度で撹拌する。５Ｎ塩酸でｐＨ３．０まで酸性化処理し、さらに周波数が４０ＫＨｚの超音波で１０分間超音波処理する。１０時間静置、分離させた後上層の水分を除き、再び投入量の脱イオン水を添加して浸漬し、再び１０時間静置、分離させた後上層の水分を除く。脱イオン水による浸漬を浸漬液のｐＨが６．５になるまで数回繰り返す。フィルタプレス、乾燥を行ってモンモリロナイトが得られ、水分含量は７．６％である。粉砕して４００メッシュに通す。

（２）工程（１）で調製したモンモリロナイトを２００ｇ秤取して、撹拌可能な反応釜内に投入した後、量り取った１０００ｇの脱イオン水を投入する。回転速度が３０ｒ／ｍｉｎの撹拌下で４時間撹拌した後、湿式法でカラム充填（カラム直径：カラム高さ＝１：６）し、カラム温度を３０℃に保持して、濃度が１０ｗｔ％のコハク酸第一鉄溶液５０００ｍｌで溶出する。溶出時間は３６時間である。その後、脱イオン水でｐＨ６．８まで洗浄し、余った遊離鉄イオンが洗浄されるまで続けて洗浄する。鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り出して水分含量５．０％に真空乾燥させ、粉砕して３２５メッシュに通し、粉状の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる。測定の結果、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄の重量パーセント含量は７．４％である。

（３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り、通常の医薬品添加物の量に基づいて、適した保湿剤と顆粒を作製し、さらに打錠して錠剤が得られる。具体的な方法として、本分野の既存の通常技術に基づいて製造する。

実験３
浸漬または溶出の温度、時間が鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄イオン含量に及ぼす影響に関する実験。
本発明の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中に含まれる鉄イオン量の収率と、水溶性鉄塩が一定量である条件下、モンモリロナイトおよび水溶性鉄塩の反応の温度、時間とは関係があり、時間が長いほど、調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中に含まれる鉄イオン量は多くなり、すなわち収率が高い。これの反対は少なくなり、すなわち収率が低い。温度が高いほど、調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中に含まれる鉄イオン量は相応して多くなり、すなわち収率が高く、これの反対は少なくなり、すなわち収率が低い。試験データは表５、表６に示す通りである。

表５の１、２、３、４は、モンモリロナイト／コハク酸第一鉄１：６（重量比）である。様々な条件下で得られた鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、本発明の前記方法に基づき、様々な時間で調製したものである。試験結果を表５に示す。

表６の１、２、３、４は、モンモリロナイト／コハク酸第一鉄１：６（重量比）である。様々な条件下で得られた鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、本発明の前記方法に基づき、様々な温度で調製したものである。試験結果を表６に示す。

上記表５、表６で説明した調製温度は０〜５０℃でよいが、温度が低いほど、反応時間を相応して延長させる必要があるため、工業生産に不利である。したがって、一般的に３０〜４０℃を採用するのが好ましい。

実施例４
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程は以下の通りである。
（１）モンモリロナイトを５００ｇ秤取して、撹拌可能な超音波発生器内に投入した後、量り取った５０００ｇの脱イオン水を投入し、３０ｒ／ｍｉｎの回転速度で撹拌する。５Ｎ塩酸でｐＨ３．５まで酸性化処理し、さらに周波数が４０ＫＨｚの超音波で２５分間超音波処理する。１０時間静置、分離させた後上層の水分を除き、再び投入量の脱イオン水を添加して浸漬し、再び１０時間静置、分離させた後上層の水分を除く。脱イオン水による浸漬を浸漬液のｐＨが６．５になるまで数回繰り返す。フィルタプレス、乾燥を行ってモンモリロナイトが得られ、水分含量は８．８％である。粉砕して４００メッシュに通す。

（２）工程（１）で調製したモンモリロナイトを２００ｇ秤取して、撹拌可能な反応釜内に投入した後、量り取った１０００ｇの脱イオン水を投入する。回転速度３０ｒ／ｍｉｎの撹拌下で４時間撹拌した後、湿式法でカラム充填（カラム直径：カラム高さ＝１：６）し、カラム温度を２０℃に保持して、濃度が８．０ｗｔ％のフマル酸第一鉄溶液６０００ｍｌで溶出する。溶出時間は２４時間である。その後、脱イオン水でｐＨ７．０まで洗浄し、余った遊離鉄イオンが洗浄されるまで続けて洗浄する。鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り出して水分含量６．５％に真空乾燥させ、粉砕して３２５メッシュに通し、粉状の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる。測定の結果、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄の重量パーセント含量は７．１％である。

（３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り、通常の医薬品添加物の量に基づいて均一に混合し、乾燥懸濁剤が得られる。具体的な方法として、本分野の既存の通常技術に基づいて製造する。

実施例５
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程は以下の通りである。
（１）モンモリロナイトを３００ｇ秤取して、撹拌可能な超音波発生器内に投入した後、量り取った３０００ｇの脱イオン水を投入し、３０ｒ／ｍｉｎの回転速度で撹拌する。５Ｎ塩酸でｐＨ２．８まで酸性化処理し、さらに周波数が３５ＫＨｚの超音波で１５分間超音波処理する。１０時間静置、分離させた後上層の水分を除き、再び投入量の脱イオン水を添加して浸漬し、再び１０時間静置、分離させた後上層の水分を除く。脱イオン水による浸漬を浸漬液のｐＨが６．５になるまで数回繰り返す。フィルタプレス、乾燥を行ってモンモリロナイトが得られ、水分含量は９．０％である。粉砕して４００メッシュに通す。

（２）工程（１）で調製したモンモリロナイトを１５０ｇ秤取して、撹拌可能な反応釜内に投入した後、量り取った７５０ｇの脱イオン水を投入する。回転速度が３０ｒ／ｍｉｎの撹拌下で４０分撹拌した後、濃度が５ｗｔ％のグルコン酸第一鉄溶液を４５００ｍｌ添加し、温度を３５℃に保持して、続けて４時間撹拌する。その後、３６時間静置し、上層の水分を除いた後、再び投入量と同じ体積の脱イオン水でｐＨ７．２まで繰り返し洗浄する。余った鉄イオンが洗浄されるまで続けて洗浄し、フィルタプレスして、水分含量７．９％に真空乾燥させ、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られ、水分含量７．８％に真空乾燥させる。粉砕して３２５メッシュに通し、粉状の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる。測定の結果、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄の重量パーセントは８．２％である。

（３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り、通常の量に基づいて医薬品添加物および水を添加し、均一に混合して懸濁液を調製する。具体的な方法として、本分野の既存の通常技術に基づいて製造する。

効果の実験５
鉄型モンモリロナイトの胆汁酸に対する吸着試験。
薬物：鉄型モンモリロナイト、実施例５で調製した鉄型モンモリロナイトを使用する。乳鉢で擦って微粒にし、準備しておく。
コレスチラミン、市販品、南京厚生薬業有限公司が販売。
胆汁酸、市販品、上海恒遠生物科技有限公司が販売。
胆汁酸標準試料（Ｓｉｇｍａ社）

試験は以下の通りである。
鉄型モンモリロナイト試料（２ｍｇ／ｍｌ）を含有する２ｍｌの懸濁液とコレスチラミン試料（２ｍｇ／ｍｌ）を含有する等量の懸濁液とを、濃度が５ｍｍｏｌ／Ｌの２ｍｌの胆汁酸水溶液中にそれぞれ添加する。３７℃の条件下で０．５時間撹拌した後、メンブレンフィルタ（０．４５μｍ）でろ過し、ろ液中の胆汁酸量を測定する。

検出機器：１１００シリーズ高速液体クロマトグラフィ−質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ社）、クォータナリグラジエントポンプ、１００ウェルオートサンプラ、蛍光検出器、オンライン真空脱気装置、大気圧化学イオン化源（ＡＰＣＩ）を備える。ＨｙｐｅｒｓｉｌＣ１８クロマトグラフカラム（４．６ｍｍ×２００ｍｍ、５μｍ、中国科学院大連化学物理研究所）。
検出試薬：１，２−ベンゾ−３，４−ジヒドロカルバゾール−９−エチル−ｐ−トルエンスルホナート
無水アセトニトリル（禹城化学試剤廠）、Ｐ₂Ｏ₅で乾燥後蒸留処理する。
ジメチルスルホキシドは減圧蒸留し、必要に備える。
クエン酸カリウム、酒石酸ナトリウムなどはいずれも分析用試薬である。

実験は１，２−ベンゾ−３，４−ジヒドロカルバゾール−９−エチル−ｐ−トルエンスルホナートをプレカラム誘導体化試薬として利用し、誘導体化の条件およびクロマトグラフの分離条件の最適化を行う。さらにポストカラムオンライン質量分析同定を行い、血清中の胆汁酸含量を測定する。結果は表７に示す通りである。

表７は、ＩＩａ型脂質異常症、高コレステロール血症を低下させるコレスチラミン製剤が胆汁酸に対して吸着作用を有し、鉄型モンモリロナイトは胆汁酸に対して吸着作用を完全に有さないことを示している。

実施例６
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程は以下の通りである。
（１）モンモリロナイトを５００ｇ秤取して、撹拌可能な超音波発生器内に投入した後、量り取った５０００ｇの脱イオン水を投入し、３０ｒ／ｍｉｎの回転速度で撹拌する。５Ｎ塩酸でｐＨ２．４まで酸性化処理し、さらに周波数が４０ＫＨｚの超音波で３０分間超音波処理する。１０時間静置、分離させた後上層の水分を除き、再び投入量の脱イオン水を添加して浸漬し、再び１０時間静置、分離させた後上層の水分を除く。脱イオン水による浸漬を浸漬液のｐＨが６．５になるまで数回繰り返す。フィルタプレス、乾燥を行ってモンモリロナイトが得られ、水分含量は３．９％である。粉砕して４００メッシュに通す。

（２）工程（１）で調製したモンモリロナイトを１６０ｇ秤取して、撹拌可能な反応釜内に投入した後、量り取った８００ｇの脱イオン水を投入する。回転速度が３０ｒ／ｍｉｎの撹拌下で４時間撹拌した後、湿式法でカラム充填（カラム直径：カラム高さ＝１：６）し、カラム温度を３０℃に保持して、濃度が５ｗｔ％のグルコン酸第一鉄溶液４６００ｍｌで溶出する。溶出は１回、２回または３回で一様でなく、溶出時間は３６時間である。その後、脱イオン水でｐＨ７．０まで洗浄し、余った遊離鉄イオンが洗浄されるまで続けて洗浄する。鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り出して水分含量７．３％に真空乾燥させ、粉砕して３２５メッシュに通し、粉状の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる。測定の結果、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄の重量パーセント含量は７．３％である。

（３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り、粉状の医薬品添加物を添加し、均一に混合して散剤を調製する。具体的な方法として、本分野の既存の通常技術に基づいて製造する。

実施例７
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程は以下の通りである。
（１）モンモリロナイトを５００ｇ秤取して、撹拌可能な超音波発生器内に投入した後、量り取った５０００ｇの脱イオン水を投入し、３０ｒ／ｍｉｎの回転速度で撹拌する。５Ｎ塩酸でｐＨ３．２まで酸性化処理し、さらに周波数が４０ＫＨｚの超音波で３０分間超音波処理する。１０時間静置、分離させた後上層の水分を除き、再び投入量の脱イオン水を添加して浸漬し、再び１０時間静置、分離させた後上層の水分を除く。脱イオン水による浸漬を浸漬液のｐＨが６．５になるまで数回繰り返す。フィルタプレス、乾燥を行ってモンモリロナイトが得られ、水分含量は２．９％である。粉砕して４００メッシュに通す。

（２）工程（１）で調製したモンモリロナイトを２００ｇ秤取して、撹拌可能な反応釜内に投入した後、量り取った１０００ｇの脱イオン水を投入する。回転速度３０ｒ／ｍｉｎの撹拌下で４０分撹拌した後、濃度が５ｗｔ％の乳酸第一鉄溶液６０００ｍｌを添加し、温度を３０℃に保持して、続けて４時間撹拌する。その後、３０時間静置し、上層の水分を除いた後、再び投入量と同じ体積の脱イオン水でｐＨ６．７まで繰り返し洗浄する。余った鉄イオンが洗浄されるまで続けて洗浄し、フィルタプレスして、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られ、水分含量５．３％に真空乾燥させる。粉砕して３２５メッシュに通し、粉状の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる。測定の結果、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄の重量パーセント含量は６．４％である。

（３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り、通常の医薬品添加物の量に基づいて、適した保湿剤と顆粒を作製し、通常のカプセルまたは腸溶カプセルに封入してカプセル剤が得られる。具体的な方法として、本分野の既存の通常技術に基づいて製造する。

実施例８
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程は以下の通りである。
（１）モンモリロナイトを５００ｇ秤取して、撹拌可能な超音波発生器内に投入した後、量り取った５０００ｇの脱イオン水を投入し、３０ｒ／ｍｉｎの回転速度で撹拌する。５Ｎ塩酸でｐＨ２．８まで酸性化処理し、さらに周波数が４０ＫＨｚの超音波で２５分間超音波処理する。１０時間静置、分離させた後上層の水分を除き、再び投入量の脱イオン水を添加して浸漬し、再び１０時間静置、分離させた後上層の水分を除く。脱イオン水による浸漬を浸漬液のｐＨが６．５になるまで数回繰り返す。フィルタプレス、乾燥を行ってモンモリロナイトが得られ、水分含量は２．９％である。粉砕して４００メッシュに通す。

（２）工程（１）で調製したモンモリロナイトを１６０ｇ秤取して、撹拌可能な反応釜内に投入した後、量り取った８００ｇの脱イオン水を投入する。回転速度が３０ｒ／ｍｉｎの撹拌下で４時間撹拌した後、湿式法でカラム充填（カラム直径：カラム高さ＝１：６）し、カラム温度を３０℃に保持して、濃度が５ｗｔ％の乳酸第一鉄溶液４６００ｍｌで溶出する。溶出は１回、２回または３回で一様でなく、溶出時間は３６時間である。その後、脱イオン水でｐＨ６．９まで洗浄し、余った遊離鉄イオンが洗浄されるまで続けて洗浄する。鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り出して水分含量６．８％に真空乾燥させ、粉砕して３２５メッシュに通し、粉状の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる。測定の結果、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄の重量パーセント含量は８．５％である。

（３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を取り、粉状の医薬品添加物を添加し、均一に混合して散剤を調製する。具体的な方法として、本分野の既存の通常技術に基づいて製造する。または通常の医薬品添加物の量に基づいて、適した保湿剤と顆粒を調製し、通常のカプセルまたは腸溶カプセルに封入してカプセル剤が得られる。具体的な方法として、本分野の既存の通常技術に基づいて製造する。

実施例９
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程はナトリウム型モンモリロナイト（Ｎａ−モンモリロナイト）をカルシウム型モンモリロナイト（Ｃａ−モンモリロナイト）の代わりに使用することを除いて、実施例１と同じである。

実施例１０
高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療する鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法において、工程はマグネシウム型モンモリロナイト（Ｍｇ−モンモリロナイト）をカルシウム型モンモリロナイト（Ｃａ−モンモリロナイト）の代わりに使用することを除いて、実施例２と同じである。

Claims (10)

1. 製剤の有効成分および医薬品添加物を含む、高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤であって、前記製剤の有効成分が鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）であり、製剤中の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）の重量パーセントは２０〜１００％であり、前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中に含まれる鉄イオンの重量パーセントは３．０〜１２．０％であり、前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）は、薬剤モンモリロナイトを水溶性鉄塩溶液で浸漬または溶出して得られ、このうち前記水溶性鉄塩溶液はグルコン酸第一鉄、コハク酸第一鉄、乳酸第一鉄、フマル酸第一鉄または硫酸第一鉄水溶液であり、前記薬剤モンモリロナイトは、カルシウム型モンモリロナイト（Ｃａ−モンモリロナイト）、ナトリウム型モンモリロナイト（Ｎａ−モンモリロナイト）、またはマグネシウム型モンモリロナイト（Ｍｇ−モンモリロナイト）から選択されることを特徴とする、高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤。
2. 製剤中の前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）の重量パーセントが５０〜１００％であることを特徴とする、請求項１に記載の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤。
3. 前記鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中に含まれる鉄イオンの重量パーセントが５．０〜９．０％であることを特徴とする、請求項１に記載の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤。
4. 前記水溶性鉄塩溶液の濃度が３〜１８ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１に記載の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤。
5. 請求項１〜４に記載の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法であって、以下の通り、
   （１）薬剤モンモリロナイトを脱イオン水に添加し、塩酸で酸性化処理して、ｐＨ値を２．０〜３．５に調整し、撹拌下で１０〜３０分間超音波処理し、静置、分離させた後上層の水分を除き、再び除いた水分と同じ体積の脱イオン水を追加して水洗し、再び上層の水分を除き、洗浄液のｐＨが６．５〜７．５になるまで数回水洗を繰り返し、その後プレート・フレーム式フィルタプレスを採用して固体物質を収集し、水分含量≦１０ｗｔ％まで乾燥させ、その後粉砕機で粒径≦４５μｍまで粉砕し、３２５メッシュに通す工程と、
   （２）工程（１）で処理後の薬剤モンモリロナイトを水溶性鉄塩溶液で浸漬または溶出し、脱イオン水でｐＨ値が６．５〜７．５になるまで洗い、さらに交換されていない余った鉄イオンを洗浄、ろ過し、固体を真空乾燥させ、その後粉砕機で粒径≦４５μｍまで粉砕して３２５メッシュに通し、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）が得られる工程と、
   （３）工程（２）で調製した鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を薬用有効成分とし、散剤、カプセル剤、錠剤、乾燥懸濁剤、懸濁液または顆粒剤を製造する工程と、である高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法。
6. 前記工程（１）における超音波処理の超音波周波数が３０〜４０ＫＨｚであることを特徴とする、請求項５に記載の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法。
7. 前記工程（２）において、０〜４０℃の温度下、水溶性鉄塩溶液で浸漬または溶出を行い、５〜７２時間放置、浸漬するか、または５〜７２時間溶出し、得られた固体を水分含量≦１０ｗｔ％まで真空乾燥させることを特徴とする、請求項５に記載の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法。
8. 前記工程（２）において、２０〜３０℃で、水溶性鉄塩溶液で浸漬または溶出を行い、２４〜４８時間放置、浸漬するか、または２４〜４８時間溶出し、得られた固体を水分含量≦１０ｗｔ％まで真空乾燥させることを特徴とする、請求項７に記載の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法。
9. 前記工程（３）において、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を粒径≦４５μｍまで粉砕して３２５メッシュに通し、直接散剤を製造する、
   または、鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）を粒径≦４５μｍまで粉砕して３２５メッシュに通し、薬用有効成分とし、医薬品添加物を添加して散剤、カプセル、錠剤、乾燥懸濁剤、懸濁液または顆粒剤を製造する、
   ことを特徴とする、請求項５に記載の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法。
10. 前記工程（３）の鉄型モンモリロナイト（Ｆｅ−モンモリロナイト）中の鉄イオンの重量パーセント含量が、５．０％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％または９．０％であることを特徴とする、請求項９に記載の高リン血症および鉄欠乏性貧血を治療するための鉄型モンモリロナイト製剤の調製方法。

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