JP6194879B2 - 口腔内崩壊錠の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、口腔内崩壊錠の製造方法に関する。

口腔内崩壊錠は、高齢者、小児および嚥下困難な患者に飲みやすくする剤形で、水なしで服用することが可能なことから、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を向上させる剤形として注目されている。

しかしながら、口腔内崩壊錠の製造方法は一般に複雑で高コストである。

本発明は、口腔内崩壊錠をより簡便にかつより低コストで製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、例えば、生理活性物質を含有する錠剤に高濃度マンニトール水溶液を噴霧することによって、口腔内崩壊錠をより簡便にかつより低コストで製造する方法を提供できることを見出し、本発明を完成させた。

本発明は、生理活性物質を含有する粒子の外表面にマンニトール水溶液を付与する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法である。

１つの実施態様では、上記マンニトール水溶液は、１８％(w/v)以上のマンニトールを含有する。

１つの実施態様では、上記マンニトール水溶液は、予め加温された水溶液である。

１つの実施態様では、上記マンニトール水溶液は、６０℃以上の加温された水溶液である。

１つの実施態様では、上記マンニトール水溶液の付与は、噴霧、浸漬、または塗布によって行われる。

本発明によれば、生理活性物質の種類を問わず、口腔内崩壊錠をより簡便にかつより低コストで製造する方法を提供することができる。本発明により得られた錠剤は口腔内で短時間に崩壊することができる。このため、本発明によれば、老人や子どもなどに対しても、嚥下しやすい口腔内崩壊錠を提供することができる。

本発明において、錠剤とは、生理活性物質に賦形剤、崩壊剤などの添加剤を加えたものを圧縮形成などの方法により一定の形に成型した固形の製剤をいう。口腔内崩壊錠とは、服用時に水なしでも口腔内で崩壊するように調製された錠剤をいう。

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、生理活性物質を含有する粒子の外表面にマンニトール水溶液を付与する工程を含む。

一般に、口腔内崩壊錠の製造方法は、生理活性物質を含有する粒子を形成する造粒工程、および該粒子から錠剤を形成する打錠工程を含む。本発明では、造粒工程において、生理活性物質を含有する粒子にマンニトール水溶液が付与される。

本発明の生理活性物質としては、特に限定されず、薬学的に生理活性を有する任意の物質が包含される。このような生理活性物質の例としては、カンデサルタンシレキセチル、ランソプラゾール、オメラプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾール、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、アカルボース、フロプロピオン、ジラゼプ塩酸塩水和物、ジギトキシン、ユビデカレノン、およびニコランジルが挙げられる。生理活性物質を含有する粒子の形状としては、特に限定されず、例えば、粉末状、固体状、顆粒状が挙げられる。

本発明において、上記「生理活性物質を含有する粒子」を得るための造粒は、生理活性物質に主に賦形剤を混合して行う。生理活性物質を含有する粒子には、この賦形剤以外に、崩壊剤、流動化剤、安定化剤、着色剤、滑沢剤、矯味剤、香料などの他の添加剤が含有されていてもよい。生理活性物質および賦形剤などの添加剤は適宜解砕して用いてもよい。混合量、混合方法は、適宜選択される。混合方法としては、特に限定されず、例えば、粉末で混合する方法、水などの溶媒に溶解した上で混合し、溶媒を蒸発させる方法が挙げられる。造粒方法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどを用いる方法が挙げられる。

造粒工程のいずれか、すなわち、造粒を行う前、造粒の途中、または造粒した後で生理活性物質を含有する粒子の外表面にマンニトール水溶液、好ましくは高濃度マンニトール水溶液が付与される。ここで、「粒子の外表面に付与」とは、当該生理活性物質を含有する粒子の外表面に向けて、マンニトール水溶液が提供される状態を包括的に表すものであって、例えば、粒子の外表面に付与した後、当該粒子の内部に含浸するものであってもよい。マンニトールとしては、特に限定されず、例えば、Ｄ−マンニトールが挙げられる。高濃度マンニトール水溶液のマンニトール含量としては、２５℃の水に対するマンニトールの飽和溶解度とされる１８％(w/v)以上であり、好ましくは２０％(w/v)以上である。マンニトール水溶液の調製は、特に限定されないが、好ましくは加温下で行われ得る。この加温下で設定される温度、すなわち加温温度としては、特に限定されないが、好ましくは６０℃以上である。

生理活性物質を含有する粒子の外表面へのマンニトール水溶液の付与は当該分野において用いられる種々の方法および手段が用いられ得る。例えば、噴霧、浸漬、または塗布が挙げられる。本発明においては、当該粒子の外表面へのマンニトール水溶液の付与は、これらの組合せを用いてもよい。なお、マンニトール水溶液を付与する量および時間は特に限定されない。

造粒により得られる粒子の形状としては、特に限定されず、例えば、細粒、顆粒が挙げられる。粒子の大きさとしては、打錠できるものである限り、特に限定されない。粒子は、適宜整粒されてもよい。整粒方法としては、特に限定されず、例えば、整粒機、分級機を用いる方法が挙げられる。

マンニトール水溶液が付与された生理活性物質を含有する粒子は、次いで打錠され得る。打錠は、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、流動化剤、安定化剤、着色剤、滑沢剤、矯味剤、香料などの添加剤を混合して行う。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊することができるように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、生理活性物質などに応じて適宜調整される。例えば、上記機器を用いる場合には、通常５〜３０ｋｇ／ｃｍ^２、好ましくは１０〜２０ｋｇ／ｃｍ^２である。得られた錠剤は、さらにコーティング剤を用いて所定のコーティングが施されてもよい。

上記製造方法により製造される本発明の口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状が挙げられる。大きさとしては、特に限定されず、例えば、直径が５〜１０ｍｍ程度、厚みが２〜４ｍｍ程度である。硬度としては、好ましくは３０Ｎ以上である。崩壊時間としては、水なしで服用した場合、口腔内において、好ましくは６０秒以内である。

本発明において使用され得る上記賦形剤としては、特に限定されず、例えば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、マンニトール、結晶セルロース、デンプンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明において使用され得る上記崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムが挙げられる。好ましくは、クロスポピドン、カルメロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウム、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明において使用され得る上記流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明において使用され得る上記安定化剤としては、生理活性物質に応じて適宜選択される。例えば、生理活性物質がランソプラゾール、オメラプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾール、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチンなどのように酸に不安定な場合は、安定化剤として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、メグルミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの塩基性添加剤が挙げられる。また、生理活性物質がアカルボース、フロプロピオン、ジラゼプ塩酸塩水和物、ジギトキシン、ユビデカレノンなどのようにアルカリに不安定な場合は、安定化剤として、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リン酸などの酸性添加剤が挙げられる。また、生理活性物質がカンデサルタンシレキセチル、ニコランジルなどのように打錠時に分解しやすい場合は、安定化剤として、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなどの油脂状添加剤が挙げられる。

本発明において使用され得る上記コーティング剤としては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酸化チタン、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明において使用され得る上記着色剤としては、特に限定されず、例えば、三二酸化鉄（赤色）、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カラメル、軽質無水ケイ酸、食用青色５号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、タルク、フルオレセインナトリウム、緑茶末、ビタミンＣが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明において使用され得る上記滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明において使用され得る上記矯味剤としては、特に限定されず、アルパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明において使用され得る上記香料としては、特に限定されず、オレンジコートン、パイナップルフレーバーが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
カンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤を以下の表１に記載の処方により製造した。カンデサルタンシレキセチル２４ｇ、Ｄ−マンニトール（Roquette社製ペアリトール（登録商標）２０Ｃ）１５５．６ｇ、結晶セルロース４０ｇ、トウモロコシデンプン６０ｇおよびステアリン酸４０ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック製ＭＰ−０１）に投入し、造粒した。途中、Ｄ−マンニトール６０ｇを６０℃にて精製水２００ｇに溶解して得られた高濃度マンニトール水溶液（２４．５％(w/v)）、次いで三二酸化鉄０．１ｇを精製水１００ｇに溶解した溶液を噴霧した。得られた粒子に、クロスポピドン２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４ｇおよびオレンジコートン（小川香料株式会社製）０．１ｇを添加・混合し、この混合物を打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＩＲＧＯ）に投入し、直径８．０ｍｍの杵を用いて打錠圧１４、１６または１８ｋｇ／ｃｍ^２て打錠し、錠剤を得た。

（実施例２）
カンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤を以下の表２に記載の処方により製造した。カンデサルタンシレキセチル３２ｇ、Ｄ−マンニトール（Roquette社製ペアリトール（登録商標）２５Ｃ）５２８ｇ、およびステアリン酸８０ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック製ＭＰ−０１）に投入し、造粒した。途中、Ｄ−マンニトール１２０ｇを６０℃以上にて精製水４００ｇに溶解して得られた高濃度マンニトール水溶液（２４．５％(w/v)）を噴霧した。得られた粒子に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇを添加・混合し、この混合物を打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＩＲＧＯ）に投入し、直径８．０ｍｍの杵を用いて打錠圧１２、１４または１６ｋｇ／ｃｍ^２にて、ステアリン酸マグネシウム（適量）および黄色５号（適量）噴霧しながら打錠し、錠剤を得た。

（試験例：口腔内崩壊錠の硬度および崩壊時間の評価）
実施例で得られた錠剤の硬度と崩壊時間を測定した。硬度は、錠剤硬度計（Dr. Schleuniger Pharmatro社製Tablet Tester 8M）を用いて測定した（ｎ＝３）。崩壊時間は、実際に錠剤を２人または３人の被験者に水無しで服用させ、錠剤が口腔内で崩壊した時間を測定し、平均値を求めた。また、トリコープテスタ（登録商標（ニプロ株式会社）；岡田精工株式会社製）を用いて滴下速度６ｍＬ／分、滴下高さ８ｃｍ、荷重４０ｇの条件にて錠剤の崩壊時間を測定した（ｎ＝３）。結果を表３に示す。

表３から明らかなように、実施例で得られた錠剤は崩壊時間が短いので嚥下しやすい製剤である。

本発明によれば、口腔内崩壊錠をより簡便にかつより低コストで製造する方法を提供することができる。

Claims (4)

1. 生理活性物質を含有する粒子の外表面にマンニトール水溶液を付与する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法であって、
   該マンニトール水溶液が、２０％(w/v)以上のマンニトールを含有する、方法。
2. 前記マンニトール水溶液が、予め加温された水溶液である、請求項１に記載の方法。
3. 前記マンニトール水溶液が、６０℃以上の加温された水溶液である、請求項２に記載の方法。
4. 前記マンニトール水溶液の付与が、噴霧、浸漬、または塗布によって行われる、請求項１から３のいずれかに記載の方法。