JP6243265B2 - ロスバスタチン含有医薬製剤 - Google Patents

Description

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、安定性に優れた医薬製剤に関する。

ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩｛（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸または薬学的に許容される塩｝はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、高コレステロール血症の治療に有用である。
しかしながら、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩等に代表されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（通称：スタチン系薬物）の多くは光、熱および湿度に不安定であることが知られている。
市販の医薬組成物（商品名：クレストール）は上記問題を解決するために、錠剤の外層に、酸化第二鉄光保護性コーティングを有している。
しかしながら、錠剤外層へのコーティングでは、錠剤の分割使用あるいは粉砕使用する可能性がある場合において、遮光性コーティング膜で覆われていない部分の露出により、ロスバスタチンの曝光に起因する分解が起こり、パーティクルレベルでの耐光性付与処理を施す必要がある。
また、コンプライアンスの向上を目的として開発が進められている口腔内崩壊錠等の場合に錠剤の外層をコーティングすることは好ましくない。

光に対して不安定な薬物の固形製剤化に関しては、カプセルに内包させることやコーティングを施すことによる光安定性向上方法が知られている。
例としては、タルクや硫酸バリウム等の遮光剤で被覆して耐光性を付与した製剤（特許文献１）、酸化チタンを含む剤皮で素顆粒をコーティングしたセルチンドール含有製剤（特許文献２）、固体分散化した製剤に遮光剤と着色剤を含むコート液でスプレーすることを特徴とするアラニジピン含有組成物（特許文献３）等が挙げられる。
また、コーティングを施すのではなく、固形製剤の基剤に特定の物質を含有させることによる光安定性向上方法も知られている。
この例としては、黄色又は赤色の色素を配合することによる光に不安定な脂溶性薬物の光安定性向上製剤（特許文献４）が挙げられる。
また、着色剤を添加することによる光に不安定な薬物の光安定性向上製剤（特許文献５，６）が挙げられ、更に酸化チタンを配合することによって光安定性をより一層向上出来ることが報告されている。
しかし、錠剤のフィルムコーティング以外にロスバスタチンの光分解を抑える方法は知られておらず、分割錠や、口腔内崩壊錠に適したロスバスタチンを含有した医薬製剤またはその製剤の製造方法は全く知られていないのが現状である。
さらにロスバスタチン等のスタチン系薬物は一般に温度や湿度によってラクトン体を生成することがわかっている。
スタチン系薬物のラクトン体生成を抑制するために、スタチン系薬物を含む組成物のｐＨを規定する種々の方法が提案されている（特許文献７，８）。
一方、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩については上記特許の概念にとらわれない方法が提案されており、その技術は特許文献明細書中に記されている （特許文献９，１０）。
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩と１価のカチオン無機塩を組み合わせとする技術も報告されているが（特許文献１１）、光安定性に関する記述は一切無い。
したがって、光、温度、湿度のすべてに対して安定であるロスバスタチン製剤またはその製剤の製造方法は全く知られていないのが現状である。

特開２００２−２１２１０４号公報 国際公開９７／３９７５２号公報パンフレット 特開２００３−１０４８８７号公報 特開２０００−７５８３号公報 特開２０００−１９１５１６号公報 特許第５１６６８７６号公報 特開平５−２４６８４４号公報 特表２００２−５３２４０９号公報 特許第３２６７９６０号公報 特許第４８００９８８号公報 国際公開２００８／０６２４７６公報

本発明は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含有し、安定性に優れた医薬製剤を提供することを目的とする。

ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩は曝光により化学構造が変化し、ジアステレオマーである下記分解化合物（１）が生成することが知られている。
実際に製剤サンプルを用いてＨＰＬＣ分析したところ、図１に示すチャートが得られ、曝光前には認められなかった２つのピークからなる光分解物が確認できた。
本明細書では、この２つの光分解物１，２をロスバスタチン保持時間に対する相対保時間としてＲ．Ｒ．Ｔ１．６及びＲ．Ｒ．Ｔ１．７と表現する。
本分解物が生成されると、製剤中のロスバスタチンの含量を一定に保つことが不可能となり、十分な治療効果を得られないことが懸念される。
さらに、本分解物の生体への影響は未知数であるため生成は防止すべきである。
そこで本発明者らは、上記２種の分解物の生成を抑制する観点から医薬組成を検定し本発明に至った。
このような錠剤は、ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩と、一価のカチオン無機塩と、光保護剤とを含有させるのが有効であることが明らかになった。
この場合に、ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩と、一価のカチオン無機塩と、光保護剤とを含有する造粒顆粒に、光保護剤が含まれる後末成分（光保護末）を加え打錠した錠剤としてもよい。
また、ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩と、一価のカチオン無機塩と、光保護剤とを含有する造粒顆粒に、光保護剤が含まれるコーティング層を形成した錠剤としてもよい。
さらには、ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩と、一価のカチオン無機塩と、光保護剤とを含有する造粒顆粒に、光保護剤が含まれるコーティング層を形成し、前記コーティング顆粒に、光保護剤が含まれる後末成分（光保護末）を加え打錠した錠剤としてもよい。
光保護剤は、酸化チタン，酸化鉄，タール系色素のうちいずれか１つ以上であるのが好ましい。
また、ロスバスタチンは加温加湿保存条件下により分解物であるラクトン体を生成することが知られている。
このラクトン体の生成を抑えるには、塩基性物質を添加することが有用であることは公知の事実だが、検討の結果、塩基性物質というよりもむしろｐＨに関係なく、１価のカチオン無機塩の方が、ラクトン体生成抑制効果は高いことが判明した。
すなわち、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩に１価のカチオン無機塩を含有し、さらに酸化鉄、タール系色素、酸化チタンから選ばれる１種以上を含有することで、温度、湿度、光に対して安定な製剤を得ることができ、本発明が完成した。
本発明により、フィルムコーティングに頼ること無く、製剤に含まれるロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の光安定性が維持される。
従って、錠剤の分割使用あるいは粉砕使用する可能性がある場合において、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の曝光による分解が抑制され、さらには、フィルムコーティングが好ましくない口腔内崩壊錠でも、同様に曝光による分解が抑制され、有効性の高い高脂血症治療や高コレステロール血症治療が可能となる。
また、ラクトン体生成抑制を目的として配合する１価のカチオン無機塩等は不快な味（苦味、収斂性）を呈することが多い。
本発明で提案したように１価のカチオン無機塩を主薬含有顆粒に配合し、主薬と無機塩が効率的に接することで、１価のカチオン無機塩の配合量を少なくできる。
さらにその顆粒をコーティングすることで口腔内での１価のカチオン無機塩の溶出を抑えられるため、錠剤全体に１価のカチオン無機塩を分散させる製造方法より不快な味を軽減することができる。
本発明において、光保護剤としての酸化チタンの含有量は、ロスバスタチンの分解防止の面から、製剤全量に対して０．０１〜２５質量％であるのが好ましく、より好ましくは０．１〜２０質量％、特に好ましくは０．５〜１５質量％である。
本発明に使用される酸化鉄は例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が挙げられる。
タール系色素は、例えば食用黄色５号、黄色４号等、及びそれらのアルミニウムレーキが挙げられる。
これらの中で特に黄色三二酸化鉄が好ましい。
酸化鉄又はタール系色素の本発明医薬製剤中の含有量は、ロスバスタチンの分解防止の面から、製剤全量に対して０．００１〜４質量％であるのが好ましく、より好ましくは０．００５〜２質量％、特に好ましくは０．０１〜１質量％である。
造粒には公知の技術、例えば乾式造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、撹拌造粒法、噴霧造粒法等が利用できる。
流動層造粒は同一の装置で造粒、コーティング及び乾燥の全てを行うことが出来るので、特に好ましい。
本発明においては、光保護剤に加えて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤などの経口投与可能な医薬品添加剤が使用できる。
賦形剤としては、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、酢酸ビニル樹脂、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースなどが挙げられる。
崩壊剤としては、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルクなどが挙げられる。
コーティング剤として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ＰＥＧ６０００、トリアセチン、酸化チタン、三二酸化鉄、カルナウバロウなどが挙げられる。
更に必要に応じて、他の成分、例えば甘味剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合してもよい。
本発明の医薬製剤には、ロスバスタチンの加温加湿保存下での経時安定性を向上させる目的で、１価のカチオン無機塩を配合するのが好ましい。
１価のカチオン無機塩としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げることができる。

本発明に係るロスバスタチン含有医薬製剤は、錠剤の外層を光保護剤でコーティングすることなく光安定性に優れるので、口腔内崩壊錠への適用も容易である。

比較例１に示した光保護剤が配合されていない製剤サンプルを用いて６０万Ｌｕｘ×ｈｒ曝光後のＨＰＬＣ分析チャートを示す。

以下に実施例、比較例を示し詳細に説明する。
しかしながら本発明はこれらによって限定されるものではない。
＜実施例１〜５＞
表２に示した実施例１〜５の光保護剤を用いた基本処方と表１に示す。
なお、比較例１として光保護剤の添加しないものを処方した。
表１に示す基本処方の製剤を直接打錠法にて製錠した。
具体的には、ロスバスタチンＣａ、結晶セルロース、炭酸水素ナトリウム、軽質無水ケイ酸、乳糖水和物、クロスポビドン、光保護剤を混合した後、３０ｍｅｓｈ篩で篩過倍散した。
この篩過倍散物にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠末とした。
この打錠末をロータリー式打錠機にて打錠し、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。

＜実験例１＞
実施例１〜５、比較例１の製剤を、２５℃，相対湿度６０％，照射光４０００ｌｘのもと１週間保存した。
保存した製剤について類縁物質量を測定し、類縁物質量の主薬含量に対する含有割合を求めた。
結果を表３に示す。
光保護剤添加無しの比較例１に比較して、実施例１〜５は１週間後の類縁物質量が半分以下になっていた。
特に黄色三二酸化鉄の効果が高く、実施例２では比較例と比べて類縁物質量が１／７になっていた。

＜実施例６〜９＞
表４に示す処方を乾式造粒し、主薬顆粒とし、その顆粒に、表５に示す成分からなる光保護末および軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを加え製錠した。
具体的には、ロスバスタチンＣａ、結晶セルロース、炭酸水素ナトリウム、軽質無水ケイ酸、黄色三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、３０ｍｅｓｈ篩で篩過倍散した。
この篩過倍散物を乾式造粒機にて造粒し、造粒物を整粒機にて整粒し、１８ｍｅｓｈ篩を全通させ、乾式造粒顆粒を製した。
さらに、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウムに光保護剤水溶液あるいは懸濁液をスプレーし光保護末を製した。
上記で得られた、乾式造粒顆粒、光保護末、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠末とした。
この打錠末をロータリー式打錠機にて打錠し、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。

＜実験例２＞
実施例６〜９の製剤を、２５℃，相対湿度６０％，照射光４０００ｌｘのもと１週間保存した。
保存した製剤について類縁物質量を測定し、類縁物質量の主薬含量に対する含有割合を求めた。
結果を表７に示す。
実験例１で最も効果の高かった実施例２と比べて、実施例６〜１１は１週間後の類縁物質量がさらに抑制されていた。
特に実施例８では比較例１に比較して１／１０以下、実施例２に比較して類縁物質量が約半分に抑制されていた。

＜実施例１２，１３＞
表４に示す処方を乾式造粒し、その顆粒を表８に示すコーティング基材で、光マスキングコーティングを施し、得られた光マスキングコーティング顆粒に、光保護末、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを加え製錠した。
具体的には、実施例６〜１１で製造した乾式造粒顆粒を同様の処方、製法で製造し、得られた顆粒にヒプロメロース、マグロゴール、黄色三二酸化鉄、酸化チタン溶液を流動層造粒機にてスプレーし、光マスキングコーティングを施した。
得られた光マスキングコーティング顆粒に、実施例６にて用いた光保護末及び、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠末とした。
この打錠末をロータリー式打錠機にて打錠し、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。
表９に示す処方を流動層造粒機にて、造粒・コーティングし、得られた造粒・コーティング末に、光保護末、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを加え製錠した。
具体的には、ロスバスタチンＣａ、結晶セルロース、炭酸水素ナトリウム、軽質無水ケイ酸を、流動層造粒機にてヒプロメロース、マグロゴール、黄色三二酸化鉄、酸化チタン溶液（分散液）をスプレーして造粒・コーティングし、得られた顆粒を実施例６にて用いた光保護末及び、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠末とした。
この打錠末をロータリー式打錠機にて打錠し、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。

＜実験例３＞
実施例１２，１３の製剤を、２５℃，相対湿度６０％，照射光４０００lxのもと２週間保存した。
保存した製剤について類縁物質量を測定し、類縁物質量の主薬含量に対する含有割合を求めた。
結果を表１０に示す。
実験例２で最も効果の高かった実施例８に比較して、実施例１２，１３は２週間後の類縁物質量がさらに抑制されており、驚くべきことにその値は、実施例８（保存期間１週間のサンプル）に比較して約半分に抑制されていた。

＜実施例１４，１５＞
表１１に示す処方を流動層造粒機にて、造粒・コーティングし、得られた造粒・コーティング末に、さらに後末成分を加え製錠した。
具体的には、ロスバスタチンＣａ、結晶セルロース、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、軽質無水ケイ酸を、流動層造粒機にてヒプロメロース、黄色三二酸化鉄溶液（分散液）をスプレーした後、さらにヒプロメロース、オイドラギットＥ、酸化チタン溶液（分散液）をスプレーして造粒・コーティングし、得られた顆粒を表１１に示した後末成分を加え混合し、打錠末とした。
この打錠末をロータリー式打錠機にて打錠し、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。

＜実験例４＞
実施例１４，１５の製剤を、２５℃，相対湿度６０％，照射光４０００ｌｘのもと１週間保存した。
保存した製剤について類縁物質量を測定し、類縁物質量の主薬含量に対する含有割合を求めた。
結果を表１２に示す。
驚くべきことに後末に光保護成分（酸化チタン、黄色三二酸化鉄）を配合することで、類縁物質の生成量は約１／４に抑制されていた。

＜実施例１６，１７および比較例２，３＞
表１３に示す基本処方の製剤を直接打錠法にて製した。
具体的には、ロスバスタチンＣａ、結晶セルロース、表１４に示した安定化剤を混合した後、３０ｍｅｓｈ篩で篩過倍散した。
この篩過倍散物に乳糖水和物、クロスポビドンを加えて混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠末とした。
なお、比較例３には配合していないため、錠剤質量を合わせるため安定化剤添加量と等量の乳糖水和物を安定化剤の代替として添加した。
この打錠末について７０００Ｎで打錠し、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。
この錠剤について表１３で示したコーティング組成（ヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄）をコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

＜実験例５＞
実施例１６，１７、比較例２，３の安定化剤を用いて、表１３の処方の通り製した製剤を４０℃，７５％ＲＨ（開栓）で２週間保存した。
保存した製剤について類縁物質量を測定し、類縁物質量の主薬含量に対する含有割合を求めた。
結果を表１５に示す。
リン酸三ナトリウム配合製剤（実施例１４）や炭酸水素ナトリウム配合製剤（実施例１５）はラクトン体がほとんど検出されず、加温加湿条件保存下でも極めて安定である。
一方、２価のカチオン無機塩である第三リン酸カルシウム配合製剤（比較例２）やカチオン無機塩を配合していない製剤（比較例３）は、ラクトン体の増加が実施例１６，１７と比べて大きかった。
なお、実施例１５の製剤は上記と同様の実験にてラクトン体が開始時０．０１％であったものが２週間保存後は０．０２％であった。

Claims (5)

1. ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩と、
   一価のカチオン無機塩である炭酸水素ナトリウム又はリン酸三ナトリウムと、
   光保護剤として錠剤に対して０．００１〜４質量％の黄色三二酸化鉄とを含有する混合物を打錠した錠剤。
2. 請求項１記載の混合物の乾式造粒顆粒に、
   光保護剤として黄色三二酸化鉄が含まれる後末成分（光保護末）を加え打錠した錠剤。
3. 請求項１記載の混合物の乾式造粒顆粒に、光保護剤として黄色三二酸化鉄が含まれるコーティング層を形成した錠剤。
4. 請求項１記載の混合物の乾式造粒顆粒に、
   光保護剤として黄色三二酸化鉄が含まれるコーティング層を形成し、前記コーティング顆粒に、光保護剤として黄色三二酸化鉄が含まれる後末成分（光保護末）を加え打錠した錠剤。
5. 請求項１〜４のいずれかの錠剤からなる口腔内崩壊剤。