JP6207520B2 - Ｍｒｉ可視的な疎水性コポリマー - Google Patents

Description

本発明は、磁気共鳴画像において見え、特には移植可能である、医療用デバイスの分野に特に関する。

本発明は、疎水性でありかつ生物学的な流動体に不溶である性質を有し、磁気共鳴画像において一時的又は永久に見え、特に移植可能である医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするために有用である、新規な熱可塑性コポリマーに、より特に関する。

本発明は、該コポリマーの製造方法、及び、磁気共鳴画像において検出可能であり、特に移植可能である、医療用デバイス、そのバルク中に及び／又はコーティングとして該コポリマーを含む、医療用デバイスの製造方法に、さらに関する。

本発明は、該コポリマーから得られる粒子にも関する。

最後に、本発明は、結果として生じる医療用デバイス、特に移植可能なもの、に関する。

磁気共鳴画像（ＭＲＩ）は、水素原子の存在の結果としてヒトの体の画像を得ることを可能にする医療用画像ツールである。

シグナルの強度及び得られる画像の質を増加させるために、非常に多くのコントラスト剤が使用され、それらのほとんどは、生物学的流体物に可溶であり、体におけるよりよい可視化を許す。

しかし、ＭＲＩは、ある種の病気を緩和する目的で体に移植され、その結果として、体における病気の運命を監視する、ポリマーをベースとする人工器官又は医療用デバイスの大部分を可視化することを可能にしない。

今、これらの人工器官又は移植された医療用デバイスの運命を監視して、固定の品質及び耐用期間、例えば細胞集積並びに該人工器官の任意の分解、を評価することができることが必要である。

体内に残ることが意図されていないコントラスト剤を水溶性ポリマーにグラフトさせることは既に記載されている。錯体化剤で置換されたこれらの水溶性ポリマーは、特に、ＭＲＩによって調査されるべき臓器レベルで、標的とし及び／又は保持することを改善する。

米国特許出願公開第２００７−０２０２０４７号は、錯体化剤で置換された、腫瘍細胞に対する親和性を示すポリアミンを記載している。

さらに、文献 Ｉｒｍａ Ｐｅｒｅｚ−Ｂａｅｎａ ｅｔ ａｌ．，「潜在的なＭＲＩコントラスト剤として 多数のＧｄ（ＩＩＩ）中心を有する一本鎖ポリアクリルナノ粒子」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，２０，６９１６頁−６９２２頁は、Ｇｄ（ＩＩＩ）イオンが錯体形成によって組み込まれた巨大分子構造のおかげで改良された緩和能を有する、ＭＲＩコントラスト剤を記載している。

任意的にミセルの形状であり、常磁性イオンの錯体がグラフトされている、両親媒性コポリマーは、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、３２（２０１１）６５９５−６６０５頁、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００７、８、３１２６−３１３４頁、及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．１２０、２５６９−２６０５頁の文献から知られている。

これまでに、該グラフト技術は、体内に残存することを目的とされている移植片の永久的な可視化のための実用性はあまりないことがわかった。

しかし、ポリマー鎖上でのコントラスト剤の化学的グラフトを使用する、体内に移植された固体物の長期に渡る可視化の適用について、ある技術が文献国際特許出願公開第２０１１／００４３３２号から知られている。従ってこの文献は、疎水性ポリマーに関し、該ポリマーは、該常磁性イオンと錯体化された常磁性イオンキレート配位子がグラフトされた少なくとも１のモノマー単位を含み、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー単位はグラフト前に、少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有し、該キレート化配位子の該グラフトは、該少なくとも１のカルボニル基のα位における該少なくとも１の水素原子のレベルにおいて起きることを特徴とする。

米国特許出願公開第２００７−０２０２０４７号 国際特許出願公開第２０１１／００４３３２号

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０，２０，６９１６頁−６９２２頁 Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，３２（２０１１）６５９６−６６０５頁，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００７，８，３１２６−３１３４頁、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１２０，２５６９−２６０５頁

しかし、カルボニル基のα位における水素原子の存在が必要であるために、使用されるポリマー材料の性質の選択に応じて該技術は制限される。更には、該コポリマーは主鎖の修飾により得られ、二つの異なるモノマー単位の共重合によって得られるものでない。

文献米国特許出願公開第２００８／００７３２７２号及び国際特許出願公開第２００８／０３４９１１号から、疎水性コポリマーは磁気共鳴映像法によって可視化されることも知られている。しかし、これらのコポリマーは架橋されており、そのために全タイプの溶剤に不溶である。言い換えると、これらは熱硬化性物質または樹脂（resins）に分類され、本発明に包含されていない。

従って、特に疎水性溶剤に可溶であり、磁気共鳴画像によって見え、移植可能な医療用デバイスのバルク中又は表面のいずれかにおいて使用されることのできる疎水性ポリマーであって、該ポリマーを製造するための関連技術は、簡単であり、実行するのが容易であり、特には、医療用途と両立できるさまざまなポリマーであるところの疎水性ポリマーを見つける必要がある。

国際特許出願公開第９９／６０９２０号公報から、医療用デバイスをＭＲＩで見ることができるようにするためのコーティングが知られている。該公報に記載されているコポリマーは、ポリマーの所定単位の表面官能化によって得られ、二つの異なるモノマー単位の共重合によって得られるものではない。該技術は常磁性イオンの量がコントロールされることを許していない。

従って、特にはコントラスト剤の置換度を制御することで、医療用デバイス上で検出可能な常磁性イオンの量を制御することを許すような疎水性熱可塑性ポリマーを見つける必要がある。

従って、第一の特徴に従うと、本発明は、医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに特に有用であり、特に移植可能である、疎水性コポリマーに関し、該ポリマーが少なくとも１の第一のモノマー単位及び少なくとも１の第二のモノマー単位を含み、該第二のモノマー単位に、常磁性イオンと錯体を形成しうる常磁性イオンキレート化配位子、又は、常磁性イオンと錯体化された常磁性イオンキレート化配位子がグラフトされており、第二のモノマー単位が、該常磁性イオンと錯体化するときに磁気共鳴画像において該コポリマーが見えるように十分な量でグラフト化されていることを特徴とする、前記コポリマーに関する。

本発明は特に、医療用デバイスを製造するための及び／又はコーティングするために特に有用であり、特に移植可能である、疎水性熱可塑性コポリマーに関し、該コポリマーが、共重合によって得られ、少なくとも１の第一のモノマー単位及び少なくとも１の第二のモノマー単位を含み、該第二のモノマー単位に、常磁性イオンと錯体を形成しうる常磁性イオンキレート化配位子、又は、常磁性イオンと錯体化された常磁性イオンキレート化配位子がグラフトされており、第二のモノマー単位が、常磁性イオンと錯体化するときに磁気共鳴画像において該コポリマーが見えるように十分な量でグラフト化されていることを特徴とする、前記コポリマーに関する。

「十分な量」は、要求された効果を達成することを可能にする最小量、即ち磁気共鳴画像において可視化する最少量を意味する。

「熱可塑性コポリマー」は、１次元または２次元の網状を形成する、直鎖または分岐状のコポリマーを意味し、該コポリマーは軟化点によって特徴づけられる。従って、樹脂（ｒｅｓｉｎｓ）、架橋されたコポリマー、又は熱硬化性コポリマーが「熱可塑性コポリマー」の定義から除外される。

特に、熱可塑性コポリマーは疎水性溶剤に可溶であり、一方、熱硬化性コポリマーは全タイプの溶剤に不要である。

「共重合」は、本発明の意味においては、少なくとも二つの異なるモノマーの重合反応を意味する。

また本発明は、上で定義された該コポリマーを製造する方法に関し、（ｉ）少なくとも１の第一のモノマー単位、及び常磁性イオンの錯体又は該常磁性イオンと錯体化しうる常磁性イオンキレート化配位子との結合、特には安定した結合を形成できる官能基を有する少なくとも１の第二のモノマー単位を含むコポリマーを、共重合によって、任意的にクリックケミストリーによって、製造する少なくとも１の段階、及び（ｉｉ）前記第二のモノマー単位上に、常磁性イオンの錯体又は該常磁性イオンと錯体化しうる常磁性イオンキレート化配位子をグラフトする少なくとも１の段階を含む、該方法に関する。

段階（ｉｉ）が、該第二のモノマー単位上に、前記常磁性イオンと錯体化しうる常磁性イオンキレート化配位子をグラフトする段階からなるとき、該方法は、該常磁性イオンと該キレート配位子との錯体化の段階（ｉｉｉ）を含む。

また、そのバルク中に及び／又はコーティングとして及び／又はマーカーとして、特に下記において記載されるような追跡性の目的のために、上記した少なくとも１のコポリマーを含むことを特徴とする、医療用デバイスにも関する。

本発明は、磁気共鳴画像において検出可能であり、特に移植可能である、医療用デバイスを製造する方法にも関し、本発明に従う該ポリマーを含む溶液にて、特には浸漬すること又は噴霧することにより、上記したコポリマーでコーティングする少なくとも１の段階を含むことを特徴とする、該方法にも関する。

さらに、下記式（Ａ）または下記式（Ｂ）の化合物に関する。

式中、
Ｍは−（ＣＨＲ）_ｘ−または−（ＣＨ_２−ＣＨＲ−Ｏ）_ｙの基を示し、ｘ及びｙは独立に、ｘは１〜１８の間の整数を示し、ｙは１〜１０００の間の整数を示し、
Ｙは無水物基と反応することができるいくつかの官能基のなかの一つの官能基であり、例えば、水酸基、アミン基、またはチオール基であり、
Ｒは、（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル基又は水素原子であり、
特には、該化合物は常磁性イオンの錯体化剤として有用である。

また、本発明は（Ａ）から生成される下記式（Ａ’）：

の対応する錯体、及び（Ｂ）から生成される下記式（Ｂ’）：

の対応する錯体に関し、式中、Ｍ及びＹは上記の通りであり、及びＰＡは常磁性イオン、特にはガドリニウムを示す。

本発明に従うコポリマーは、第二の官能化モノマー単位を組み入れることにより与えられる官能化度の制御が可能であるおかげで、従って錯体の量を調整することができ、及び、コントラスト剤によって、使用されるコポリマー及び最終移植片の両性質に応じて、要求された視覚化の状態、すなわち、画像における最適コントラストを得るようにする。

本発明はまた、１ｎｍ〜１０００μｍ、好ましくは１０ｎｍ〜５００μｍ、特には２０ｎｍ〜２５０μｍの範囲にある平均粒径を有する、本願発明に従う少なくとも１のコポリマーを含む粒子に関する。

ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］のＴ１値（Ｔ１’／Ｔ１）の相対的変動を、ガドリニウム濃度の関数として示す。 アガロースゲルに埋め込まれた３つの試料２、５及び８についてＭＲＩにて得られた結果を示す。 実施例７で得られたナノ粒子の粒径分布を表す。 アガロースゲルにて可視化されたナノ粒子の凝集を表す。 ＰＣＬ及び０．４重量％のガドリニウムを含むＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］のフィルムについて、ガドリニウムイオンの放出を時間関数として与える曲線を示す。 サイズ排除クロマトグラフィによる該分析から得られたグラフを示す。 映像の３Ｄ再現から得られた二つのプレート（ａ及びｂ）を示す。 可視化された物体が鋳型の形に対応する皿の形状にあることを示す。

本発明の文脈において、
該ポリマーを「そのバルク中に」含む、は、問題の物体がその中に該ポリマーを含む、例えば、実質的に又は部分的に該ポリマーから構成されていることを意味する。

用語「ポリマー鎖」は、２つの制限的な連続単位、それらのうちのそれぞれは末端基、分岐点、又は巨大分子の特徴であることができる、の間に位置する連続単位の直線的又は分岐状の配列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を有する巨大分子又は巨大分子の一部を意味する。

用語「主ポリマー鎖」は、グラフト段階の前の、上で定義されたポリマー鎖の部分を意味する。

用語「モノマー」は、それ自身と又は同じタイプの他の分子と組み合わせることによりポリマーに転化されることのできる分子を包含する。

「モノマー単位」又は「モノマー状単位」は、繰り返しが通常の巨大分子をもたらす最小の構成単位を意味する。

「錯体化モノマー単位」は、錯体がグラフトされたモノマー単位を意味する。

「加水分解的に分解可能」である物質は、水の存在下、加水分解によりモノマー単位をつないでいる結合の切断によって分解する物質を意味し、そのことについて、該物質の分解の生成物は、出発物質のポリマー鎖の数平均分子量より低い数平均分子量を有するという証拠がある物質を意味する。

「生体吸収性」又は「吸収性」物質は、酵素的又は加水分解的に分解される物質を意味し、そのことについて、分解の生成物がバイオマスに統合される及び／又は代謝又は腎臓ろ過により体から除去されるという証拠がある物質を意味する。

「ブロック」は、複数の同一又は異なる成分単位を含む巨大分子の一部を意味し、該単位は、構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）又は構成（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）の少なくとも１の特徴的な特色を有しており、あるブロックが、該ブロックに隣接する部分から区別されることを可能にする。

用語「常磁性イオンの錯体化剤」、「常磁性イオンのキレート化剤」又は「常磁性イオンキレート化配位子」は、同等であり、非共有相互作用、例えば、ルイス酸／ルイス塩基型、静電気あるいはその他により、１以上の常磁性イオンに結合することを許す、１以上の化学機能を有する分子を意味する。

用語「錯体」は、後者（ｔｈｅ ｌａｔｔｅｒ）との非共有化学結合を形成するカチオンまたは複数のカチオンにて、例えばルイス酸／ルイス塩基型、電子密度の割合を非局在化する１以上の配位子によって取り囲まれている１以上のカチオンを意味する。本発明の文脈において、該カチオンは常磁性イオンである。

用語「…と…の間」及び「…から…まで変化する」は、範囲の限界点をも記載されていることを意味する。

「疎水性ポリマー」は、例えば下記において記載される測定プロトコルに従うと、４０°〜１８０°、より好ましくは５０°〜１５０°の間で測定された接触角を有するポリマーを意味する。両親媒性ポリマーまたはミセルを形成するものは本発明の部分を構成しない。

言い換えると、本発明に従うコポリマーは生物学的流体物には不溶である。

接触角を測定するためのプロトコル
接触角は、表面張力計、例えばＫＲＵＳＳ社により販売されているＫＲＵＳＳ Ｋ１００で測定されることができる。

Ｗｉｈｅｌｍｙの方法に従って、清浄な乾燥した顕微鏡のスライドガラスが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解され５ｇ／Ｌの濃度を有する本発明に従うコポリマーの溶液に浸され（水において１ｃｍの液浸に相当する）、該操作は２０℃において行われる。

表面張力計は、水とコポリマーで覆われたスライドガラスとの間の表面張力を測定し、得られる、水との接触角を計算する。

新規な疎水性コポリマー
本発明に従う疎水性熱可塑性コポリマーは、少なくとも１の第一のモノマーと少なくとも１の第二の官能化モノマーの共重合によって得られたコポリマーであることを特徴とし、第二の官能化モノマー上に、常磁性イオンの錯体または、常磁性イオンを錯体化しうる配位子が、任意的にクリックケミストリーによって、共重合段階の後に、グラフトされる。

本発明の文脈において、コポリマーは従って、第一のモノマーから得られる少なくとも第一の単位（モノマー単位Ａと呼ぶ）と、第二のモノマーから得られる少なくとも第二の単位（モノマー単位Ｂ−Ｆと呼ぶ）を含み、Ｂはモノマー単位であり、Ｆは、常磁性イオンの錯体又は常磁性イオンと錯体化しうる配位子との結合を形成できる官能基である。

本発明の文脈において、「官能基」とは、反応性機能を形成する原子の群を意味する。

「官能化度合」とは、本発明の文脈に置いて、コポリマーのモノマー単位の合計数に対する、モノマー単位Ｂ−Ｆの数量である。

上記グラフト段階が下記に説明するようなクリックケミストリーによって行われた場合、「官能化度合」はまた、コポリマーのモノマー単位の合計数に対する、常磁性イオンと錯体を形成しうる常磁性イオンキレート配位子に、又は、常磁性イオンと錯体を形成した常磁性イオンキレート配位子にグラフトされたモノマー単位の数量を意味する。

以下で与えられる実施例において、官能化度合の影響は、コポリマーにおける常磁性イオンの重量パーセント、すなわち、検討されたコポリマーの合計重量に対する常磁性イオンの重量容量によって説明される。

特定の態様に従うと、官能化度合は、０．０１％〜５０％、特には０．１〜１０％、又は０．１〜５％でさえある。

好ましくは、本発明に従う疎水性熱可塑性コポリマーは、少なくとも１の疎水性溶剤に溶解する。以下の実施例１４は特に、本発明に従うコポリマーのジクロロメタンへの溶解性を説明している。本発明に従う熱可塑性コポリマーは例えばクロロホルム、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、及び／又はエチルアセテートに溶解することができる。

この溶解性は、本発明に従うコポリマーがコーティングとして、又は、噴霧法のための組成物において、容易に使用することができることを意味する。

本発明に従うコポリマーは、直鎖状、分岐状、及び／または星状であってよい。特定の態様に従うと、本発明に従うコポリマーは直鎖状である。

本発明は、上で定義された疎水性熱可塑性ポリマーに関し、これは種々の分解プロフィールを有し得る。言い換えると、想定されるコポリマーの性質に依存して、下記において詳細が述べられるように、それは生体吸収性又は加水分解的な分解性であってよく又はそうでなくてもよい。即ち、この性質は、想定される用途に依存して容易に調節されることができ、このことは本発明の利点の一つを構成する。有利に、この性質は以下の分解試験を使用して評価されることができる。

分解試験
この試験は、あるポリマーが、上に与えられた定義に従って生体吸収性又は加水分解的に分解性であるか否かを決定することを可能にする。この試験は、例えばサイズ排除クロマトグラフィーにより、生理学的な状況を模倣する条件（ｐＨ７．４におけるＰＢＳバッファー、３７℃における機械的撹拌）における数平均分子量の変化を調査することからなる。

異なる時における数平均分子量の減少の百分率は以下の式により表わされる。

指針として、本発明に従うと
- Ｔ＝２月の場合、数平均分子量における減少の百分率は、０〜５０％、好ましくは０〜２５％であることができ、
- Ｔ＝６月の場合、数平均分子量における減少の百分率は、０〜７５％、好ましくは５〜５０％であることができ、
- Ｔ＝１年の場合、数平均分子量における減少の百分率は、５〜１００％、好ましくは１０〜８０％であることができ、
- Ｔ＝２年の場合、数平均分子量における減少の百分率は、１０〜１００％、好ましくは２０〜９０％であることができる。

該試験の適用の説明は、本発明に従うコポリマーについての以下の実施例において与えられる。

第一のモノマー
第一のモノマーが分解可能なポリマーを与える場合、第一のモノマーは生体適合性である必要がある。

本発明の意味において「生体適合性」は物質の性能であり、特定の使用にてホストからの適合応答を誘導する。更には、本発明の文脈において、これは結果として生じるコポリマーに疎水性特性を与えるモノマーに関係する。

最後に、目的とされる移植は永久的又は一次的であってよく、そのため、本発明の文脈において使用されるコポリマーは生体安定性又は生体吸収性であってよい。そのため、第一のモノマーは、生体安定性又は生体吸収性のホモポリマーが得られるようにするモノマーから選択されればよい。

特別な態様に従うと、第一のモノマーは下記で定義するようなポリマーを製造するのに有用なモノマーである。

生体安定性のホモポリマーを製造するのに有用なモノマー
生体安定性のホモポリマーを製造するのに有用なモノマーの中で、下記を挙げ得る：

・ポリオレフィンの製造に有用なモノマー
ポリオレフィンは次式−（ＣＨ_２−Ｃ（ＲＲ’））−で示される疎水性直鎖状脂肪族ポリマーである。式中、Ｒ及びＲ’は水素原子またはアルキル基であり、さらに特には（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル基である。半結晶性熱可塑性樹脂、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）及びポリ（プロピレン）（ＰＰ）が生物医学分野において最も使用される。ＰＥは化学的不活性であり、酸化耐性であり、及び、その密度は製造方法に応じて変化する。

・フルオロポリマーの製造に有用なモノマー
フルオロポリマーは、化学的に不活性であり、且つ、分子間相互作用が非常に弱いことが特徴である。パーフルオロ鎖は、それらの水素化された相同体よりも、さらに疎水性であり、且つ、さらに安定である。ポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）は、医学において最も使用されるフルオロポリマーである。ＰＴＦＥ義歯の接着防止性は、特定の使用のために利用されている。

・アクリル及びメタクリル樹脂の製造に有用なモノマー
生物医学分野において、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）及びポリ（メチルアクリレート）は、最も代表的なメタクリル及びアクリル誘導体である。ＰＭＭＡは、その骨に似た機械的特性のために、整形外科で特に使用される熱可塑性樹脂である。更には、その光学特性は眼内レンズを製造するために利用されている。

・ビニルポリマーの製造に有用なモノマー

・半芳香族ポリエステルの製造に有用なモノマー
半芳香族ポリエステルは非分解性のポリエステルである。このカテゴリーにおいて、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）及びポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ）が生物医学分野にて主として使用されている。非結晶（透明）または半結晶（ｘ＝３０％）状態においてＰＥＴは低い吸水性度合、化学的不活性、及び、機械的強度の良好な特性を示す。

・ポリウレタン（ＰＵＲ）の製造に有用なモノマー
ポリウレタンは柔軟な単位及び堅い単位から形成されるブロックコポリマーである。これらは、軽く、低温で柔軟であり、及び加水分解耐性である。１９７０年以降、ＰＵＲは、その安定性及び生体適合性の特徴のために、外科医学において非常にたくさんの用途が発見されている。

・シリコーンの製造に有用なモノマー
シリコーン又はポリシロキサンは、共通のシロキサン単位−（Ｓｉ（Ｒ_２）−Ｏ）−（Ｒは独立に（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル基を示す）を有する、非常に多様な特性を有するポリマーの群である。
その単位の強いケイ素／酸素結合はシリコーンに良好な化学的安定性及び老化耐性を与える。シリコーンの接着特性は置換基Ｒの性質に基づき調整されてよい。従って、液状化合物又はゲル、ゴム（ｒｕｂｂｅｒ）（包帯）の状態又は硬い状態にあるもの、が得られる。

・生体吸収性ホモポリマーの製造に有用なモノマー
脂肪族ポリエステルは生物医学分野において最も使用される吸収性材料である。脂肪族ポリエステルは、細菌経由で製造される化合物；ポリ（β−ヒドロキシ酸）、及び、ヒドロキシ酸の重縮合、二酸及びジオールの重縮合、又は、ラクトン系ヘテロ環の開環のいずれかによって得られる合成化合物、の両方を含むポリマーの群に属する。

実際、ポリエステルの性質に応じて、吸収性は１カ月から１０年に及ぶだろう。１カ月を超える、または６カ月さえを示す、プロトコルに従い測定された吸収時間を有するポリエステルは、本発明の文脈においてさらに特に意図されている。

特に、同一の又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位の夫々は以下の式（ＩＩ）：

ここで、
Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、独立して水素原子、任意的に（Ｃ_１〜Ｃ_１２）アルキル基で置換されていてもよい、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）のアルキル基又は（Ｃ_１〜Ｃ_８）の環状アルキル基を表わし
ｘは、０〜１２の整数、例えば０〜６の整数を表わし、かつ
ｙは０〜８の整数、例えば０〜６の整数を表わし、ｘ及びｙは同時にゼロではないことが理解される、
を有するポリエステルポリマーを挙げ得る。

一般的に、式（ＩＩ）のポリエステルは、
ａ）ヒドロキシ酸自身の重縮合により又は
ｂ）ラクトン環の開環重合により得られることができる。

式（ＩＩ）のモノマー単位を有するこれらのポリマーの中で、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式（ＩＩＩ）

ここでＲ_３は、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）のアルキル基である、
を有するポリエステルを特に挙げ得る。

ポリエステルを製造するために使用されることのできるモノマーの中で、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシヘキサン酸及びヒドロキシオクタン酸を特に挙げることができる。

以下の表は、Ｒ_３基の意味と式（ＩＩＩ）のポリマーの完全な名前との間の対応を示す。

式（ＩＩ）のモノマー単位を含む他のポリエステルの例として、式（ＩＶ）

ここで、
ｑは、２〜９で変化する整数を表わし、
Ｒ_５は、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）のアルキル基を表わし、かつ
ｎは０〜２の整数を表わし、ｎか２に等しいとき、二つのＲ_５基は異なることができるだけでなく、同じ又は２つの異なる炭素原子上に位置することができる、
のラクトン環の開環によって得られるポリエステルを挙げ得る。

ｑが５に等しく、かつｎが０に等しいとき、それはカプロラクトン又はε―カプロラクトンである。

即ち、該ポリエステルは、ポリカプロラクトン又はポリ（ε−カプロラクトン）である。本発明に適切であることができる式（ＩＶ）のラクトンの中では、δ−バレロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ピバロラクトン及びジエチルプロピオラクトンをさらに挙げ得る。

式（ＩＩ）のモノマー単位を含む他のポリエステルの例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式：

を有する、乳酸のポリマー（ＰＬＡ）を挙げ得る。

一般的に、乳酸のポリマーは、ラクチドモノマーから、例えば開環重合により、又は乳酸又は乳酸の誘導体から重縮合により得られる。乳酸の対掌性のために、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）及びポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ），ポリ（Ｄ、Ｌラクチド）、ポリ−メソ−ラクチド及び本発明に従うポリマーの一部を形成する全ての立体異性体がある。

式（ＩＩ）のさらに他のポリエステルの例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式：

からなるグリコール酸又はポリ（グリコリド）のポリマーを挙げ得る。

本発明の文脈において使用可能な、式（ＩＩ）のモノマー単位を含むポリエステルの中で、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）；１，４−ジオキセパン−２−オン（その１，５，８，１ダイマー２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１ ４−ジオンを含む），１，４−ジオキセパン−５−オン；１，５−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−オン；２，５−ジケトモルホリン；３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン及びそれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーを挙げ得る。

下記表は脂肪族ポリエステルの主なタイプを挙げる：

ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコライド）（ＰＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、及びそれらのコポリマーは、それらの生物適合性及び広範な特性のために、最も使用されるポリ（ヒドロキシ酸）である。

特定の実施態様に従うと、ε−カプロラクトンが第一モノマーとして使用される。

ある脂肪族ポリアミドは、特にポリペプチドは、本発明の範囲内にある潜在的な疎水性の分解性ポリマーにも分類される。

官能化モノマー
選ばれる官能化モノマーは、常磁性イオンの錯体の、または該常磁性イオンと錯体を形成しうる配位子のグラフト化を、その官能基を介して、任意的にクリックケミストリーによって、させられる官能基を含むことができるモノマーである。

該官能化モノマーは疎水性であってもなくてもよい。

官能基を有さない、使用されるモノマーは、第一のモノマーとして述べたモノマーのいずれか一つから選択されてよい。

特別な態様に従うと、官能基を有さない、使用される官能化モノマーは、第一のモノマーのための上記記載によれば、ポリエステルの製造のために有用なモノマーから選択される。

本発明の文脈において、官能基は、当業者に公知のいかなる反応性基であってもよく、特に、アジド基、アルキン基、ニトリル基、カルボン酸基、エステル基、酸無水物基、酸ハロゲン化物基、アミド基、イソ（チオ）シアネート基、エポキシド基、チオール基、アミン基、アジリジン基、ケトン基、アルデヒド基、ジエン基、アルケン基、またはそうでなければヒドロキシル基であってよく、これらは保護されていてもいなくてもよい。

グラフト化段階は後述する。

官能化モノマーとして、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αＰｒεＣＬ）又は５ＮＨＺ−δ−バレロラクトン（５−ＮＨＺ−δ−ＶＬ）が使用可能である。

錯体化剤／官能化錯体
錯体化剤は想定されたグラフトの型に関係して選択される。

従って、特定の態様に従うと、ヒュスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）反応に従うクリックケミストリー型のグラフト化が想定されるとき、官能化モノマーがアルキン基を含むなら、常磁性イオンの錯体は少なくとも１のアジド基を含む必要がある。

本発明の文脈において使用されてよい錯体化剤は、錯体化前に、少なくとも１のカルボン酸基を有する。これに関連して、特に、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ），テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）及びテトラアザシクロテトラデカンテトラ酢酸（ＴＥＴＡ）を挙げ得る。

本発明に適切である常磁性イオンは、多価常磁性金属であって、例えばランタニド、及び遷移金属、例えば鉄、マンガン、クロム、コバルト及びニッケル、を包含するがこれらに制限されない。

好ましくは、該常磁性イオンは、非常に常磁性であるランタニド、さらにより好ましくはそれはガドリニウム（ＩＩＩ）イオンである。

錯体化剤の例として、本発明の部分を形成する新規化合物ＤＴＰＡ−モノＮ_３、及びＤＴＰＡ−ジＮ_３を挙げ得る。対応する錯体［Ｇｄ（ＤＴＰＡ−モノＮ_３）］及び［Ｇｄ（ＤＴＰＡ−ジＮ_３）］もまた新規であり、本発明の部分を形成する。ＤＴＰＡ−ジＮ_３及び［Ｇｄ（ＤＴＰＡ−ジＮ_３）］は下記：

式中、Ｒは−（ＣＨ_２）_３Ｎ_３
に示す通りであり、
ＤＴＰＡ−モノＮ_３及び［Ｇｄ（ＤＴＰＡ−モノＮ_３）］は下記：

に示す通りである。

ガドリニウム錯体［Ｇｄ（ＤＴＰＡ−ジＮ_３）］は、キレート配位子ＤＴＰＡ−ジＮ_３を、ピリジン含有水中にて、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶剤の存在下あるいは非存在下、例えば２０〜６０℃の間の温度下、例えば４０℃で、３０分から１週間の間にあってよい時間、例えば２４時間、ＧｄＣｌ_３と接触させることによって得られる。

常磁性イオンの錯体の別の例としては、ユーロピウム塩（Ｅｕ^３＋）の錯体を挙げ得る。

本発明に従うコポリマー
本発明の文脈において、本発明に従うコポリマーは、１，０００〜５００，０００ｇ／ｍｏｌの間、特には２,０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌの間、例えば３,０００〜５０,０００ｇ／ｍｏｌの間にある数平均分子量を有してよい。

第一および第二のモノマーの性質は、有利には、後者が共重合反応を生じさせるように選択され、当業者の技術常識に従う。

本発明の特定の態様に従うと、コポリマーは生体吸収性コポリマーである。

コポリマーはランダムコポリマー又はブロックコポリマー又はグラフトコポリマーであってよい。

これらのコポリマーは、当業者に公知のプロトコル及び条件に従い製造され得る。

本発明に従うコポリマーの例として、特に、以下のコポリマー：
−カプロラクトン（ＣＬ）及びプロパルギルカプロラクトン（ＣＬ−プロパルギル、即ちＰｒ−ＣＬ）のランダムコポリマー
−カプロラクトン（ＣＬ）及びプロパルギルカプロラクトン（ＣＬ−プロパルギル、即ちＰｒ−ＣＬ）のブロックコポリマー
−カプロラクトン及び５−ＮＨ_３ ^＋−δ−バレロラクトン（５−ＮＨ_３ ^＋−δ−ＶＬ）のランダムコポリマー、又はそうでなければ、
−カプロラクトン及び５−ＮＨ_３ ^＋−δ−バレロラクトン（５−ＮＨ_３ ^＋−δ−ＶＬ）のブロックコポリマー
を挙げ得る。

本発明の特定の態様に従うと、コポリマーはランダムコポリマーである。

本発明の第一の特定の態様に従うと、ＡとＢは同じである。

本発明の該第一の態様の従属する態様に従うと、Ａ及びＢは共に、上記した環状エステルから得られる。

コポリマーとして、特に、下記経路：

に従う、ε−カプロラクトン及びα−プロパルギル−εカプロラクトンの共重合によって得られたコポリマーを挙げ得る。

コポリマーは、触媒、例えばＳｎ（Ｏｃｔ）_２（ここで、「Ｏｃｔ」はオクタン酸）、の存在下で、及び、開始剤、例えばイソプロパノール、の存在下または不存在下で、及び溶剤、例えばトルエン、の存在下または不存在下で、０〜２００℃の間にあってよい温度、例えば１４０℃にて、１分〜１週間の間にある期間、例えば３．５時間、二つのモノマーを接触させることによって得られる。

本発明のさらに特定の態様にさえ従うと、本発明に従うポリマーは、ε−カプロラクトンとα−プロパルギル−ε−カプロラクトンとのコポリマーであり、１,０００〜５００，０００ｇ／ｍｏｌの間、特には３,０００〜５０,０００ｇ／ｍｏｌの間にある数平均分子量を有する。

本発明の第一の態様の別の従属する態様に従うと、Ａ及びＢは共に、メチルアクリレートから得られる。

特に、コポリマーとして、下記の経路：

に従う、メチルアクリレート及びプロパルギルアクリレートの共重合によって得られるコポリマーを挙げ得る。

該コポリマーは、例えば従来のラジカル重合反応又は制御されたラジカル重合反応（ＲＡＦＴ又はＡＴＲＰ）によって、二つのモノマーを接触させることで得られ得る。

従来の重合反応の場合、後者（ｔｈｅ ｌａｔｔｅｒ）は、ラジカル反応開始剤、例えば、ＡＩＢＮ又はベンゾイルパーオキサイドの存在下にて、特にはトルエン又はジオキサン系の溶剤中にて、６０℃〜１１０℃の間にあってよい温度で行われればよい。反応時間は５分〜１５時間の間にあってよい。

いわゆる制御されたラジカル重合反応、例えばＡＴＲＰの場合、重合反応はハロゲン化開始剤、例えばα−臭化イソブチリルの存在下、ＣｕＢｒ／ＰＭＤＥＴＡ錯体のような銅に基づく触媒系の存在下、溶剤中、例えばトルエン中にて、６０℃〜９０℃の間にある温度で行われればよい。反応時間は１〜５時間の間であってよい。

本発明の更に特定された態様にさえ従うと、本発明に従うポリマーはメチルアクリレートとプロパルギルアクリレートのコポリマーであり、５,０００〜１００,０００ｇ／ｍｏｌの間にある数平均分子量を有する。

該コポリマーが従来のラジカル重合反応によって得られる時、数平均分子量は６０,０００〜１００,０００ｇ／ｍｏｌの間にあってよく、特には、７０,０００〜９０,０００ｇ／ｍｏｌの間にあってよい。

該コポリマーが制御されたラジカル重合反応によって得られる時、数平均分子量は５,０００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌの間にあってよい。

本発明の第二の特定の態様に従うと、Ａ及びＢは異なる。

本発明の第二の態様に従属する態様に従うと、Ａ及びＢは共に、上記した環状エステルから得られる。

特に、コポリマーとして、以下の経路：

に従う、ε−カプロラクトンとアミノ−δ−バレロラクトンの共重合によって得られるポリ（５−ＮＨ_３ ^＋−δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を挙げ得る。

該コポリマーは、Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２のような触媒の存在下、ベンジルアルコールのような開始剤の存在下又は不存在下、及びテトラヒドロフランのような溶剤の存在下又は不存在下で、０〜２００℃の間にあってよい温度で、例えば１１０℃で、１分〜１週間の間にあってよい期間、例えば２４時間、二つのモノマーを接触させることで得られ得る。

アミン基のアンモニウム基への脱保護は、当業者に公知のプロトコル及び条件に従い行われればよく、例えば、保護されたコポリマーと臭化水素酸を、ジクロロメタンのような溶剤中で、室温で２０分間反応させることで行われる。

本発明のさらに特定の態様にさえ従うと、本発明に従うポリマーは、ε−カプロラクトンとアミノδ−バレロラクトンのコポリマーであり、１,０００〜５００,０００ｇ／ｍｏｌの間にある、特には、３,０００〜５０,０００ｇ／ｍｏｌの間にある数平均分子量を有する。

官能化度合は、態様に関わらず、調整され得る。

特には、ε−カプロラクトンとα−プロパルギル−ε−カプロラクトンとのコポリマーの場合、または、ε−カプロラクトンとアミノ−δ−バレロラクトンとのコポリマーの場合、官能化度合は、０．０１〜５０％の間で、特には０．１〜１０％の間で、又は０．１〜５％の間でさえ、変化してよい。

実施例で示して明らかになる通り、比較できる、コポリマーの合成条件及び環境条件において、官能化度合はＮＭＲにてプロトン緩和時間に影響することがわかった。さらには、ＭＲＩ可視化の段階において、官能化度合は得られる画像コントラストに影響する。従って、官能化度合のある値を超えると、画像コントラストが改善されないことが明らかになった。

特定の態様に従うと、本発明に従うコポリマーは、追加のモノマー単位、また生体適合性であるもの、を含んでいてもよい。これらの追加モノマー単位は追加的なブロックの形であってよい。後者の中で、特に次のポリマーブロック：ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）又はポロキサマー、を挙げることができる。

本発明の別の態様に従うと、追加的なブロックは、ポリ（エチレングリコール）すなわち、式Ｈ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐＯＨのＰＥＧブロックであり、ｐは５〜６００に変化する。

キレート化配位子または常磁性イオンと錯体化された剤をグラフト化する方法
グラフト化方法は一般的に、常磁性イオンと錯体化された又はされていない配位子と、少なくとも１の第一のモノマーと少なくとも１の官能化モノマーとの共重合反応により得られたコポリマーの官能化モノマー単位との結合からなる。

該グラフト化の間、例えば、連結基又は共有結合の形成が行われてもよい。

「連結基」とは、その形成が、元々離れている二つの化学成分を、共有結合によって、結合可能にする化学機構を意味する。

特定の態様に従うと、グラフト化は、生理環境にて加水分解性でない１以上の結合によって与えられる。言い換えれば、本発明を実施するために、安定的な結合が好ましい。

特定の態様に従うと、連結基、又は、錯体化剤とそれに結合されるモノマーとの結合は、少なくとも主鎖の結合と同等に安定であり、すなわち少なくとも１の官能化された錯体は、ポリマー自体が分解される前に主鎖から除去されることがない。

本発明の文脈において、「安定的な結合」は後述するような安定化試験を行った後に分解されない結合を意味する。

安定化試験
３０個の試験管に、常磁性イオン（例えばＧｄ^３＋）と錯体化したコポリマーが決められた量で入れられ、例えば各試験管に５０ｍｇ、そこに５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水、すなわちＰＢＳが添加される。これらの試験管はその後、撹拌しながら３７℃で保管され、生理的条件をシミュレーションする。

３つ毎の試験管が、分解時間：
・７日 ・１５０日
・１５日 ・２１０日
・３０日 ・２７０日
・６０日 ・３３０日
・９０日 ・４００日
に対応する。

各試料について、水相の誘導結合プラズマ質量分析、すなわちＩＣＰ−ＭＳが行われえる。錯体化された型又は遊離の型において水相に放出された常磁性イオンの量をこれは測定する。放出媒体にて測定された常磁性イオンが存在しない場合、これはポリマー錯体結合が安定であり、特には少なくともコポリマー内での結合と同等に安定であり、錯体は脱複合体化されないことを証明する。

本発明の特定の態様に従うと、グラフト化は単純なカップリング、例えばクリックケミストリーによって行われる。

グラフト化は更には、クリックケミストリーに代わるいかなる単純な方法によって行われてもよく、特にはアミド化又はエステル化によって行われてもよい。

さらに、特定の態様に従うと、本発明は、配位子と官能化モノマー単位の間にリンカーを有するコポリマーをも包含する。リンカーは主鎖から配位子を取り除く目的でコポリマーの構造に含まれていてよい。特に、次の基：アルキル鎖、ポリマー鎖、特にはポリエーテル鎖、特にはＰＥＧ又はプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）がリンカーとして挙げられ得る。

クリックケミストリー（Ｌｃｌｉｃｋ）の反応からもたらされる連結基として、特に、トリアゾール、テトラゾール、チオエーテル、カルバメート、または尿素が挙げられ得る。

例えば、連結基Ｌｃｌｉｃｋは、本発明に従い、官能基Ｙと補足的な官能基Ｆとの間でのクリックケミストリー反応から得られてよく、常磁性イオンの錯体または本発明に従う該常磁性イオンと錯体化しうる常磁性イオンキレート配位子と、本発明に従うコポリマーとを結合させ得る。

例えば、クリックケミストリーの反応は、錯体化剤が単座系である場合、下記の経路によって表され得る。

式中、
ｎ及びｍは、モノマー単位Ａ及びＢ−Ｆそれぞれの数を表し、ｎは５〜４５００に変化してよく、例えば１０〜１０００に変化してよく、ｍは１〜５００に変化してよく、例えば１〜１０に変化してよく、
Ａは第一のモノマー単位を表し、
Ｂ−Ｆは第二のモノマー単位を表し、官能性基Ｆはクリックケミストリーによって官能性基Ｙと反応し、連結基Ｌｃｌｉｃｋを形成する、官能性基である。

Ｌｃｌｉｃｋは官能性基Ｆ及びＹの間でクリックケミストリーによって得られる連結基を表し、及び
Ｘ−Ｙは、常磁性イオンの錯体又は、該常磁性イオンと錯体化しうる常磁性イオンキレート配位子を表し、官能基Ｙはクリックケミストリーによって官能基Ｆと反応して連結基Ｌｃｌｉｃｋを形成する官能性基である。

一つの態様に従うと、本発明に従い使用されるクリックケミストリーの反応は：
・不飽和種の環化付加反応、特には、１，３−双極性環化付加反応、又はディールス・アルダー型反応；
・求核置換反応、特には、制約された電子求引性ヘテロ環、例えばエポキシド、アジリジン、アジリジニウムイオン、及びエピスルフォニウムイオンの開環反応；
・アルドールケミストリーを除くカルボニルでの反応、特には、尿素、チオ尿素、芳香族ヘテロ環、オキシムエーテル、ヒドラゾン、またはアミドを形成する反応；又は
・多種カーボン−カーボン結合における付加反応、特に、エポキシ化反応、ジヒドロキシル化反応、アジリジン化反応、スルフェニルハライドの付加反応、チオールの付加反応、又はそうでなければマイケル付加反応
であってよい。

環化付加反応の場合、アジド基がトリアゾール連結基の形成を導くアルキン基またはテトラゾールの形成を導くニトリル基のいずれかと反応されればよい。

クリックケミストリーにて最も広く使用され、本発明の文脈に置いて採用されてよい反応は、Ｒ． Ｈｕｉｓｇｅｎ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９６３， ７５， ６０４に記載されているヒュスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）反応「アルキンとアジドの環化付加」であり、該反応は
下記の経路：

に従う、及び、
下記の経路：

に従うＶ． Ｖ． Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ， Ｌ． Ｇ． Ｇｒｅｅｎ， Ｖ． Ｖ． Ｆｏｋｉｎ， Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００２， ４１， ２５９６、及び、Ｃ． Ｗ． Ｔｏｒｎｏｅｅ， Ｃ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， Ｍ． Ｍｅｌｄａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００２， ６７， ３０５７に記載されている別の触媒バージョンに従う。

そのため本発明の特定の態様に従うと、目的はプロパルギル官能基で官能化されたモノマー単位を含むコポリマーを形成することである。

従って、アジド官能化常磁性イオンの錯体又は該常磁性イオンと錯体化しうる窒化物官能化配位子の錯体と、プロパルギル官能基で官能化されたモノマー単位との反応によって、コポリマーは得られ、それは常磁性イオンの錯体であり、又は常磁性イオンと錯体を形成しうる。

医療用デバイス
本発明は、本発明に従う少なくとも１のポリマーを含む医療用デバイスを包含する。

本発明に従うポリマーは、医療用デバイス自体の完全な部分を形成することができる。言い換えると、本発明に従うポリマーは、そのバルクに含まれ又はそうでなければ該医療用デバイスを磁気共鳴画像において見えるようにするような厚さのコーティングの形で該デバイスの表面に位置する。

典型的には、コーティングは、１〜１０００μｍの厚さ、例えば１０〜１００μｍの厚さを形成することができる。

医療用デバイスをコーティングすることからなる変形において、当業者に自体公知である種々の方法が使用されることができる。これに関連して、エレクトロスピニング、ディッピング、スプレー乾燥又はアエログラフィ又は噴霧の使用を挙げ得る。

もちろん、本出願は、本発明において考慮されたのとは異なる種類のバルク及び／又は表面処理の他のタイプを受けた医療用デバイスに及ぶ。例として、バクテリア及び菌の抗付着処理、活性成分例えば抗生物質、抗細菌性物質、抗菌性物質、抗炎症剤、及びインシチューで放出されることのできる活性成分の全ての種類の放出を許す処理を挙げ得る。

本発明に特に適切である医療用デバイスとして、例えば生殖脱肛（ｇｅｎｉｔａｌ ｐｒｏｌａｐｓｅ）のためのメッシュ又は人工器官のために、婦人科の分野において用途をより特に見出す医療用デバイスを挙げ得る。

他の特徴に従うと、本発明は、医療用デバイスに印づけする方法において、本発明に従うポリマーを材料の表面、特に医療用デバイスのターゲット領域の上に付着させる少なくとも１の段階を含むことを特徴とする該方法にまで及ぶ。

この特徴に従うと、即ち、本発明に従うポリマーは、手術後の監視が材料上の直接のマーキングに基づいて行われることができるように、特に記入の形で、人工器官上に付着される。

より特に、印づけは該医療用デバイスの追跡可能性のために意図されることができる。即ち、該医療用デバイスは、製造、頒布の間、又はひとたび本来の場所に置かれたであろうとなかろうと、その寿命を通して識別され得る。即ち、印づけは該医療用デバイス上の如何なる形又は表面を受け入れる。

さらにより特に、記入は数字、文字、又は追跡可能性に有用である文字の任意のタイプの形をとることができる。

例として、印づけは以下の方法の一つに従って行われることができる。
−文字が記された、材料の表面への、本発明に従うポリマーの均一な表面の付着。

−本発明に従うポリマーがインクであるマイクロ印刷の技術による、材料の表面への文字の付着。

本発明のこの特徴は通常そうであるように、すなわち、印づけがそのパッケージとよりもむしろ医療用デバイスと統合される点において特に有利である。

本発明は、本発明に従うポリマーにより作られたマーキングを備えられた医療用デバイスまでもまた及ぶ。

本発明に従うポリマーは、ＭＲＩが使用される内科（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の分野においてもまた用途を見出すことができる。

これらの種々の分野は、外科の分野又は材料のタイプ、特に内科の複数の分野において使用される特に移植可能なものにより分類されることができる。

内科−外科分野による分類
婦人科
・泌尿生殖器及び直腸脱肛の処置における支持メッシュ（膣及び腹部手術）
・避妊術のためのクリップ
・腔内のルートによる卵管閉塞のためのデバイス
・頸管縫縮術のためのストリップ
・腹腔及び子宮内の抗付着デバイス

泌尿器学
・人工尿括約筋
・人工陰茎
・海綿体の補強のためのパッチ（陰茎の湾曲の処置、ペイロニー病）
・尿道周囲バルーン
・尿道周囲注入デバイス
・尿道下ストリップ
・ステント、尿道内人工器官
・尿道バイパスチューブ（経皮的及び自然の管）

整形外科
・合成靭帯
・新軟骨又は関節
・合成椎間板
・大腿骨頭
・臼蓋窩（大腿骨及び上腕）
・脛骨プラトー
・上腕頭

耳鼻咽喉科学
・人工内耳
・内耳人工器官、骨の代替物

内分泌学
・移植可能なポンプ

血管
・血管内人工器官
・動脈及び静脈人工器官
・閉鎖及び止血、肝動脈血管アクセスのためのデバイス
・チャンバーのケース及びカテーテル、移植可能な血管アクセス

神経学
・血管ステント
・動脈瘤の閉塞及び動脈の血管の切開のためのデバイス
・電気刺激プローブ
・硬膜及び髄膜のパッチ及び補強

眼科学
・合成角膜

消化管手術
・ヘルニア補強板（メッシュ）（隔膜、体腔壁、鼠径、脚）
・胃リング
・脾臓の糸
・食道の人工器官
・胆管及び消化管（小腸、大腸、直腸）のためのステント
内人工器官
・非経口の栄養のためのチューブ
・人口肛門括約筋

心臓学
・冠状動脈ステント
・ペースメーカーのケース及びチューブ
・収縮のペーシングプローブ

放射線学
・末梢血管塞栓、血管閉塞のための剤（動脈又は静脈の）（一時的又は永久）

複数の医療分野において使用される移植可能な材料
・外科縫合ワイヤー
・静脈及び動脈カテーテル（中枢及び末梢）
・体内の熱プローブ
・外科用ドレーン、管状及び板、ドレナージチャンネル
・消化吻合及び人工器官固定のための近似、配置のための合成クランプ
・再生医療：再建手術において幹細胞を支持するためのマトリックス

本発明に従うコポリマーは、ＭＲＩ装置の実際の筺体において、用途を最終的に見出すことができる。

ＭＲＩ室における作業環境は、ＭＲＩの磁場を撹乱することのできる金属の不存在を要求する。この環境は換気及び蘇生のために、金属フリーである、ＭＲＩと両立する装置の開発を特に要求する。これに関連して、以下の装置を挙げ得る：テーブル、ヘッドレスト、首支え、添え木、とじ金、ＭＲＩに配置及び設置するための支持物及び固定する物。

上記の通り、本発明はまた、１ｎｍ〜１０００μｍ、好ましくは１０ｎｍ〜５００μｍ、及び特には２０ｎｍ〜２５０μｍの平均粒径を有する本発明に従うコポリマーの少なくとも１を含む粒子に関する。

当業者に公知の、ナノ粒子及び／又はマイクロ粒子を得るいずれの方法も、本発明に従う粒子を得るために考慮され得る。例えば、スプレードライ法、またはナノ沈殿（ｎａｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）法を特に挙げ得る。

ナノ沈殿（ｎａｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）法による本発明に従う粒子の製造は、以下の通り行われればよい。

該粒子は、二つの溶液を調製し、次いで攪拌しながらこれらを混合することで得ることができる。

第一の溶液は本発明に従うコポリマーを含んでよく、及び、ガドリニウムの減少した割合を有する粒子を得ることを望むなら、任意的に配位子をグラフト化する前の同じコポリマーを含んでよい。該溶液はまた、界面活性剤、例えばソルビタンモノ−（９Ｚ）−９−オクタデセン酸、及び溶剤を含んでよい。コポリマーを溶解することができる全ての溶剤、例えばアセトン、が適している。

第二の溶液は、界面活性剤、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、及び溶剤を含んでよい。コポリマーが溶解しない全ての溶剤、例えば蒸留水、が適している。

該二つの溶液は、或る時間、例えば１時間〜１０時間、マグネチックスターラーで攪拌しながら均一化される。その後、第一の溶液はマグネチックスターラーで攪拌しながら第二の溶液に滴下される。混合物は、１〜１０時間の範囲にあってよい或る時間攪拌され、そして揮発性溶剤、すなわち例えばアセトンのような溶剤は、室温で真空下にて蒸発される。そして該溶液は、凍結乾燥に先立ち、例えば蒸留水に対して、６時間〜１週間の範囲にあってよい或る時間、透析される。

以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明する。

以下の実施例において、同時に本明細書を通して、
「Ｐｒ」はプロパルギルを示す。
「ＣＬ」はカプロラクトンを示す。
「εＣＬ」はε−カプロラクトンを示す。
「ＰＣＬ」はポリ（ε−カプロラクトン）を意味する。

「Ｐ」はポリを意味する。
「ｃｏ」はコポリマーを意味する。
「ＶＬ」はバレロラクトンを示す。

実施例１：アジド官能化ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）（即ち、ＤＴＰＡ−ｄｉＮ_３）２の配位子の製造

段階１：１−アジド−３−アミノプロパン１の合成
合成は下記反応スキームに従い行った。

該化合物は、Ｃａｒｂｏｎｉ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．１６，２００７／Ｃａｒｂｏｎｉ，Ｂ．；Ｂｅｎａｎｌｉｌ，Ａ．；Ｖａｕｌｔｉｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８， ３７３６）によって以前に記載された合成に従って得られた。
３−クロロプロピルアミン塩酸塩（４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及び窒化ナトリウム（６ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液（３０ｍＬ）が８０℃で１７時間加熱される。水を蒸発させた後、反応混合物は氷浴中に置かれ、５０ｍＬのジエチルエーテル及び４ｇの水酸化カリウムが添加される。それらの相は分けられる。生成物は２^＊２０ｍＬのジエチルエーテルと共に水相から抽出される。その後有機層は硫酸マグネシウムにより乾燥され、ろ過される。蒸発後、得られたオイルは減圧下で蒸留することにより精製される（２．４６ｇ、収率８０％、無色オイル）。

段階２： ＤＴＰＡ−ｄｉＮ _３ ２の合成
合成は下記反応スキームに従い行われる。

該化合物は、Ｉ． Ｐｅｒｅｚ−Ｂａｅｎａ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｍａｔｅｒ． Ｃｈｅｍ．， ２０１０， ２０， ６９１６−６９２２）によって記載された手順に従い得られた。
ＤＴＰＡ二無水物（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び１−アジド−３−アミノプロパン（０．６１６ｇ、６．２ｍｍｏｌ、２．２当量）は無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）に溶解され、２４時間室温アルゴン下で攪拌される。その後、ＤＭＦは蒸発され、粗生成物は水に回収され、凍結乾燥される。そして白い固体が得られる（１．４８ｇ、収率９５％）。

実施例２：［Ｇｄ（ＤＴＰＡ−ｄｉＮ_３）Ｈ_２Ｏ］錯体 ３の製造
合成は下記反応スキームに従い行われる。

Ｒ＝（ＣＨ_２）_３Ｎ_３

ピリジン（１．４４ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）が配位子２（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の水溶液に添加される。室温で１０分間攪拌後、ＧｄＣｌ_３−６Ｈ_２Ｏ（１．３３ｇ，３．５８ｍｍｏｌ、２当量）が該反応混合物に添加され、４０℃で２４時間攪拌される。水及びピリジンは蒸発され、生成物はキレックス樹脂を通して精製される。遊離Ｇｄの不存在はＭＴＢを用いたテストにより確認される。最後に、該生成物は凍結乾燥され、明るく白い固体の形状で得られる（１．２６ｇ、収率９９％）

実施例３：Ｐ（αＰｒεＣＬ−ｃｏ−εＣＬ）コポリマー５の製造

段階１：α−プロパルギル−ε−カプロラクトン ４の合成
合成は下記反応スキームに従い行われる。

ε−カプロラクトン（εＣＬ）（２．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）が、不活性雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド（１２ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２Ｍ溶液（８０ｍＬ）に、−７８℃下にて滴下される。−７８℃で１時間後、プロパルギルブロミド（２．９２ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）及び、ヘキサメチルホスホルアミド（５ｍＬ）がラクトンエノラートに添加される。−３０℃で３時間後、反応混合物は塩化アンモニウム溶液にて中和される。生成物はジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出され、塩化アンモニウム溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄される。有機相は、硫酸マグネシウムを通して乾燥され、ろ過され、減圧下で蒸発される。生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：７／３、ｖ／ｖ）により精製される。これにより無色の油状物が得られる（２．０１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率：６０％）。

段階２：ポリ（α−プロパルギル−ε−カプロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン）（即ち、Ｐ（αＰｒεＣＬ−ｃｏ−εＣＬ））のバルクでの合成 ５
合成は下記反応スキームに従い行われる。

重合化反応は、アルゴン不活性雰囲気下、従来のシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）技術を使用してバルクで行われた。

Ｐ（αＰｒεＣＬ−ｃｏ−εＣＬ）１０％（即ち、プロパルギル基で官能化されたモノマー単位を、モノマー単位の合計数に対して１０％で含む）の合成のためのプロトコルの実施
εＣＬ（２．６６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、９０当量）、ラクトン ４（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１０当量）、オクタン酸スズ（６６．４ｍｇ、０．１６４ｍｏｌ、０．５当量）及びイソプロパノール（２５μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ、１当量）がシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）に入れられる。該溶液は、凍結と解凍の３サイクルにより脱気される。該反応混合物は１４０℃で３．５時間アルゴン下にて攪拌される。重合化は１Ｎ ＨＣｌ溶液で止められる。該ポリマーはメタノールに沈殿させることにより精製され、ろ過され、真空下で乾燥されて、白色粉末を与える。

下記表は、ポリマー５の数平均分子量及び多分散指数の変化（ＰＬ−ゲル混合Ｃカラム（ポリマーラボラトリーズ製）で、ＴＨＦ溶媒にて、ＣＥＳにより測定された）を、（プロトンＮＭＲにより測定される）官能化度合の関数として示す。

実施例４：ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］官能化コポリマー ６の製造
合成は下記反応スキームに従い行われる。

Ｒ＝（ＣＨ_２）_３Ｎ_３

ポリマー５、錯体３（３当量／αＰｒεＣＬ単位）、及びＣｕＢｒ（２当量／αＰｒεＣＬ単位）が最小量のＤＭＦに溶解される。該溶液は、凍結及び解凍の３サイクルにより脱気される。その後、予めアルゴンでバブリングして脱気されたペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＥＴＡ）（２当量／αＰｒＣＬ単位）が上記媒体に添加される。シュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）が室温で４８時間攪拌される。粗反応生成物がＴＨＦで回収され、蒸留水に対して透析される（孔（ｐｏｒｅ）３５００ ｇ．ｍｏｌ^−１）。
ＴＨＦの蒸発後、ポリマーは真空下で乾燥され、分析される。

ポリマーあたりのガドリニウム重量パーセントの測定：
［Ｇｄ（ＤＴＰＡ−ｄｉＮ_３）Ｈ_２Ｏ］錯体３の構造を考慮すると、これはポリマーのプロパルギル官能化された部分の１または２と反応できる。

下記表において、各錯体が２つのプロパルギル官能化部位と反応しているという前提の基に、ガドリニウムの理論的な重量パーセントが計算された。

下記表はまた、ＩＣＰ−ＭＳ（四極フィルター ＶＧ Ｐｌａｓｍａｑｕａｄ ＩＩ Ｔｕｒｂｏ及びＥｌｅｍｅｎｔ ＸＲを備えるＩＣＰ−ＭＳ、試料は硝酸溶液によって分解され、超純水に取り込まれ、その後、マイクロ噴霧器を用いて流速０．２ｍｌ・ｍｉｎ^−１で導入された）による元素分析によって得られたガドリニウムの重量パーセントを、ポリマーの官能化度合の関数として提供する。

実施例５：ＮＭＲ実験
ＭＲＩにおける ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］ ６の可視化実験に先立ち、ガドリニウムによって周囲のプロトンに引き起こされた摂動の大きさを推定するために^１Ｈ−ＮＭＲ実験が行われた。

実際、ＭＲＩは核磁気共鳴の現象に基づいており、体内にあるたくさんの水はこの技術により最も研究された水素原子を作る。磁場に付され、次いで短時間の無線周波に付されたプロトンは励起され、平衡または緩和への回帰は電磁信号を誘発し、該電磁信号は処理後ＭＲＩ画像を与える。該画像及びコントラストは、主に、プロトン密度：ｐと、二つの緩和成分：縦緩和（Ｔ１）及び横緩和（Ｔ２）との関数である。
これらの３つのパラメーターは主要なものであり、これらは各画素の明るさ（明暗度）（調査された体積要素）及びコントラスト（隣接ボクセルの間での明暗度の違い）を決定する。
ガドリニウムは、全ての常磁性造影剤のように、近接するプロトンの電子磁気モーメントと核磁気モーメントの間で双極子相互作用を誘発する。そのため間接的に攻撃する。ガドリニウムが存在している組織の緩和時間Ｔ１及びＴ２の短縮によって、ガドリニウムはそれらのシグナルの明暗度を変化する。効果Ｔ１は効果Ｔ２よりも際立っており、その為、Ｔ１が生じるシグナルの増加のためにＴ１造影剤、又は陽性造影剤と呼ばれる。

ガドリニウムの重量パーセント１％、２．６％、及び３．５％を有する、さまざまなポリエステルＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］ ６のプロトンの緩和時間、並びに、コントロールＰＣＬ及びプロパルギルＰＣＬ ５のプロトンの緩和時間は、^１Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚを用いて有機溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ_６）中で測定された。

試料はＤＭＳＯ中、１１ｍｇ・ｍＬ^−１の濃度で調製された。分析は８０℃で行われた。緩和時間の測定は、常磁場に付された錯体によるポリマーのプロトンの明確な摂動を示した。ガドリニウムが存在するときに、更にはポリマーがかなりの官能化を有しているならば、全プロトンの緩和時間（Ｔ１）においてかなりの減少がみられる。

ＰＣＬ１：ＰＣＬ
ＰＣＬ２：プロパルギル ＰＣＬ５
ＰＣＬ３：ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］ １％
ＰＣＬ４：ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］ ２．６％
ＰＣＬ５：ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］ ３．５％

プロトンＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、ＰＣＬにおける４タイプのプロトンに相当する。全体的に、プロトンの全てがガドリニウムの存在により影響を受けているとわかることができる。

Ｂｌａｎｑｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（国際特許出願公開２０１１／００４３３２号、引用済）は、５００ｍｓ付近の緩和時間を有したＭＲＩでのポリマーを描いており、そのため、分析されたＰＣＬが、ＭＲＩによって映し出され得るガドリニウムの重量パーセントを含むとみなすことができる。

過度に高いガドリニウムの重量パーセントは、ポリマーのプロトンの絶対的緩和時間を計算するのが難しくなるような摂動を導く。これらの緩和時間の値はそのため、注意して、どちらかというと相対値として使用されるべきである。従って、ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］のプロトンの相対的なＴ１値を表す曲線を構成するならば、比Ｔ１’／Ｔ１（ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］のプロトンのＴ１／ＰＣＬのプロトンのＴ１）における減少はガドリニウム濃度の非線形関数であることが明らかである。今、ＭＲＩ実験の間に使用されたガドリニウムは、それが存在する組織のＴ１を減らすことによって、コントラストを誘導する。そのため、ガドリニウムのある量から開始する、ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］のＭＲＩにおけるシグナルの増加は期待されたものでありしかし先験的であり、そのシグナルはさらに良く（重量パーセント２．６％超）はならないだろう。

添付における図１は、ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］のＴ１値（Ｔ１’／Ｔ１）の相対的変動を、ガドリニウム濃度の関数として示す。

実施例６：ＭＲＩ可視化
合成されたポリマーは、ＭＲＩ試験（７Ｔ）（装置７ＴブルッカーＤＲＸ３００ＳＷＢ撮像装置（ｉｍａｇｅｒ）、「ミニ画像」構成 勾配１４４ｍＴ／ｍを有する、鳥かご共鳴装置３０ｍｍ又は６４ｍｍ；３Ｄスピンエコー系列）に付され、ＭＲＩシグナルを増やすために製造されたＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］の容量を変化させ、ＭＲＩにて最適な可視化を与えるガドリニウムの重要パーセントを決定する。

ガドリニウム３０μｇを含む約１０ｍｇのフィルムが、非修飾ＰＣＬと、１％、２．６％、又は３．５％のガドリニウムを含むＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］とを混合することによって調製された。

ＰＣＬ及びＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］は、フィルムを得るために鋳型に沈着され乾燥される前に、ジクロロメタン／メタノール混合物に溶解された。

試料２は、ＰＣＬと、１％ガドリニウム重量パーセントを有するＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］とを混合して得られた。
試料５は、ＰＣＬと、２．６％ガドリニウム重量パーセントを有するＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］とを混合して得られた。
試料８は、ＰＣＬと、３．５％ガドリニウム重量パーセントを有するＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］とを混合して得られた。

添付における図２は、アガロースゲルに埋め込まれた該３つの試料２、５及び８についてＭＲＩにて得られた結果を示す（装置７ＴブルッカーＤＲＸ３００ＳＷＢ撮像装置（ｉｍａｇｅｒ）、「ミニ画像」構成 勾配１４４ｍＴ／ｍを有する、鳥かご共鳴装置３０ｍｍ又は６４ｍｍ；３Ｄスピンエコー系列）。

該試料ごとの三つの画像は、該試料を含むアガロースゲルの３つの縦断面に対応する。

試験された全てのフィルムはスピンエコーシグナルを増加する。しかし、試料５のシグナルにおいて、より大きな増加がある。これらの結果は、ＮＭＲにて得られた、ガドリニウム２．６％を超えると、プロトン緩和時間にもはやいかなる影響もないことを確認する。ＭＲＩにおいて、この重量パーセントでの、シグナル増加が最適である。

実施例７：ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］ ６のナノ粒子の製造
ＰＣＬと、ガドリニウム０．１％を含有するＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］のナノ粒子を製造するために、二つの溶液が調製される：
−ＰＣＬ４７７．５ｍｇ、ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］２．５ｍｇ、及び、ソルビタン―モノ（９Ｚ）―９−オクタデセン酸（ＳＰＡＮ ８０）１８１．２ｍｇを、アセトン９０ｍＬ中に含む溶液。
−モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＴＷＥＥＮ ８０）３６２．３ｍｇを蒸留水１８１．２ｍＬに含む溶液。

該二つの溶液は３時間マグネチックスターラーにて攪拌され均一にされる。第一の溶液はその後マグネチックスターラーで攪拌されながら第二の溶液中に滴下される。該混合物は３時間攪拌され、次いで室温、真空下にてアセトンが蒸発される。該溶液はその後、凍結乾燥に先だち、２４時間蒸留水に対して透析される。

添付における図３は、得られたナノ粒子の粒径分布を表す。ナノ粒子は、２５℃でＮａｎｏ ＺＳ装置（マルバーン社製）によるＤＬＳ分析によって特徴づけられた（平均直径１７０ｎｍ）。

実施例８：ＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］ ６のナノ粒子の可視化
実施例７で得られたナノ粒子は、装置７ＴブルッカーＢＩＯＳＰＥＣ７０／２０撮像装置（Ｉｍａｇｅｒ）にて可視化された。該ナノ粒子は１％でアガロースゲルに取り込まれた。２Ｄ系列（α＝６０°、ＴＲ／ＴＥ＝１１０／３．２ｍｓ）が実施された。

添付における図４は、アガロースゲルにて可視化されたナノ粒子の凝集を表す（２Ｄ勾配エコー；α＝６０°；ＴＲ／ＴＥ＝１１０／３．２ｍｓ）。

実施例９：安定性の調査
ＰＣＬ及びＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］ ６のフィルムは、いくつかのポリマーを混合し、ジクロロメタンに溶解、そして溶媒の蒸発により製造される。混合は最終的にガドリニウム濃度０．４重量％を得るように行われる。試料１０ｍｇが得られたフィルムから切られ、次いで放出媒体に入れられる。並行して、ガドリニウムを含まないＰＣＬフィルムがネガティブコントロールとして製造される。

ガドリニウムの錯体形成平衡を変更するかもしれない、生物学的濃度で存在するタンパク質及びイオンの存在の影響を評価するために、選ばれた放出媒体は、アルブミン３ｇ及び塩化亜鉛０．２５ｍｇをＰＢＳ １Ｘ（生物学的媒体と等しいｐＨ及びイオン強度を有するリン酸緩衝生理食塩水）７５ｍＬ中に含む。各試料は、１０ｍＬの媒体中に入れられ、次いで３７℃で攪拌される。１ｍＬのアリコートが、１日後、３日後、７日後、１５日後、３０日後、及び９０日後に取られる。各試料を取る際に、フィルムを含む媒体は１ｍＬの新しい媒体を用いて１０ｍＬに調整され、その溶液条件を維持する。

これらの溶液条件は、溶出溶媒の体積が少なくとも飽和体積の３〜１０倍を示す時に得られる（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ７．５、７２１頁、５．１７．１、溶出試験のための提案）。

Ｇｄ^３＋イオンの放出はＩＣＰ−ＭＳ分析により評価される。より優れた精度のため、放出媒体の分析はまた、第二のネガティブコントロールとして実行される。

添付における図５は、ＰＣＬ及び０．４重量％のガドリニウムを含むＰＣＬ−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］のフィルムについて、ガドリニウムイオンの放出を時間関数として与える曲線を示す。ＰＢＳコントロールと印した曲線は、（コントロールである）放出媒体を含むフィルムについて、ガドリニウムイオンの放出を時間関数として示す。

図５におけるグラフは従って、ガドリニウム含有フィルムが、経時で、ガドリニウムを含有しないフィルム（ＰＣＬフィルム及びＰＢＳフィルム）よりも多いガドリニウムを放出していないことを示す。この結果によれば、該フィルムは放出媒体にて安定である。

実施例１０：６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミド酸ベンジル モノマー（５−Ｚ−アミノ−δ−バレロラクトン ＝５−ＮＨＺ−δ−ＶＬ） （９）の合成

ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート （８）の合成

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸（ＺＧｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯＨ） （７）のγ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの主鎖の酸の選択的還元が、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）との反応による活性化エステル型中間体の形成によって行われる。典型的には、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．１７ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（２．８７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液が、化合物７（２．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ懸濁液に、室温でゆっくり添加される。１０分間攪拌後、ＮａＢＨ_４（１．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）が反応混合物にゆっくり添加され、次いで反応は室温で２時間攪拌される。得られた混合物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈され、次いでＨＣｌの５％溶液で洗われ（５×１００ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗われ（３×１００ｍＬ）、その後ＮａＣｌ飽和溶液で洗われる（３×１００ｍＬ）。有機相はＭｇＳＯ_４で乾燥され、溶媒の蒸発により濃縮され、透明油を得る。最終精製は、ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として用いて、次いで酢酸エチルを用いて、フラッシュカラムにより行われる（収率９０％）。

ｂ）６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミド酸ベンジル（９）の合成

ｔｅｒｔ−ブチル基の除去及びそれにより形成される中間体の分子内環化による二つの同時工程にて、化合物８のラクトン化が行われる。典型的には、化合物８（２ｇ）が、トリフロロ酢酸（１０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）の混合物に溶解され、次いで室温で３時間攪拌される。反応後、冷水（８０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）が添加される。有機相は水洗され（５×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、ろ過され、蒸発により濃縮される。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（５：５）溶出液を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製が、白い結晶状態であり、最小純度９８％を有する化合物９（０．８５ｇ、収率５５％）を与える。
Ｔｍ＝６５°Ｃ（ＤＳＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ６０００ 熱分析計）。

実施例１１：ポリ（５−ＮＨ_３ ^＋−δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン） （１１）の合成

１）ポリ（５−Ｚ−アミノ−δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、すなわちＰ（５−ＮＨＺ−δ−ＶＬ−ｃｏ−ε−ＣＬ） （１０）の合成

典型的には、化合物９（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び、ε−ＣＬ（１１．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が不活性大気下にてシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）に入れられる。触媒（Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２、５ｍｏｌ％）及び開始剤（ベンジルアルコール（ＢｚＯＨ）、ＴＨＦに２．６Ｍ、０．５ｍｏｌ％）がセプタム（ｓｅｐｔｕｍ）を介して添加される。反応は不活性大気下１１０℃で２４時間行われる。反応は、その後ＴＨＦ３ｍＬの添加により、次いで冷メタノール中での沈殿により止められる。得られたポリマーは、濾過され、乾燥される。コポリエステルのコモノマー比率は、^１Ｈ−ＮＭＲにて、４．９５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ，９，ＮＨＺＶＬ）、及び４．００ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ_２−ＣＨ_２，ε−ＣＬ）及び（ｍ，１Ｈａ，ＣＨ_２−Ｏ，ＮＨＺＶＬ）にある特有シグナルの強度を比較することで決定される。

２）ポリ（５−ＮＨ_３ ^＋−δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、すなわち、Ｐ（５−ＮＨ_３ ^＋−δ−ＶＬ−ｃｏ−ε−ＣＬ） （１１）の合成

アミン官能基は酸媒体中にて脱保護され、アンモニウム側基を有する対応ポリマーを生じさせる。典型的には、臭化水素酸（保護基あたり３当量）の酢酸溶液（３３ｗｔ％）が、ジクロロメタン中、撹拌しながらコポリマーの懸濁液にゆっくり添加され、脱保護される（１０％、ｗ：ｖ）。脱保護は室温にて行われ、２０分後に止められる。反応混合物は沈殿され、ジエチルエーテル及び水で洗い、余分な塩を除去する。

実施例１２：ポリ（５−ＤＴＰＡ−δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン）（Ｐ（ＤＴＰＡ−ＶＬ−ｃｏ−ＣＬ）） （１２）の合成

予め無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解されたＤＴＰＡ二無水物（５ｍｇ、４．１４×１０^−３ｍｏｌ）が、Ｐ（５−ＮＨ_３ ^＋−δ−ＶＬ−ｃｏ−ε−ＣＬ） １１（２５ｍｇ、１．０５×１０^−５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、トリエチルアミン（６μＬ、３．１７×１０^−５ｍｏｌ）の存在下、添加される。反応混合物は、室温で２４時間撹拌される。ＤＭＦを蒸発させた後、ポリマーはメタノールにて沈殿され、分析前に乾燥される。

ポリマー１１、１２及び、無水フタル酸（ＵＶマーカー）に結合されたポリマー１１の、積層されたクロマトグラムは（ＣＥＳ、ＴＨＦ、屈折率及びＵＶ二重検出）、コポリマーにおけるＤＴＰＡのグラフトを確認する（添付における図６は、サイズ排除クロマトグラフィによる該分析から得られたグラフを示している）。

^１Ｈ−ＮＭＲにて決定された官能化度合は５％である。実施例４と対比して、各ＤＴＰＡ二無水物は一つのアミン基とここで反応してアミド結合を形成する。

実施例１３：ガドリニウムと化合物１２の錯体化

コポリマー１２（３０ｍｇ、１．１５×１０^−５ｍｏｌ）は、最少量のＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解される。ＧｄＣｌ_３−６Ｈ_２Ｏ（８．４ｍｇ、２．５×１０^−５ｍｏｌ）が次いで該媒体に添加される。４日後、室温にて撹拌しながら、該錯体化されたポリマーはメタノールに対し透析されることによって精製される。
ＩＣＰ−ＭＳによって測定された化合物１３のガドリニウム重量パーセント：２％
予期される実験式に対するガドリニウムの百分率として計算された、ガドリニウム重量パーセント：５．７％

実施例１４：Ｐ［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）／ＶＬ−ｃｏ−ＣＬ］ １３の視認性
ＰＣＬ及びＰ［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）／ＶＬ−ｃｏ−ＣＬ］ １３のフィルムは、いくつかのポリマーを混合し、ジクロロメタンに溶解し、及びそして溶媒を蒸発することにより製造された。混合は、最終ガドリニウム濃度１ｗｔ％を得るように行われる。該フィルムの可視化は、装置７ＴブルッカーＢＩＯＳＰＥＣ７０／２０撮像装置（Ｉｍａｇｅｒ）にて行われ、１％でアガロースゲルに取り込まれる。２Ｄ系列（α＝６０°、ＴＲ／ＴＥ＝１１０／３．２ｍｓ）、エコー勾配の３Ｄエコー（３つの重量、α＝７５°、３０°、及び１５°）、及び、ＲＡＲＥ（緩和促進を用いる高速収集）が行われた。

添付において図７は、映像の３Ｄ再現から得られた二つのプレート（ａ及びｂ）を示す。

添付において図８は、可視化された物体が鋳型の形に対応する皿の形状にあることを示す。可視化された物体は鋳型の形状をしているため、これはＰＣＬ及びＰ［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）／ＶＬ−ｃｏ−ＣＬ］がジクロロメタンに可溶であることを証明する。この実験は、熱可塑性ポリマーを本発明にて使用する利点を示す。実際、疎水性溶剤におけるこれらの溶解性は、溶剤への単純な溶解により、次いで溶剤の蒸発により、物質を塗布することを可能にする。

実施例１５：ポリ（メチルアクリレート−ｃｏ−プロパルギル−アクリレート）の合成

ａ）コポリマーＰ（ＭＡ−ｃｏ−ＰＡ）５％の調製（すなわち、プロパルギル基で官能化されたアクリレートモノマー単位を、アクリレートモノマー単位の合計数に対して５％含む）
メチルアクリレートＭＡ（５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、９５当量）、プロパルギルアクリレートＰＡ（０．３３７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５当量）、ＡＩＢＮ（１０ｍｇ、６４．９×１０^−３ｍｍｏｌ、０．２％ｗｔ）、及びトルエン（２０ｍＬ）がシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）に入れられる。溶液は、凍結と解凍を３サイクル繰り返して脱気される。反応混合物は、アルゴン下、６５℃で４時間撹拌される。ポリマーはヘプタンにて沈殿させ、濾過され、及び真空下で乾燥されることにより精製され、無色の固体を与える。

ｂ）官能化されたポリ（メチルアクリレート）Ｐ（ＭＡ−ｃｏ−ＰＡ）−［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）］の合成
コポリマーＰ（ＭＡ−ｃｏ−ＰＡ）を５％で、錯体３（３当量／プロパルギルアクリレートモノマー単位）、ＣｕＢｒ（２当量／プロパルギルアクリレートモノマー単位）、及び最少量のＤＭＦが、磁器棒を備えるシュレンクチューブに入れられる。溶媒は凍結及び乾燥の３サイクルにより脱気される。次いで、予めアルゴンガスをバブリングすることで脱気されたペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＥＴＡ）（２当量／プロパルギルアクリレートモノマー単位）が反応混合物に添加される。シュレンクは、室温で４８時間撹拌される。反応粗生成物がＴＨＦ中に取り出され、蒸留水に対して透析される（穴（ｐｏｒｅ）６０００〜８０００ｇ・ｍｏｌ^−１）。
溶媒の蒸発後、ポリマーは真空下で乾燥され、分析される。

Claims (17)

1. 疎水性熱可塑性コポリマーにおいて、特には、医療用デバイスを、特には移植可能である医療用デバイスを、製造及び／又はコーティングするのに有用である疎水性熱可塑性コポリマーにおいて、該コポリマーは共重合によって得られることを特徴とし、及び、該コポリマーは少なくとも１の第一のモノマー単位及び少なくとも１の第二のモノマー単位を含み、該第二のモノマー単位に、常磁性イオンと錯体化しうる常磁性イオンキレート化配位子、又は、該常磁性イオンと錯体化された常磁性イオンキレート化配位子がグラフトされており、該第二のモノマー単位は、該常磁性イオンと錯体化されるときに磁気共鳴画像において該コポリマーが見えるように十分な量でグラフト化されており、前記グラフトはアミド化、エステル化、又はクリックケミストリーによって与えられ、官能化度合が、０．０１〜１０％であることを特徴とする、前記コポリマー。
2. 第一のモノマー単位が生物学的安定なホモポリマーを製造するのに有用なモノマーから選択されることを特徴とし、特には、
   ・ポリオレフィンの製造に有用であるモノマー
   ・フルオロポリマーの製造に有用であるモノマー
   ・アクリル樹脂の製造に有用であるモノマー
   ・半芳香族ポリエステルの製造に有用であるモノマー
   ・ポリウレタン（ＰＵＲ）の製造に有用であるモノマー、及び
   ・シリコーンの製造に有用であるモノマー
   から選ばれ得る、
   または、生体吸収性ホモポリマーの製造に有用であるモノマーから選ばれることを特徴とし、特にはポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（β‐ヒドロキシ酸）、ポリ（γ−ヒドロキシ酸）、ポリ（ε−ヒドロキシ酸）、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、またはそうでなければポリ（ｐａｒａ−ジオキサン）のような脂肪族ポリエステルから選ばれ得る、請求項１に記載のコポリマー
3. 第二のモノマー単位が、保護された又は保護されていない、アジド基、アルキン基、ニトリル基、カルボン酸基、エステル基、酸無水物基、酸ハロゲン化物基、アミド基、イソ（チオ）シアネート基、エポキシド基、チオール基、アミン基、アジリジン基、ケトン基、アルデヒド基、ジエン基、アルケン基、またはそうでなければヒドロキシル基で官能化されている、請求項１または２記載のコポリマー。
4. 前記コポリマーが、下記コポリマー：
   カプロラクトン（ＣＬ）とプロパルギルカプロラクトン（ＣＬ−プロパルギル、即ちＰｒ−ＣＬ）のランダムコポリマー、
   カプロラクトン（ＣＬ）とプロパルギルカプロラクトン（ＣＬ−プロパルギル、即ちＰｒ−ＣＬ）のブロックコポリマー、
   カプロラクトン（ＣＬ）と５−ＮＨ_３ ^＋−δ−バレロラクトン（５−ＮＨ_３ ^＋−δ−ＶＬ）のランダムコポリマー、またはそうでなければ、
   カプロラクトン（ＣＬ）と５−ＮＨ_３ ^＋−δ−バレロラクトン（５−ＮＨ_３ ^＋−δ−ＶＬ）のブロックコポリマー
   から選ばれるコポリマーから得られることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載のコポリマー。
5. 前記コポリマーが、次のポリマーブロック：ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、またはポロキサマーから選ばれる、少なくとも１の追加ブロックを有する、請求項１〜４のいずれか１項記載のコポリマー。
6. 生体吸収性である、請求項１〜５のいずれか１項記載のコポリマー。
7. グラフト化が、トリアゾール、テトラゾール、カルバメート、尿素、及びチオエーテルから選ばれる連結基によってもたらされる、請求項１〜６のいずれか１項記載のコポリマー。
8. 常磁性イオンの錯体が、少なくとも１のカルボン酸基を有するキレート化配位子を含み、及び、特には、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、テトラアザシクロドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）、及びテトラアザシクロテトラデカン四酢酸（ＴＥＴＡ）から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコポリマー。
9. 官能化度合が、０．１〜５％であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコポリマー。
10. 請求項１〜９のいずれか１項記載のコポリマーの製造方法であって、
    （ｉ）少なくとも１の第一のモノマー単位、及び、常磁性イオンの錯体と又は該常磁性イオンと錯体化しうる常磁性イオンキレート化配位子との結合、特には安定的な結合を形成できる官能基を有する少なくとも１の第二のモノマー単位を含むコポリマーを製造する少なくとも１の段階、及び
    （ｉｉ）前記第二のモノマー単位に、常磁性イオンの錯体又は該常磁性イオンと錯体化しうる常磁性イオンキレート化配位子をグラフト化する少なくとも１の段階、
    を含む前記方法。
11. 磁気共鳴画像において検出可能であり、特に移植可能である、医療用デバイスにおいて、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコポリマーをそのバルク中に及び／又はコーティングとして及び／又はマーキングとして含む、前記医療用デバイス。
12. 磁気共鳴画像において検出可能であり、特に移植可能である、医療用デバイスを製造する方法において、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコポリマーを含む溶液にて、特に浸漬すること又は噴霧することにより、該コポリマーでコーティングする少なくとも１の段階を含むことを特徴とする、前記方法。
13. 請求項１〜９のいずれか１項に記載のコポリマーを、特に医療用デバイスの目標領域の上へ、特に該物質の表面上に、付着させる少なくとも１の段階を含むことを特徴とする、医療用デバイスの印づけの方法。
14. 下記式（Ａ）または下記式（Ｂ）の化合物
    

    

    式中、
    Ｍは−（ＣＨＲ）_ｘ−または−（ＣＨ_２−ＣＨＲ−Ｏ）_ｙの基を表し、ｘ及びｙは独立に、ｘは１〜１８の整数であり、ｙは１〜１０００の整数であり、
    Ｙは無水物基と反応することができる官能基であり、例えば、水酸基、アミン基、またはチオール基であり、
    Ｒは、（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル基又は水素原子であり、
    特には、該化合物は常磁性イオンの錯体化剤として有用である。
15. 式（Ａ）から生成される下記式（Ａ’）の錯体
    

    

    及び、
    式（Ｂ）から生成される下記式（Ｂ’）の錯体
    

    

    上記式中、Ｍ及びＹは請求項１４にて定義した通りであり、ＰＡは常磁性イオン、特にはガドリニウムである。
16. １ｎｍ〜１０００μｍの範囲にある平均粒径を有する、請求項１〜９のいずれか１項記載のコポリマーの少なくとも１を含む粒子。
17. ２０ｎｍ〜２５０μｍの範囲にある平均粒径を有する、請求項１〜９のいずれか１項記載のコポリマーの少なくとも１を含む粒子。

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