JP6235924B2

JP6235924B2 - フェノフィブラートの固体分散体

Info

Publication number: JP6235924B2
Application number: JP2014025155A
Authority: JP
Inventors: 冨山　泰; 泰冨山; 誠一郎池田
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2014-02-13
Filing date: 2014-02-13
Publication date: 2017-11-22
Anticipated expiration: 2034-02-13
Also published as: JP2015151353A

Description

本発明は、フェノフィブラートの固体分散体に関する。本発明はまた、フェノフィブラートの固体分散体から調製される錠剤に関する。

フェノフィブラート（化学名：イソプロピル２−〔４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ〕−２−メチルプロピオネート）は、肝細胞の核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα：peroxisome proliferator-activated receptorα）を活性化して脂質代謝に係わる種々のタンパク質の発現を調節する作用があり、体内のトリグリセライドとコレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させて脂質代謝を総合的に改善させる効果がある。そのため、フェノフィブラートは、高脂血症治療剤として多用されている。

しかし、フェノフィブラートは水に難溶性であり、このことがフェノフィブラートの生物学的利用能の低下につながっている。したがって、フェノフィブラートの生物学的利用能を高めるためには、生体内における溶解性を高める必要がある。

従来、フェノフィブラートの溶解性を改善する試みが種々なされてきている。例えば、特許文献１には、フェノフィブラートと固形界面活性剤との均質混合物を共微粉砕処理して溶解性を高めた組成物（以下、微粉化フェノフィブラートという）が開示されている。この組成物を硬カプセルに充填した製剤（以下、微粉化フェノフィブラート製剤という）は、リピディルカプセル、トライコアカプセルという名称で上市されている。また、特許文献２には、微粉化フェノフィブラートと水溶性高分子を含む顆粒からフェノフィブラート含有製剤を製造することが記載されている。

しかし、フェノフィブラートと固形界面活性剤の均質混合物の共微粉砕処理には、作業に長時間を要し、且つ費用がかかる。また、共微粉砕処理して微粉化した粒子はサイズを調整する必要があり、更にこの微粉化粒子を硬質ゼラチンカプセルに均一量充填するのは困難である。

一方、特許文献３には、微粉化処理せずにフェノフィブラートの生物学的利用能を向上させる技術が提案されており、フェノフィブラートとポリエチレングリコールなどの賦形剤との混合物よりなる組成物であって、フェノフィブラートと賦形剤が共融混合物を生成する組成物が開示されている。また、特許文献４には、フェノフィブラートをポリエチレングリコールとともに溶融混合してから固化させることによってフェノフィブラート含量の高いカプセル剤を製造することが記載されている。

さらに、特許文献５、特許文献６には、多孔質ケイ素系担体を使用してフェノフィブラートの固体分散体を調製することが開示されている。

特公平７−１４８７６号公報特開２００８−１３７９８１号公報特表２００３−５００４３９号公報特開２００７−１６１５８８号公報国際公開ＷＯ２０１０／０９２９２５国際公開ＷＯ２００９／１１３５２２

フェノフィブラートの適応症である高脂血症においては、長期間にわたり薬剤を服用する必要があり、製剤の大きさは服薬コンプライアンスに大きく影響する。また、高脂血症の患者には高齢者が多く、嚥下機能等の低下が認められる場合が多い。したがって、高脂血症の治療においては、特に服用する製剤の大きさは、服薬コンプライアンスの向上にとって重要である。

特許文献３の発明は、フェノフィブラートと賦形剤とが共融混合物を生成した組成物を使用しており、フェノフィブラートの割合が、共融混合物のフェノフィブラートと賦形剤の割合より約０．５％〜約１０％高い範囲の組成物が好ましいとされている。ところが、賦形剤としてポリエチレングリコールを用いた場合は、フェノフィブラートに対するポリエチレングリコールの質量比が大きいために、製剤のサイズを大きくせざるを得ない。例えば、特許文献３の実施例１に記載されるように、フェノフィブラートとポリエチレングリコールの比が１５：８５の組成物を用いた場合、実用にあたっては、１カプセルの質量が４４６．７ｍｇの大きなカプセル（カプセル１号：長径約１９．１ｍｍ、短径６．９ｍｍ）もしくはそれ以上の大きさのカプセルが必要になる。

一方、特許文献４に係るカプセル剤では、製剤の小型化が可能である。しかしながら、本発明者らによる検討によれば、特許文献４に係るフェノフィブラートとポリエチレングリコールを含む固体分散体から錠剤を製造すると、錠剤からの有効成分の溶出性が低下することが見いだされた。

このような状況に鑑み、本発明では、フェノフィブラートを含有する医薬製剤であって、薬効を低下させずに小型化して服用し易くした製剤を提供することを目的とする。さらに、本発明は、剤形を錠剤にした場合であっても、フェノフィブラートの溶出性に優れる医薬品を提供することをその目的とする。

上記課題について鋭意検討したところ、フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることによって調製した固体分散体を用いることによって、優れたフェノフィブラート含有製剤が製造できることを見いだし、本発明を完成させるに至った。

本発明は、これに限定されるものではないが、以下の態様を包含する。
（１）フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることによって調製した、フェノフィブラートを含む固体分散体。
（２）フェノフィブラートをポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールとともに融解混合させる、（１）に記載の固体分散体。
（３）融解混合した後に崩壊剤を加えてから固化させる、（１）または（２）に記載の固体分散体。
（４）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、（１）〜（３）のいずれかに記載の固体分散体。
（５）固体分散体に対するフェノフィブラートの割合が５０質量％以上である、（１）〜（４）に記載の固体分散体。
（６）ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールの重量比が１：１〜１００：１である、（２）に記載の固体分散体。
（７）（１）〜（６）のいずれかに記載の固体分散体を打錠して得られる錠剤。
（８）１％ポリソルベート８０溶液における平均溶出率が、３０分で７０％以上である、（７）に記載の錠剤。
（９）高脂血症を治療または予防するための（７）または（８）に記載の錠剤。
（１０）フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることを含む、フェノフィブラートを含む固体分散体の製造方法。

本発明によれば、薬効を低下させずに小型化して服用し易くしたフェノフィブラート含有製剤が提供される。本発明の固体分散体では、特許文献３の固体分散体と同様に、固体分散体中のフェノフィブラート含量を大きくすることができるため、製剤を小型化することが可能であり、服薬コンプライアンスの向上を果たすことができる。さらに、本発明の固体分散体は、特許文献３の固体分散体と比較して、錠剤にした場合の溶出性に優れており、良好な生物学的利用能が期待できる。さらにまた、本発明によれば、フェノフィブラートを微粉化処理しなくてもフェノフィブラートの溶解性を高めることができるため、比較的簡便な方法でフェノフィブラート製剤を得ることが可能になる。

図１は、比較例で製造したフェノフィブラート含有錠剤の溶出率を示すグラフである。図２は、実施例１で製造したフェノフィブラート含有錠剤の溶出率を示すグラフである。図３は、実施例２で製造したフェノフィブラート含有錠剤の溶出率を示すグラフである。図４は、実施例３で製造したフェノフィブラート含有錠剤の溶出率を示すグラフである。

本発明は、フェノフィブラートとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）との固体分散体に関する。一般に固体分散体（solid dispersion）の調製方法には、溶液法、融解法、粉砕法、吸着法などが知られているが、本発明は融解法で調製した固体分散体に係わる。すなわち、本発明の固体分散体は、フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることによって調製する。具体的には、例えば、フェノフィブラートとポリビニルピロリドンの両方が融解し透明な溶液を得るのに十分な温度まで加熱し混合した後、冷却固化することによって、固体分散体を得ることができる。得られた固体分散体は、フェノフィブラートがポリビニルピロリドン中に微細な結晶として分散した状態にある。

ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：Polyvinylpyrrolidone、ポビドンともいう）は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが重合した高分子化合物であるが、水に溶解しやすい性質を有する。本発明においては、医薬的に許容されるポリビニルピロリドンを使用することができるが、好ましい態様において、その分子量は約５０００〜約１５万であり、より好ましくは約１万〜約１５万であり、さらに好ましくは約１万〜約１０万である。

本発明においては、フェノフィブラートをポリビニルピロリドンと固体分散体にすることによってフェノフィブラートの生体内での溶解性と安定性が向上する。本発明の上記の固体分散体において、固体分散体に対するフェノフィブラートの割合（固体分散体中のフェノフィブラートの割合）は５０質量％以上にすることが好ましく、６７質量％以上にすることもできる。すなわち、好ましい態様において本発明の固体分散体中には、フェノフィブラートがポリビニルピロリドンよりも多く存在する。また、好ましい態様において、固体分散体中のフェノフィブラートの割合は９０質量％以下である。

この固体分散体は、そのまま、または粉砕してサイズを調整し、必要に応じて添加剤を配合して、圧縮成形して錠剤にしたり、カプセルに充填してカプセル剤にすることができる。このようにして製造した本発明に係る製剤は、製剤１つあたりフェノフィブラートを３０ｍｇ以上含有することが好ましく、５０ｍｇ以上含有してもよい。

また、本発明においては、ポリビニルピロリドンとともにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を併用してフェノフィブラートの固体分散体とすることもできる。ポリエチレングリコールとしては、分子量６００〜２００００のものが好ましく、２０００〜１００００のものがより好ましく、４０００〜６０００のものがさらに好ましい。また、ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールを併用する場合の両者の比率は、１：１〜１００：１の範囲が好ましく、３：１〜２０：１がより好ましい。

本発明の固体分散体を含む製剤を作成するとき、添加剤として、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などを適宜使用することができる。崩壊剤としては、クロスポピドン（別名：架橋ポリビニルピロリドン）、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等が挙げられる。界面活性剤としては、高級アルコールのアルカリ金属硫酸塩、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物（例：ポリソルベート）、ショ糖脂肪酸エステル等が用いられ、滑沢剤としては、ステアリン酸、カルナバロウ、ケイ酸マグネシウム、タルク等が用いられる。

また、上記の他に製薬的に許容可能な賦形剤を、望ましい最終生成物を作成する前に調合物に加えてもよい。この賦形剤としては、ショ糖、乳糖、デンプン類、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウムなどが挙げられる。さらに、上記の添加剤の他に、カプセル剤又は錠剤などの製剤を調製するのに必要な他の製薬的に許容可能な結合剤、充填剤、希釈剤、潤滑剤又は分解剤を配合してもよい。

以下の実験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実験例に限定されるものではない。また、本明細書において、特に記載がない限り、数値範囲はその端点を含むものとして記載され、濃度などは重量基準である。

比較例
以下の量のフェノフィブラートとポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）を加熱融解した後、室温で冷却し固体分散体を生成させた。この固体分散体を粉砕し調製した固体分散体粉末に結晶セルロース、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、１錠１５０ｍｇとなるよう打錠して錠剤を製造した（比較例１・２）。

また、上記固体分散体粉末に同様に結晶セルロース、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、その混合物１５０ｍｇ（フェノフィブラートを６７ｍｇ含む）を４号カプセルに充填してカプセル剤を製造した（参考例）。

実施例１
フェノフィブラートとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とを以下の処方で量り取り、両者を混合した後、加熱して溶解混合し、透明な溶液を得た。この溶液にクロスカルメロースナトリウムを加えて練合した後、室温で冷却し固体分散体を生成させた。ポリビニルピロリドンとしては、Ｋ３０（粘度平均分子量：４００００）、Ｋ１５（粘度平均分子量：１００００）、ポリビドン２５の３種を使用して固体分散体を製造した。

この固体分散体を砕いて、５０メッシュスクリーンでサイズを揃えた。この固体分散体粒子にクロスポビドン及び無水珪酸を加えて混合し、打錠して１錠２６０ｍｇの錠剤を製造した。

実施例２
ポリビニルピロリドンに加えてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を併用して溶融混合を行った以外は、実施例１と同様にしてフェノフィブラート含有製剤を製造した。また、処方をスケールアップし、３５００錠の錠剤を製造した。

実施例３
下記の処方にしたがって、実施例２と同様にしてフェノフィブラート含有製剤を製造した（ただし、１錠２４０ｍｇとした）。

フェノフィブラート含有製剤の評価（溶出率）
上記のようにして製造した錠剤について、溶出率を測定した。溶出率は、日局一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）に基づいて測定した。試験液として、１％ポリソルベート８０を含む日局崩壊試験第１液（ｐＨ１．２）９００ｍＬを用い、毎分５０回転させて、溶出率を調べた。

その結果を以下に示す。まず、図１および表５に示したように、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いる既存のカプセル剤の処方でそのまま錠剤を製造すると、十分な溶出率を得ることができなかった（比較例１・２）。その一方、以下の図２〜３および表６〜７から明らかなように、本発明によって製造されたフェノフィブラート含有錠剤は、極めて優れた溶出性を示した。すなわち、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を用いて得た固体分散体から錠剤を製造すると、優れた溶出性を備えた錠剤を得ることができた（実施例１）。

また、固体分散体の基剤としてポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールを併用することによって、固化した固体分散体の固さが柔らかくなり、製造工程におけるハンドリング性が向上した（実施例２）。また、実施例２による錠剤は、実施例１の錠剤と同様に優れた溶出率を示しており、また、スケールアップした場合においても良好な結果を示した。

さらに、実施例３の錠剤について、長期（３ヶ月間）の安定性を調べた結果を、図４および表８に示す。データから明らかなように、本発明の固体分散体を用いた錠剤は、良好な溶出率を示しており、経時的な溶出性の低下も見られなかった。

Claims

フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、崩壊剤を加えてから固化させることを含む、固体分散体の製造方法であって、
フェノフィブラートがポリビニルピロリドンよりも多く存在する、上記方法。
フェノフィブラートをポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールとともに融解混合させる、請求項１に記載の方法。
ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールの重量比が１：１〜１００：１である、請求項２に記載の方法。
ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールの重量比が３：１〜２０：１である、請求項２に記載の方法。
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
固体分散体に対するフェノフィブラートの割合が５０質量％以上である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
請求項１〜６のいずれかに記載の方法で得られた固体分散体を打錠して錠剤を得ることを含む、錠剤の製造方法。
１％ポリソルベート８０溶液における錠剤の平均溶出率が、３０分で７０％以上である、請求項７に記載の錠剤の製造方法。
錠剤が高脂血症を治療または予防するための錠剤である、請求項７または８に記載の錠剤の製造方法。