JP6369992B2 - 溶解型マイクロニードル製剤 - Google Patents

Description

本発明は、溶解型マイクロニードル製剤に関する。

例えば消炎鎮痛剤や血流促進剤等の生理活性成分を人の体内に投与するものとして、溶解型マイクロニードル製剤が知られている。溶解型マイクロニードル製剤は、シート状の基材の片面に複数の針部が形成され、かつ生理活性成分を含有する貼着部を備えている。溶解型マイクロニードル製剤が皮膚に貼着されたときには、基材及び針部が溶解しつつ、生理活性成分が経皮吸収される。

溶解型マイクロニードル製剤としては、例えば、ヒアルロン酸を含有する基材及び針部を有する貼着部を備えるものが挙げられる（特許文献１、２）。
しかし、溶解型マイクロニードル製剤は、中空タイプの針部を備えるものに比べて、有効成分の注入量が低く、また基材と針部に均一に有効成分が存在するために経皮吸収性が低くなる傾向にある。

また、溶解型マイクロニードル製剤は、通常、ヒアルロン酸等の成分を水に溶解又は分散させた組成物を鋳型に流し込み、特定の水分量となるまで乾燥させた後に鋳型から取り出すことにより製造する。しかし、ヒアルロン酸を含有する基材は、乾燥後に湾曲して反りが生じやすい。基材が湾曲すると針部の全てを皮膚に穿刺させることが難しく、経皮吸収性が低くなる。

また、溶解型マイクロニードル製剤において、針部を皮膚に穿刺させて充分な経皮吸収性を確保するためには、針部が充分な高さと応力を有し、先端角度が９０℃以下に制御され、基材が皮膚曲面に良好に追従することも重要である。

特開２００９−２０１９５６号公報 特開２０１３−１８９４３２号公報

本発明は、針部が皮膚に穿刺させるのに充分な高さ、先端角度及び応力を有し、基材が湾曲して反ることが抑制され、かつ皮膚曲面への追従性に優れる溶解型マイクロニードル製剤を提供することを目的とする。

本発明の溶解型マイクロニードル製剤は、基材と、該基材の片面から突出する複数の針部とを備える貼着部を備え、前記貼着部が溶解しつつそれらに含まれる成分が経皮吸収される溶解型マイクロニードル製剤であって、前記貼着部に、（Ａ）成分：ヒアルロン酸及びヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上、及び（Ｂ）成分：グリセリンが含有され、前記（Ｂ）成分に対する前記（Ａ）成分の質量比Ａ／Ｂが１〜５である。

前記貼着部は、さらに（Ｃ）成分：生理活性成分（ただし、前記（Ａ）成分を除く。）が含有されていてもよい。
前記（Ａ）成分は、質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸、及び質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上を含むことが好ましい。
前記（Ｃ）成分は、非ステロイド性抗炎症薬であることが好ましい。
前記（Ａ）成分の含有量は、貼着部（１００質量％）中２０〜７５質量％であることが好ましい。

本発明の溶解型マイクロニードル製剤は、針部が皮膚に穿刺させるのに充分な高さ、先端角度及び応力を有し、基材が湾曲して反ることが抑制され、かつ皮膚曲面への追従性に優れる。

本発明の溶解型マイクロニードル製剤の一例を示した断面図である。 本発明の溶解型マイクロニードル製剤の針部の一例を示す拡大正面図である。

本発明において、針部とは、広い意味での針形状の微小凸状構造物（マイクロニードル）を意味し、鋭い先端を有する針形状のものには限定されず、先の尖っていない形状（例えば円錐台状）をも含むものとする。

本発明の溶解型マイクロニードル製剤は、基材と、該基材の片面から突出する複数の針部とを備える貼着部を備え、前記貼着部が溶解しつつそれらに含まれる成分が経皮吸収される溶解型マイクロニードル製剤である。
本発明の溶解型マイクロニードル製剤の一例を図１に示す。溶解型マイクロニードル製剤１は、貼着部１０を備える。貼着部１０は、シート状の基材１２と、基材１２の片面から突出する複数の針部１４とを備える。

針部の形状は、円錐状が好ましい。なお、針部の形状は、円錐状には限定されず、四角錐等の多角錐状や、円錐台状等のそれ以外の形状であってもよい。
針部の高さは、５０〜１０００μｍが好ましく、１００〜７００μｍがより好ましい。針部の高さが前記下限値以上であれば、（Ａ）成分や（Ｃ）成分の経皮投与が充分となりやすい。針部の高さが前記上限値以下であれば、針部が神経に接触しにくくなるため、痛みや出血を回避しやすい。

針部の基端の太さは、１０〜１２００μｍが好ましく、２５〜６００μｍがより好ましい。なお、多角錐状の針部等のように、針部の基端の高さ方向に垂直な断面の形状が円以外の場合、針部の基端の太さは、前記基端の断面形状に外接する円の直径を意味するものとする。

針部の先端角度は、９０度以下が好ましく、１０〜６０度がより好ましく、１５〜４５度がさらに好ましい。針部の先端角度が前記下限値以上であれば、穿刺時に針部が折れにくくなる。針部の先端角度が前記上限値以下であれば、穿刺性に優れる。
なお、針部の先端角度とは、先が尖っていない形状の針部の場合、正面視における該針部の両側の側辺を上方に延長した延長線同士が交差する角度を意味するものとする。例えば、図２に例示した円錐台状の針部１４Ａの場合、正面視における針部１４Ａの両側の側辺１４ａ，１４ｂをそれぞれ上方に延長した延長線ｐと延長線ｑとがなす角度θを先端角度とする。

隣り合う針部の距離は実質的に等しいことが好ましく、１ｍｍ当たり約１〜１０本の針部が並んでいることが好ましい。
針部の密度は、１ｃｍ^２当たり、１００〜１００００本が好ましく、１００〜５０００本がより好ましく、１００〜２０００本がさらに好ましい。針部の密度が前記下限値以上であれば、効率良く皮膚を穿孔することができる。針部の密度が前記上限値以下であれば、針部の強度を保ちやすい

本発明の溶解型マイクロニードル製剤の貼着部には、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が含有されている。

［（Ａ）成分］
（Ａ）成分は、ヒアルロン酸及びヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上である。（Ａ）成分は、多糖類であり、化粧効果を有している。貼着部が（Ａ）成分を含有することで、他の基剤を配合しなくても基材及び針部の形成が可能となる。
以下、ヒアルロン酸とヒアルロン酸塩とをまとめてヒアルロン酸等ということもある。

ヒアルロン酸は、グリコサミノグリカン（ムコ多糖）の１種であり、Ｎ−アセチルグルコサミンとグルクロン酸の二糖単位が連結した構造を有している。
ヒアルロン酸としては、例えば、鶏冠、臍帯等から単離される生物由来のヒアルロン酸、微生物による発酵を利用したヒアルロン酸等が挙げられる。生物由来のヒアルロン酸は、その由来となる生物が有するコラーゲンを完全には除去できず、残存するコラーゲンが悪い影響を与える可能性があるため、微生物発酵法由来のヒアルロン酸が好ましい。

ヒアルロン酸塩としては、薬学的・生理学的に許容される塩を採用でき、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩（モノエタノールアミン等）等が挙げられる。なかでも、ヒアルロン酸塩としては、アルカリ金属塩が好ましい。

ヒアルロン酸等の質量平均分子量は、５，０００〜１，０００，０００が好ましく、１０，０００〜２００，０００がより好ましい。ヒアルロン酸等の質量平均分子量が前記下限値以上であれば、貼着部の機械的強度が低下することを抑制しやすく、保存時や皮膚に刺入する際に針部が折れにくくなる。ヒアルロン酸等の質量平均分子量が前記上限値以下であれば、針部が皮膚に刺さりやすく、また貼着部の皮膚への浸透性が向上する。
なお、ヒアルロン酸等の質量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定された値である。

皮膚に刺入する際に針部が折れずに刺さりやすく、かつ体内で溶解しやすい点から、（Ａ）成分としては、下記の（Ａ−１）成分を用いることが好ましく、下記の（Ａ−１）成分と（Ａ−２）成分との混合物を用いることがより好ましい。
（Ａ−１）質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸、及び質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上。
（Ａ−２）質量平均分子量が５０，０００未満のヒアルロン酸、及び質量平均分子量が５０，０００未満のヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上。

［（Ｂ）成分］
（Ｂ）成分は、グリセリンである。貼着部が（Ｂ）成分を含有することで、貼着部の基材が湾曲して反りにくくなる。
グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）は、示性式Ｃ_３Ｈ_５（ＯＨ）_３もしくは分子式Ｃ_３Ｈ_８Ｏ_３で表される３価のアルコールである。グリセリンには、８４〜８７質量％の水溶液等の市販品があり、該市販品を使用しても構わない。

［（Ｃ）成分］
貼着部には、（Ａ）成分による保湿効果以外の他の有効性効果を与えるために、必要に応じて、（Ｃ）成分：生理活性成分（ただし、（Ａ）成分を除く。）が含有されていてもよい。なお、本発明の溶解型マイクロニードル製剤は、貼着部に（Ｃ）成分を配合せず、（Ａ）成分による保湿効果以外には、（Ｃ）成分による他の有効性効果が得られないものであってもよい。
なお、生理活性成分とは、生体に何らかの作用を及ぼす成分を意味する。

（Ｃ）成分としては、溶解型マイクロニードル製剤に通常用いられる公知の成分を採用できる。（Ｃ）成分としては、低分子化合物であってもよく、高分子化合物であってもよい。
（Ｃ）成分としては、非ステロイド性抗炎症薬が好ましい。

非ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、フェルビナク、酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、イブプロフェン、フルルピプロフェン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症剤以外の（Ｃ）成分としては、例えば、以下の成分が挙げられる。
・催眠鎮静剤：塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等。
・ステロイド系抗炎症剤：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等。
・興奮・覚醒剤：塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等。
・精神神経用剤：塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム等。

・ホルモン剤：エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、ヒト成長ホルモン等。
・局所麻酔剤：塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等。
・泌尿器官用剤：塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等。
・骨格筋弛緩剤：塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム等。
・生殖器官用剤：塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン等。
・抗てんかん剤：バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等。

・自律神経用剤：塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等。
・抗パーキンソン病剤：メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等。
・利尿剤：ヒドロフルメチアジド、フロセミド等。
・呼吸促進剤：塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等。
・抗片頭痛剤：メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等。

・抗ヒスタミン剤：フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等。
・気管支拡張剤：塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等。
・強心剤：塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等。
・冠血管拡張剤：塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等。
・末梢血管拡張剤：クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等。

・禁煙補助剤薬：ニコチン等。
・循環器官用剤：塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ブニトロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン等。
・不整脈用剤：塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等。

・抗悪性潰瘍剤：シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等。
・抗脂血症剤：プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等。
・血糖降下剤：グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン等。
・消化性潰瘍治療剤：プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム等。
・利胆剤：ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等。
・消化管運動改善剤：ドンペリドン、シサプリド等。

・肝臓疾患用剤：チオプロニン等。
・抗アレルギー剤：フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等。
・抗ウイルス剤：アシクロビル等。
・鎮暈剤：メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等。
・抗生剤：セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール等。

・習慣性中毒用剤：シアナミド等。
・食欲抑制剤：マジンドール等。
・化学療法剤：イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等。
・血液凝固促進剤：塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等。
・抗アルツハイマー剤：フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等。
・セロトニン受容体拮抗制吐剤：塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン等。
・痛風治療剤：コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等。
・麻薬系の鎮痛剤：クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等。

（Ｃ）成分としては、例えば、ペプチド、タンパク質及びそれら誘導体等、分子量が１０００程度のワクチン類、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ等）、糖等を用いてもよい。
ワクチン類としては、例えば、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。

また、（Ｃ）成分としては、リキセナチド、ナルトレキソン、酢酸セトロレリクス、タルチレリン、ナファレリン酢酸塩、プロスタグランジンＡ１、アルプロスタジル、α−インターフェロン、多発性硬化症のためのβ−インターフェロン、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ アンタゴニスト、インスリン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ−１誘導体等も挙げられる。

その他、（Ｃ）成分としては、クロタミトン、ｌ−メントール、ハッカ油、リモネン、ジイソプロピルアジペート等や、薬効補助剤として、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、ノリル酸バニリルアミド、トウガラシエキス、カプサイン、パルミチン酸アスコルビル、コウジ酸、ルシノール、トラネキサム酸、油用性甘草エキス、レチノール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、イソプロピルメチルフェノール、ビタミン類（ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＫ等）等が挙げられる。
（Ｃ）成分の化合物は、薬学的に許容できる塩も含まれ、無機塩又は有機塩のいずれの形態でもよい。
（Ｃ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

［（Ｄ）成分］
貼着部には、必要に応じて、（Ａ）〜（Ｃ）成分以外の（Ｄ）成分：任意成分が含有されていてもよい。
（Ｄ）成分としては、例えば、溶解補助剤、経皮吸収促進剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、金属塩等の添加剤が挙げられる。

溶解補助剤としては、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
界面活性剤としては、非イオン性活性剤、カチオン性活性剤、アニオン性活性剤、両性性活性剤のいずれでもよく、通常医薬品製剤に用いられる非イオン性活性剤が好ましい。
具体的には、ショ糖脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

基剤、溶剤、安定化剤、可塑化の補助等の目的で配合可能な高分子としては、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アラビアゴム、ヘパリン、コンドロイチン硫酸及びその塩、トレハロース、マルトース等が挙げられる。

緩衝剤、安定化剤、基剤、溶剤、懸濁化剤等の目的で配合可能な金属塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等が挙げられる。

貼着部には、水が含有されていることが好ましい。水は、製剤を鋳型に充填する際の製造性の確保のために配合するものであるが、乾燥後にも貼着部に含有されていることが好ましい。

［各成分の割合］
貼着部（１００質量％）中の（Ａ）成分の含有量は、２０〜７５質量％が好ましく、２０〜７０質量％がより好ましく、３０〜７０質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が前記下限値以上であれば、基材及び針部の形成が容易になる。（Ａ）成分の含有量が前記上限値以下であれば、基材が湾曲して反りにくくなる。

（Ａ）成分として（Ａ−１）成分を用いる場合、貼着部（１００質量％）中の（Ａ−１）成分の含有量は、２０〜７５質量％が好ましく、２０〜７０質量％がより好ましく、３０〜７０質量％がさらに好ましい。（Ａ−１）成分の含有量が前記下限値以上であれば、基材及び針部の形成が容易になる。（Ａ−１）成分の含有量が前記上限値以下であれば、基材が湾曲して反りにくくなる。

貼着部（１００質量％）中の（Ａ−２）成分の含有量は、０〜３０質量％が好ましく、０〜２５質量％がより好ましく、５〜１０質量％がさらに好ましい。（Ａ−２）成分の含有量が前記下限値以上であれば、針部の穿刺性がより良好となる。（Ａ−２）成分の含有量が前記上限値以下であれば、保存時や皮膚に刺入する際に針部がより折れにくくなる。

（Ａ）成分としては、（Ａ−１）成分６０〜１００質量％と、（Ａ−２）成分４０〜０質量％（合計１００質量％）とからなるものが好ましい。
（Ａ−１）成分に対する（Ａ−２）成分の質量比（Ａ−２）／（Ａ−１）は、各々のヒアルロン酸等の質量平均分子量によっても異なるが、貼着部が好ましい機械的強度及び硬さになるように適宜決定できる。質量比（Ａ−２）／（Ａ−１）としては、０〜１．７５が好ましく、０．０５〜０．５がより好ましい。質量比（Ａ−２）／（Ａ−１）が前記上限値以下であれば、保存時や皮膚に刺入する際に針部が折れにくくなる。

貼着部（１００質量％）中の（Ｂ）成分の含有量は、１５〜４５質量％が好ましく、２０〜４０質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の含有量が前記下限値以上であれば、基材がより湾曲して反りにくくなる。（Ｂ）成分の含有量が前記上限値以下であれば、貼着部が柔らかくなりすぎることが抑制されやすく、また先端角度が小さく、かつ充分な硬さの針部が形成されやすいことで、針部が皮膚に穿刺されやすくなる。

（Ｂ）成分に対する（Ａ）成分の質量比Ａ／Ｂは、１〜５であり、１〜４．５が好ましく、１〜４がより好ましい。質量比Ａ／Ｂが前記下限値以上であれば、貼着部が柔らかくなりすぎることが抑制され、また先端角度が小さく、かつ充分な硬さの針部が形成されるため、針部を容易に皮膚に穿刺できるようになる。質量比Ａ／Ｂが前記上限値以下であれば、基材の湾曲を抑制できる。

貼着部（１００質量％）中の（Ｃ）成分の含有量は、０．１〜８０質量％が好ましく、１〜５０質量％がより好ましい。

乾燥後の貼着部（１００質量％）中の水の含有量は、５〜２０質量％が好ましく、１０〜１５質量％がより好ましい。水の含有量が下限値以上であれば、溶解型マイクロニードル製剤の柔軟性が良好となる。水の含有量が上限値以下であれば、製造時に針部がやせ細ることが抑制されやすく、開封後の質量変化も少なくなる。

［ｐＨ］
貼着部のｐＨは、生理活性成分の配合によって前後するが、皮膚への刺激性の観点から、３〜９が好ましい。

［支持体］
本発明の溶解型マイクロニードル製剤は、貼着部における針部が形成された側と反対側の面に支持体を備えていてもよい。
支持体としては、特に限定されず、貼付剤の支持体として通常使用されている公知の支持体を採用できる。支持体としては、例えば、樹脂フィルム、布帛、樹脂フィルムと布帛とが一体化された複合シート等が挙げられる。

樹脂フィルムとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、レーヨン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ウレタン・塩化ビニル共重合体、ポリウレタン等の樹脂からなるフィルムが挙げられる。

布帛は、不織布であってもよく、織布であってもよく、編布であってもよい。
不織布としては、例えば、ニードルパンチ法、スパンレース法、スパンボンド法、ステッチボンド法、メルトブローン法等で製造したものが挙げられる。
織布の織り方や編布の編み方は、特に制限されず、例えば、経編み（トリコット編み、デンビートリコット編み、サテン編み、アトラス編み、平編み、リム編み、パール編み）、丸編み（両面メリヤス編み、片面メリヤス編み、フライスメリヤス編み）等が挙げられる。

布帛を構成する繊維の材質としては、例えば、ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン等が挙げられる。

複合シートとしては、樹脂フィルムと布帛とが熱融着、接着剤等により接着されたシート、布帛に溶融した樹脂を押し出して形成したシート等が挙げられる。

［製造方法］
本発明の溶解型マイクロニードル製剤の製造方法としては、特に限定されず、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを特定の比率で配合する以外は、従来公知の任意の方法を採用できる。
例えば、針部の形状が穿設されたシリコン製の鋳型に、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と、必要に応じて用いる他の成分とを水を混合した組成物を流延し、乾燥した後に鋳型から剥離する方法が挙げられる。

［作用効果］
以上説明した本発明の溶解型マイクロニードル製剤においては、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが特定の比率で含有されているため、針部が皮膚に穿刺させるのに充分な高さ、先端角度及び応力を有しているうえ、基材が湾曲して反ることが抑制され、かつ皮膚曲面への追従性に優れる。そのため、本発明の溶解型マイクロニードル製剤は、皮膚に貼着したときに針部を安定して穿刺させることできるため、優れた経皮吸収性を安定して確保することができる。

以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によっては限定されない。
［使用原料］
本実施例で使用した原料を以下に示す。

（（Ａ）成分）
Ａ−１１：高分子ヒアルロン酸ナトリウム（商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−ＳＵ」、キッコーマンバイオケミファ株式会社製、質量平均分子量：５万〜１１万）。
Ａ−２１：低分子ヒアルロン酸（商品名「ヒアロオリゴ」、キューピー株式会社製、質量平均分子量：１０００以上１万以下）。

（（Ｂ）成分）
Ｂ−１：グリセリン（「濃グリセリン（日局）」、阪本薬品工業株式会社製）。

（（Ｂ’）成分：比較対象）
Ｂ’−１：１，３−ブチレングリコール（「１，３−ブチレングリコール（医薬品添加物規格）」、株式会社ダイセル製）。
Ｂ’−２：プロピレングリコール（「プロピレングリコール（日局）」、株式会社ＡＤＥＫＡ製）。
Ｂ’−３：ポリエチレングリコール（「ポリエチレングリコール６００」、和光純薬工業株式会社製）。

（（Ｃ）成分）
Ｃ−１：フェルビナク（「フェルビナク（日局）」、ＨＡＮＳＥＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬ株式会社製）。

（任意成分）
水：「精製水（日局）」、共栄製薬株式会社製。

［実施例１〜９、比較例１〜６］
溶解型マイクロニードル製剤を作製するための鋳型として、根元の直径が０．５ｍｍ、高さが０．６５ｍｍの円錐状で、先端角度が３３度の針部と相補的な形状のポケットが、１．０ｍｍ間隔で縦横各１０ポケットずつ、計１００ポケット形成されているものを用いた。なお、先が尖っていない針部の先端角度は、正面視における針部の両方の側辺の上方への延長線同士がなす角度である。前記鋳型の材質は、全体がシリコーン樹脂（二液型ＲＴＶゴム ＫＥ−１７：信越シリコーン）１００％であった。
表２及び表３に示すように、各成分を均一に溶解あるいは分散した組成物を得た。（Ａ）成分については、１０質量％水溶液を調製して混合した。８０℃に熱した鋳型に、前記組成物をおよそ０．５ｇ（乾燥後の質量が０．０５ｇ以上になる量）塗工した。塗工後、２５℃、１００％Ｒｈの条件下で鋳型を冷却し、鋳型が２５℃になった後、約８時間自然乾燥して溶解型マイクロニードル製剤を得た。

［湾曲・追従性評価］
各例で得た溶解型マイクロニードルについて、平面に置いた状態でその側面から観察したときの基材の湾曲の度合いと、腕の皮膚曲面に置いたときの追従性を、以下の基準で評価した。
（評価基準：表１）
◎：平面に置いたときに基材に湾曲が認められず、かつ皮膚曲面に追従する。
○：平面に置いたときに基材に湾曲が認められないが、皮膚曲面に追従しない。
×：平面に置いたときに基材が湾曲し、平面に接しない部分が認められる。この場合、基材は皮膚曲面に追従しない。

［針部の高さ評価］
デジタルマイクロスコープにより、各例で得た溶解型マイクロニードルにおける針部の高さを測定し、以下の基準で評価した。
（評価基準）
◎：針部の高さが５００μｍ以上である。
○：針部の高さが４００μｍ以上５００μｍ未満である。
×：針部の高さが４００μｍ未満である。
針部の高さが４００μｍ未満であると、穿刺しても効果が充分に得られにくくなる。

［針部の角度評価］
各例で得た溶解型マイクロニードルにおける針部の先端角度を、デジタルマイクロスコープにより測定し、以下の基準で評価した。なお、正面視における針部の両方の側辺の上方への延長線同士がなす角度を先端角度とした。
（評価基準）
◎：先端角度が５０度未満である。
○：先端角度が５０度以上９０度未満である。
×：先端角度が９０度以上である。
針部の先端角度が９０度以上であると、針部を穿刺しにくくなる。

［針部の応力評価］
テクスチャーアナライザーを用いて、各例で得た溶解型マイクロニードルにおける針部を先端側から０．０１ｍｍ押圧した際の応力を測定し、以下の評価基準で評価した。なお、押圧するプローブの材質は、直径１ｃｍの円板状のすりガラスを用いた。
（評価基準）
○：応力が０．０５Ｎ以上である。
×：応力が０．０５Ｎ未満である。
応力が０．０５Ｎ未満であると、針部を穿刺しにくくなる。

実施例及び比較例における各成分の組成、及び評価結果を表２及び表３に示す。
なお、表２及び表３における組成は、塗工量と乾燥後質量を測定し、減量した全てが水であったと仮定したときの組成である。また、（Ｂ）成分の含有量は、グリセリンの固形分換算の質量％である。また、比較例４〜６における質量比Ａ／Ｂの欄には、成分（Ｂ’）に対する成分（Ａ）の質量比を示した。

表２及び表３に示すように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分が本発明で規定する比率で配合された実施例１〜９の溶解型マイクロニードル製剤では、針部が皮膚に穿刺させるのに充分な高さ、先端角度及び応力を有していた。また、基材は湾曲が抑制されており、皮膚曲面への追従性にも優れていた。
（Ｂ）成分を用いていない比較例１、及び質量比Ａ／Ｂが５超の比較例２の溶解型マイクロニードル製剤では、基材に湾曲が見られた。（Ｂ）成分の代わりに（Ｂ’）成分を用いた比較例４〜６の溶解型マイクロニードル製剤でも、基材に湾曲が見られた。
質量比Ａ／Ｂが１未満の比較例３の溶解型マイクロニードル製剤では、針部が皮膚に穿刺させるのに充分な高さ、先端角度及び応力を有していなかった。

１ 溶解型マイクロニードル製剤
１０ 貼着部
１２ 基材
１４ 針部

Claims (5)

1. 基材と、該基材の片面から突出する複数の針部とを備える貼着部を備え、前記貼着部が溶解しつつそれらに含まれる成分が経皮吸収される溶解型マイクロニードル製剤であって、
   前記貼着部に、（Ａ）成分：ヒアルロン酸及びヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上、及び（Ｂ）成分：グリセリンが含有され、
   前記（Ｂ）成分に対する前記（Ａ）成分の質量比Ａ／Ｂが１〜５である、溶解型マイクロニードル製剤。
2. 前記貼着部に、さらに（Ｃ）成分：生理活性成分（ただし、前記（Ａ）成分を除く。）が含有されている、請求項１に記載の溶解型マイクロニードル製剤。
3. 前記（Ａ）成分が、質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸、及び質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上を含む、請求項１又は２に記載の溶解型マイクロニードル製剤。
4. 前記（Ｃ）成分が、非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の溶解型マイクロニードル製剤。
5. 前記貼着部（１００質量％）中の前記（Ａ）成分の含有量が２０〜７５質量％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の溶解型マイクロニードル製剤。

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