JP6300142B2 - Ｕｖレーザ印刷用２層被覆錠剤とその製造方法 - Google Patents

Description

本技術は、ＵＶレーザマーキング装置によるコーティング錠（以下被覆錠）の印刷において、ＵＶレーザにより発色する変色誘起酸化物質を被覆層中に１２．５％以上含む被覆錠で生ずる、発色不良や判別不良等の印刷トラブルを解決するための２層被覆錠剤とその製造方法に関する。

近年、ＵＶレーザマーキング装置で被覆錠に成分名・含量・商品名等を印刷した錠剤が、多数販売されている。ＵＶレーザ印刷は、漢字等の細かい文字も錠剤表面全体に広く鮮明に印刷できるため、従来の刻印錠や印刷錠よりも多くの情報を錠剤に表示することができる。そのため判別性にも優れており、医療現場における調剤ミスや投薬ミス防止等に役立つ。また、製品名を印刷することで商品価値を高められるメリットも有する。

ＵＶレーザマーキング装置による被覆錠の印刷は、被覆層にあらかじめ変色誘起酸化物を添加し、その表面にＵＶレーザを照射すると変色誘起酸化物が発色する現象を利用した印刷法である（特許文献１、非特許文献１）。そのため、被覆層中の変色誘起酸化物質の濃度は、ＵＶレーザ印刷における重要な因子と考えられる。

特許文献１では、ＵＶレーザ印刷に適した被覆層中の変色誘起酸化物の濃度を限定していないが、例示として酸化チタンの場合は０．０１〜２０％、好ましくは０．０５〜１５％、より好ましくは０．５〜１０％、さらに好ましくは２〜４％と記載されている。一方、三二酸化鉄の場合は、０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜２％、より好ましくは０．０５〜１％、更に好ましくは０．１〜０．５と記載されている。

ＷＯ２００６−１２６５６１

製剤機械技術研究会誌 ＶＯＬ．１８、Ｎｏ．１、Ｐ５−１４（２００９）

しかし、特許文献１の実施例には、被覆層中の酸化チタン濃度が１２．９％以下までしか示されておらず、より高い濃度でも印刷が良好に行えることは証明されていない。そこで我々は、被覆層中の酸化チタン濃度を種々変えた被覆錠を作製し、ＵＶレーザ印刷を試みた。その結果、被覆層中の酸化チタン濃度が高くなるに従って印字の色調が徐々に淡くなり、１２．５％以上になると文字の判別が困難になることを確認した（図１）。従って、特許文献１及び非特許文献１の技術によるＵＶレーザ印刷は、被覆層中の変色誘起酸化物質の濃度が１２．５％までが実用可能な範囲とされる。

一方、光に不安定な医薬品を含む錠剤の安定化、あるいは錠剤の識別や商品価値を高めるために、錠剤表面を遮光剤及び／または着色剤を含む被覆成分で被覆することが行われる。このような被覆錠においては、被覆層中の遮光剤及び／または着色剤の濃度を高めることで被覆量の低減や作業時間を短縮できることから、通常は１０％以上の高濃度で用いられる。

しかし、医薬品に多用される遮光剤及び／または着色剤はＵＶレーザで発色する変色誘起酸化物であり、前述したように被覆層中の変色誘起酸化物が高濃度になると、変色誘起酸化物の発色不良や判別が難しくなるという印刷上の問題が発生する。従って、被覆量の低減や作業時間を短縮するために、遮光剤または着色剤を高濃度で用いた被覆錠でも、レーサ印刷が良好にできる技術が必要とされていた。

本発明の課題は、ＵＶレーザマーキング装置による印刷が適用できない被覆錠、すなわち被覆層中の変色誘起酸化物質の濃度が１２．５％以上である被覆錠においても、鮮明な色調で判別性に優れたＵＶレーザ印刷を可能とする２層被覆錠剤とその製造方法を提供することである。

変色誘起酸化物質を１２．５％以上含有する被覆成分を、有効成分を含む核錠表面に第１層目として被覆し、更にこの１層被覆錠表面に高分子からなる被覆層を第２層目として少量被覆するだけで、驚くべきことにＵＶレーザマーキング装置による印刷が鮮明で、なおかつ印字も良好に判別できる錠剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は
（１）有効成分を含む核錠の表面に、ＵＶレーザにより発色する変色誘起酸化物質を含む被覆成分を第１層目に被覆し、更に高分子からなる被覆成分を第２層目に被覆することを特徴とするＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤、
（２）前記変色誘起酸化物質が遮光剤及び／または着色剤であることを特徴とする（１）記載のＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤、
（３）前記変色誘起酸化物質が酸化チタン、黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄からなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする（１）または（２）記載のＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤、
（４）前記変色誘起酸化物質の濃度が１２．５％以上４０％以下であることを特徴とする（１）から（３）のいずれかに記載のＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤、
（５）前記第２層目の高分子からなる被覆成分がＵＶレーザを透過することを特徴とする（１）から（４）のいずれかに記載のＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤、
（６）前記第２層目の被覆層重量が核錠重量の２％以下であることを特徴とする、（１）から（５）のいずれかに記載のＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤、
（７）有効成分を含む核錠の表面に、ＵＶレーザにより発色する変色誘起酸化物質を含む被覆成分を第１層目に被覆し、更に高分子からなる被覆成分を第２層目に被覆することを特徴とするＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤の製造方法、
を提供する。

本発明の核錠に含まれる有効成分は特に制限しないが、遮光を目的とした被覆錠であれば、光に対して不安定な成分が好適である。一例としてはソファルコン、ニフェジピン、アムロジピン、オランザピン、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類、ビタミンＥ類、メシル酸ブロモクリプチン、ユビデカレノン、塩酸ブフェトロール、塩酸オクスブレノール、塩酸インデノロール、リボフラビン酪酸エステル等の成分があげられる。

一方、着色を目的とした被覆錠であれば、好ましくない色調を有する有効成分や、経時的に色調が変化する有効成分が適している。このような有効成分の例としては、アドレノクロムモノアミノグアニジンメシル酸塩水和物、エパルレスタット、カルバゾクロム、サラゾスルファピリジン、ジピリダモール、センノシドＡ・Ｂカルシウム塩、ニフェジピン、ピリドキサールリン酸エステル水和物、メサラジン、レゴラフェニブ水和物、生薬や漢方等の成分があげられる。

本発明の核錠に含まれる有効成分以外の成分は特に制限しないが、錠剤に一般的に用いられる医薬品添加物が用いられる。医薬品添加物の例としては、医薬品添加物辞典（日本医薬品添加物協会編集薬事日報社、２０１２）に収載されている種々のものが使用可能で、常温で固体または液体の制限は特になく、賦形剤、崩壊剤、崩壊助剤、結合剤、安定化剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、可塑剤、緩衝剤、還元剤、甘味剤、吸着剤、矯味剤、芳香剤、保存剤、光沢化剤、清涼化剤、咀嚼剤、着香料、香料、軟化剤、粘着剤、ｐＨ調節剤及び基剤から選ばれる少なくとも１種があげられる。これらの医薬品添加物は、１種または２種以上を通常使用される範囲内で適量あるいは適当な配合割合で適宜添加することができる。
前記賦形剤としては、乳糖、トウモロコシデンプン等のデンプン類、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖、軽質無水ケイ酸、カルメロース、デキストリン等があげられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、Ｌ−ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン等があげられる。結合剤としては、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、プルラン、カンテン等があげられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸またはその塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等があげられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等があげられる。安定化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩等があげられる。保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類等があげられる。矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等があげられる。

本発明における変色誘起発色剤の種類は特に限定されないが、医薬品錠剤の被覆に一般的に用いられる遮光剤及び／または着色剤が望ましい。遮光剤については特に限定しないが、遮光性があり、なお且つＵＶレーザに発色する変色誘起酸化物質であれば何れでも良い。特に酸化チタンを用いるのが好ましい。

本発明における着色剤は特に限定しないが、医薬品に用いられる色素であり、なお且つＵＶレーザに発色する変色誘起酸化物質であれば何れでも良い。特に黄色三二酸化鉄や三二酸化鉄が好ましい。

本発明における第１層目に用いられる遮光剤または着色剤以外の被覆成分は、錠剤の被覆に用いられる成分であれば何れでも良い。被覆基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などがあげられる。水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などがあげられる。腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳなどのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などがあげられる。徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液などのアクリル酸系高分子などがあげられる。上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
その他、被覆基剤以外の成分としては可塑剤、甘味剤、付着防止剤、消泡剤、光沢化剤、滑沢剤等、任意の成分を用いることができる。

本発明における第２層目に用いられる高分子は、錠剤の被覆に一般的に用いられる高分子の中で、ＵＶレーザを透過する性質を有するものであれば何れでも良い。このような被覆基剤としては、例えば、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などがあげられる。水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などがあげられる。腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳなどのアクリル酸系高分子などがあげられる。徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液などのアクリル酸系高分子などがあげられる。上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
その他、被覆基剤以外の成分としては可塑剤、甘味剤、付着防止剤、消泡剤、光沢化剤、滑沢剤等、任意の成分を用いることができる。

本発明における第１層目の被覆層に含まれる変色誘起酸化物質の濃度の範囲は、被覆層の表面状態が良好に保たれる濃度、及び被覆作業に支障の無い濃度範囲が含まれ、１２．５〜６０％、好ましくは１２．５〜５０％、より好ましくは１２．５〜４０％である。

本発明における第１層目の被覆量は、遮光効果及び／または着色効果が十分に確保できる量であれば何れでも良いが、有効成分を含む核錠重量に対して３〜６％の被覆量であることが被覆に要する生産コストを下げる意味で好ましい。

本発明における第２層目の被覆量は、ＵＶレーザが第２層目被覆層を透過し第１層目の変色誘起酸化物質を発色させる量であれば何れでも良く、２％以下が好適である。

本発明における第１層目と第２層目の被覆層の合計量は特に制限されないが、被覆量と被覆時間を低減するために８％以下が好適である。

本発明により、生産コスト低減のために被覆層中の変色誘起酸化物質を１２．５％以上の濃度とした被覆錠でも、ＵＶレーザマーキング装置による鮮明で判別性に優れた印刷が可能となった。

被覆層中の酸化チタン濃度を１２．５％（比較例１）、２５％（比較例２）及び３７．５％（比較例３）で被覆した各被覆錠をＵＶ−レーザマーキング装置で印刷した錠剤表面の写真。 本発明に係る実施例１及び実施例２の２層被覆錠をＵＶ−レーザマーキング装置で印刷した錠剤表面の写真。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。

［実験例１］
本発明の実施例及び比較例に用いた核錠の組成を表１に示す。該核錠の製造は、有効成分１１．８ｇ、乳糖水和物３６７．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７．６ｇを撹拌造粒機（パウレック社製 バーチカルグラニュレーターＶＧ−０１型）に投入し混合する。この混合物にヒドロキシプロピルセルロースの３．５７％水溶液を適量加えて３分間造粒した。得られた造粒物を乾燥し、直径１．５７５ｍｍのスクリーンを装着した整粒機（クアドロ社製 コーミルＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した後、クロスポビドン２３．６ｇ、結晶セルロース４７．２ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム２．３６ｇを加えて混合し打錠末を調製した。この打錠末をロータリー打錠機（畑鉄工所製 ロータリー打錠機ＨＴ−ＥＸ１８型）で圧縮成型し、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの核錠を得た。

（比較例１）
実験例１で得た核錠に対して、表２に示す第１層目被覆液をハイコーターＭＩＮＩ（フロイント産業製）で被覆し、１層目被覆層中に酸化チタンを１２．５％含む１錠２０８ｍｇの１層被覆錠剤を得た。その組成を表３に示す。

（比較例２）
実験例１で得た核錠に対して、表４に示す第１層目被覆液をハイコーターＭＩＮＩ（フロイント産業製）で被覆し、１層目被覆層中に酸化チタンを２５％含む１錠２０８ｍｇの１層被覆錠剤を得た。その組成を表５に示す

（比較例３）
実験例１で得た核錠に対して、表６に示す第１層目被覆液をハイコーターＭＩＮＩ（フロイント産業製）で被覆し、１層目被覆層中に酸化チタンを３７．５％含む１錠２０８ｍｇの１層被覆錠剤を得た。その組成を表７に示す。

比較例３で得た１層被覆錠剤に対して、表８に示す第２層目被覆液をハイコーターＭＩＮＩ（フロイント産業製）で被覆し、１錠２０９．０６ｍｇの２層被覆錠剤を得た。その組成を表９に示す。

比較例３で得た１層被覆錠剤に対して、前記表８に示す第２層目被覆液をハイコーターＭＩＮＩ（フロイント産業製）で被覆し、１錠２１０．１２ｍｇの２層被覆錠剤を得た。その組成を表１０に示す。

（実験例）
比較例１、比較例２、比較例３、実施例１及び実施例２で得られた各被覆錠剤をＵＶレーザマーキング装置（ＬＩＳ−２５０Ｄ型、Ｑｕａｌｉｃａｐｓ社製）で印刷し、その印刷状態を以下の指標で評価した。
文字の判別：◎ 非常に良好に判別できる
○ 良好に判別できる
△ 部分的に判別が難しい文字がある
× 判別が難しい
文字の濃さ：◎ 黒色〜濃灰色
○ 濃灰色
△ 淡い灰色
× 極淡い灰色

表１１に示すように、比較例１（１層被覆錠剤、酸化チタン１２．５％）、比較例２（１層被覆錠剤、酸化チタン２５％）及び比較例３（１層被覆錠剤、酸化チタン３７．５％）と被覆層中の酸化チタン濃度が高くなるにしたがって、印字の濃さが淡くなり、判別性も不良になることが確認された。比較例１では文字は判別できるものの、文字の濃さは淡い灰色であり、商品価値としてはやや不十分であった。

一方、文字の濃さ及び文字の判別性が共に不十分であった比較例３の１層被覆錠剤（酸化チタン３７．５％）の表面に、ヒドロキシメチルセルロースを各々０．５％又は１．０％被覆した実施例１及び実施例２の２層被覆錠剤の場合は、ＵＶレーザマーキング装置による印刷の濃さが劇的に増大し、判別性にも優れることが確認された。

ＵＶレーザ印刷に適さなかった高濃度の変色誘起酸化物質で被覆した１層被覆錠剤に対して、第２の被覆層として高分子を少量被覆した２層被覆錠剤とするだけで、発色性及び判別性に優れたＵＶレーザ印刷が可能となった。

Claims (3)

1. 有効成分を含む核錠の表面に、１２．５％以上４０％以下の濃度の酸化チタンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１層目の被覆層を有し、更に第１層目の被覆層の表面に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２層目の被覆層を有することを特徴とするＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤。
2. 前記第２層目の被覆層重量が核錠重量の２％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤。
3. 有効成分を含む核錠の表面に、１２．５％以上４０％以下の濃度の酸化チタンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆成分を第１層目に被覆し、更にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆成分を第２層目に被覆することを特徴とするＵＶレーザ印刷用２層被覆錠剤の製造方法。