JP6355082B2 - 病理診断支援装置及び病理診断支援方法 - Google Patents

Description

本発明は、医師による病理画像を用いた診断を支援する病理診断支援装置に関する。

病理標本は、切り出し、固定、包埋、薄切、染色、封入といった多くの人手による作業過程を経て作成される。このため、病理標本の作成者あるいは病理標本を作成する施設の設備が異なれば、作成される病理標本には違いが生じる。その結果として、病理標本を撮影した画像に基づく医師による診断においては、多様な病理画像のパターンが生じ得るため、統一的な診断基準を設けることが困難となる。

従来、病理画像の定量分析に関する技術として、特許文献１に記載された技術が知られている。特許文献１の技術は、細胞核を自動で検出し、細胞の増殖指数を定量的に測定する。さらに、細胞核と増殖物質に異なる染色を用いることで、検出対象に重なりがある場合にも正確な検出を可能にする。

特表平５−５００１５２号公報

特許文献１に記載された技術を用いても、病理標本中のどの領域を診断対象として用いて診断するべきかといった診断対象領域（診断領域）に関する基準がないため、定量的な病理診断が困難である。この点、病理標本を撮影した画像に基づく診断では、病変部全体を用いて診断することが必ずしも適切とは限らず、悪性度の高い部分のみを用いて診断する方が適切な場合もある。そして、適切に診断を行うために病理標本中のどの部分（領域）を用いるべきかは、その病理標本がどのように作成されたか、即ち、染色の種類（検査の種類）、作成した施設等に、依存する。

そこで、本発明は、病理標本の作成過程の相違の影響を除いて診断の定量化を図るべく、病理標本において診断に用いられるべき診断領域を出力する病理診断支援装置及び病理診断支援方法を提供する。

本発明の一態様に係る病理診断支援装置は、病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を出力する病理診断支援装置であって、前記標本画像と、前記標本が作成された施設の識別情報を含む、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得部と、複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得部により取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得部と、前記対象取得部により取得された標本画像に基づいて、当該標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が、前記基準取得部により取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定部と、前記基準に示される条件を満たすと前記判定部により判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力部とを備える病理診断支援装置である。また、本発明の一態様に係る病理診断支援方法は、病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を表示する病理診断支援方法であって、前記標本画像と、前記標本が作成された施設の識別情報を含む、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得ステップと、複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得ステップにおいて取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得ステップと、前記対象取得ステップにおいて取得された標本画像に基づいて、当該標本画像において陽性率を算出するための複数の領域それぞれを決定して当該各領域について当該陽性率を算出し、当該陽性率が前記基準取得ステップにおいて取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定ステップと、前記陽性率が前記基準に示される条件を満たすと前記判定ステップにおいて判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力ステップとを含む病理診断支援方法である。

本発明の一態様に係る病理診断支援装置又は病理診断支援方法によれば、染色の種類等の作成方式の相違の影響を除去して診断の定量化が実現される。

本発明の実施の形態１に係る病理診断支援装置のブロック図である。 Ｋｉ−６７染色の標本画像例を示す図である。 病理診断支援装置の動作を示すフローチャートである。 標本画像の例を示す図である。 標本情報の例を示す図である。 標本において相互に陽性率が異なる領域が存在する例を示す図である。 データベースの内容例を示す図である。 診断基準である診断閾値（陽性率の下限値）が示す条件を満たす領域を示す図である。 診断基準である診断閾値（全域に対する比率の上限値）が示す条件を満たす領域の例を示す図である。 病理標本中から診断領域を求めるために、陽性率を算出する各領域を移動する様子を示す図である。 ディスプレイに表示される画面を例示する図である。 症例データベースの内容例を示す図である。 データベースの作成手順を示すフローチャートである。 診断閾値に対する予測精度の例を示す図である。 データベースを共有する構成を示すシステム構成図である。

病理標本を用いた診断（病理診断）の定量化を図るべく、本発明に係る病理診断支援装置は、病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を出力する病理診断支援装置であって、前記標本画像と、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得部と、複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得部により取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得部と、前記対象取得部により取得された標本画像に基づいて、当該標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が、前記基準取得部により取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定部と、前記基準に示される条件を満たすと前記判定部により判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力部とを備える病理診断支援装置である。ここで、陽性率は、領域内において全体の細胞核の数に対する陽性核の数の比率である。これにより、データベースから病理標本の作成方式毎に対応して定められた基準が取得されてこの基準に基づいて診断領域が決定されるため、染色の種類等といった作成方式の相違の影響を除去して診断の定量化が実現され得る。

ここで、例えば、前記病理診断支援装置は、前記標本画像において前記陽性率を算出するための複数の領域それぞれを決定して、当該陽性率を算出する算出部を有することとしてもよい。これにより、病理診断支援装置において陽性率の算定も行うので、外部装置に各領域についての陽性率の算定処理を任せる場合と比べて処理の効率化が図れる。

また、前記出力部は、更に前記診断領域として出力する１以上の領域それぞれについて、前記算出部によって算出された陽性率を出力することとしてもよい。これにより、例えばディスプレイ等に診断領域毎の陽性率を出力するので、診断を迅速的確に行えるように医師を支援し得る。

また、前記標本画像は、前記標本の全体を表し、前記出力部は、前記診断領域の位置を表した前記標本画像の縮小画像と、前記診断領域の画像とを出力することとしてもよい。これにより、例えばディスプレイ等に標本画像の縮小画像及び診断領域の画像が出力されるので、医師は診断領域の位置やその画像を容易に確認し得るようになる。

また、前記算出部は、更に、前記基準に示される条件を満たすと前記判定部により判定された１以上の領域全てについての陽性率である総合陽性率を算定し、前記出力部は、更に前記総合陽性率を出力することとしてもよい。これにより、例えばディスプレイ等に診断領域全てについての総合的な陽性率を出力するので、医師にとっての利便性が高まる。

また、前記標本の作成方式に関する前記標本情報は、当該標本における染色の種類又は当該標本が作成された施設の識別情報を示すこととしてもよい。これにより、病理標本の染色の種類又は病理標本が作成された施設が異なることにより病理標本の作成方式が相違していても、その相違の影響を除去して診断領域を適切に判定して出力することが可能になる。

また、前記データベースにおいて前記標本の作成方式に関する前記標本情報と対応付けられた前記基準は、当該標本を表す標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が高い方の領域から累計した領域サイズについての、当該標本画像の全域に対する比率の上限値を示し、前記判定部は、前記標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が高い方の領域から累計した領域サイズが、前記基準に示される前記上限値以下となるところの１以上の領域それぞれについて、当該領域の当該陽性率が前記条件を満たすと判定することとしてもよい。これにより、病理標本の作成方式の相違の影響を除去すべく陽性率について相対的に条件付けをして、適切に診断領域を抽出することが可能となる。

また、前記基準は、前記陽性率の下限値を示し、前記判定部は、前記標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が、前記基準に示される前記下限値以上であれば、当該領域の当該陽性率が前記条件を満たすと判定することとしてもよい。これにより、病理標本の作成方式の相違の影響を除去すべく陽性率について下限値の条件付けをして、適切に診断領域を抽出することが可能となる。

また、前記基準は、更に前記陽性率の算出対象となる領域の大きさを示す倍率情報を含み、前記判定部は、前記標本画像において前記倍率情報が示す大きさの複数の領域それぞれについて算出される陽性率が、前記倍率情報を除く前記基準により示される条件を満たすか否かを判定することとしてもよい。これにより、病理標本の標本画像の倍率の相違等の影響を除去して、診断の定量化が実現され得る。

また、本発明に係る病理診断支援方法は、病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を表示する病理診断支援方法であって、前記標本画像と、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得ステップと、複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得ステップにおいて取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得ステップと、前記対象取得ステップにおいて取得された標本画像に基づいて、当該標本画像において陽性率を算出するための複数の領域それぞれを決定して当該各領域について当該陽性率を算出し、当該陽性率が前記基準取得ステップにおいて取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定ステップと、前記陽性率が前記基準に示される条件を満たすと前記判定ステップにおいて判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力ステップとを含む病理診断支援方法である。これにより、データベースから病理標本の作成方式毎に対応して定められた基準を取得してこの基準に基づいて診断領域を決定するため、染色の種類等といった作成方式の相違の影響を除去して診断の定量化が実現され得る。

ここで、例えば、前記基準取得ステップにおいて用いられる前記データベースの前記基準が示すところの、前記標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件は、当該条件を満たす領域を診断対象として診断した場合に診断結果が妥当である確率が一定閾値より高いと、複数の標本に基づく過去の診断結果から推定される条件であることとしてもよい。これにより、診断精度を高めるために有用となるように診断領域を決定することができる。

なお、これらの包括的又は具体的な各種態様には、装置、システム、方法、集積回路、コンピュータプログラム、コンピュータで読み取り可能な記録媒体等の１つ又は複数の組合せが含まれる。

以下、実施の形態について、図面を参照しながら説明する。ここで示す実施の形態は、いずれも本発明の一具体例を示すものである。従って、以下の実施の形態で示される数値、形状、材料、構成要素、構成要素の配置及び接続形態、並びに、ステップ（工程）及びステップの順序等は、一例であって本発明を限定するものではない。以下の実施の形態における構成要素のうち、独立請求項に記載されていない構成要素については、任意に付加可能な構成要素である。また、各図は、模式図であり、必ずしも厳密に図示されたものではない。

本実施の形態では、特に、病理標本の作成方式の相違の影響を除去して診断の定量化を実現するための病理診断支援方法を実行する、一態様としての病理診断支援装置について説明する。

（実施の形態１）
以下、本発明の一実施態様としての病理診断支援装置１について、適宜図面を用いて説明する。

（構成）
図１は、本発明の実施の形態１に係る病理診断支援装置のブロック図である。

病理診断支援装置１は、メモリ、プロセッサ、入力インタフェース、ディスプレイ等を備えるコンピュータで構成され、病理標本の全体を撮影した画像から診断の対象とすべき診断領域を抽出して出力することで医師による診断（検査）を支援する装置である。この病理診断支援装置１は、機能面では、図１に示すように、対象取得部１００と、データベース１１０と、基準取得部１２０と、判定部１５０と、出力部１６０を含んで構成される。入力インタフェースは、キーボード、ポインティングデバイス等や画像入力用のバーチャルスライドスキャナ等からの入力を受け付ける。メモリはＲＯＭ、ＲＡＭ等であり、メモリには病理診断支援装置１の各部を制御する制御処理を実現するための制御プログラムやその制御プログラムで利用するための設定値等が格納される。また、メモリは、制御プログラムのプロセッサによる実行に際して用いられる各値を一時的に格納するためにも用いられる。この病理診断支援装置１では、メモリに格納された制御プログラムをプロセッサが実行することにより、図１に示す各機能ブロックの機能が実現される。

対象取得部１００は、検査の対象となる病理標本の全体を表す画像（標本画像）、及び、その病理標本の種類を示す標本情報を取得し、標本情報を基準取得部１２０に伝達し、標本画像及び標本情報を判定部１５０に伝達する機能を有する。対象取得部１００の標本画像及び標本情報の取得は、コンピュータの入力インタフェースを介してなされる。この標本情報は、病理標本の染色の種類（検査の種類）、病理標本が作成された施設の名称等といった病理標本の作成方式に関する情報である。なお、病理標本が作成された施設毎に利用している試薬又は装置が異なるため、施設の名称は有用な情報となる。また、標本情報としては、病理標本の作成段階での固定液の濃度、固定時間、染色時間等や、病理標本の作成者名等を用いてもよい。標本画像の例として図２に、Ｋｉ−６７染色の標本画像を示す。Ｋｉ−６７染色による検査は、病理標本を赤褐色の陽性核と青色の陰性核に染め分け、全体の細胞核の数に対する陽性核の数の比率である陽性率を算出する検査である。

データベース１１０は、複数の病理標本それぞれについての各標本情報に対応する診断基準を格納するデータベースである。この診断基準は、病理標本の全体を表す標本画像のうち、診断に用いられるべき領域（診断領域）を決定するための基準であり、診断領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準（例えば閾値、領域の大きさを示す倍率情報等）である。

基準取得部１２０は、対象取得部１００により取得された標本情報に対応する基準を、データベース１１０から取得して判定部１５０に伝達する機能を有する。

判定部１５０は、機能構成要素としての算出部１４０を含み、対象取得部１００からの標本画像の複数の領域それぞれについて算出部１４０によって算出される陽性率が、基準取得部１２０からの基準に示される条件を満たすか否かを判定する機能を有する。算出部１４０は、標本画像において陽性率を算出するための複数の領域それぞれを定めて、その各領域について画像処理によって陽性率（その領域内での細胞核数に対する陽性核数の比率）を算出する機能を担う。領域の大きさは、例えば基準のうちの倍率情報に応じて定められる。陽性率は、例えば領域の画像において陽性核の画素（Ｋｉ−６７染色の例では赤褐色）の塊をカウントして陽性核数とし、陰性核の画素（同例では青色）の塊をカウントして陰性核数とし、陽性核数と陰性核数との和に対する陽性核数の比率として求められる。なお、判定部１５０により、各領域のうち当該領域の陽性率が基準に示される条件を満たすと判定された１以上の領域は、診断領域として扱われることになる。

出力部１６０は、判定部１５０により基準を満たすと判定された領域（診断領域）を出力する機能を有する。この出力は、ディスプレイへの表示により行われる。また、この出力は、病理診断支援装置１の外部への出力（外部の表示装置、処理装置等への信号の出力等）であってもよい。なお、診断領域をディスプレイに表示する形態として、標本画像の全体を示す縮小画像に、診断領域の位置を示す情報を付加して表示してもよいし、縮小していない診断領域の画像を表示してもよい。また、出力部１６０は、診断領域について算出部１４０により算出された陽性率を表示してもよい。また更に、算出部１４０が、全ての診断領域全体について、全細胞核の数に対する全陽性核の数の比率である総合陽性率を算出し、出力部１６０がこの総合陽性率を表示することとしてもよい。また、出力部１６０は、検査の種類等に関する情報、診断の基準等を表示することとしてもよい。

（動作）
以下、上述の構成を備える病理診断支援装置１の動作について、図３に即して説明する。

図３は、病理診断支援装置１の動作を示すフローチャートである。

病理診断支援装置１は、まず、対象取得部１００により、検査対象の病理標本全体を表す画像（標本画像）とその病理標本の作成方式に関する情報（標本情報）を取得する（ステップＳ１０）。

この取得される標本画像の例を図４Ａに示す。図４Ａに示す標本画像は、病理標本のスライドガラス（プレパラート）の全体を撮影してデジタル画像にするためのバーチャルスライドスキャナ等により取り込まれた病理標本全体の画像である。図４Ａでは、病理標本の全体像を縮小して表しているが、拡大すれば図２のような画像となる。ところで、病理標本全体は非常に広い範囲を含む画像となるため、一般の病理診断では病理標本全体の範囲を元に診断しているわけではなく、いくつかの領域のみから診断を下している。しかし、１つの病理標本の中でも、各部分の状態は非常に多様であり、どの部分をもとに診断を行うかによって、診断結果が大きく異なることがある。具体的には、例えばＫｉ−６７染色の検査の場合、図５に示すように１つの病理標本の中でも陽性率の高い部分と低い部分が混在している。図５の例では、病理標本におけるＡの領域５０１の拡大画像５０１ａ内に示すようにこの領域５０１の陽性率は２８．０％となっており、Ｂの領域５０２の拡大画像５０２ａ内に示すようにこの領域５０２の陽性率は５．０％となっている。どのような領域を診断対象として診断すべきかについて厳密な決まりはなく、従来、診断対象とする領域をどう選定するかは医師毎に異なる状況となっている。これに対し、病理診断支援装置１は、診断領域を特定するための条件を示す基準を標本情報と対応付けたデータベース１１０を用いて、ステップＳ１０において取得される標本情報に基づいて、診断領域を決定する。

この取得される標本情報の例を図４Ｂに示す。図４Ｂに示す標本情報４１０は、染色種別４１１及び作成施設名称４１２を含んで構成される。染色種別４１１は、例えばＫｉ−６７等といった染色の種類（検査の種類）を示す。また、作成施設名称４１２は、病理標本を作成した施設を識別する名称である。

次に、病理診断支援装置１は、基準取得部１２０により、ステップＳ１０で取得された標本情報に対応する基準（診断基準）をデータベース１１０から取得する（ステップＳ１１）。

このデータベース１１０の内容例を図６に示す。データベース１１０は図６に示すように、標本情報６１０と診断基準６２０とを対応付けたテーブルを含む。標本情報６１０は、病理標本の作成方式に関する情報であり、作成施設名称６１１及び染色種別６１２を含む。診断基準６２０は、病理標本の画像において診断対象とされる領域が満たすべき条件（陽性率の条件）を示す基準であり、診断閾値６２１及び倍率６２２を含む。

診断閾値６２１は、陽性率の下限値、即ち陽性率が閾値以上の領域を診断領域とするための基準を示す。図７Ａは、診断閾値６２１が１０％であった場合において、陽性率が１０％以上の領域７０１が診断領域とされることを示す。領域７０１の拡大画像７０１ａ内に示すようにこの領域７０１の陽性率は２８．０であり診断閾値６２１以上である。なお、診断閾値６２１は、標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が高い方の領域から累計した領域サイズについての、標本画像の全域に対する比率の上限値、即ち陽性率の高い部分を全域の何％まで診断領域とするかの閾値であってもよい。図７Ｂは、この場合において診断閾値が１０％であったときには、標本画像の全域の中で陽性率が高い方から順に領域７０２、領域７０３が存在してこれらの領域の合計サイズが全域の１０％以下であれば、これらの領域は診断領域とされることを示す。領域７０２の拡大画像７０２ａ内に示すようにこの領域７０２の陽性率は２８．０％であり、領域７０３の拡大画像７０３ａ内に示すようにこの領域７０３の陽性率は５．０％である。このように、図７Ｂの場合では、相対的に陽性率が高い領域が診断領域とされる。

倍率６２２は、陽性率の算出対象となる領域の大きさを示す倍率情報である。陽性率の算出対象となる各領域の大きさは、例えば、標準の領域サイズ（例えば実寸で０．２ミリメートル四方、また例えば画素数で１０画素四方等）に、倍率情報で示される大きさ（例えば２０倍等）を乗じることで決められる。

診断基準６２０が示す条件は、複数の病理標本に対する過去の診断結果と予後との関係に基づいて、その条件を満たす領域を診断対象として診断した場合における予後の予測精度の高さが所定レベル（例えば精度７０％）を超えるように定められている。なお、予測精度の高さが所定レベルを超えるような条件（閾値）が複数ある場合においては最高の精度となる条件を示す診断基準をデータベース１１０に格納しておくことが有用となる。このようにデータベース１１０には、標本情報に対応した診断基準（いわば標本画像の見方）が格納されているため、病理標本中のうち診断に用いられるべき診断領域を、誰が診断する際にも同一となるように統一的に求めることが可能となる。これにより、病理診断支援装置１は、診断の定量化の実現に寄与する。なお、このデータベース１１０の作成については後述する。ステップＳ１１においては、例えば図４Ｂに示す標本情報に対応して、基準取得部１２０は、診断閾値が１０％、倍率が２０倍という診断基準を取得する（図６参照）。

次に、病理診断支援装置１は、算出部１４０により、ステップＳ１０において取得された標本画像のうち、陽性率の算出対象となる領域の大きさを倍率情報に基づいて決定し、その領域の位置座標を決定する（ステップＳ１２）。この位置座標の決定は、図８に示すように、領域８０１の位置を標本画像中で逐次移動してなされる。標本画像において行列状に配されてなる画素の列数がＸ１、行数がＹ１である場合において、陽性率の算出対象の領域のサイズを、幅がＸ２、高さがＹ２とすると、算出部１４０は、陽性率の算出対象の領域の左上の座標（ｘ、ｙ）を０≦ｘ≦Ｘ１−Ｘ２，０≦ｙ≦Ｙ１−Ｙ２の範囲で逐次移動させて、領域の位置座標を決定する。位置座標の移動については、１ずつ移動してもよいし、処理速度を重視して２以上の一定値ずつ移動してもよい。なお、後述のステップＳ１４において診断領域と判定された領域と重なり合うような別の領域を選択しないように位置座標の移動を行う。

算出部１４０は、領域の位置を逐次決定する毎に領域内の陽性率を算出する（ステップＳ１３）。なお、病理診断支援装置１に、病理標本を撮影して各領域の画像を形成する撮像手段を設けて、その撮像手段を、図８の矢線で示すように移動させて病理標本の全域を走査するようにしてもよい。この場合にはこの撮像手段により撮影された各領域の画像に基づいて、ステップＳ１３において算出部１４０により陽性率が算定されることになる。

ステップＳ１３における陽性率の算定は、ステップＳ１２で定められた領域において、画像処理により、陽性核と陰性核とを検出した上で、陽性核数の細胞核数（陽性核数と陰性核数との和）に対する比率を求めることで行われる。この陽性核と陰性核との検出方法としては、領域中の各画素について、例えば画素のＲＧＢカラーの色情報（輝度情報）から、その画素が陽性核、陰性核、どちらでもない（細胞質）、のいずれであるかを判定する方法が用いられる。この判定には、単純な閾値処理を用いても良いし、ＳＶＭ（Support vector machine）等の手法を用いても良い。いずれの場合にも、予め陽性核と陰性核とを人手で区別した教師画像を用意し、これに基づく学習等によって閾値やＳＶＭの判別パラメータを定めておく。なお、学習の際の教師画像の数は数百枚以上が望ましい。なお、陽性率を正確に算出するためには、画素同士の連結関係から細胞核である画素の塊を１つずつ分離してカウントするとよい。但し、陽性核の大きさと陰性核の大きさとは略同一であるため、陽性核と判定された画素の数と、陰性核と判定された画素の数とをカウントすることに基づいて陽性率を算出してもよい。この場合は、比較的高速に陽性率の算出を行うことができる。

次に、判定部１５０は、ステップＳ１３において算出部１４０により算出された陽性率が、基準取得部１２０により取得された診断基準が示す条件を満たすか否かを判定する（ステップＳ１４）。例えば、ステップＳ１１において取得された診断基準の診断閾値が１０％であった場合には、陽性率が１０％以上の領域を診断領域とし、それ以外の部分は診断には用いない。

そして、病理診断支援装置１では、病理標本全体のうち、まだ陽性率の算出を行っていない領域が存在すればステップＳ１２に戻り、陽性率の算出対象としての領域の選択（位置決め）を行う（ステップＳ１５）。

また、病理標本全体についての各領域の全てについて陽性率の算定及びその領域が診断基準に示される条件を満たすか否か（その領域を診断領域とすべきか否か）の判定を行った場合には、出力部１６０により、診断領域等の出力を行う（ステップＳ１６）。即ち、出力部１６０は、判定部１５０により診断基準を満たすと判定された１以上の領域（診断領域）を出力する。図９は、病理診断支援装置１のディスプレイに表示される画面を例示する。同図の画面は、病理標本全体を現す標本画像について縮小して各診断領域の位置を示す画像９０１、標本情報及び診断基準を示す情報９０２、全診断領域についての総合陽性率を示す情報９０３並びに各診断領域の拡大画像及び陽性率を示す画像群９０４を含む。

このようにして、病理診断支援装置１では、標本情報に応じた診断基準を用いることで、自動的に診断に適した診断領域を抽出して出力する。これにより、診断の定量化が実現される。

（データベースの作成）
以下、上述したデータベース１１０の作成について説明する。

標本情報に応じて病理標本の診断領域を決定するために、標本情報に対応した診断基準を格納したデータベース１１０は、例えば病理標本に基づき過去に診断した症例を集めた症例データベース等から作成する。

症例データベースの例を図１０に示す。症例データベースは、症例毎について症例番号１００１、作成施設名称１００２、染色種別１００３、画像識別情報１００４及び予後１００５を対応付けて蓄積したものである。作成施設名称１００２は、症例について用いた病理標本を作成した施設を識別するための名称であり、染色種別１００３は病理標本の染色の種類（検査の種類）を示す。また、画像識別情報１００４は、病理標本の全体画像を識別するための情報であり、予後１００５は、症例において病理標本に基づいて診断された後の経過（最終的に患者の病状がどうなったか）を示す情報である。これらの情報は、従来、病院で導入されている病理画像管理システム（ＰＡＣＳ：Picture Archiving and Communication System）、あるいは電子カルテに一般的に格納されている情報である。このような症例データベースを用いて、図６に示すようなデータベース１１０を作成する。

診断基準を求める際の方法としては、過去の症例の予後を教師として、予後を高い精度で予測できるように診断基準を決定する方法が考えられる。ここでは、標本画像における複数の各領域について算出される陽性率が高い方の領域から累計した領域サイズについての、標本画像の全域に対する比率の上限値、即ち陽性率の高い部分を全域の何％まで診断領域とするかの診断閾値を診断基準として求める例を示す。

図１１は、症例データベース中の予後を教師とした場合のデータベース１１０の作成手順を示すフローチャートである。本手順においては、予め症例データベースの症例を標本情報（作成施設、染色）毎に分類しておく。

まず、予後の予測を行うための診断基準を複数の中から１つ選択する（ステップＳ２０）。ここでは、診断基準として診断閾値を用いることとして説明するので、具体的には、診断閾値の値を０％〜１００％まで、選択の都度、一定の値毎に変化させるように選択する。なお、診断基準として、倍率などの非連続値を用いる場合には、各非連続値を順番に選択していくものとする。

次に、図１０に示したような症例データベースから未選択の症例を１つ選択する（ステップＳ２１）。

続いて、ステップＳ２１において選択した症例に対して、ステップＳ２０において選択した診断基準に従って診断領域を特定して、その診断領域の陽性率を算出する（ステップＳ２２）。この手順は、上述したステップＳ１２〜Ｓ１５と同様にして実現可能である。

そして、ステップＳ２２において算出した陽性率から、予後が正しく予測できるかを判定する（ステップＳ２３）。予測の方法としては、陽性率の閾値処理によって予測を行なってもよいし、閾値に加えて他の臨床情報も用いて、ロジスティック回帰、ＳＶＭ等の方法で予測を行なってもよい。

次に、症例データベースに未選択の症例があるかを判定し、未選択の症例がある場合にはステップＳ２１に戻り，ない場合にはステップＳ２５に進む（ステップＳ２４）。ステップＳ２５では、未選択の診断基準があるかを判定し、ある場合にはステップＳ２０に戻り、ない場合にはステップＳ２６に進む。

最後に、ステップＳ２３における予後の予測精度が所定レベル（例えば精度７０％）を超えることを前提として、特に最も予測精度の高かった診断基準を、標本情報と対応付けてデータベース１１０に格納する（ステップＳ２６）。これにより、最も多くの症例において予後を正しく予測できた診断基準が標本情報と対応付けられてデータベース１１０に格納される。なお、ステップＳ２６においては、単に予後の予測精度が所定レベルを超えるものを標本情報と対応付けてデータベース１１０に格納することとしてもよい。図１２に診断閾値を変化させたときの予後の予測結果の例を示す。図１２の例では、５つの症例毎に症例番号１２０１、陽性率１２０２及び予後１２０３を対応付け、陽性率１２０２の項目（診断閾値を１０％刻みに区分した項目）毎について予後１２０３についての予測精度を示している。予測精度１２０４は、全症例における予測精度を示している。この例では、診断閾値が２０％のときに最も精度よく予後（再発の有無）を判別できているので、ステップＳ２６においては診断閾値として２０％が採用される。図１２の例では閾値を１０％刻みで予測精度を算出しているが、より細かい刻み幅で算出してもよい。

以上の処理を、症例データベースの作成した施設、染色の種類毎に行うことによって、標本情報に応じた適切な診断基準をもつデータベース１１０を作成することができる。

（他の実施の形態）
以上、病理診断支援装置及び病理診断支援方法の一実施態様について、実施の形態１に基づいて説明したが、上述した実施の形態は一例にすぎず、本発明はこの実施の形態に限定されるものではない。上述した実施の形態に、本発明の趣旨を逸脱しない限り当業者が思いつく各種変形を施してもよい。その他、実施の形態で示した構成要素及び機能を任意に組み合わせることで実現される形態も本発明の範囲に含まれる。

例えば、実施の形態１で示したデータベース１１０は、病理診断支援装置を使用する施設毎に設置してもよいし、図１３に示すようにデータベース１１０を、ネットワーク上に設置し、複数の施設で共用してもよい。図１３に示すシステム構成では、施設２，３，４等も施設１と同様の構成の病理診断支援装置を有する。このようにすることで、各施設の基準をどの施設にいても参照することが可能となり、遠隔診断や複数医師による診断のコンサルテーション等に有用となる。なお、データベース１１０は、診断基準を含むが、個人情報等を特に含むものではないため、共用に適している。

また、実施の形態１では、標本画像は、病理標本全体を表すものとしたが、多少の欠落部分があってもよい。

また、実施の形態１で示した病理診断支援装置の各構成要素は、ソフトウェア（プログラム）を実行することによって実現されてもよいし、専用のハードウェアにより実現されてもよい。実施の形態１における病理診断支援装置の各機能構成要素を実現するソフトウェアは、次のような制御プログラムである。

病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を表示する病理診断支援処理をコンピュータに実行させるための制御プログラムであって、前記病理診断支援処理は、前記標本画像と、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得ステップと、複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得ステップにおいて取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得ステップと、前記対象取得ステップにおいて取得された標本画像に基づいて、当該標本画像において陽性率を算出するための複数の領域それぞれを決定して当該各領域について当該陽性率を算出し、当該陽性率が前記基準取得ステップにおいて取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定ステップと、前記陽性率が前記基準に示される条件を満たすと前記判定ステップにおいて判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力ステップとを含む制御プログラムである。

また、上述の制御プログラムを記録媒体に記録して頒布や流通させてもよい。例えば、頒布された制御プログラムをコンピュータ等の装置類にインストールして、装置類のプロセッサに実行させることで、装置類に各種処理（図３に示す処理等）を行わせることが可能となる。

その他、上述した実施の形態に対して当業者が当然に思いつく各種変形を施して得られる形態、又は、実施の形態で示した構成要素及び機能を任意に組み合わせることで実現される形態も本発明の範囲に含まれる。

本発明は、病理診断を支援するための病理診断支援装置として利用可能である。

１ 病理診断支援装置
１００ 対象取得部
１１０ データベース
１２０ 基準取得部
１４０ 算出部
１５０ 判定部
１６０ 出力部

Claims (14)

1. 病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を出力する病理診断支援装置であって、
   前記標本画像と、前記標本が作成された施設の識別情報を含む、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得部と、
   複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得部により取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得部と、
   前記対象取得部により取得された標本画像に基づいて、当該標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が、前記基準取得部により取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定部と、
   前記基準に示される条件を満たすと前記判定部により判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力部とを備える
   病理診断支援装置。
2. 前記病理診断支援装置は、前記標本画像において前記陽性率を算出するための複数の領域それぞれを決定して、当該陽性率を算出する算出部を有する
   請求項１記載の病理診断支援装置。
3. 前記出力部は、更に前記診断領域として出力する１以上の領域それぞれについて、前記算出部によって算出された陽性率を出力する
   請求項２記載の病理診断支援装置。
4. 前記標本画像は、前記標本の全体を表し、
   前記出力部は、前記診断領域の位置を表した前記標本画像の縮小画像と、前記診断領域の画像とを出力する
   請求項３記載の病理診断支援装置。
5. 前記算出部は、更に、前記基準に示される条件を満たすと前記判定部により判定された１以上の領域全てについての陽性率である総合陽性率を算定し、
   前記出力部は、更に前記総合陽性率を出力する
   請求項２記載の病理診断支援装置。
6. 前記標本の作成方式に関する前記標本情報は、当該標本における染色の種類をさらに含む
   請求項１記載の病理診断支援装置。
7. 前記データベースにおいて前記標本の作成方式に関する前記標本情報と対応付けられた前記基準は、当該標本を表す標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が高い方の領域から累計した領域サイズについての、当該標本画像の全域に対する比率の上限値を示し、
   前記判定部は、前記標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が高い方の領域から累計した領域サイズが、前記基準に示される前記上限値以下となるところの１以上の領域それぞれについて、当該領域の当該陽性率が前記条件を満たすと判定する
   請求項１記載の病理診断支援装置。
8. 前記基準は、前記陽性率の下限値を示し、
   前記判定部は、前記標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が、前記基準に示される前記下限値以上であれば、当該領域の当該陽性率が前記条件を満たすと判定する
   請求項１記載の病理診断支援装置。
9. 前記基準は、更に前記陽性率の算出対象となる領域の大きさを示す倍率情報を含み、
   前記判定部は、前記標本画像において前記倍率情報が示す大きさの複数の領域それぞれについて算出される陽性率が、前記倍率情報を除く前記基準により示される条件を満たすか否かを判定する
   請求項７又は８記載の病理診断支援装置。
10. 病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を表示する病理診断支援方法であって、
    前記標本画像と、前記標本が作成された施設の識別情報を含む、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得ステップと、
    複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得ステップにおいて取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得ステップと、
    前記対象取得ステップにおいて取得された標本画像に基づいて、当該標本画像において陽性率を算出するための複数の領域それぞれを決定して当該各領域について当該陽性率を算出し、当該陽性率が前記基準取得ステップにおいて取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定ステップと、
    前記陽性率が前記基準に示される条件を満たすと前記判定ステップにおいて判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力ステップとを含む
    病理診断支援方法。
11. 前記基準取得ステップにおいて用いられる前記データベースの前記基準が示すところの、前記標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件は、当該条件を満たす領域を診断対象として診断した場合に診断結果が妥当である確率が一定閾値より高いと、複数の標本に基づく過去の診断結果から推定される条件である
    請求項１０記載の病理診断支援方法。
12. 病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を表示する病理診断支援処理をコンピュータに実行させるための制御プログラムであって、
    前記病理診断支援処理は、
    前記標本画像と、前記標本が作成された施設の識別情報を含む、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得ステップと、
    複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得ステップにおいて取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得ステップと、
    前記対象取得ステップにおいて取得された標本画像に基づいて、当該標本画像において陽性率を算出するための複数の領域それぞれを決定して当該各領域について当該陽性率を算出し、当該陽性率が前記基準取得ステップにおいて取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定ステップと、
    前記陽性率が前記基準に示される条件を満たすと前記判定ステップにおいて判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力ステップとを含む
    制御プログラム。
13. 病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を出力する病理診断支援装置であって、
    前記標本画像と、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得部と、
    複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得部により取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得部と、
    前記対象取得部により取得された標本画像に基づいて、当該標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が、前記基準取得部により取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定部と、
    前記基準に示される条件を満たすと前記判定部により判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力部と、
    前記標本画像において前記陽性率を算出するための複数の領域それぞれを決定して、当該陽性率を算出する算出部とを備え、
    前記算出部は、更に、前記基準に示される条件を満たすと前記判定部により判定された１以上の領域全てについての陽性率である総合陽性率を算定し、
    前記出力部は、更に前記総合陽性率を出力する
    病理診断支援装置。
14. 病理診断の対象となる標本を表す標本画像のうち診断対象とすべき領域である診断領域を出力する病理診断支援装置であって、
    前記標本画像と、前記標本の作成方式に関する標本情報とを取得する対象取得部と、
    複数の標本それぞれについて、当該標本の作成方式に関する標本情報と、当該標本を表す標本画像のうち診断対象の領域が満たすべき陽性率の条件を示す基準とを対応付けたデータベースから、前記対象取得部により取得された標本情報に対応する前記基準を取得する基準取得部と、
    前記対象取得部により取得された標本画像に基づいて、当該標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が、前記基準取得部により取得された前記基準に示される条件を満たすか否かを判定する判定部と、
    前記基準に示される条件を満たすと前記判定部により判定された１以上の領域それぞれを、診断領域として出力する出力部とを備え、
    前記データベースにおいて前記標本の作成方式に関する前記標本情報と対応付けられた前記基準は、当該標本を表す標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が高い方の領域から累計した領域サイズについての、当該標本画像の全域に対する比率の上限値を示し、
    前記判定部は、前記標本画像における複数の領域それぞれについて算出される陽性率が高い方の領域から累計した領域サイズが、前記基準に示される前記上限値以下となるところの１以上の領域それぞれについて、当該領域の当該陽性率が前記条件を満たすと判定する
    病理診断支援装置。

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