JP6370779B2 - 眼虚血または眼の再灌流傷害を治療または予防する医薬 - Google Patents
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Description
本発明は、視神経損傷、眼虚血または眼の再灌流傷害を治療する方法に関する。
網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の進行性消失は、視神経の外傷性または緑内障様損傷の特徴である（Ｓｏｔｏら、２００８）。神経変性疾患の経過に起因する網膜神経細胞の初期の一次的損傷以外にも、細胞外グルタミン酸のような興奮毒の上昇によって仲介されると推測される二次的アポトーシス過程が存在し、網膜のさらなる損傷を引き起こす（Ｐｒｏｋｏｓｃｈら、２０１０）。臨床に関連した環境において、治療効果のある神経保護物質を同定する必要性が大いにある。α−２Ａ−アドレナリン受容体アゴニストであるブリモニジンは、局所的にまたは腹腔内に（ＩＰ）適用される製剤において神経保護作用を有することが、様々な虚血関連視神経損傷動物モデルで示されている（Ｗｅｂｅｒら、２００７；Ｙｏｌｅｓら、１９９９；Ｌｅｖｋｏｖｉｔｃｈ−Ｖｅｒｂｉｎら、２０００およびＬｏｅｎｇｒｅｎら、２００６）。ブリモニジンは、視神経虚血のｉｎ ｖｉｖｏげっ歯動物モデルでは、予防的方法で投与された時のみ有効であり、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の生存を促進するという点では、ｅｘ ｖｉｖｏで実施された網膜組織の損傷から数分後に適用された場合であっても、その効果は大きく失われることが知られている（Ｐｒｏｋｏｓｃｈら、２０１０）。これまで、ブリモジンは視神経損傷のげっ歯動物モデルで有望な神経保護活性を示しているが、同様のヒト眼疾患に使用された時はそのような活性を示さない。
本発明の目的は、そのような治療に使用するための、神経再生ペプチドを含む方法または少なくとも有効な選択肢を提供することにある。
第１の態様において、本発明は、配列：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に投与する工程を含む、対象において視神経損傷を治療または予防する方法を提供する。
一実施形態において、前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される誘導体からなる。そのような眼科学的に許容される誘導体の１つは、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）を含む。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される誘導体からなる。そのような眼科学的に許容される誘導体の１つは、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）を含む。
一実施形態において、対象への投与工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による。別の実施形態において、対象の眼への投与工程はクリームまたは軟膏の投与によってもよい。別の実施形態において、対象の眼への投与工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による。別の実施形態において、対象の眼への投与工程は硝子体内注入による。
一実施形態において、前記方法は、配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
一実施形態において、前記方法は、配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
一実施形態において、上記に規定された方法は、前記ペプチドを少なくとも１日２回投与する工程を含む。
一実施形態において、対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される。
一実施形態において、対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される。
第２の態様において、本発明は、配列：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に投与する工程を含む、対象において眼の再灌流傷害を治療または予防する方法を提供する。
一実施形態において、前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される誘導体からなる。そのような眼科学的に許容される誘導体の１つは、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）を含む。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される誘導体からなる。そのような眼科学的に許容される誘導体の１つは、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）を含む。
一実施形態において、対象への投与工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による。別の実施形態において、対象の眼への投与工程はクリームまたは軟膏の投与によってもよい。別の実施形態において、対象の眼への投与工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による。別の実施形態において、対象の眼への投与工程は硝子体内注入による。
一実施形態において、前記方法は、配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
一実施形態において、前記方法は、配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
一実施形態において、上記に規定された方法は、前記ペプチドを少なくとも１日２回投与する工程を含む。
一実施形態において、対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される。
一実施形態において、対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される。
第３の態様において、本発明は、配列：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に投与する工程を含む、対象において眼虚血を治療または予防する方法を提供する。
一実施形態において、前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される誘導体からなる。そのような眼科学的に許容される誘導体の１つは、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）を含む。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される誘導体からなる。そのような眼科学的に許容される誘導体の１つは、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）を含む。
一実施形態において、対象への投与工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による。別の実施形態において、対象の眼への投与工程はクリームまたは軟膏の投与によってもよい。別の実施形態において、対象の眼への投与工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による。別の実施形態において、対象の眼への投与工程は硝子体内注入による。
一実施形態において、前記方法は、配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
一実施形態において、前記方法は、配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む。
一実施形態において、上記に規定された方法は、前記ペプチドを少なくとも１日２回投与する工程を含む。
一実施形態において、対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される。
一実施形態において、対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される。
第４の態様において、本発明は：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）
から選択される有効量の少なくとも１つのペプチドの、それを必要とする対象の眼における
（ｉ）視神経損傷、
（ｉｉ）眼の再灌流傷害、または
（ｉｉｉ）眼虚血
を治療または予防するための医薬の製造における使用を提供する。
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）
から選択される有効量の少なくとも１つのペプチドの、それを必要とする対象の眼における
（ｉ）視神経損傷、
（ｉｉ）眼の再灌流傷害、または
（ｉｉｉ）眼虚血
を治療または予防するための医薬の製造における使用を提供する。
一実施形態において、前記医薬は局所的な眼への投与用に適合される。
一実施形態において、前記医薬はクリームまたは軟膏の形態として、局所的な眼への投与用に適合される。
一実施形態において、前記医薬はクリームまたは軟膏の形態として、局所的な眼への投与用に適合される。
一実施形態において、前記医薬は、対象の眼の結膜嚢に適用するための液体製剤として適合される。
別の実施形態において、医薬は、硝子体内注入により対象の眼に適用するための液体製剤として適合される。
別の実施形態において、医薬は、硝子体内注入により対象の眼に適用するための液体製剤として適合される。
一実施形態において、前記医薬は少なくとも１日１回の投与用に適合される。
一実施形態において、前記医薬は少なくとも１日２回の投与用に適合される。
一実施形態において、対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される。
一実施形態において、前記医薬は少なくとも１日２回の投与用に適合される。
一実施形態において、対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される。
下記の説明から、配列番号１または配列番号２のペプチドの有効量は、視神経損傷のげっ歯動物モデルに投与される場合は２〜２０ナノグラムの範囲の用量であり、イヌやヒトのような、より大きい対象に投与される場合は２０〜２００ナノグラムの範囲の用量であることが理解されよう。
本明細書の説明および特許請求の範囲において、下記の頭字語、用語および語句は次に提示される意味を有する。
「有効量」とは、所与の対象において、視神経損傷、眼の再灌流傷害、または眼虚血を治療または予防するのに有効な量を意味する。
「有効量」とは、所与の対象において、視神経損傷、眼の再灌流傷害、または眼虚血を治療または予防するのに有効な量を意味する。
「機能的に類似のアミノ酸」とは、下記の分類に従う類似の特性を有するアミノ酸を意味する。
中性−弱疎水性（Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ）
親水性−酸アミン（Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ）
親水性−塩基性（Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ）
疎水性（Ｉｌｅ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ）
疎水性−芳香族（Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ）
架橋性（Ｃｙｓ）
「眼科学的に許容される誘導体」とは、配列番号１によって定義されるペプチドのアミド化、アシル化、アルキル化、カルボキシ化、グリコシル化、リン酸化、プレニル化、塩化、硫酸化、またはこれらの組合せにより得られ、眼への投与用の組成物に含有させるのに適切である誘導体を意味する。
中性−弱疎水性（Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ）
親水性−酸アミン（Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ）
親水性−塩基性（Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ）
疎水性（Ｉｌｅ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ）
疎水性−芳香族（Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ）
架橋性（Ｃｙｓ）
「眼科学的に許容される誘導体」とは、配列番号１によって定義されるペプチドのアミド化、アシル化、アルキル化、カルボキシ化、グリコシル化、リン酸化、プレニル化、塩化、硫酸化、またはこれらの組合せにより得られ、眼への投与用の組成物に含有させるのに適切である誘導体を意味する。
「眼科学的に許容される賦形剤」とは、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、キレート剤、粘性剤、等張化剤および防腐剤から選択され、眼への投与用の組成物に含有させるのに適切である賦形剤を意味する。
本明細書の説明および特許請求の範囲において、生物学的配列（核酸およびペプチド）のヌクレオチドおよびアミノ酸は、ＰＣＴ実施細則（２０１０年１月より施行）の付属書（Ａｎｎｅｘ）Ｃ、付録（Ａｐｐｅｎｄｉｘ）２の表１〜４に従って同定されている。
次に、実施形態または実施例ならびに添付の図面を参照しながら本発明を説明する。
本発明の更なる態様は、添付の図面および下記に説明する実施例を参照することにより明らかになるであろう。
実施例１：視神経結紮のラットモデルにおけるＮＲＰ２９４５の有効性
（動物）
雄のロングエバンス（Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ）ラット（老齢Ｐ５０）を、実験前に７日間飼育し、健康障害の徴候についてモニタリングした。眼球異常を示す動物は試験から除外した。全てのラットの体重を毎日モニタリングした。
実施例１：視神経結紮のラットモデルにおけるＮＲＰ２９４５の有効性
（動物）
雄のロングエバンス（Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ）ラット（老齢Ｐ５０）を、実験前に７日間飼育し、健康障害の徴候についてモニタリングした。眼球異常を示す動物は試験から除外した。全てのラットの体重を毎日モニタリングした。
（視神経結紮試験のための動物のグループ分け）
ｂ波振幅値に関して全ラットを標準化し、下記に詳述しかつ表１に示すような３つの群にグループ分けするために、０日目の損傷の直前にベースライン網膜電図（ＥＲＧ）を測定することにより、動物を評価した。
ｂ波振幅値に関して全ラットを標準化し、下記に詳述しかつ表１に示すような３つの群にグループ分けするために、０日目の損傷の直前にベースライン網膜電図（ＥＲＧ）を測定することにより、動物を評価した。
群１は、生理食塩水に混和させた５ｎｇのＮＲＰ２９４５を点眼剤として１日２回与えられた（外科的再灌流の３０分後から開始）。１匹の動物につき一方の眼のみに損傷および薬剤処置を与え、損傷していない方の眼を対照とした。
群２は、１用量の生理食塩水を与えられた（外科的再灌流の３０分後に硝子体内経路）。
群３は、アドレナリンα−２型アゴニストのブリモニジンを、１ｍｇ／ｋｇの濃度で予防的方法により与えられた（損傷の１時間前にＩＰ経路）。
群３は、アドレナリンα−２型アゴニストのブリモニジンを、１ｍｇ／ｋｇの濃度で予防的方法により与えられた（損傷の１時間前にＩＰ経路）。
ＥＲＧ測定値を、暗順応させた動物の両方の眼について虚血前（ベースライン）および再灌流の７日後に記録した。（ａ波およびｂ波の）潜時ならびにａ波およびｂ波の振幅（μＶ）を各ＥＲＧについて測定した。ａ波およびｂ波の振幅は、虚血前に得られたベースライン値に対するパーセンテージとして表された。瞳孔を拡張させるため、測定の１５分前に１０μｌ Ｍｙｄｒｉａｔｉｃｕｍ（商標）（０．５％トロピカミド）を注入した。
（ＥＲＧパラメータ）
色：白最大。
最大強度：２．６ｃｄ・ｓ／ｍ２（０ｄＢ）；継続時間０．２４ｍｓ；１フラッシュ
フィルター：５０Ｈｚ。
色：白最大。
最大強度：２．６ｃｄ・ｓ／ｍ２（０ｄＢ）；継続時間０．２４ｍｓ；１フラッシュ
フィルター：５０Ｈｚ。
インピーダンス閾値：９０ｋΩ。
視神経結紮の方法
動物を２ｍｇ／ｋｇキシラジンおよび２ｍｇ／ｋｇケタミンの混合物の筋肉内注射により麻酔した。血管結紮モデルについて、右眼に眼窩周囲のストリッピングと組み合わせた側頭眼窩切除を行った。眼球は眼窩内に維持され、視神経、毛様体動脈および静脈流出物からなる茎上に完全に隔離された。茎周囲に位置する結紮は、その結紮が引き締められた時に眼球虚血を開始した。虚血は４５分間維持された。再灌流期は結紮の弛緩により開始された。
試験の終了およびＲＧＣ評価
試験の終了時に、過剰量のペントバルビタールの腹腔内注入により動物を安楽死させた。安楽死後、視神経結紮損傷後８日目に、Ｎ＝６／コホートの動物の両眼の網膜をホルマリン４％に入れて固定し（室温で１時間）、解剖し、平面状の標本にした。平面状標本を、Ａｌｅｘａ５９４を結合させた抗ＢＲＮ３Ａ（脳特異的ホメオボックス／ＰＯＵドメインタンパク質３Ａ、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、カタログ番号ｍＡｂ１５８５）と共にインキュベートし、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）を可視化した。１対象につき１２の無作為に選択した顕微鏡視野内の蛍光を、倍率×２０のアポトーム（Ａｐｏｔｏｍｅ（登録商標））顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）によって評価した。個々の網膜領域において、生き残っていたＲＧＣの数をアクシオビジョン（ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎ（登録商標））４．２ソフトウェアで測定した。
結果
図１に示すように、ＮＲＰ２９４５としても知られる配列番号１を、点眼剤として視神経結紮／再灌流傷害後３０分から開始して投与（１日２回）したところ、損傷後７日目に初期ａ波の８４．５％の回復が測定された。これに対し、予防的に投与されたブリモニジンは初期ａ波振幅の７２．６％の回復をもたらし、一方、ビヒクル条件は５７．０％の回復をもたらしたのみであった。
視神経結紮の方法
動物を２ｍｇ／ｋｇキシラジンおよび２ｍｇ／ｋｇケタミンの混合物の筋肉内注射により麻酔した。血管結紮モデルについて、右眼に眼窩周囲のストリッピングと組み合わせた側頭眼窩切除を行った。眼球は眼窩内に維持され、視神経、毛様体動脈および静脈流出物からなる茎上に完全に隔離された。茎周囲に位置する結紮は、その結紮が引き締められた時に眼球虚血を開始した。虚血は４５分間維持された。再灌流期は結紮の弛緩により開始された。
試験の終了およびＲＧＣ評価
試験の終了時に、過剰量のペントバルビタールの腹腔内注入により動物を安楽死させた。安楽死後、視神経結紮損傷後８日目に、Ｎ＝６／コホートの動物の両眼の網膜をホルマリン４％に入れて固定し（室温で１時間）、解剖し、平面状の標本にした。平面状標本を、Ａｌｅｘａ５９４を結合させた抗ＢＲＮ３Ａ（脳特異的ホメオボックス／ＰＯＵドメインタンパク質３Ａ、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、カタログ番号ｍＡｂ１５８５）と共にインキュベートし、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）を可視化した。１対象につき１２の無作為に選択した顕微鏡視野内の蛍光を、倍率×２０のアポトーム（Ａｐｏｔｏｍｅ（登録商標））顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）によって評価した。個々の網膜領域において、生き残っていたＲＧＣの数をアクシオビジョン（ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎ（登録商標））４．２ソフトウェアで測定した。
結果
図１に示すように、ＮＲＰ２９４５としても知られる配列番号１を、点眼剤として視神経結紮／再灌流傷害後３０分から開始して投与（１日２回）したところ、損傷後７日目に初期ａ波の８４．５％の回復が測定された。これに対し、予防的に投与されたブリモニジンは初期ａ波振幅の７２．６％の回復をもたらし、一方、ビヒクル条件は５７．０％の回復をもたらしたのみであった。
図２に示すように、ＮＲＰ２９４５としても知られる配列番号１を、点眼剤として視神経結紮／再灌流傷害後３０分から開始して投与（１日２回）したところ、損傷後７日目に初期ｂ波の７５．８％の回復が測定された。これに対し、予防的に投与されたブリモニジンは初期ｂ波振幅の７９．１％の回復をもたらし、一方、ビヒクル条件は５８．４％の回復をもたらしたのみであった。
図３に示すように、ＮＲＰ２９４５としても知られる配列番号１を、視神経結紮／再灌流傷害後３０分から開始して、１６×倍の点眼剤として拘束状態のラットの角膜に適用（１日２回）した。８日目に動物を屠殺し、網膜を、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）に特異的なＢｒＮ３Ａ（脳特異的ホメオボックス／ＰＯＵドメインタンパク質３Ａ）タンパク質発現パターンについて分析した。１つの網膜につき１２視野を評価した。
このアッセイにおいて、非虚血眼の網膜における平均ＲＧＣ密度は、２１５８個のＲＧＣ／ｍｍ２（ｎ＝１８）であった。ＲＧＣ密度は虚血後８日目に４２１．０±２５．９個のＲＧＣ／ｍｍ２に減少した（生理食塩水処置群における反対側の非虚血眼と比較して１９．６％）。ＮＲＰ２９４５コホートは、損傷後８日目に６２９．８±３０．３個の細胞／ｍｍ２（ｐ＜０．００１、ｎ＝６）を示した。
予防的に適用されたブリモニジンによって細胞の３９．６％（８５５．５±３０．７個のＲＧＣ／ｍｍ２、ｐ＜０．００１、ｎ＝５）が救援されたのと比較して、ＮＲＰ２９４５は合計ＲＧＣの２９．２％を救援した。個々のコホート間の全ての差異は統計学的に高水準で有意であった。
実施形態または実施例を参照して本発明を説明してきたが、本発明の範囲を逸脱することなく、この実施形態や実施例に変更および改変を加えてもよいことが理解されよう。
特定の特徴について既知の均等物が存在する場合、そのような均等物は本明細書において具体的に参照されているかのように包含される。
特定の特徴について既知の均等物が存在する場合、そのような均等物は本明細書において具体的に参照されているかのように包含される。
特に、機能的に類似のペプチド配列は、その生物学的配列の１つ以上のアミノ酸を、機能的に類似のアミノ酸で置換することにより得られると予想される。類似したペプチド配列の機能性は、本明細書に開示の方法を用いることにより、過度の追加実験を行うことなく確認され得ることが示唆される。
以下、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
（付記１）
配列ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に投与する工程を含む、対象において視神経損傷を治療または予防する方法。
（付記２）
前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される１つ以上の誘導体からなる付記１に記載の方法。
（付記３）
前記眼科学的に許容される誘導体の１つは、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）を含む、付記２に記載の方法。
（付記４）
対象への投与工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による、付記１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（付記５）
対象の眼への投与工程はクリームまたは軟膏の投与による、付記１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（付記６）
対象の眼への投与工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による、付記１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（付記７）
対象の眼への投与工程は硝子体内注入による、付記１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（付記８）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）
を含む有効量のペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与される、付記１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（付記９）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記８に記載の方法。
（付記１０）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む、付記１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（付記１１）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記１０に記載の方法。
（付記１２）
前記対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される、付記１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（付記１３）
配列：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に投与する工程を含む、対象において眼の再灌流傷害を治療または予防する方法。
（付記１４）
前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される１つ以上の誘導体からなる付記１３に記載の方法。
（付記１５）
前記眼科学的に許容される誘導体は、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）を含む、付記１４に記載の方法。
（付記１６）
対象への投与工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による、付記１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（付記１７）
対象の眼への投与工程はクリームまたは軟膏の投与による、付記１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（付記１８）
対象の眼への投与工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による、付記１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（付記１９）
対象の眼への投与工程は硝子体内注入による、付記１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（付記２０）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む、付記１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（付記２１）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記２０に記載の方法。
（付記２２）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に１日１回投与する工程を含む、付記１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（付記２３）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記２２に記載の方法。
（付記２４）
前記対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される、付記１３〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（付記２５）
配列：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に投与する工程を含む、対象において眼虚血を治療または予防する方法。
（付記２６）
前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙおよびその眼科学的に許容される１つ以上の誘導体からなる付記２５に記載の方法。
（付記２７）
前記眼科学的に許容される誘導体は、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）を含む、付記２６に記載の方法。
（付記２８）
対象への投与工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による、付記２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（付記２９）
対象の眼への投与工程はクリームまたは軟膏の投与による、付記２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（付記３０）
対象の眼への投与工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による、付記２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（付記３１）
対象の眼への投与工程は硝子体内注入による、付記２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（付記３２）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む、付記２５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（付記３３）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記３２に記載の方法。
（付記３４）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に１日１回投与する工程を含む、付記２５〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（付記３５）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記３４に記載の方法。
（付記３６）
前記対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される、付記２５〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（付記３７）
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）またはＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）から選択される有効量の少なくとも１つのペプチドの、それを必要とする対象の眼における
（ｉ）視神経損傷、
（ｉｉ）眼の再灌流傷害、または
（ｉｉｉ）眼虚血
を治療または予防するための医薬の製造における使用。
（付記３８）
前記医薬は、点眼剤として、それを必要とする対象の眼への局所投与用に適合される、付記３７に記載の使用。
（付記３９）
前記医薬は、クリームまたは軟膏の形態として、局所的な眼への投与用に適合される、付記３７に記載の使用。
（付記４０）
前記医薬は、対象の眼の結膜嚢に適用するための液体製剤として適合される、付記３７に記載の使用。
（付記４１）
前記医薬は、硝子体内注入により対象の眼に適用するための液体製剤として適合される、付記３７に記載の使用。
（付記４２）
前記医薬は１日１回の投与用に適合される、付記３７〜４１のいずれか一項に記載の使用。
（付記４３）
前記医薬は少なくとも１日２回の投与用に適合される、付記３７〜４１のいずれか一項に記載の使用。
（付記４４）
前記対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される、付記３７〜４３のいずれか一項に記載の使用。
以下、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
（付記１）
配列ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に投与する工程を含む、対象において視神経損傷を治療または予防する方法。
（付記２）
前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される１つ以上の誘導体からなる付記１に記載の方法。
（付記３）
前記眼科学的に許容される誘導体の１つは、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）を含む、付記２に記載の方法。
（付記４）
対象への投与工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による、付記１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（付記５）
対象の眼への投与工程はクリームまたは軟膏の投与による、付記１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（付記６）
対象の眼への投与工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による、付記１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（付記７）
対象の眼への投与工程は硝子体内注入による、付記１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（付記８）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）
を含む有効量のペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与される、付記１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（付記９）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記８に記載の方法。
（付記１０）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む、付記１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（付記１１）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記１０に記載の方法。
（付記１２）
前記対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される、付記１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（付記１３）
配列：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に投与する工程を含む、対象において眼の再灌流傷害を治療または予防する方法。
（付記１４）
前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
およびその眼科学的に許容される１つ以上の誘導体からなる付記１３に記載の方法。
（付記１５）
前記眼科学的に許容される誘導体は、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）を含む、付記１４に記載の方法。
（付記１６）
対象への投与工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による、付記１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（付記１７）
対象の眼への投与工程はクリームまたは軟膏の投与による、付記１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（付記１８）
対象の眼への投与工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による、付記１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（付記１９）
対象の眼への投与工程は硝子体内注入による、付記１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（付記２０）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む、付記１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（付記２１）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記２０に記載の方法。
（付記２２）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に１日１回投与する工程を含む、付記１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（付記２３）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記２２に記載の方法。
（付記２４）
前記対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される、付記１３〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（付記２５）
配列：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に投与する工程を含む、対象において眼虚血を治療または予防する方法。
（付記２６）
前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙおよびその眼科学的に許容される１つ以上の誘導体からなる付記２５に記載の方法。
（付記２７）
前記眼科学的に許容される誘導体は、前記ペプチドのＣ末端がアミド化された配列、すなわち：ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）を含む、付記２６に記載の方法。
（付記２８）
対象への投与工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による、付記２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（付記２９）
対象の眼への投与工程はクリームまたは軟膏の投与による、付記２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（付記３０）
対象の眼への投与工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による、付記２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（付記３１）
対象の眼への投与工程は硝子体内注入による、付記２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（付記３２）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）
を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む、付記２５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（付記３３）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記３２に記載の方法。
（付記３４）
配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に１日１回投与する工程を含む、付記２５〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（付記３５）
前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、付記３４に記載の方法。
（付記３６）
前記対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される、付記２５〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（付記３７）
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）またはＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ ２ （配列番号２）から選択される有効量の少なくとも１つのペプチドの、それを必要とする対象の眼における
（ｉ）視神経損傷、
（ｉｉ）眼の再灌流傷害、または
（ｉｉｉ）眼虚血
を治療または予防するための医薬の製造における使用。
（付記３８）
前記医薬は、点眼剤として、それを必要とする対象の眼への局所投与用に適合される、付記３７に記載の使用。
（付記３９）
前記医薬は、クリームまたは軟膏の形態として、局所的な眼への投与用に適合される、付記３７に記載の使用。
（付記４０）
前記医薬は、対象の眼の結膜嚢に適用するための液体製剤として適合される、付記３７に記載の使用。
（付記４１）
前記医薬は、硝子体内注入により対象の眼に適用するための液体製剤として適合される、付記３７に記載の使用。
（付記４２）
前記医薬は１日１回の投与用に適合される、付記３７〜４１のいずれか一項に記載の使用。
（付記４３）
前記医薬は少なくとも１日２回の投与用に適合される、付記３７〜４１のいずれか一項に記載の使用。
（付記４４）
前記対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される、付記３７〜４３のいずれか一項に記載の使用。
Claims (15)
- （ｉ）眼の再灌流傷害、または
（ｉｉ）眼虚血
を治療または予防する方法に使用するための、配列ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含むペプチドを含有する医薬であって、前記医薬は局所適用のための外用薬であり、前記方法は、有効量の前記ペプチドを、それを必要とする対象の眼に局所適用する工程を含む、医薬。 - 前記ペプチドは、１１アミノ酸残基配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ
またはその眼科学的に許容される誘導体からなる請求項１に記載の医薬。 - 前記ペプチドは、眼科学的に許容される誘導体であって、Ｃ末端がアミド化されてＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）となっている誘導体からなる、請求項２に記載の医薬。
- 対象の眼に局所適用する工程は１つ以上の局所適用される点眼剤による、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
- 対象の眼に局所適用する工程はクリームまたは軟膏の投与による、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
- 対象の眼に局所適用する工程は、対象の眼の結膜嚢に適用される液滴製剤による、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
- 配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）または
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）
を含む有効量のペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。 - 前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、請求項７に記載の医薬。
- 前記方法は、配列：
ＧｌｙＡｒｇＡｒｇＡｌａＡｌａＰｒｏＧｌｙＡｒｇＡｉｂＧｌｙＧｌｙ（配列番号１）を含む有効量のペプチドを、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日１回投与する工程を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。 - 前記ペプチドが、それを必要とする対象の眼に少なくとも１日２回投与される、請求項９に記載の医薬。
- 前記ペプチドが、２〜２０ｎｇの用量で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記ペプチドが、２０〜２００ｎｇの用量で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象は、ヒトおよび伴侶動物のうちから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
- 眼の再灌流傷害を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
- 眼虚血を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
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