JP6233855B2 - 殺虫剤としての置換されたアジン類 - Google Patents

Description

（本発明の分野）
本発明は、新規ピリジニルまたはピリミジニル化合物、その製造方法、動物、特に生産性が高い家畜および飼育動物の体内および体表の内部寄生虫を駆除する際のその使用、ならびにさらに１以上のこれらの化合物を含有する殺害虫用組成物に関する。

（本発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
Ｚ_１およびＺ_２の一つはＮであり、もう一方はＮまたはＣＲ_１’’であり；
Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１’’は、各々他方とは独立してＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、ＳＦ_５、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノあるいはベンジルスルホニルアミノであり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、各々他方とは独立しており、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、ＳＦ_５、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニルならびにハロジオキソリルからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる置換基により置換されているフェニル；あるいは
（ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含むＣ_５−Ｃ_６−ヘテロアリールであり、これらはさらに置換されないか、またはさらにハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、ＳＦ_５、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルおよびハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニルからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる置換基により置換されている；
Ｌ_１は、下記式：

（ＩＩａ）、

（ＩＩｂ）

（ＩＩｃ）、または

＊−Ｘ_２（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ_３（ＣＨ_２）_ｍ−Ｘ_３−＊＊
（ＩＩｄ）
の二官能性リンカーの基であるか；あるいは

Ｌ_２は、下記式：

（ＩＩＩａ）、

（ＩＩＩｂ）、

（ＩＩＩｃ）、

＊＊−Ｘ_５−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｂ_３−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ_６−＊

（ＩＩＩｄ）、または

（ＩＩＩｅ）
の二官能性リンカーの基であり；
ＡおよびＢは、各々独立して、２つのＮ原子を含んでいるＣ_３−Ｃ_８−ヘテロ−シクロアルキレンまたはＣ_５−Ｃ_１０−ヘテロ−ビシクロアルキレンであり、これらの各々は置換されないか、またはＣ_１−Ｃ_２−アルキルにより置換されている；
Ａ_１、Ａ_２、Ｂ_１およびＢ_２は、各々独立して、Ｎ原子を各々含むＣ_３−Ｃ_８−ヘテロ−シクロアルキレンであり；
Ａ_３およびＢ_３は、各々独立して、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキレン、Ｃ_５−Ｃ_１０−ビシクロアルキレンまたはＣ_５−Ｃ_１０−トリシクロアルキレンであり、ここで前記シクロアルキレン、ビシクロアルキレンまたはトリシクロアルキレンは、各々置換されていないか、またはＣ_１−Ｃ_２−アルキルにより置換されている；
Ｂ_４は、Ｎ原子およびさらなるヘテロ原子Ｘ_７を含むＣ_３−Ｃ_８−ヘテロ−シクロアルキレンであり；
Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５は、各々独立してＯまたはＮＲであり；
Ｘ_２、Ｘ_６およびＸ_７は、各々独立してＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）またはＮ（Ｒ）であり；
Ｙ、Ｙ’およびＹ’’は、各々独立してＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）またはＮＲであり；
Ｒは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
ｍおよびｎは、各々他方とは独立して、整数０、１または２であり；ならびに、
ｐ、ｐ’、ｐ’’、ｑ、ｑ’’およびｔは、各々他方とは独立して、整数０または１である］
の新規化合物、またはその生理学的に許容し得る塩に関する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、ならびに界面活性剤、固体希釈剤および液体希釈剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる成分を含む組成物も提供する。

一実施態様において、本発明は、生物学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、ならびに界面活性剤、固体希釈剤および液体希釈剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる成分を含む、寄生生物、特に内部寄生虫を駆除する組成物も提供するものであり、該組成物は、生物学上有効な量の少なくとも１つのさらなる生物学的に有効な化合物または剤を所望によりさらに含む。

（発明の詳細な説明）
上記引用文献において、単独で、または化合物名の中（例えば、“アルキルチオ”または“ハロアルキル”など）のいずれかで使用される用語“アルキル”には、直鎖または分枝アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは異なるブチル、ペンチルまたはヘキシルアイソマーが挙げられる。

“アルコキシ”には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシならびに異なるブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシアイソマーが挙げられる。“アルキルチオ”には、分枝または直鎖アルキルチオ部分、例えば、メチルチオ、エチルチオ、および異なるプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオアイソマーが挙げられる。

“アルキルスルフィニル”には、アルキルスルフィニル基の双方の鏡像異性体を包含する。“アルキルスルフィニル”の例には、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）−、（ＣＨ_３）_２ＣＨＳ（Ｏ）−および異なるブチルスルフィニルアイソマーが挙げられる。

“アルキルスルホニル”の例には、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２−、（ＣＨ_３）_２ＣＨＳ（Ｏ）_２−および異なるブチルスルホニルアイソマーが挙げられる。

“Ｎ−アルキルアミノ”、“Ｎ,Ｎ−ジ−アルキルアミノ”などは、上記例と同様に規定される。

“シクロアルキレン”には、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、特にシクロペンチレン、シクロへキシレンが挙げられる。

本発明に関する適切なビシクロアルキレンおよびトリシクロアルキレン基の例は、下記である：

（式中、ｒおよびｓは、各々他方とは独立して、整数０、１または２である）。

好ましいビシクロアルキレン基の例には、スピロ−Ｃ_７−Ｃ_１２−アルキレン、例えばスピロ−［３.３］ヘプチレン、スピロ−［３.４］オクチレンまたはスピロ−［４.４］ノニレン基が挙げられる。

１または２個のヘテロ原子を含むビシクロ脂肪族基の例には、式：

（ここで、ｒおよびｓは、各々他方とは独立して、整数０、１または２である）の基が挙げられる。好ましいヘテロビシクロアルキレン基の例は、スピロ−ジアザ−Ｃ_５−Ｃ_１０−アルキレン、例えば、１,６−または２,６−ジアザスピロ−［３.３］ヘプチレン、１,６−または２,６−ジアザスピロ−［３.４］オクチレンあるいは１,７−または２,７−ジアザスピロ−［４.４］ノニレンである。

用語“ヘテロアリール”とは、環の中の環骨格を形成する少なくとも１つの原子が炭素ではない（例えば、窒素、酸素または硫黄である）環を表す。典型的には、複素環式環は、４個以下の窒素、２個以下の酸素、ならびに２個以下の硫黄を含有する。別段の記載がなければ、複素環式環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり得る。完全不飽和の複素環式環がヒュッケル則を満たす場合に、該環はまた“ヘテロ芳香環”、“芳香族複素環式環”とも呼ばれる。別段の記載がなければ、複素環式環および環系は、該炭素または窒素に対して水素の置換により、あらゆる利用可能な炭素または窒素と結合され得る。

適切なヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジル、ｓ−チアジニル、１,２,４−チアジニル、チエニル、フラニル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリル、好ましくはピリジル、ピリミジル、ピリル、イミダゾリルまたはチアゾリル、特に２−、３−または４−ピリジルである。

用語“ハロゲン”、単独または化合物中の用語、例えば“ハロアルキル”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。また、使用される化合物中の用語、例えば“ハロアルキル”、該アルキルは、同一または異なっていてもよいハロゲン原子により部分的または完全に置換されていてもよい。“ハロアルキル”の例には、Ｆ_３Ｃ−、ＣｌＣＨ_２−、ＣＦ_３ＣＨ_２−およびＣＦ_３ＣＣｌ_２−が挙げられる。用語“ハロシクロアルキル”、“ハロアルコキシ”、“ハロアルキルチオ”などは、用語“ハロアルキル”と同様に定義される。“ハロアルコキシ”の例には、ＣＦ_３Ｏ−、ＣＣｌ_３ＣＨ_２Ｏ−、ＨＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−およびＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ−が挙げられる。“ハロアルキルチオ”の例には、ＣＣｌ_３Ｓ−、ＣＦ_３Ｓ−、ＣＣｌ_３ＣＨ_２Ｓ−およびＣｌＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−が挙げられる。“ハロアルキルスルフィニル”の例には、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）−、ＣＣｌ_３Ｓ（Ｏ）−、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）−およびＣＦ_３ＣＦ_２Ｓ（Ｏ）−が挙げられる。“ハロアルキルスルホニル”の例には、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＣｌ_３Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２−およびＣＦ_３ＣＦ_２Ｓ（Ｏ）_２−が挙げられる。

置換基における炭素原子の全数は、“Ｃ_ｉ−Ｃ_ｊ”（式中、ｉおよびｊは整数である）接頭辞により示される。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルは、メチルスルホニルからブチルスルホニルを表す；Ｃ_２−アルコキシアルキルはＣＨ_３ＯＣＨ_２を表す；Ｃ_３−アルコキシアルキルは、例えば、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＣＨ_３）、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２を表す；ならびに、Ｃ_４−アルコキシアルキルは、全数４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されたアルキル基の種々のアイソマーを表し、この例としてＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２およびＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。

化合物が１を超えうる置換基の数を示す下付き文字が記載された置換基により置換される場合に、該置換基（それらが１を超える場合）は、定義される置換基の群から独立して選択される（例えば（Ｒ_２）_ｎにおいてｎが１または２である）。

“芳香族”とは、環原子の各々が主に同一平面に存在しており、かつ環の平面に対して垂直方向にｓｐ軌道を有しており、この中の（４ｎ＋２）π電子（式中、ｎは正の整数である）は、環に関連しており、ヒュッケル則と一致することを示す。

式（Ｉ）の化合物において、Ｚ_１は、好ましくはＮである。Ｚ_２は、好ましくはＮまたはＣＨであり、特にＮである。好ましい一実施態様によれば、Ｚ_１およびＺ_２は各々Ｎである。さらに好ましい実施態様によれば、Ｚ_１はＮであり、かつＺ_２はＣＨである。

Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１’’は、各々独立して、好ましくはＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、アミノまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、より好ましくはＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルチオまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルアミノであり、特にＨまたはメチルである。Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１’’は、各々他方とは独立して、より好ましくはＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルチオまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルアミノである。最も好ましくは、２つのＲ_１、Ｒ_１’およびＲ_１’’がＨであり、もう一方が好ましいものを含めた上記のような意味の一つを有している。特に、Ｒ_１およびＲ_１’’は各々Ｈであり、Ｒ_１’はＨまたはメチル、特にＨである。

フェニルとしてのＡｒ_１は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシルからなる群から選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換されるフェニルである。特に好ましいフェニル基Ａｒ_１は、ハロゲンおよびＣ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、特に塩素、フッ素またはＣＦ_３からなる群から選択される１または２個の同一または異なる基により置換されているフェニルである。特に好ましいフェニル基Ａｒ_１は、ＣＦ_３、特に４−ＣＦ_３−フェニルにより一置換されたフェニルである。

好ましいヘテロアリール基Ａｒ_１またはＡｒ_２は、２−、３−または４−ピリジル、あるいは２−または３−チオフェニル基であり、これは各々置換されていないか、または、例えばメチル、エチル、ハロゲン、ＣＦ_３またはカルボキシにより置換されている。

フェニルとしてのＡｒ_２は、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、アミノ、Ｎ−モノ−およびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノスルホニルならびにＣ_１−Ｃ_２−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換されるフェニルである。さらにより好ましいフェニル基Ａｒ_２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、アミノおよびＣ_１−Ｃ_２−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される１または２個の同一または異なる基により置換されているフェニルである。特に好ましいフェニル基のＡｒ_２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシルまたはＣ_１−Ｃ_２−ハロアルキルチオからなる群から選択される１または２個の同一または異なる基により置換されているフェニルである。特に好ましいフェニル基のＡｒ_２は、フッ素、シアノ、ニトロおよびＣＦ_３からなる群から選択される１または２個の同一または異なる基により置換されているフェニルである。特に好ましい基Ａｒ_２の例には、４−ニトロ−３−ＣＦ_３−フェニル、４−シアノ−３−ＣＦ_３−フェニル、３,４−ジ−ＣＦ_３−フェニル、４−ＣＦ_３−３−フルオロフェニル、３−ＣＦ_３−４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、３−および４−ＣＦ_３−フェニル、４−シアノフェニル、４−ＯＣＦ_３−フェニルならびに４−ＳＣＦ_３−フェニル、特に４−ニトロ−３−ＣＦ_３−フェニルが挙げられる。

基Ｌ_１およびＬ_２は、同一または異なっていてもよい、特に異なっていてもよい。

基Ｌ_１に関して、以下の好ましい基が適用される：
（ｉ）Ｘ_１は、好ましくはＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル）またはＯ、特にＮＨまたはＮ（ＣＨ_３）、特にＮＨであり、
（ｉｉ）ｐ、ｐ’およびｐ’’は、各々独立して好ましくは０であり、
（ｉｖ）ｍおよびｎは、各々好ましくは０であり、
（ｖ）可変基Ａは、好ましくは非置換のヘテロ−シクロアルキレンまたはヘテロ−ビシクロアルキレン基であり、特にＣ_３−Ｃ_６−ヘテロ−シクロアルキレンまたはＣ_５−Ｃ_８−ヘテロ−ビシクロアルキレン（各々２つのＮ原子を含む）である。
Ａは、より好ましくは、下記の基：

（式中、ｓおよびｒは、各々独立して、整数１または２であり、ｒ’は、整数０、１または２であり；上記式において、ｓおよびｒの一つが好ましくは１であり、もう一方が１または２であり、ｒ’は好ましくは１または２、特に１である。特に好ましい基Ａは、

基（ピペラジン１,４−ジイル）である。

（ｖｉ）好ましい基のＡ_１は、式

（式中、ｓ’は、整数０、１または２であり、特に１または２である）
である。例は、基

である。
（ｖｉｉ）好ましい基Ａ_２は、式：

（式中、ｓ’は整数０、１または２である）。例は、基

であり、特に基

である。
（ｖｉｉｉ）好ましい基Ａ_３は、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキレンまたはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキレン基、特に１,２−エチレン、１,２−または１,３−プロピレン、１,３−または１,４−ブチレンあるいはＣ_５−Ｃ_６−シクロアルキレンである。

好ましくは、Ｌ_１は、式：

（ＩＩａ’）、

（ＩＩａ’’）、

（ＩＩｂ’）、

（ＩＩｃ’）、または
＊−Ｘ_２−Ａ_３−Ｘ_３−＊＊ （ＩＩｄ’）

［式中、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、各々独立してＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル）またはＯ、特に各々ＮＨまたはＮ（ＣＨ_３）であり、Ｙは−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ_２）−であり、特に−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ_２）−であり、ｐ’’は０または１であり、ｒ’は０、１または２であり、ｒおよびｓは、各々独立して１または２であり、ｓ’は整数０、１または２であり；ならびにＡ_３は、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキレンまたはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキレンである］
の基である。

さらにより好ましくは、Ｌ_１は、上記式（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩｃ’）または（ＩＩｄ’）の基であり、式中ｓおよびｒの一つは１であり、もう一方が１または２であり、ｒ’は０または１であり、ｓ’は１または２であり、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、各々ＮＨであり、ｐ’’は０であり、Ａ_４はＣ_２−Ｃ_４−アルキレンまたはＣ_５−Ｃ_６−シクロアルキレンである。

特定の基Ｌ_１の例は、

である。

特に好ましい基Ｌ_１は、

である。

基Ｌ_２に関して、以下の好ましいものが適用される：
（ｉ）Ｘ_４、Ｘ_５およびＸ_７は、各々独立して、好ましくはＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル）またはＯであり、好ましくはＮＨまたはＯであり、特に各々Ｏである。
（ｉｉ）Ｘ_６は、好ましくはＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル）またはＯ、特にＮＨまたはＯであり、特にＮＨである。
（ｉｉｉ）ｑは、好ましくは０である。ｑ’’は、好ましくは１である。ｔは、０または１であり、特に０である。
（ｉｖ）ｍおよびｎは、各々好ましくは０である。
（ｖ）Ｙは好ましくはメチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ_２）−であり、特にメチレンまたは−Ｃ（Ｏ）−である；Ｙ’は、好ましくはＣ（Ｏ）である；Ｙ’’は好ましくはメチレンである。
（ｖｉ）Ｂは、好ましくは非置換ヘテロ−シクロアルキレンまたはヘテロ−ビシクロアルキレン基であり、特にＣ_３−Ｃ_６−ヘテロ−シクロアルキレン、特にＣ_３−Ｃ_４−ヘテロ−シクロアルキレン（２つのＮ原子を含む）である。特に好ましい基Ｂは、式：

（式中、ｒ’’は、０または１である）の基である。
（ｖｉｉ）好ましい基Ｂ_１は、式：

（式中、ｓ’’は整数０、１または２である）である。例は、基：

である。特に、基

である。
（ｖｉｉｉ）好ましい基Ｂ_２は、式：

（式中、ｓ’は、整数０、１または２であり、特に１または２である）である。例は、基

または

である。
（ｉｘ）好ましい基Ｂ_３は、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキレンまたはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキレン基であり、特にＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキレンである。特に好ましい基Ｂ_４は、

または

である。

（ｘ）好ましい基Ｂ_４は、ヘテロ−Ｃ_３−Ｃ_４−シクロアルキレン基であり、より好ましくはヘテロ原子Ｘ_５およびＸ_６を含むヘテロ−Ｃ_３−Ｃ_４−シクロアルキレン基であって、ここでＸ_５およびＸ_６、各々独立してＯまたはＮＨである。特に好ましい基Ｂ_４は、

である。

Ｌ_２は、好ましくは、式：

（ＩＩＩｂ’）、

（ＩＩＩＩｃ’）、

（ＩＩＩｄ＊）、または

（ＩＩＩｅ’）
（式中、Ｙは、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ｔは、０または１であり、そしてＸ_５およびＸ_６は、各々独立してＯまたはＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル）である）
の基である。

Ｌ_２は、さらにより好ましくは、
式：

（式中、Ｙは、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ｔは、０または１であり、そしてＸ_４、Ｘ_５およびＸ_６は、各々独立してＯまたはＮＨまたはＮ（ＣＨ_３）である）
の基である。

Ｌ_２は、特に好ましくは、上記式（ＩＩＩｂ＊＊）または（ＩＩＩｄ＊＊）の基である；特に好ましいものは、式（ＩＩＩｂ＊＊）または（ＩＩＩｄ＊＊）の基であり、式中Ｙは、−ＣＨ_２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ｔは、０または１、特に０であり、Ｘ_５はＯであり、Ｘ_６はＮＨまたはＯ、特にＮＨである。

特定の基Ｌ_２の例示は、

である。

特に好ましい基Ｌ_２の例は、

である。

上記の基Ｌ_２において、シクロへキシレン基の場合において、trans-立体配置が一般的に好ましい。

本発明の好ましい実施態様は、式：

（Ｉａ）
［式中、Ｒ_１およびＲ_１’の一つは、Ｈであり、もう一方はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオあるいはアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノであり；
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、各々他方とは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、ＳＦ_５、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニルあるいはハロジオキソリルであり；ここで、ｘまたはｙが２または３であるならば、２つまたは３つのＲ_２またはＲ_３基は各々同一または異なっていてもよく；
Ｌ_１は、式：

であり、

Ｌ_２は、式：

であり；
Ｙは、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５およびＸ_６は、各々独立してＯ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル）であり；
ｒ’は、０、１または２であり、ｒおよびｓは、各々独立して１または２であり、ｓ’は各々独立して整数０、１または２であり；ｐ’’は０または１であり；ｔは０または１である；そして
Ａ_３は、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキレンまたはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキレンである］
の化合物、またはその生理学的に許容し得る塩に関する。

本発明の特に好ましい実施態様は、上記式（Ｉａ）：
［Ｒ_１はＨであり、Ｒ_１’はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、あるいはアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、特にＨまたはメチルであり；
ｘおよびｙは、各々他方とは独立して１または２であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、各々他方とは独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノスルホニルあるいはＣ_１−Ｃ_２−アルキルアミノスルホニルであり；式中、ｘまたはｙが２であるならば、この２つの基Ｒ_２またはＲ_３は、各々同一または異なっていてもよい；
Ｌ_１は、基

または

であり;そして
Ｌ_２は、基

、

、

、または

であり］
の化合物、またはその生理学的に許容し得る塩に関する。

本発明の特に好ましい実施態様は、上記式（Ｉａ）：
（式中、Ｒ_１はＨであり、Ｒ_１’はＨまたはメチルであり；
ｘは、１または２、特に１であり、ｙは、１または２、特に２であり；
Ｒ_２は、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、特にＣＦ_３であり；
Ｒ_３は、フッ素、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３であり、特にニトロまたはＣＦ_３であり；
（式中、ｘまたはｙが２であるならば、この２つの基Ｒ_２またはＲ_３は互いに異なっており；
Ｌ_１は、基

または

であり、
Ｌ_２は、基

または

である］
の化合物、またはその生理学的に許容し得る塩に関する。

本発明のさらに好ましい実施態様は、下記式：

（式中、Ａｒ_１およびＡｒ_２について、上記した所定の意味および好ましいものが適用される）の化合物に関する。

特に好ましい化合物は、式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’’’）または（Ｉｂ’’’’）であり、式中Ａｒ_１は４−ＣＦ_３−フェニルであり、Ａｒ_２は４−ニトロ−３−ＣＦ_３−フェニル、４−シアノ−３−ＣＦ_３−フェニル、３,４−ジ−ＣＦ_３−フェニル、４−ＣＦ_３−３−フルオロフェニル、３−ＣＦ_３−４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、３−または４−ＣＦ_３−フェニル、４−シアノフェニル、４−ＯＣＦ_３−フェニルまたは４−ＳＣＦ_３−フェニル、特に４−ニトロ−３−ＣＦ_３−フェニルである。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）：

（ＩＶ）
（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｚ_１およびＺ_２は、各々上記のとおりであって、Ｑ_１およびＱ_２は、各々独立して脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である）
の化合物を、
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）：

（Ｖａ）および

（Ｖｂ）
（式中、Ａｒ_１、Ａｒ_２、Ｌ_１およびＬ_２は、各々上記定義したとおりである）の各化合物と、自体既知の方法、特に上記式（ＩＶ）のピリジンまたはピリミジンの芳香族性求核置換に適切な溶媒において、連続的に反応させて製造することができる。反応条件は、用いる式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の反応性によって変わる。末端ヒドロキシルまたはチオール基を有する式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物は、末端の第一級または第二級アミノ基を有する式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物よりも、例えば室温で双極性非プロトン溶媒において、式（ＩＶ）の化合物とより反応し易く、好ましくは双極性非プロトン溶媒において高温、例えば７０〜１２０℃で、所望により触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＲｕＰｈｏｓなどの存在下で反応される。ハロピリジン類およびハロピリミジン類のこれらの芳香族性求核置換反応の特定の例は、例えばJ. Med. Chem. 2011, Vol 54, p.6563-6585, J. Med. Chem. 2009, Vol 52, p.5999-6011、またはChem. Science 2011, Vol.2, p.57-68より知られている。

式（ＩＶ）の化合物は、既知であるか、または自体既知の方法により得ることができる。式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物は、同様に自体既知の方法により得ることができる、例えばハロゲン化化合物Ａｒ_１またはＡｒ_２と化合物Ｈ−Ｌ_１−ＨまたはＨ−Ｌ_２Ｈとの芳香族性求核置換により得ることができる。

化合物Ｉの塩は、既知の方法により製造され得る。例えば、化合物Ｉの酸付加塩は、適切な酸または適切なイオン交換試薬を用いた処理により得ることができ、また塩基との塩は、適切な塩基または適切なイオン交換試薬を用いた処理により得ることができる。

化合物Ｉの塩は、通常の手段により、例えば酸付加塩は、適切な塩基性組成物または適切なイオン交換試薬を用いる処理により、また塩基との塩、適切な酸または適切なイオン交換試薬により処理することにより、遊離の化合物Ｉへと変換され得る。

化合物Ｉの塩は、既知の方法で、化合物Ｉのその他の塩へと変換され得る；例えば、酸付加塩は、他の酸付加塩へと変換され得る；例えば、適切な溶媒中で、ハイドロクロライドなどの無機酸の塩を、適切な金属塩（例えば、酸のナトリウム塩、バリウム塩、または酢酸銀などの銀塩）と共に用いて処理して、変換することができる（ここで、得られる無機塩（例えば、塩化銀）は不溶性であり、このため沈殿物がこの反応混合物から析出する）。

方法および／または反応条件に応じて、塩形成特性を有する化合物Ｉは、遊離形態または塩形態で得られる。

化合物Ｉは、その水和物の形態でも得ることが可能であり、および／または他の溶媒（例えば、固体形態で存在する化合物の結晶化に必要な場合に使用される溶媒）を含んでいてもよい。

式Ｉの化合物は、所望により、光学異性体および／または幾何異性体、またはその混合物として存在し得る。本発明は、本明細書の全体にて立体化学的な詳細が全ての事例で具体的に明記されていない場合であっても、純粋な異性体および全ての可能な異性体混合物の両方に関すると理解される。

幾つかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、２以上の立体構造を有し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、
（式中、Ｌ_２は、式

の基である）
シス立体構造

を有するか、または好ましくはトランス立体構造

を有し得る。一般的に、特定の立体構造を示さない化合物構造には、化合物の可能な立体配座異性体の全てを含む、ならびに前記全ての可能な立体配座異性体またはただ一つの異性体を含んでいる組成物を含むと意図される。二置換シクロヘキシル環の場合には、トランス異性体が一般的に好ましい。

前記方法または別の方法で得ることができる式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体の混合物は、既知の方法において、それらの成分の物理的−化学的相違に基づいて、純粋なジアステレオ異性体へと、例えば分別結晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーによって分離され得る。

このようにして得られる鏡像異性体の混合物の純粋な異性体への分割は、既知の方法によって、例えば、光学活性を有する溶媒からの再結晶化によって、キラル吸着物質上でのクロマトグラフィー［例えば、アセチルセルロース上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）］によって、適切な微生物の助けを借りる、特異的な固定された酵素による切断により、包接化合物の形成を通じて、例えば、キラルクラウンエーテルを用いて（この場合には、唯一つの鏡像異性体が錯化される）達成され得る。

本発明に係る化合物（Ｉ）は、幅広い活性範囲に注目することができ、温血動物体内および温血動物体上（特に、家畜（livestock）及び飼育動物（domestic animal））の害虫の駆除［特に内部および外部寄生生物（特に蠕虫）の駆除］に使用するために重要な活性成分であるが、一方で温血動物および魚には十分耐容性である。

本発明の文脈において、外部寄生生物とは、特に、昆虫、ダニおよびマダニであると理解される。これらには、鱗翅目、鞘翅目、同翅目、異翅目、双翅目、アザミウマ目、直翅目、シラミ目、ノミ目、食毛目、シミ目、等翅目、チャタテムシ目および膜翅目の昆虫が挙げられる。しかし、特に言及し得る外部寄生生物は、ヒトまたは動物に害を与えて病原体を伝播するもの、例えば、ムスカ・ドメスティカ（Musca domestica）、ムスカ・ベツスチッシマ（Musca vetustissima）、ムスカ・オータムナリス（Musca autumnalis）、ファンニア・カニキュラリス（Fannia canicularis）、サルコファガ・カルナリア（Sarcophaga carnaria）、ルシリア・キュプリナ（Lucilia cuprina）、ハイポデルマ・ボービス（Hypoderma bovis）、ハイポデルマ・リネアタム（Hypoderma lineatum）、クリソミア・クロロピガ（Chrysomyia chloropyga）、デルマトビア・ホミニス（Dermatobia hominis）、コクリオミイア・ホミニボラキス（Cochliomyia hominivorax）、ガステロフィラス・インテスティナリス（Gasterophilus intestinalis）、エストラス・オービス（Oestrus ovis）、ストモキシス・カルシトランス（Stomoxys calcitrans）、ヘマトビア・イリタンス（Haematobia irritans）などのハエ類、ならびに蚊科、ブユ科、チョウバエ科などの小昆虫（長角類）であり、さらに吸血寄生生物、例えば、クテノセファリデス・フェリス（Ctenocephalides felis）やクテノセファリデス・カニス（Ctenocephalides canis）（ネコおよびイヌノミ）、キセノプシラ・ケオピス（Xenopsylla cheopis）、ピュレックス・イリタンス（Pulex irritans）、デルマトフィラス・ペネトランス（Dermatophilus penetrans）などのノミ類、ダマリナ・オービス（Damalina ovis）、ペディキュラス・フマニス（Pediculus humanis）などのシラミ類、カミバエやウマバエ（アブ科）、ヘマトポタ・プルヴィアリス（Haematopota pluvialis）などのヘマトポタ（Haematopota）属種、タバヌス・ニグロビッタタス（Tabanus nigrovittatus）などのタバニデア属種、クリソプス・カエキュティエンス（Chrysops caecutiens）などのクリソプシナエ属種、グロッシニアの種などのツエツエバエ、咬む昆虫、特にブラテラ・ゲルマニカ（Blatella germanica）、ブラッタ・オリエンタリス（Blatta orientalis）、ペリプラネタ・アメリカーナ（Periplaneta americana）などのゴキブリ類、デルマニッサス・ガリナエ（Dermanyssus gallinae）、サルコプテス・スカビエイ（Sarcoptes scabiei）、プソロプテス・オービス(Psoroptes ovis)およびプソレルガテス属種などのダニ類、最後に挙げるが重要なマダニ類である。これはダニ目（Acarina）に属する。ダニについての公知の例には、ブーフィラス（Boophilus）、アンブリオンマ（Amblyomma）、アノセントール（Anocentor）、デルマセントール（Dermacentor）、ヘマフィサリス（Haemaphysalis）、ヒアロンマ（Hyalomma）、イクソデス（Ixodes）、リピセントール（Rhipicentor）、マルガロプス（Margaropus）、リピセファラス（Rhipicephalus）、アルガス（Argas）、オトビウス（Otobius）およびオルニトドロス（Ornithodoros）などが挙げられ、これらは、好ましくは、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギなどの家畜、ニワトリ、シチメンチョウおよびガチョウなどの家禽類、ミンク、キツネ、チンチラ、ウサギなどの毛皮を有する動物ならびにネコおよびイヌなどの飼育動物を含めた温血動物(ヒトも含まれる)に寄生する。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、正常な感受性を示す動物の害虫ならびに耐性を示す動物の害虫（例えば、昆虫およびダニ目のメンバーなど）の全ての生育段階または各生育段階に対しても活性を有する。本発明の活性物質の殺害虫効果、殺卵効果および／または殺ダニ効果は、直接的に（すなわち、即時または幾らかの時間経過後に害虫を死滅させる、例えば、脱皮が起った時または害虫の卵を破壊することによって死滅させる）または間接的に（例えば、産卵数および／または孵化率を低下させる）、少なくとも５０〜６０％の殺害虫率（死亡率）に相当する優れた効力を発揮することができる。

化合物（Ｉ）は、特に、サルコファギダエ（Sarcophagidae）、アノフィリダエ（Anophilidae）およびキュリシダエ（Culicidae）科の双翅目；直翅目、網翅目（例えば、ブラッティダエ科）および膜翅目（例えば、フォルミシダエ科）の衛生上の害虫に対して使用することもできる。

前記化合物は、蠕虫に対して特に有効であり、蠕虫のうちの内部寄生生物線虫および吸虫類は、哺乳動物および家禽（例えば、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ、モルモットまたは外来鳥類、特にヒツジまたはウシ）の深刻な病因であり得る。この徴候の典型的な線虫は、ヘモンクス属（Haemonchus）、トリコストロンギルス属（Trichostrongylus）、オステルタギア属（Ostertagia）、ネマトディラス属（Nematodirus）、クーペリア属（Cooperia）、アスカリス属（Ascaris）、ブノストナム属（Bunostonum）、エソファゴストナム属（Oesophagostonum）、チャルベルティア属（Charbertia）、トリチュリス属（Trichuris）、ストロンギラス属（Storongylus）、トリコネマ属（Trichonema）、ディクチオカウラス属（Dictyocaulus）、キャピラリア属（Capillaria）、ヘテラキス属（Heterakis）、トキソカラ属（Toxocara）、アスカリディア属（Ascaridia）、オキシウリス属（Oxyuris）、アンシロストーマ属（Ancylostoma）、ウンシナリア属（Uncinaria）、トキサスカリス・ディロフィラリア（Toxascaris Dirofilaria）、アカントケイロネマ属(Acanthocheilonema)およびパラスカリス属（Parascaris）である。吸虫には、特にファスシオリデアエ（Fasciolideae）科、特にファスシオラ・ヘパティカ（Fasciola hepatica）が挙げられる。

驚くべきことに、また予想外に、式（Ｉ）の化合物はまた、多くの活性物質に対して耐性である線虫に対して非常に高い効力を有することが示され得る。このことは、ＬＤＡ試験によるイン・ビトロならびにイン・ビボ（例えば、スナネズミにて）で実証できた。ヘモンクス・コントルタス（Haemonchus contortus）またはトリコストロンギルス・コルブリフォルミス（Trichostrongylus colubriformis）の感受性株を死滅させる活性物質の量は、ベンズイミダゾールまたはレバミソールに対して耐性である対応株を制御する際に十分に効果的でもある。

ネマトディラス属、クーペリア属およびエソファゴストナム属の種の一部の害虫は、宿主動物の腸管に寄生するのに対して、ヘモンクス属およびオステルタギア属の種の他の害虫は胃の中に寄生し、ディクチオカウラス種の害虫は、肺組織の中に寄生する。フィラリイダエ（Filariidae）およびセタリイダエ（Setariidae）科の寄生生物は、内部の細胞組織中および臓器（例えば、心臓、血管、リンパ管および皮下組織）中で見出され得る。特に注目すべき寄生生物は、イヌの心糸状虫であるディロフィラリア・インミティス（Dirofilaria immitis）である。式（Ｉ）の化合物は、これらの寄生生物に対して極めて有効である。式（Ｉ）の化合物によって駆除され得る害虫には、扁形動物門条虫綱（サナダムシ）、例えば、メソセストイダエ（Mesocestoidae）の寄生生物、特にメソセストイド（Mesocestoides）属のもの、特にＭ.リネアタス（lineatus）；ディレピディデ（Dilepidide）、特にディピリディウム・カニナム（Dipylidium caninum）、ジョイユーキシエラ（Joyeuxiella）属種、特にジョイユーキシエラ・パスクアリ（Joyeuxiella pasquali）、ならびにディプロピリディウム（Diplopylidium）属種およびテニア属（Taeniidae）、特にテニア・ピシフォルミス（Taenia pisiformis）、テニア・セルビ（Taenia cervi）、テニア・オービス（Taenia ovis）、テニア・ヒダティゲナ（Taneia hydatigena）、テニア・マルチセップス（Taenia multiceps）、テニア・テニアエフォルミス（Taenia taeniaeformis）、テニア・セリアリス（Taenia serialis）ならびにエキノコッカス（Echinocuccus）属種、最も好ましくはテニア・ヒダティゲナ、テニア・オービス、テニア・マルチセップス、テニア・セリアリス；エキノコッカス・グラニュロサス（Echinocuccus granulosus）、エキノコッカス・グラニュロサス（Echinococcus granulosus）およびエキノコッカス・マルチロキュラリス（Echinococcus multilocularis）、加えてマルチセップス・マルチセップス（Multiceps multiceps）も挙げられる。

最も具体的には、イヌおよびネコの体表または体内のテニア・ヒダティゲナ、Ｔ.ピシフォルミス、Ｔ.オービス、Ｔ.テニアエフォルミス、マルチセップス・マルチセップス、ジョイユーキシエラ・パスクアリ、ディピリディウム・カニナム、メソセストイド属種、エキノコッカス・グラニュロサスおよびＥ.マルチロキュラリスは、ディロフィラリア属種、アンシロストーマ属種(Ancylostoma ssp.)、トキソカラ属種(Toxoxara ssp.)および/またはイヌ鞭虫（Trichuris vulpis）と同時に駆除される。同じく好ましいものは、上記線虫および条虫とともに、クテノセファリデス・フェリス（Ctenocephalides felis）および／またはＣ.ケイニス（C.canis）が同時に駆除される。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、ヒト病原性寄生生物の駆除に適切である。これらのうち、消化管内に出現する典型的な代表例は、アンシロストーマ（Ancylostoma）、ネカトール（Necator）、アスカリス(Ascaris)、ストロンギロイデス（Strongyloides）、トリキネラ（Trichinella）、キャピラリア（Capillaria）、トリチュリス（Trichuris）およびエンテロビウス（Enterobius）種のものである。本発明の化合物は、血液中、組織中および様々な臓器中に出現する、フィラリイダエ（Filariidae）科のウチェレリア属（Wuchereria）、ブルギア属（Brugia）、オンコセルカ属（Onchocerca）およびロア属（Loa）の寄生生物に対しても有効であり、特に胃腸管に寄生する、ドラクンキュラス（Dracunculus）ならびにストロンギロイデス（Strongyloides）およびトリキネラ（Trichinella）種の寄生生物に対しても有効である。

本発明の式（Ｉ）の化合物の良好な殺害虫活性は、言及された害虫の少なくとも５０〜６０％の致死率に相当する。特に、式（Ｉ）の化合物は、効力が極めて長い持続性について注目すべきである。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは修飾されていない形態で使用され、または好ましくは、製剤の分野で慣用されるアジュバントとともに使用され、こうして公知の様式で処理して、例えば、乳化可能な濃縮物、直接希釈可能な溶液、希釈用エマルジョン、可溶性粉末、顆粒またはポリマー性物質における微小封入体を提供できる。組成物の場合と同様に、適用の方法は、所定の目的および現行状況に従って選択される。

式（Ｉ）の活性成分を含有する製剤、即ち、式（Ｉ）の活性成分を含有する薬剤、調製物もしくは組成物、または式（Ｉ）の活性成分と他の活性成分との（場合により、固体もしくは液体補助剤との）組み合わせは、自体既知の方法により、例えば、活性成分を、分散組成物と共に（例えば、溶媒、固体担体および場合によっては界面活性化合物（界面活性剤と共に）、十分に混合および／または粉砕することにより製造される。

その溶媒は以下のものであってもよい：アルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノール、グリコール類ならびにそのエーテル類およびエステル類、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールエーテル、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルまたはエチレングリコールエチルエーテル、ケトン類、例えばシクロヘキサノン、イソホロンまたはジアセタノールアルコール、強極性溶媒類、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド、または水、植物性油類（例えば、アブラナ油、ヒマシ油、ココナツ油または大豆油など）、また適切な場合にはシリコン油など。

蠕虫の駆除において温血動物に使用するための好ましい適用形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液(飲薬)、食品添加物、粉剤、発泡性錠剤を含む錠剤、ボーラス剤、カプセル剤、ミクロカプセル剤およびポアオン製剤が挙げられるが、製剤用賦形剤の生理学的適合性を考慮に入れるべきである。

錠剤およびボーラス用の結合剤は、水中またはアルコール中に可溶性である化学的に修飾されたポリマー性天然物質、例えばデンプン、セルロースまたはタンパク質誘導体類（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、タンパク質、例えばゼイン、ゼラチンなど）ならびに合成ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）であり得る。錠剤は、充填剤（例えば、デンプン、微結晶性セルロース、糖、ラクトースなど）、流動促進剤および崩壊剤も含有する。

抗蠕虫剤が食用濃縮物の形態で存在する場合、使用される担体は、例えば、高機能食品(performance feed)、食用穀物またはタンパク質濃縮物である。このような食品濃縮物または組成物は、活性成分以外に、添加物、ビタミン、抗生物質、化学療法剤または他の殺虫剤（主には、細菌発育抑制剤、真菌発育抑制剤、コクシジウム発育抑制剤またはさらにホルモン調製物）、同化作用を有する物質、あるいは成長を促進するか、食肉処理用の動物の肉質に影響を及ぼすか、もしくは別の様式で生物にとって有益となる物質を含有してもよい。該組成物またはその中に含まれる式（Ｉ）の活性成分が餌料または水入れに直接添加される場合には、調合される餌料または飲料は、好ましくは約０.０００５〜０.０２重量％（５〜２００ｐｐｍ）の濃度で活性成分を含有する。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独または他の殺生物剤と組み合わせて使用され得る。式（Ｉ）の本願化合物は、同じ活性範囲を有する殺虫剤と共に、例えば活性を増加させるために、または例えば活性の範囲をより広げるために、別の活性範囲を有する物質と共に組み合わされ得る。いわゆる忌避剤を加えることは実用的でもある。活性の範囲を内部寄生生物まで拡張すべき場合には（例えば、駆虫剤）、式Ｉの化合物は内部寄生特性を有する物質と適切に組み合わされる。もちろん、式Ｉの化合物は、抗菌組成物と組み合わせて使用することもできる。式Ｉの化合物は殺成虫剤であるため、即ち式Ｉの化合物が標的とする寄生生物の成虫段階に対して特に有効であるので、寄生生物の幼若段階を代わりに攻撃する殺虫剤の追加は極めて有利であろう。このようにして、多大な経済的損害をもたらす寄生生物の最大部分が網羅される。さらに、この作用は、耐性の形成を回避することに実質的に寄与する。多くの組み合わせは、相乗効果ももたらし得る。即ち、活性成分の総量を低下させることが可能であり、このことは経済的観点から望ましい効果である。組み合わせパートナーの好ましい群、特に好ましい組み合わせのパートナーが以下に挙げられており、この場合の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物の他にこれらのパートナーの１つ以上を含有し得る。

混合物中の適切なパートナーは、殺生物剤、例えば、様々な活性の機序を有する殺虫剤および殺ダニ剤であってもよく、これは当業者には既知であって、例えばキチン合成阻害剤、成長抑制物質；幼若ホルモンとして作用する活性成分、殺成虫剤として作用する活性成分；広域殺虫剤、広域殺ダニ剤および殺線虫剤であり得、ならびに周知の抗蠕虫剤および昆虫および／またはダニ抑制物質、防虫剤、剥離剤および共力剤でもあり得る。

適切な殺虫剤および殺ダニ剤の非限定的な例は、ＷＯ２００９／０７１５００、第１８〜２１頁の化合物番号１〜２８４に挙げられている。

適切な抗蠕虫剤の非限定的な例は、ＷＯ２００９／０７１５００、第２１頁の化合物番号（Ａ１）−（Ａ３１）に挙げられている。

適切な防虫剤および剥離剤の非限定的な例は、ＷＯ２００９／０７１５００、第２１および２２頁の化合物（Ｒ１）−（Ｒ３）に挙げられている。

適切な共力剤の非限定的な例は、ＷＯ２００９／０７１５００、第２２頁の化合物番号（Ｓ１）−（Ｓ３）に挙げられている。

従って、本発明のさらなる重要な側面は、式（Ｉ）の化合物に加えて、同一または異なる活性の範囲を有する少なくとも１つのさらなる活性成分および少なくとも１つの生理学的に許容される担体を含有することを特徴とする、温血動物に対する寄生生物を駆除するための組み合わせ調製物に関する。本発明は、２つの組み合わせに限定されない。

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のさらなる抗蠕虫剤と組み合わせて使用される。このような組み合わせは、耐性が生じる可能性をさらに低減させ得る。適切な抗蠕虫剤がさらに含まれる。

以下の例は、本発明をさらに説明するものである。
表１−３の最終欄における後記に報告された特徴分析は、逆相カラム(XTerra（登録商標）、MS C18 5 μm、50x4.6mm)を備えたWarters Autopurification(HPLC/MS)系を用いて行なわれる。サンプルは、ｍ／ｚおよび保持時間により特徴分析される。各ケースにおける保持時間は、２つの異なる溶媒（溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０.０１％ＨＣＯＯＨならびに溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０.０１％ＨＣＯＯＨ）を含む溶媒系の使用に関連する。この２つの溶媒ＡおよびＢには、２.００ｍｌ／分の流速で下記の表に示される時間依存的なグラジエントを用いる。

実施例１（下記表中の番号２３）：

４−ヒドロキシピペリジン（２.５ｇ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（４.７g）を、５時間、９５℃、ＤＭＳＯ中で反応させて、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルを形成させて、水系後処理および単離の後に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させて、５℃でＮａＨ（６０％ｗ／ｗ）（２５０ｍｇ）と３０分間反応させた。次いで、０℃で４,６−ジクロロピリミジン（２ｇ）を、該混合物に添加して、３０分間室温で攪拌して、４−｛４−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルを形成させた。水系後処理およびカラムクロマトグラフィーによる単離による単離物（１１５ｍｇ）を、８５℃で終夜ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中のＣｓＣＯ_３（１１７ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（２１ｍｇ）の存在下で、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１３８ｍｇ）と反応させて、水系後処理およびカラムクロマトグラフィーによる単離後に化合物番号２３を得た。

実施例２（下記表中の番号８８）：

実施例１に記載の方法を用いて製造した４−｛４−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（１００ｍｇ）を、６時間８０℃でトリエチルアミン（０.１８ｍｌ）の存在下において、ＮＭＰ（２ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）ピペラジンジハイドロクロライド（８４ｍｇ）と反応させて、カラムクロマトグラフィーによる単離の後に化合物番号８８を得た。

下記表１〜３に示した物質を上記方法と同様に製造した。その中で、下記の省略形を、基 ＊−Ｌ_１−＊＊ および ＊＊−Ｌ_２−＊ について使用した：

新規化合物の駆虫薬としての可能性を、以下の試験において評価した：
胃腸の幼虫成育アッセイ
新規に採集し、かつ洗浄した回虫の卵細胞を使用して、駆虫薬活性について評価される試験物質を含有する適切に調製されたウェルプレートに播種して、培地上で第三齢の幼虫になるまで卵を完全に発育させた。このプレートを、６日間、２５℃、６０％相対湿度でインキュベートする。殺線虫活性の可能性を同定するために、卵細胞の孵化およびその後の幼虫成育を記録する。効力は、低下した卵孵化、Ｌ３の低下した発育またはあらゆる段階の幼虫の麻痺および死亡を％にて表す。化合物番号２、６−９、１１、１４、１５、１７、１９、２０、２３、２５、５３、５７、５８、６１、６２、６９、７１、７９、８０、８２、８４、８５、８７、８８−９０、９９−１０２、１０６、１１８、１２１−１２４、および１３１は、１０ｐｐｍで、＞５０％効力に達したため、有効であると判定した。

アレチネズミにおける胃腸蠕虫
アレチネズミに、Ｔ.コルブリフォルミスおよびＨ.コントルタスの約２０００匹の第三齢幼虫を用いて、各々治療７日および６日前に胃管を介して人為的に寄生させた。製剤された試験化合物を用いる治療を、経口的（ｐ.ｏ.）または皮下的（ｓ.ｃ.）に行なう。治療３日後に、アレチネズミを安楽死させ、切開して、Ｈ.コントルタスを胃から採取して、Ｔ.コルブリフォルミスを中腸の上部から採取した。

効力は、アボット方程式を用いてプラセボ処理群と比較して、蠕虫数の減少の％として示した。化合物番号２、１９、９６および１０１は、３２ｍｇ／ｋｇ（ｐ.ｏ.またはｓ.ｃ.）でアレチネズミにおいて８０％を超える効力を示したため、有効であると判定した。

ディロフィラリア・イミティスのミクロフィラリアアッセイ
新規に採集し、かつ洗浄したディロフィラリア・イミティスのミクロフィラリアを、ドナー動物のイヌの血液から調製した。次いで、ミクロフィラリアを、試験物質を含む調製済みのマイクロプレートに配分して、駆虫薬活性について評価する。このプレートを、４８時間２５℃で６０％の相対湿度（ＲＨ）にてインキュベートする。次いで、ミクロフィラリアの死亡率を、記録して、効力を決定する。効力を、コントロールおよび標準物と比較して、減少した死亡率を％にて表す。化合物番号１−１１、１３−２６、２８−５４、５７−９０、９９−１０４、１０６−１１０、１１８−１２５および１２７−１３１は、３０ｐｐｍで５０％を超える効力を示したため、有効であると判定した。

アレチネズミにおけるＡ.ヴィータ
アレチネズミに、８０匹のＡ.ヴィータの第三齢幼虫を用いて皮下注射により人為的に寄生させる。
製剤化した試験化合物を用いる強制経口投与（ｐ.ｏ.）または皮下注射（ｓ.ｃ.）による治療は、寄生後５日〜９日間連続的に行なう。寄生８４日間後、アレチネズミを、フックス‐ローゼンタール計算板と顕微鏡を用いて、血液循環しているミクロフィラリア数を計測するために飼育する。プラセボ処置群のものよりも、平均血液循環ミクロフィラリアが少なくとも５０％以下である試験群のみを、成虫を採取するために完全に解剖する。効力は、アボットの式を用いて、プラセボ処置群と比較した虫の数の低下を％として表す。化合物番号２（３ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で）、６（３２ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で）、１８（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で）、５７（３２ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で）、６５（３２ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で）、８０（３２ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で）、９０（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で）および１０４（２３ｍｇ／ｋｇ ｓ.ｃ.で）は、９０％を超える効力を示したため、有効であると判定した。

Claims (7)

1. 式（Ｉａ）：
   

   

   ［式中、Ｒ _１ およびＲ _１ ’の一つは、Ｈであり、もう一方はＨ、ハロゲン、Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルコキシ、Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルチオ、アミノ、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルアミノであり；
   ｘおよびｙは、各々他方とは独立して１、２または３であり；
   Ｒ _２ およびＲ _３ は、各々他方とは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _４ −ハロアルキル、Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルコキシ、Ｃ _１ −Ｃ _４ −ハロアルコキシ、Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルチオ、ハロ−Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルチオ、ＳＦ _５ 、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルアミノスルホニル、Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルスルホニル、Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルスルフィニル、Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ハロ−Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキルスルフィニル、またはハロジオキソリルであり；ここで、ｘまたはｙが２または３であるならば、２つまたは３つのＲ _２ またはＲ _３ 基は各々同一または異なっていてもよく；
   Ｌ _１ は、式：
   

   

   
   であり、
   Ｌ _２ は、式：
   

   

   であり；
   Ｙは、−ＣＨ _２ −、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ） _２ −であり；
   Ｘ _１ 、Ｘ _２ 、Ｘ _３ 、Ｘ _４ 、Ｘ _５ およびＸ _６ は、各々独立してＯ、ＮＨまたはＮ（Ｃ _１ −Ｃ _２ −アルキル）であり；
   ｒ’は、０、１または２であり、ｒおよびｓは、各々独立して１または２であり、ｓ’は各々独立して整数０、１または２であり；ｐ’’は０または１であり；ｔは０または１である；そして
   Ａ _３ は、Ｃ _２ −Ｃ _４ −アルキレンまたはＣ _３ −Ｃ _６ −シクロアルキレンである］
   の化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。
2. Ｒ _２およびＲ_３ が、各々他方とは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノスルホニルあるいはＣ_１−Ｃ_２−アルキルアミノスルホニルである；
   ここで、ｘまたはｙが２または３であるならば、２または３つのＲ_２またはＲ_３基は、各々同一または異なっていてもよい；
   
   Ｌ_１ が、式（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩｃ’）または（ＩＩｄ’）の基であり、ｓおよびｒの一つは１であり、もう一方は１または２であり、ｒ’は０または１であり、ｓ’は１または２であり、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は各々ＮＨであり、ｐ’’は０であり、Ａ_４はＣ_２−Ｃ_４−アルキレンまたはＣ_５−Ｃ_６−シクロアルキレンである；
   Ｌ_２ が、下記式：
   

   

   ［式中、Ｙは−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ｔは０または１であり、Ｘ_５およびＸ_６は、各々独立してＯ、ＮＨまたはＮ（ＣＨ_３）である］の基である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ _１ がＨであり、Ｒ_１’がＨまたはメチルであり；
   ｘおよびｙが、各々他方とは独立して、１または２であり；
   Ｒ_２およびＲ_３ が、各々他方とは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルスルホニル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノスルホニルあるいはＣ_１−Ｃ_２−アルキルアミノスルホニルであり；ここで、ｘまたはｙが２であるならば、２つのＲ_２またはＲ_３基は、各々同一または異なっていてもよい；
   Ｌ_１ が、基：
   

   

   であるか、または
   

   

   であり；および
   Ｌ_２が、基：
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   または
   

   

   である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。
4. 下記式：
   

   

   （Ｉｂ）、
   

   

   （Ｉｂ’）、
   

   

   （Ｉｂ’’）、
   

   

   （Ｉｂ’’’）または
   

   

   （Ｉｂ’’’’）
   ［式中、Ａｒ_１は４−ＣＦ_３−フェニルであり、Ａｒ_２は４−ニトロ−３−ＣＦ_３−フェニル、４−シアノ−３−ＣＦ_３−フェニル、３,４−ジ−ＣＦ_３−フェニル、４−ＣＦ_３−３−フルオロフェニル、３−ＣＦ_３−４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、３−または４−ＣＦ_３−フェニル、４−シアノフェニル、４−ＯＣＦ_３−フェニルまたは４−ＳＣＦ_３−フェニルである］
   である、請求項１に記載の化合物。
5. 活性成分として請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を、担体および／または分散剤と共に含む、寄生生物を駆除するための組成物。
6. 温血動物の体内または体表の内部寄生虫の駆除における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
7. 温血動物の体内または体表の内部寄生虫に対する獣医学用組成物または医薬組成物の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。