JP6246715B2 - ブレクスピプラゾール及び置換β−シクロデキストリンを含む薬学的製剤 - Google Patents

Description

本発明は、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその塩および置換β−シクロデキストリンを含む薬学的製剤（薬学的組成物）に関する。

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（以下、化合物（Ｉ）という）またはその塩は、ドーパミンＤ₂受容体パーシャルアゴニスト作用、セロトニン５−ＨＴ_2A受容体アンタゴニスト作用およびアドレナリンα₁受容体アンタゴニスト作用を有し、さらにそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有することが知られており（特許文献１）、中枢神経疾患（特に統合失調症）に対して広い治療スペクトラムを有している。しかし、化合物（Ｉ）またはその塩は水に対して難溶性であり、水性の薬学的製剤の調製は困難である。

シクロデキストリンは疎水性分子と包接錯体を形成する機能があり、特定の薬物の溶解度を増大させる効果が知られている。しかし、シクロデキストリンとの錯体形成が不可能であるか、または明らかな利点が認められない薬物が多く存在し、たとえば、J. Szejtli, Cyclodextrinsin Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991（非特許文献１）に開示がある。

米国特許第５，１３４，１２７号公報（特許文献２）および同５，３７６，６４５号公報（特許文献３）はスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体および非水溶性薬物の可溶化剤としての該誘導体の使用を開示し、経口、点鼻、および静脈内と筋肉内投与を含む非経口投与を記載する。また非水溶性薬物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の包接錯体、およびこれを含む薬学的組成物を開示する。開示されたスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の例としては、β−シクロデキストリンのモノスルホブチルエーテルおよびβ−シクロデキストリンのモノスルホプロピルエーテルが含まれる。非水溶性薬物の例としては、ベンゾジアゼピン、クロルプロマジン、ジアゼパム、メフォバルビタール、メタルビタール、ニトラゼパムおよびフェノバルビタールが含まれる。

米国特許第６，２３２，３０４号公報（特許文献４）はアリールヘテロシクロ化合物の塩の包接錯体を開示し、たとえばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）のようなシクロデキストリン中のジプラシドン酒石酸塩が含まれ、経口剤もしくは非経口剤におけるそれら包接錯体の使用も開示される。

米国特許第５，９０４，９２９号公報（特許文献５）は薬物を含む経粘膜および経皮投与用の薬学的組成物、および可溶化剤としてのパーアシル化シクロデキストリンを開示する。薬物の例としては、塩酸アミトリプチリン、アモキサピン、塩酸ブトリプチリン、塩酸クロミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸ドチエピン、塩酸ドキセピン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、塩酸ミアンセリン、ミルナシプラン、塩酸ノルトリプチリンおよび塩酸パロキセチンのような抗うつ剤；硫酸アトロピンやヒオシンのような抗ムスカリン剤；アルプラゾラム、塩酸ブスピロン、塩酸クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、塩酸フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、セルフォテル、セロクエル、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、およびジプラシドンのような鎮静剤；アルニジタン、およびスマトリプタンのような抗偏頭痛薬；アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール、およびプロプラノロールのようなβブロッカー；メシル酸ブロモクリプチン、レボドーパ、および塩酸セレギリンのような抗パーキンソン病薬；塩酸ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモラミド、およびジヒドロコデインのようなオピオイド鎮痛剤；ガランタミン、ネオスチグミン、フィソスチミン、タクリン、ドネペジル、ENA713（エキセロン）、およびキサノメリンのような副交感神経興奮薬；アムロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、ペントキシフィリン、四硝酸ペンタエリトリットのような血管拡張剤が含まれる。

特表２００６−５０１２４０号公報（特許文献６）には、アリピプラゾールをスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）中で包接錯体を形成した形態で含む製剤が開示されている。

特開２００６−３１６０５２号公報 米国特許第５，１３４，１２７号公報 米国特許第５，３７６，６４５号公報 米国特許第６，２３２，３０４号公報 米国特許第５，９０４，９２９号公報 特表２００６−５０１２４０号公報

J. Szejtli, Cyclodextrinsin Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991

本発明は、化合物（Ｉ）またはその塩の水溶性を向上させることにより、化合物（Ｉ）またはその塩を含有する水性の薬学的製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために種々の研究を重ねた結果、置換β−シクロデキストリンを配合することで、化合物（Ｉ）またはその塩の水溶性が十分に向上し、水性の薬学的製剤（特に水性注射用製剤）の調製が可能となることを見出した。
また、本発明者らは、化合物（Ｉ）またはその塩が置換β−シクロデキストリンと包接錯体を形成し、該包接錯体は良好な水溶性を示すことを見出した。
本発明は上記知見に基づきさらに検討を重ねた結果完成されたものであり、下記に掲げるものである。

すなわち、本発明は、次の［１］〜［１９］に関する。
［１］化合物（Ｉ）またはその塩および置換β−シクロデキストリンを含有する薬学的製剤。
［２］置換β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、上記［１］に記載の製剤。
［３］置換β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、上記［１］に記載の製剤。
［４］注射用製剤である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［５］水性注射用製剤である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製剤。
［６］ｐＨが３．５〜５である、上記［５］記載の製剤。
［７］酸緩衝剤を含む、上記［６］記載の製剤。
［８］酸緩衝剤がリン酸、塩酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸またはグリコール酸である、上記［７］記載の製剤。
［９］酸緩衝剤が酒石酸である、上記［８］記載の製剤。
［１０］置換β−シクロデキストリンと化合物（Ｉ）またはその塩との重量比が５：１〜２０００：１である、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の製剤。
［１１］化合物（Ｉ）またはその塩の含有量が、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬである、上記［５］〜［１０］のいずれかに記載の製剤。
［１２］置換β−シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンであり、かつ、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンと化合物（Ｉ）またはその塩との重量比が１０：１〜１０００：１である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の製剤。
［１３］化合物（Ｉ）またはその塩および置換β−シクロデキストリンが包接錯体の形態で存在する、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の製剤。
［１４］包接錯体によって提供される化合物（Ｉ）またはその塩の量を、置換β−シクロデキストリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬの水溶液において測定した場合、化合物（Ｉ）またはその塩の含有量が少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬである、上記［１３］記載の製剤。
［１５］化合物（Ｉ）またはその塩、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、酒石酸、水酸化ナトリウムおよび水を含み、ｐＨが４〜４．６の範囲内にある水性注射用製剤。
［１６］筋肉注射用製剤である、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の製剤。
［１７］置換β−シクロデキストリンと化合物（Ｉ）またはその塩との包接錯体。
［１８］置換β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンである、上記［１７］記載の包接錯体。
［１９］置換β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、上記［１８］記載の包接錯体。

本発明によれば、置換β−シクロデキストリンを配合することで化合物（Ｉ）またはその塩の水溶性が十分に向上し、化合物（Ｉ）またはその塩を含有する水性の薬学的製剤を提供することができる。

本発明においては、化合物（Ｉ）またはその塩を有効成分とする。
化合物（Ｉ）またはその塩は、上記特許文献１に記載された方法、またはそれに準じた方法により製造することができる。

本発明において用いられ得る化合物（Ｉ）の塩としては、薬理的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

本発明における「置換β−シクロデキストリン」には、たとえば、β−シクロデキストリンの１個以上の水酸基に対して、ヒドロキシアルキル化（たとえば、ヒドロキシプロピル化）、スルホアルキルエーテル化（たとえば、スルホブチルエーテル化）、メチル化、カルボキシメチル化、ベンジル化、ポリエチレングリコール化、アミノエチル化などの修飾を行って得られる化合物が含まれる。具体的には本発明における「置換β−シクロデキストリン」には、たとえば、β−シクロデキストリンの１個以上の水酸基が、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−Ｏ−（ＣＨ_２）_４−ＳＯ_３ ⁻等に置換された化合物が含まれる。

本発明の目的には、置換β−シクロデキストリンにおける置換基の平均導入数は、１分子あたり２〜１０であることが好ましく、４〜９であることがより好ましい。
置換β−シクロデキストリンは、自体公知の方法により製造することができ、また、「２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン」（和光純薬工業社製）、「Ｃａｐｔｉｓｏｌ」（Ｃｙｄｅｘ社製）等の商品名で販売されている市販製品を使用することもできる。本発明においては、前記の置換β−シクロデキストリンより、１種または２種以上を選択して用いることができる。

本発明において使用される置換β−シクロデキストリンとしては、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシアルキルβ−シクロデキストリンが好ましく、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）およびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）がさらに好ましく、ＳＢＥＣＤが特に好ましい。

本発明の薬学的製剤は、好ましい態様としては、水性の非経口または注射用製剤（特に筋肉注射用製剤）として提供される。しかしながら、本発明の薬学的製剤は、たとえば凍結乾燥注射剤、経口剤（たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤等）、経皮剤、経粘膜剤または吸入剤等の剤形であってもよい。
本発明において注射用製剤には、水性注射用製剤、凍結乾燥注射剤が含まれる。

本発明の薬学的製剤（特に水性注射用製剤）において、置換β−シクロデキストリンと化合物（Ｉ）またはその塩との重量比（置換β−シクロデキストリン：化合物（Ｉ）またはその塩）は、通常５：１〜２０００：１、好ましくは１０：１〜１０００：１、さらに好ましくは２０：１〜５００：１である。

使用する置換β−シクロデキストリンの種類により、投与部位における化合物（Ｉ）またはその塩の沈殿を阻止もしくは妨げるために必要な置換β−シクロデキストリンの量は異なる。
たとえば、本発明の薬学的製剤（特に水性注射用製剤）において、置換β−シクロデキストリンがＳＢＥＣＤである場合、ＳＢＥＣＤと化合物（Ｉ）またはその塩との重量比（ＳＢＥＣＤ：化合物（Ｉ）またはその塩）は、好ましくは１０：１〜１０００：１、さらに好ましくは２０：１〜５００：１である。

過剰の置換β−シクロデキストリンは、化合物（Ｉ）またはその塩の溶解を補助するので、本発明の薬学的製剤において、化合物（Ｉ）またはその塩と包接錯体を形成するための必要量以上の置換β−シクロデキストリンが存在していてもよい。

本発明の薬学的製剤において、化合物（Ｉ）またはその塩の含有量は、剤形などによって異なるが、例えば水性注射用製剤である場合、通常約０．１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約０．２〜約４ｍｇ／ｍＬである。
本発明の水性注射用製剤のバイアル等の容器への充填量は、好ましくは０．５〜２ｍＬである。

本発明の薬学的製剤において、置換β−シクロデキストリンの含有量は、剤形などによって異なるが、例えば水性注射用製剤である場合、通常約２５〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５０〜２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００〜約２００ｍｇ／ｍＬである。

本発明の薬学的製剤が水性注射用製剤である場合、該製剤のｐＨは、溶解性の観点から好ましくは約３．５〜約５、より好ましくは約４〜約４．６、さらに好ましくは約４．３である。
本発明の水性注射用製剤においては、ｐＨが上記範囲に緩衝化されていることが好ましい。

水性注射用製剤のｐＨを上記の範囲に調整または緩衝化する方法は特に限定されず、医薬製剤の分野において公知の方法を用いればよい。たとえば、酸またはその塩を含む緩衝剤が用いられる。
酸としては、リン酸、塩酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸又はグリコール酸などが挙げられる。これらの中でも、酒石酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸が好ましく、酒石酸が最も好ましい。

必要であれば、さらにアルカリ金属の水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウム、好ましくは水酸化ナトリウム；またはアルカリ土類金属の水酸化物、たとえば水酸化マグネシウムもしくは水酸化カルシウム等の塩基を添加することにより、上記範囲にｐＨを調整してもよい。

本発明の水性注射用製剤としては、化合物（Ｉ）またはその塩、ＳＢＥＣＤ、酒石酸、水酸化ナトリウムおよび水を含み、ｐＨが約４〜４．６の範囲内にある水性注射用製剤が好ましい。

また、本発明の水性注射用製剤としては、以下の成分を含有する製剤が好ましい。
（１）約０．２〜約４ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉ）またはその塩
（２）約１００〜約２００ｍｇ／ｍＬのＳＢＥＣＤ
（３）ｐＨを約３．５〜約５の範囲に調整するための、約７〜９ｍｇ／ｍＬの酸またはその塩（好ましくは酒石酸）
（４）さらに、ｐＨを約４〜約４．６の範囲に調整するための、塩基（好ましくはアルカリ金属の水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム）
（５）全容量を１ｍＬとするための水

なお、本発明の薬学的製剤には、本発明の特徴を損なわない範囲で、通常製剤化に際し用いられる一般的な添加剤を含有させることができる。かかる添加剤としては、賦形剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、矯味剤、皮膜剤、着色剤、着香剤等が挙げられ、特に水性注射用製剤の場合、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等の他の溶解補助剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン等の等張化剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；アスコルビン酸等の抗酸化剤；塩酸メプリルカイン、塩酸リドカイン等の無痛化剤などが例示される。

本発明の薬学的製剤は、一般的な方法、たとえば日本薬局方、米国薬局方等の製剤総則等に記載された方法により、製造することができる。

水性注射用製剤の剤形とする場合は、特に限定されないが、たとえば、化合物（Ｉ）またはその塩、および置換β−シクロデキストリンを、酸またはその塩等の緩衝剤や他の添加剤とともに、日本薬局方、米国薬局方等の規格を満たす注射用水に添加して溶解し、均質としたものを容器に充填して密封し、滅菌するか、あるいは、前記各成分を注射用水に添加、溶解し、均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを容器に充填して密封することにより、製造することができる。

本発明の水性注射用製剤は、具体的にはたとえば、以下のようにして調製することができる。
酒石酸等の酸またはその塩を注射用水に溶解する。得られた水溶液に置換β−シクロデキストリン（好ましくはＳＢＥＣＤ）を溶解し、次いで化合物（Ｉ）またはその塩を溶解する。次いで、水酸化ナトリウム、他のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の塩基を添加して、該溶液のｐＨを約３．５〜約５、好ましくは約４〜約４．６、さらに好ましくは約４．３に調整し、水を追加して所望の体積とする。
得られた溶液を無菌濾過、たとえば０．２２μｍメンブレンフィルターで濾過し、バイアルに充填する。バイアルを密栓して最終的に滅菌する。

本発明の水性注射用製剤においては、通常、化合物（Ｉ）またはその塩と置換β−シクロデキストリンとが、化合物（Ｉ）またはその塩をゲスト分子とし、置換β−シクロデキストリンをホスト分子とする包接錯体を形成している。

化合物（Ｉ）またはその塩と、置換β−シクロデキストリンとを包接錯体として含有する薬学的製剤のみではなく、これらの物理的混合物を含有する薬学的製剤も、同様に本発明の範囲内に含まれる。

これらの包接錯体または物理的混合物を、液状、乳状、ゲル状、粉末状等種々の薬学的に許容される担体に加えて、薬学的製剤とすることができ、液剤、乳剤、ゲル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール剤等の種々の剤形で提供することができる。

本発明において、化合物（Ｉ）またはその塩と、置換β−シクロデキストリンとの包接錯体は、事前に形成させて上記担体に添加してもよいし、化合物（Ｉ）またはその塩および置換β−シクロデキストリンのそれぞれを別々に上記担体に添加し、それらを混合しまたは服用することにより、溶液中で形成させてもよく、またはｉｎ ｖｉｖｏで（胃腸管内または口腔内で）形成させてもよい。

本発明の薬学的製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩と、置換β−シクロデキストリンとの物理的乾燥混合物、またはこれらの乾燥した包接錯体として製剤化し、水を加えることにより注射用製剤を再構成させてもよい。別法として、水性の注射用製剤を凍結乾燥し、後に水を添加して注射用製剤を再構成させてもよい。

本発明の薬学的製剤において、化合物（Ｉ）またはその塩と、置換β−シクロデキストリンが包接錯体の形態で含有される場合、該錯体の形態で提供される化合物（Ｉ）またはその塩の量を、置換β−シクロデキストリンの濃度が１５０ｍｇ／ｍＬとなる水溶液において定量した場合に、化合物（Ｉ）またはその塩が少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬであるように調製されることが好ましく、また、４ｍｇ／ｍＬ以下であるように調製されることが好ましい。

本発明の薬学的製剤は、好ましくは水性注射用製剤として、ヒト患者における、統合失調症および関連障害（たとえば、双極性障害および認知症）などの治療に用いることができる。本発明の水性注射用製剤において、化合物（Ｉ）またはその塩の好ましい投与量としては、成人に対し、１日あたり０．０５〜６ｍｇである。本発明の水性注射用製剤は、好ましくは筋肉内投与されるが、皮下注射および静脈注射によっても同様に有効である。

従って、本発明はまた、治療の必要な患者に上記水性注射用製剤を好ましくは筋肉内投与することを含む、統合失調症および関連障害の治療方法を提供する。

本発明の水性注射用製剤においては、化合物（Ｉ）またはその塩の水溶性が向上し、投与された際の化合物（Ｉ）またはその塩の沈殿が抑制されることから、好ましくは筋肉内投与され、統合失調症および関連障害を良好に治療することができる。

本発明はまた、置換β−シクロデキストリンと化合物（Ｉ）またはその塩との包接錯体を提供する。「置換β−シクロデキストリン」、「化合物（Ｉ）またはその塩」については上記本発明の薬学的製剤について説明したものと同様である。

以下に本発明の実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、該実施例により、本発明が限定されるものではない。
実施例において、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを化合物（Ｉ）と記載する。

目視検査で本質的に問題のない、無色透明の水性注射用製剤（化合物（Ｉ）４ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／バイアル）を以下の通り調製した；
ステンレス製反応容器中に注射用水を適当量満たし、撹拌を続けながら、酒石酸顆粒８．５８ｇ、およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）１６５ｇを反応容器に加え、水中で溶解した。
化合物（Ｉ）４．４ｇを反応容器に加え、撹拌を続けて溶解した。
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を上記溶液に加えて、ｐＨを約４．３に調整した。
注射用水を上記溶液に追加して、撹拌しながら最終容量を１．１Ｌとした。
上記溶液を０．２２μｍメンブランフィルターで無菌濾過し、無菌容器に充填した。上記溶液（化合物（Ｉ）として８ｍｇ量）を無菌バイアル中に充填し、無菌状態で密栓した。

本発明によれば、置換β−シクロデキストリンを配合することで化合物（Ｉ）またはその塩の水溶性が十分に向上し、化合物（Ｉ）またはその塩を含有する水性の薬学的製剤を提供することができる。

本出願は、米国仮特許出願No. 61/580,708を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (3)

1. ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその塩および置換β−シクロデキストリンを含有する薬学的製剤。
2. 置換β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンである、請求項１に記載の製剤。
3. 置換β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項１に記載の製剤。