JP6400196B2

JP6400196B2 - ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩

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Publication number: JP6400196B2
Application number: JP2017521910A
Authority: JP
Inventors: 剛志水野; 朋嘉嶋田; 元鵜木; 雅海老澤; 進竹内; 邦夫南園; 浩介佐々木; 卓也横坂; 淳二五十嵐; 明伸丸山; 広 ▲高▼橋; 恭平堀江; 由里酒井
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Description

本発明は、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関し、特に、サイクリン依存性キナーゼ４及び／又はサイクリン依存性キナーゼ６(以下、「ＣＤＫ４／６」ともいう。)の阻害活性を有し、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、又は癌の予防又は治療に有用な化合物に関する。

細胞増殖は様々な刺激に応答して起こり、細胞が増加し分裂するプロセスである。
癌をはじめとした細胞の過剰増殖により引き起こされる病態は、例えば細胞周期の進行を直接又は間接的に調節する遺伝子やタンパク質に異常が生じた結果、細胞が制御不能に陥り、過剰に細胞周期が進行することを特徴としている。したがって、細胞周期を制御することによって、細胞の過剰増殖を調節する物質は、制御不能又は望ましくない細胞増殖を特徴とする様々な病態の処置に使用することができる。
細胞周期の進行は、各周期の段階移行が高度に制御されており、多重のチェックポイントが用意されている複雑なプロセスである。

サイクリン依存性キナーゼ及び関連のセリン／スレオニン蛋白キナーゼは、細胞の分裂と増殖の調節において必須の機能を果たす重要な細胞内酵素である。サイクリン依存性キナーゼの触媒単位は、サイクリンとして知られる調節サブユニットにより活性化されることが知られており、哺乳類においても複数のサイクリンが同定されている(非特許文献１)。

網膜芽細胞腫タンパク質(Ｒｂ)は、細胞周期におけるＧ１期からＳ期への遷移のためのチェックポイント・タンパク質である。ＲｂはＥ２Ｆ転写因子のファミリーと関連して、適切な成長刺激の非存在下ではそれらの活性を妨げる(非特許文献２及び３)。有系分裂促進物質刺激を受けて、細胞は、ＣＤＫ４／６の活性化因子であるサイクリンＤを新たに合成することによりＳ期に入り始める。一旦サイクリンＤが結合したＣＤＫ４／６は、リン酸化によってＲｂタンパク質を非活性化する。Ｒｂのリン酸化は、Ｓ期に必要な遺伝子の転写を指示するためにＥ２Ｆを放出する。Ｒｂの完全な非活性化はサイクリンＤ−ＣＤＫ４／６及びサイクリンＥ−ＣＤＫ２の両方のリン酸化を必要とする。Ｒｂの特定部位でのＣＤＫ４／６によるリン酸化は、サイクリンＥ−ＣＤＫ２リン酸化の必須条件であることが示されている(非特許文献４)。したがって、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６はＧ１期からＳ期を制御する重要酵素複合体である。

ＣＤＫ２はサイクリンＥの他に、サイクリンＡとも複合体を形成することが知られており、Ｓ期以降の過程にも機能し、ＤＮＡの複製にも関与する。ＣＤＫ２を阻害した場合、遺伝毒性の発現を想定している報告も存在している（非特許文献５）。
サイクリンＤが、ＣＤＫ４／６の活性を正に制御する分子機構であることに対比して、ＩＮＫ４ａ遺伝子によりコード化されているｐ１６は、ＣＤＫ４／６の活性を選択的に負に制御することが知られている(非特許文献６)。

ＣＤＫ阻害剤は、癌、心血管障害、腎臓病、特定の感染症及び自己免疫疾患を含む異常細胞増殖が原因である、様々な疾患を治療するために用いることができる。それに限るものではないが、例えば関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、癌の治療にも有効であることが期待される。このような症例において、ＣＤＫ阻害を介した細胞周期、細胞増殖抑制が有効であることは以下のような技術的知見から期待される。

関節リウマチにおいては滑膜細胞の過増殖によるパンヌスの形成が知られており、この過増殖はモデル動物の患部にｐ１６を導入することや、ＣＤＫ４/６阻害剤を動物に投与することによって、改善されることが報告されている（非特許文献７〜９）。また、関節リウマチ患者由来滑膜細胞においてはＣＤＫ４−サイクリンＤ複合体により、ＭＭＰ３産生も制御されており、ＣＤＫ４／６の活性を負に制御することにより、増殖だけではなく、ＭＭＰ３産生が抑制されることも報告されている（非特許文献１０）。
以上の点より、ＣＤＫ４/６阻害剤は、関節リウマチに対して滑膜細胞増殖抑制効果とともに軟骨保護効果も期待できる。

細胞周期Ｇ１及びＳ期チェックポイントに関与する遺伝子を含む細胞増殖調節経路は、血管形成の後にプラーク進行、狭窄及び再狭窄に関係している。ＣＤＫ阻害タンパク質ｐ２１の過剰発現は、血管形成に続いて血管平滑筋増殖及び内膜過形成を阻害することが示されている（非特許文献１１〜１２）。
細胞周期の制御異常は、尿細管に液体で満たされた嚢胞の成長を特徴とする多発性嚢胞腎にも関係しており、ＣＤＫの小分子阻害薬を用いる治療が効果をあげている（非特許文献１３）。

マウスの肺線維症のモデルにおいては、アデノウイルスベクタ−による細胞周期阻害蛋白質ｐ２１の発現誘導が有効であることが報告されている（非特許文献１４)。
ラットの脳梗塞モデルにおいては、局所の虚血による神経細胞死に伴いサイクリンＤ１／ＣＤＫ４レベルが向上することが知られており、非選択的ＣＤＫ阻害剤であるフラボピリド−ルの投与により神経細胞死が抑制されることが報告されている（非特許文献１５)。

サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４ａ−Ｒｂ経路は、癌の細胞増殖に有利となるようにいずれかの因子の異常、例えば機能的ｐ１６ＩＮＫ４aの欠失やサイクリンＤ１高発現、ＣＤＫ４高発現、機能的Ｒｂの欠失などがヒトの癌において高頻度に検出されている（非特許文献１６〜１８）。これらは、いずれもＧ１期からＳ期への進行を促進する方向への異常であり、この経路が癌化又は癌細胞の異常増殖において重要な役割を担っていることは明らかである。

ＣＤＫ４／６阻害剤は、特にＣＤＫ４／６キナーゼ活性を活性化する遺伝子に異常がある腫瘍、例えばサイクリンＤの転座がある癌、サイクリンＤの増幅がある癌、ＣＤＫ４やＣＤＫ６の増幅又は過剰発現がある癌、ｐ１６不活性化がある癌に対して有効となり得る。また、その欠陥がサイクリンＤの存在量の増加をもたらすサイクリンＤの上流調節因子において遺伝子異常がある癌の治療に有用となり得、治療効果を期待することもできる。
実際、ＣＤＫ４／６活性を阻害する化合物を合成する試みがなされ、当分野で多くの化合物が開示されており、乳癌をはじめとした複数の癌において臨床試験が実施されている（非特許文献１９）。

大部分の急性及び重篤な放射線療法や化学療法の毒性は、幹細胞及び前駆細胞への効果を通してである。ＣＤＫ４／６阻害剤により休止状態になった造血幹細胞及び前駆細胞は、放射線療法や化学療法による細胞毒性から防護される。阻害剤処理が止まった後、造血幹細胞及び前駆細胞(ＨＳＰＣ)は、一時的休止期間から回復して、その後正常に機能するためＣＤＫ４／６阻害剤を用いた化学療法抵抗性は、著しい骨髄防護を提供すると期待される（非特許文献２０）。
以上から、ＣＤＫ４/６阻害剤は、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、癌の治療、骨髄防護に有用であり、特に、関節リウマチ、癌の治療、骨髄防護に有効であることが期待される。

ＣＤＫ４阻害剤としては特許文献１及び非特許文献２１が、ＣＤＫ４／６を含むＣＤＫ阻害剤としては特許文献２、３及び非特許文献２２〜２４が、ＣＤＫ４／ＦＬＴ３阻害剤としては非特許文献２５が、それぞれ知られている。
また、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、Ｍｐｓ１（ＴＴＫとしても知られているキナーゼ）の阻害作用を有することが知られているが（特許文献４）、本発明のＣＤＫ４／６阻害とは全く異なる作用である。
また、非特許文献２６と非特許文献２７も、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体について述べたものであるが、複数の化合物においてＣＤＫ２阻害活性が認められたということを報告しており、本発明の優れたＣＤＫ４／６阻害とは全く異なる方向性の化合物群である。

ＷＯ２００３／０６２２３６ＷＯ２０１０／０２０６７５ＷＯ２０１０／０７５０７４ＷＯ２０１４／０３７７５０

Johnson D. G. and Walker C.L., Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1999年;39:p.295-312 Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002年; 1602 (1):p.73-87 Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006年; 24 (11):p.1770-1783 Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology 1998年;18 (2):p.753-761 Andrew J. Olaharski、PLoS Computational Biology 2009年 5(7): e1000446. Kamb et al., Science 1994年; 264 (5157):p.436-440 Taniguchi,K 等、Nature Medicine、第5巻、p.760-767、（1999年） Sekine,C 等、Journal of immunology 2008年、180:p.1954-1961 Hosoya,T等、Annnl Rheumatic Diseases. 2014年 Aug 27 Epub ahead of print Nonomura Y 等,Arthritis & Rheumatology 2006年Jul;54(7):p.2074-83. Chang M.W.等、Journal of Clinical Investigation、1995年、96:p.2260 Yang Z-Y.等、Proceedings of the National Academy of Sciences (米国)1996年、93:p.9905 Bukanov N.O.等、Nature、2006年、4444:p.949-952 American Journal Physiology: Lung Cellular and Molecular Physiology、2004年、第286巻、p.L727-L733 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、2000年、第97巻、p.10254-10259、サイエンス（Science）、第254巻、1138-1146頁、（1991年）キャンサ−・リサ−チ（Cancer Research）、1993年、第53巻、p.5535-5541 カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジ−（Current Opinion in Cell Biology）、1996年第8巻、p.805-814 Guha M,Nature Biotechnology 2013年 Mar;31(3):p.187 Journal of Clinical Investigation 2010年;120(7):p.2528-2536 Soren M. Johnson Journal of Medicinal Chemistry, 2005年, 48, p.2371-2387 Journal of Medicinal Chemistry, 2000年, 43, p.4606-4616 Journal of Medicinal Chemistry, 2005年, 48, p.2388-2406 Journal of Medicinal Chemistry, 2010年, 53, p.7938-7957 Journal of Medicinal Chemistry, 2014年, 57, p.3430-3449 Organic & Biomolecular Chemistry, 2015年, 13, p.893-904 Rapid Discovery of Pyrido[3,4-d]pyrimidine Inhibitors of Monopolar Spindle Kinase 1 (MPS1) Using a Structure-Based Hybridization Approach, Paolo Innocenti et al, J. Med. Chem., Article ASAP，Publication Date (Web): April 7, 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01811.

本発明の目的は、優れたＣＤＫ４／６阻害活性を有する化合物を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ＣＤＫ４／６阻害活性を有する、式（Ｉ）で表わされる新規なピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体を見出し、本発明を完成させた。
本発明を下記に示す。

（１）一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

［式中、
Ｌは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、又は−Ｓ−を表し；
Ｒ^５は、水素原子、又は［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−６アルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール基、（Ｃ_６−１０アリール）Ｃ_１−６アルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、又はＣ_１−８アシルを表し；Ｒ^１におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から、独立して１〜４個のヘテロ原子が選択され；
Ｒ^１は、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^６、−Ｒ^７、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_３−６シクロアルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アシル、及び［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルコキシからなる群から選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立に［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_１−８アシル、−ＣＯＯＲ^８、又は−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０を表し；
Ｒ^２のＣ_１−８アルキル及びＣ_３−８シクロアルキルは、それぞれ独立に、０〜１個の−ＯＨ、［０〜１個の−ＯＨ、０〜１個のＣ_１−４アルコキシ基、及び０〜３個のフッ素原子］で置換されている０〜２個のＣ_１−８アルコキシ基、並びに０〜５個のフッ素原子で置換されており；
但し、Ｒ^２は、無置換のＣ_１−８アルキル、無置換のＣ_３−８シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく；
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ^２の４〜６員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２のＣ_１−８アシル基、−ＣＯＯＲ^８、及び−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０は、フッ素原子、−ＯＨ、及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２の−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０におけるＲ^９とＲ^１０は、単結合、又は−Ｏ−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく；
Ｒ^２のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、４−５員環では１個の酸素原子であり、６員環では１〜２個の酸素原子であり；
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−８アルキル、又はハロゲン原子を表し；
Ｘは、ＣＲ^１１又は窒素原子を表し；
Ｙは、ＣＲ^１２又は窒素原子を表し；
Ｚは、ＣＲ^１３又は窒素原子を表し；
Ｒ^１１〜Ｒ^１３は、それぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ^４は、−Ａ^１−Ａ^２−Ａ^３で表され；
Ａ^１は、単結合、Ｃ_１−８アルキレン、Ｃ_２−８アルケニレン、又はＣ_２−８アルキニレンを表し；
Ａ^１の、任意の位置にある１〜２個のｓｐ^３炭素原子は、［−Ｏ−、−ＮＲ^１４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１５−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１６−、−ＮＲ^１７−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^１８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２０−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^２１−、−ＮＲ^２２−Ｓ（＝Ｏ）_２−、及び−ＮＲ^２３−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^２４−］からなる群から選ばれる１〜２個の構造で置き換えられていてもよく、
但し、２個のｓｐ^３炭素原子が置き換えられる場合は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ^１４−、−ＮＲ^１４−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＮＲ^１４−、及び−ＮＲ^１４−ＣＨ_２−Ｏ−という構造を形成せず；
Ａ^２は、単結合、Ｃ_１−７アルキレン、Ｃ_３−１２シクロアルキレン、Ｃ_３−１２シクロアルキリデン、４〜１２員のヘテロシクリレン、４〜１２員のヘテロシクリリデン、Ｃ_６−１０アリーレン、又は５〜１０員のヘテロアリーレンを表し；
Ａ^３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｒ^２５、−ＯＲ^２６、−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３０、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３２Ｒ^３３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３７、−ＮＲ^３８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３９、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^４０、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^４１Ｒ^４２、又は−ＮＲ^４３−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４４を表し；
但し、Ａ^２側のＡ^１末端が、［−Ｏ−、−ＮＲ^１４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１５−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１６−、−ＮＲ^１７−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^１８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２０−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^２１−、−ＮＲ^２２−Ｓ（＝Ｏ）_２−、及び−ＮＲ^２３−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^２４−］からなる群から選ばれる構造で、且つ、Ａ^２が単結合である場合は、Ａ^３は、−Ｒ^２５を表し；Ｒ^１４、Ｒ^３２、Ｒ^３４、Ｒ^３６、Ｒ^３８、Ｒ^４１、及びＲ^４３は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アシル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_６−１０アリール）Ｃ_１−３アルキル、又は、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^１５〜Ｒ^３１、Ｒ^３３、Ｒ^３５、Ｒ^３７、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４２、及びＲ^４４は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−８アルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_６−１０アリール）Ｃ_１−３アルキル、又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ_１−３アルキルを表し；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、並びにＡ^１、Ａ^２、及びＡ^３におけるＲ^１４〜Ｒ^４４は、それぞれ独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４５、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４６、及び０−６個のフッ素原子］で置換されているＣ_３−１２シクロアルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４７、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルコキシ、及び［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４９、
及び０〜６個のフッ素原子］で置換されている４〜１２員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１４〜Ｒ^４４は、Ａ^１内、Ａ^２内、Ａ^３内、［Ａ^１とＡ^２の間］、［Ａ^１とＡ^３の間］、又は［Ａ^２とＡ^３の間］で、［単結合、−Ｏ−、−ＮＲ^５０−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−］を介して結合して環を形成してもよく；
Ｒ^１１、又はＲ^１３は、［Ａ^１、Ａ^２、又はＡ^３］と、［単結合、−Ｏ−、−ＮＲ^５１−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−］を介して結合して環を形成してもよく；
Ｒ^４５〜Ｒ ^４７及び ^４９〜Ｒ^５１は、水素原子、又は［０〜１個の−ＯＨ、及び０−６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−4アルキルを表し；
ｐは０〜２の整数を表し；
Ａ^１、Ａ^２、及びＡ^３におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、独立して、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から１〜４個のヘテロ原子が選択される。］

（２）Ｌが、−ＮＨ−を表す、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（３）Ｒ^１が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−６アルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、又は（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキルを表す、（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（４）Ｒ^２が、１〜４個のフッ素原子で置換されているＣ_１−８アルキルである、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（５）Ｒ^２が、０〜１個の−ＯＨ、及び［０〜１個の−ＯＨ、０〜１個のＣ_１−４アルコキシ基、及び０〜３個のフッ素原子］で置換されている１〜２個のＣ_１−８アルコキシ基で置換されているＣ_１−８アルキルである、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（６）Ｒ^２が、フッ素原子、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルである、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（７）Ｒ^２が、フッ素原子、−ＯＨ、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１−８アシル基、−ＣＯＯＲ^８、又は−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０である、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（８）ＸがＣＲ^１１、ＹがＣＲ^１２、ＺがＣＲ^１３を表す、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（９）Ｘが窒素原子、ＹがＣＲ^１２、ＺがＣＲ^１３を表す、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１０）ＸがＣＲ^１１、Ｙが窒素原子、ＺがＣＲ^１３を表す、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１１）ＸがＣＲ^１１、ＹがＣＲ^１２、Ｚが窒素原子を表す、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１２）Ａ^１が、単結合である、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１３）Ａ^１が、Ｃ_１−８アルキレンを表し、
Ａ^１の全てのｓｐ^３炭素原子が他の構造で置き換えられていない、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１４）Ａ^１が、Ｃ_１−８アルキレンを表し、
Ａ^１の任意の位置にある１個のｓｐ^３炭素原子が−Ｏ−で置き換えられている、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１５）Ａ^１が、Ｃ_１−８アルキレンを表し、
Ａ^１の任意の位置にある１個のｓｐ^３炭素原子が−ＮＲ^１４−で置き換えられている、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１６）Ａ^１が、Ｃ_１−８アルキレンを表し、
Ａ^１の任意の位置にある１個のｓｐ^３炭素原子が−ＮＲ^１４−で置き換えられていて、
さらにＡ^１の任意の位置にある１個のｓｐ^３炭素原子が−Ｏ−で置き換えられていてもよい、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１７）Ａ^２が、４〜１２員のヘテロシクリレンを表し；
Ａ^２が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４５、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４６、及び０−６個のフッ素原子］で置換されていてもよいＣ_３−１２シクロアルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４７、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、及び［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４９、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されている４〜１２員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、１〜４個の置換基で置換されていてもよい、（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１８）Ａ^２が、＝Ｏで置換されている４〜１２員のヘテロシクリレンを表し；
Ａ^２が、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４５、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４６、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_３−１２シクロアルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４７、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルコキシ、及び［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４９、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されている４〜１２員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、１〜４個の置換基で置換されていてもよい、（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１９）ＸがＣＲ^１１、ＹがＣＲ^１２、及びＺがＣＲ^１３を表し、Ｒ^１１、又はＲ^１３が、［Ａ^１、Ａ^２、又はＡ^３］と、［単結合、−Ｏ−、−ＮＲ^５１−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−］を介して結合して環を形成している、（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２０）Ａ^３が水素原子である、（１）〜（１９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２１）Ａ^３が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^２５、−ＯＲ^２６、−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２９、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３０であり、Ｒ^２５〜Ｒ^３０が、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ_３−１２シクロアルキル、置換されていてもよい（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−３アルキルを表す、（１）〜（１９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２２）Ｒ^３が水素原子である、（１）〜（２１）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２３）Ｒ^３がＣ_１−４アルキル、フッ素原子、又は塩素原子を表す、（１）〜（２１）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２４）以下から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
6-(ジフルオロメチル)-N8-イソプロピル-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[2-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]-8-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[2-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]-8-(テトラヒドロピラン-3-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
1-[6-[[5-クロロ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-[[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]アミノ]-8-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]アミノ]-8-[[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリダジン-3-イル]ピペリジン-4-オール
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-2-オン
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-(5-ピペラジン-1-イルピラジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[6-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[6-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
(1R)-1-[2-[[6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イルメチル)-2-ピリジル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-[1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]-4-ピペリジル]プロパン-2-オール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-ピリジル]アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-ヒドロキシ-1-[4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリダジン-3-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン
1-[6-[[8-(イソプロピルアミノ)-6-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-2-メチル-プロパン-1-オール4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-1,4-ジアゼパン-5-オン
4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-1,4-ジアゼパン-5-オン
N8-イソプロピル-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-6-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
1-[6-[[8-(イソプロピルアミノ)-6-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[8-(イソプロピルアミノ)-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[[5-[4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサオキシ]-2-ピリジル]アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-プロピル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-N8-プロピル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
1-[[6-[[6-(ジフルオロメチル)-8-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペリジン-4-カルボン酸
(1R)-1-[8-(エチルアミノ)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]-8-(プロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
N8-イソプロピル-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-[イソプロピル(メチル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-5-オン
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[[6-[2-(メチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-6-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-6-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
(1R)-1-[2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(2S)-1-[4-[[6-[[8-(エチルアミノ)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール
(2R)-1-[4-[[6-[[8-(エチルアミノ)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[[5-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[[5-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
N8-イソプロピル-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-6-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
(1R)-1-[8-(シクロブチルアミノ)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-N8-プロピル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-プロピル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-N8-プロピル-6-テトラヒドロフラン-3-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-プロピル-6-テトラヒドロフラン-3-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-6-テトラヒドロフラン-3-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
2-[4-[[6-[[8-(イソプロピルアミノ)-6-テトラヒドロフラン-3-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール
2-[4-[[6-[[6-テトラヒドロフラン-3-イル-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペリジン-4-オール
1-[[6-[[8-(tert-ブチルアミノ)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペリジン-4-オール
(1R)-1-[8-(tert-ブチルアミノ)-2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソブチルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペリジン-4-オール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]-8-(イソブチルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシプロピル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-6-メチル-2-ピリジル]アミノ]-8-(プロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
（２５）（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（２６）（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣＤＫ４／６阻害活性を有する医薬組成物。
（２７）（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、又は癌の予防薬又は治療薬。

本発明の化合物は、優れたＣＤＫ４／６阻害活性を有し、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、又は癌の予防薬又は治療薬として有用である。

本発明の化合物をマウスに投与したスコア結果を示すグラフである。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の各構造（基）については、次のように表記される。「基」の表記については、括弧を使った標記については、例えば（シクロアルキル）アルキルは、シクロアルキル基がアルキル基に結合したもののことで、アルキル基側が他の構造に結合する側になることを意味する。同様に（ヘテロシクリル）アルキルは、ヘテロシクリル基がアルキル基に結合したもののことで、アルキル基側が他の構造に結合する側になることを意味する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明らかに示さない限り、その複数形の概念をも含むことに留意されたい。

また、本発明における、例えば「［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_３−６シクロアルキル」は、０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子の置換基で置換されていることを意味する。例えば、２個の−ＯＨ、１個のＣ１−８アルコキシ及び３個のフッ素原子で置換されているＣ３−６シクロアルキル、２個のＣ_１−８アルコキシ及び４個のフッ素原子で置換されているＣ_３−６シクロアルキル、及び１個の−ＯＨで置換されているＣ_３−６シクロアルキル等を意味し、全てゼロの数値となる場合は全く置換されていないＣ_３−６シクロアルキルを意味する。

「Ｃ_１−８」は、炭素数が１〜８個であることを意味し、「Ｃ_１−６」であれば、「Ｃ_１−８」の説明のうち、炭素数が１〜６個のものであることを意味する。同様に、「５〜１０員」は炭素５〜１０個で構成された構造を意味するが、そのうち「５〜６員」は「５〜１０員」の説明のうち、「５〜６員」のものを意味する。

下記に本明細書におけるそれぞれの基の意味を説明するが、それぞれの例示として挙げられた基に限定されるものではない。
本発明におけるアルキルとは、アルカンの任意の炭素原子から１個の水素原子を除去した１価の基を意味する。
本発明におけるアルキレンとは、アルカンの任意の炭素原子から２個の水素原子を除去した２価の基を意味する。
本発明におけるアルカンとは、飽和脂肪族炭化水素を意味する。

本発明における「Ｃ_１−８アルキル」は、炭素数１〜８個を有する直鎖、又は分枝状の炭素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、及びイソオクチル等が挙げられる。

本発明における「Ｃ_１−８アルキレン」のアルカンは、炭素数１〜８個を有する直鎖、又は分枝状の炭素鎖を意味し、例えば、メタン、エタン、プロパン、ｎ−ブタン、２−メチルプロパン、ｎ−ペンタン、２，２−ジメチルプロパン、ｎ−ヘキサン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、２，３−ジメチルブタン、ｎ−ヘプタン、２，２−ジメチルヘキサン、２，３−ジメチルヘキサン、ｎ−オクタン、及び２−メチルヘプタン等が挙げられる。

本発明におけるシクロアルキルとは、シクロアルカンの任意の炭素原子から１個の水素原子を除去した１価の基を意味する。
本発明におけるシクロアルキレンとは、シクロアルカンの任意の二つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去した２価の基を意味する。
本発明におけるシクロアルキリデンとは、シクロアルカンの一つの炭素原子から２個の水素原子を除去した２価の基を意味する。
本発明におけるシクロアルカンとは、脂環式炭化水素を意味する。

本発明における「Ｃ_３−１２シクロアルキル」、本発明における「Ｃ_３−１２シクロアルキレン」、及び本発明における「Ｃ_３−１２シクロアルキリデン」のシクロアルカンは、単環式又は多環式の３〜１２員の脂肪族炭化水素環を意味し、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、スピロ[３．３]ヘプタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ[２．２．２]オクタン、及びアダマンタン等が挙げられる。

本発明におけるヘテロシクリルとは、ヘテロサイクルの任意の炭素原子又は窒素原子から１個の水素原子を除去した１価の基を意味する。
本発明におけるヘテロシクリレンとは、ヘテロサイクルの任意の二つの異なる炭素原子又は窒素原子から２個の水素原子を除去した２価の基を意味する。
本発明におけるヘテロシクリリデンとは、ヘテロサイクルの一つの炭素原子から２個の水素原子を除去した２価の基を意味する。
本発明におけるヘテロサイクルとは、硫黄原子、窒素原子、及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいる環を意味する。

本発明における「４〜１２員のヘテロシクリル」、本発明における「４〜１２員のヘテロシクリレン」、及び本発明における「４〜１２員のヘテロシクリリデン」のヘテロサイクルは、「４〜１２員のヘテロシクロアルカン」、「４〜１２員のヘテロシクロアルカン」に不飽和結合を有するもの、ヘテロシクロアルカンの一部にヘテロアレーン又はアレーンが結合して全体として４〜１２員の環であるもの、シクロアルカンの一部にヘテロアレーンが結合して全体として４〜１２員の環であるもの、４〜１２員のヘテロ原子を含んで且つスピロ構造を有する環であるもの、及び４〜１２員のヘテロ原子を含んで且つ架橋構造を有する環であるもの、を意味する。「４〜１２員のヘテロシクロアルカン」とは、単環式又は多環式の脂肪族炭化水素環であって、硫黄原子、窒素原子、及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでいる、４〜１２員の環状のヘテロアルカンを意味する。「４〜１２員のヘテロシクロアルカン」は、具体的には、アジリジン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、１，４−ジアゼパン、オキセパン、等が挙げられる。「スピロ構造」とは、二つの環構造（シクロアルカンもしくはヘテロシクロアルカン）が1つの炭素原子を共有している化合物であり、２−アザスピロ[３．３]ヘプタン、１，６−ジアザスピロ[３．３]ヘプタン、２，６−ジアザスピロ[３．３]ヘプタン、２，６−ジアザスピロ[３．４]オクタン、２，７−ジアザスピロ[３．５]ノナン、１，７−ジアザスピロ[４．５]デカン、２，８−ジアザスピロ[４．５]デカン、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン、等が挙げられる。「架橋構造」とは、二つの環構造（シクロアルカンもしくはヘテロシクロアルカン）が２つもしくはそれ以上の炭素原子、窒素原子、もしくは酸素原子を共有している化合物であり、２，５−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、３，８−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、オクタヒドロピロロ[３，４−ｂ]ピロール、等が挙げられる。

本発明におけるアリールとは、アレーンの任意の炭素原子から１個の水素原子を除去した１価の基を意味する。
本発明におけるアリーレンとは、アレーンの任意の炭素原子から２個の水素原子を除去した２価の基を意味する。
本発明におけるアレーンとは、芳香族炭化水素を意味する。
本発明における「Ｃ_６−１０アリール」、及び本発明における「Ｃ_６−１０アリーレン」のアレーンは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素環を意味し、具体的には、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。

本発明におけるヘテロアリールとは、ヘテロアレーンの任意の炭素原子又は窒素原子から１個の水素原子を除去した１価の基を意味する。
本発明におけるヘテロアリーレンとは、ヘテロアレーンの任意の炭素原子又は窒素原子から２個の水素原子を除去した２価の基を意味する。
本発明におけるヘテロアレーンとは、硫黄原子、窒素原子、及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいる芳香族複素環を意味する。
本発明における「５〜１０員のヘテロアリール」、及び本発明における「５〜１０員のヘテロアリーレン」のヘテロアレーンは、硫黄原子、窒素原子、及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでいる、５〜１０員の芳香族複素環を意味し、具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、及びベンゾイミダゾール、等が挙げられる。

本発明における「（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキル」は、４〜１２員のヘテロシクリルが、Ｃ_１−６アルキルに結合し、Ｃ_１−６アルキルが他の構造に結合するものを意味する。具体的には、上記の４〜１２員のヘテロシクリルの具体例とＣ_１−６アルキルの具体例が結合しているものが挙げられる。
本発明における「（Ｃ_６−１０アリール）Ｃ_１−６アルキル」は、Ｃ_６−１０アリールがＣ_１−６アルキルに結合し、Ｃ_１−６アルキルが他の構造に結合するものを意味し、具体的には、上記のＣ_６−１０アリールの具体例とＣ_１−６アルキルの具体例が結合しているものが挙げられる。
本発明における「（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ_１−６アルキル」は、５〜１０員のヘテロアリールがＣ_１−６アルキルに結合し、Ｃ_１−６アルキルが他の構造に結合するものを意味する。具体的には、上記の５〜１０員のヘテロアリールの具体例とＣ_１−６アルキルの具体例が結合しているものが挙げられる。

本発明における「Ｃ_１−８アルキルスルホニル」は、Ｃ_１−８アルキルがスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）_２−）に結合し、スルホニルが他の構造に結合するものを意味する。
本発明における「Ｃ_１−８アシル」は、Ｃ_１−７アルキルがカルボニル（−ＣＯ−）に結合し、カルボニルが他の構造に結合するものを意味する。
本発明における「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
本発明における「Ｃ_１−８アルコキシ」は、炭素数１〜８個を有する直鎖、分枝状、又は環状のアルコキシを意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、スピロ[３．３]ヘプチルオキシ、及びビシクロ[２．２．２]オクチルオキシ等が挙げられる。

本発明におけるアルケニルとは、アルケンの任意の炭素原子から１個の水素原子を除去した１価の基を意味する。
本発明におけるアルケニレンとは、アルケンの任意の炭素原子から２個の水素原子を除去した２価の基を意味する。
本発明におけるアルケンとは、二重結合を１つ有する不飽和脂肪族炭化水素を意味する。本発明における「Ｃ_２−８アルケニル」は、二重結合を１つ有する鎖式脂肪族炭化水素であり、エテニル（別称：ビニル）、プロペニル（別称：アリル）、及びブテニル等が挙げられる。

本発明におけるアルキニルとは、アルキンの任意の炭素原子から１個の水素原子を除去した１価の基を意味する。
本発明におけるアルキニレンとは、アルキンの任意の炭素原子から２個の水素原子を除去した２価の基を意味する。
本発明におけるアルキンとは、三重結合を１つ有する不飽和脂肪族炭化水素を意味する。

本発明における「Ｃ_２−４アルキニル」は、三重結合を１つ有する鎖式炭化水素であり、エチニル、プロピニル、及びブチニル等が挙げられる。
Ｌは、−ＮＲ^５−が好ましい。
Ｒ^５における「Ｃ_１−６アルキル」は、メチル、又はエチルが好ましい。
Ｒ^５全体としては、水素原子、又はメチルが好ましい。
Ｒ^１における「Ｃ_１−８アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、又はイソオクチルが好ましい。

Ｒ^１における「Ｃ_３−１２シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ[３．３]ヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ[２．２．２]オクチル、又はアダマンチルが好ましい。
Ｒ^１における「（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−６アルキル」は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はシクロペンチルエチルが好ましい。
Ｒ^１における「４〜１２員のヘテロシクリル」におけるヘテロサイクルは、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、又はオキセパンが好ましい。
Ｒ^１における「（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキル」は、（テトラヒドロフラニル）メチル、（テトラヒドロピラニル）メチル、（テトラヒドロフラニル）エチル、又は（テトラヒドロピラニル）エチルが好ましい。

Ｒ^１における「Ｃ_６−１０アリール」は、フェニルが好ましい。
Ｒ^１における「（Ｃ_６−１０アリール）Ｃ_１−６アルキル」は、フェニルメチル、又はフェニルエチルが好ましい。
Ｒ^１における「５〜１０員のヘテロアリール」は、フラニル、ピラゾリル、又はチエニルが好ましい。
Ｒ^１の置換基における「ハロゲン」は、フッ素原子又は塩素原子が好ましい。
Ｒ^１の置換基における「−ＣＯＯＲ^６」は、−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯＣＨ_３が好ましい。

Ｒ^１の置換基における「Ｒ^７」は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチル−２−メトキシエチル、１−メチル‐２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、又は１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルが好ましい。

Ｒ^１の置換基における「［１〜２個の−ＯＨ、１〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び１〜６個のフッ素原子］からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル」は、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、又は４−イソプロポキシシクロヘキシルが好ましい。
Ｒ^１の置換基における［１〜２個の−ＯＨ、１〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び１〜６個のフッ素原子］からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は２，２−ジメチルテトラヒドロピラニルが好ましい。
Ｒ^１全体としては、以下の構造が好ましい。

Ｒ^２における「Ｃ_１−８アルキル」は、メチル、エチル、又はｎ−プロピルが好ましく、置換基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、又はフッ素原子が好ましい。Ｒ^２における「４〜６員のヘテロシクリル」は、オキセタン、又はテトラヒドロフラニルが好ましい。
Ｒ^２における「Ｃ_１−８アシル」は、アセチルが好ましい。
Ｒ^２における「−ＣＯＯＲ^８」は、−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯＣＨ_３が好ましい。
Ｒ^２における「−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０」は、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２が好ましい。
Ｒ^２の−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０におけるＲ^９とＲ^１０は、単結合、又は−Ｏ−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよい、とは、例えば、以下の構造が挙げられる。

Ｒ^２全体としては、以下の構造が好ましい。

Ｒ^３における「Ｃ_１−８アルキル」は、メチルが好ましい。
Ｒ^３における「ハロゲン」は、フッ素原子、又は塩素原子が好ましい。
Ｒ^３全体としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチルが好ましい。
Ｘ，Ｙ，Ｚは、Ｘ、Ｙ、及びＺがＣＨ、Ｘが窒素原子、且つＹ及びＺがＣＨ、Ｙが窒素原子且つＸ及びＺがＣＨ、Ｚが窒素原子、且つＸ及びＹがＣＨ、の組み合わせが好ましい。

Ａ^１における「Ｃ_１−８アルキレン」は、メチレン、エチレン、又はｎ−プロピレンが好ましい。
Ａ^１の、任意の位置にある１〜２個のｓｐ^３炭素原子を置き換えた構造としては、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−，−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２Ｏ−，−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＯ−，−ＣＯＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−，−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＮＲ^１４−、−ＮＲ^１４ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＮＲ^１４−，−ＮＲ^１４ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＮＲ^１４ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^１４−が好ましい。

Ａ^２における「Ｃ_１−７アルキレン」は、メチレン、エチレン、又はｎ−プロピレンが好ましい。
Ａ^２における「Ｃ_３−１２シクロアルキレン」は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、又はシクロヘキシレンが好ましい。
Ａ^２における「４〜１２員のヘテロシクリレン」におけるヘテロサイクルは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジアゼパン、オキセパン、２−アザスピロ[３．３]ヘプタン、１，６−ジアザスピロ[３．３]ヘプタン、２，６−ジアザスピロ[３．３]ヘプタン、２，６−ジアザスピロ[３．４]オクタン、２，５−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、３，８−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン、２，７−ジアザスピロ[３．５]ノナン、１，７−ジアザスピロ[４．５]デカン、２，８−ジアザスピロ[４．５]デカン、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、又はオクタヒドロピロロ[３，４−ｂ]ピロールが好ましい。

Ａ^２における「４〜１２員のヘテロシクリリデン」におけるヘテロサイクルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、又はオキセパンが好ましい。
Ａ^２における「Ｃ_６−１０アリーレン」は、フェニレンが好ましい。
Ａ^２における「５〜１０員のヘテロアリーレン」におけるヘテロアレーンは、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、又はベンゾイミダゾールが好ましい。

Ａ^３における「ハロゲン」は、フッ素原子、又は塩素原子が好ましい。
Ａ^３における「−Ｒ^２５」は、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。−Ｒ^２５が置換基で置換されている場合は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシ−２−プロピル、又はシアノメチルが好ましい。
Ａ^３における「−ＯＲ^２６」は、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシが好ましい。
Ａ^３における「−ＮＲ^２７Ｒ^２８」は、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルホリン−１−イルが好ましい。
Ａ^３における「−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２９」は、アセチルが好ましい。−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２９が置換基で置換されている場合は、ヒドロキシアセチルが好ましい。
Ａ^３における「−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３０」は、−ＣＯＯＨ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルが好ましい。
Ａ^３における「−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５」は、アミノカルボニル（別称：カルバモイル）、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（ピロリジン−１−イル）カルボニル、（ピペリジン−１−イル）カルボニル、（モルホリン−１−イル）カルボニル、又は（ピペラジン−１−イル）カルボニルが好ましい。
Ａ^３における「−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^４０」は、メタンスルホニル、又はエチルスルホニルが好ましい。
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３におけるＲ^１４〜Ｒ^４４は、Ａ^１内、Ａ^２内、Ａ^３内、［Ａ^１とＡ^２の間］、［Ａ^１とＡ^３の間］、又は［Ａ^２とＡ^３の間］で、［単結合、−Ｏ−、−ＮＲ^５０−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−］を介して結合して環を形成してもよい、とは、例えば、以下の構造が挙げられる。

Ｒ^１１又はＲ^１３は、［Ａ^１、Ａ^２、又はＡ^３］と、［単結合、−Ｏ−、−ＮＲ^５１−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−］を介して結合して環を形成してもよい、とは、例えば、以下の構造が挙げられる。

上記の構造の全体としては、以下の構造が好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物においては、上記の選択肢を有する各基の定義及び好ましい基、又は好ましい基同士を互いに組み合わせたものは、また好ましい化合物である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は必要に応じて医学上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。

本発明には、式（Ｉ）で表される化合物の、一つ、又はそれ以上の原子が、安定同位体、及び放射性同位体で置換された化合物も含まれる。
本発明には、式（Ｉ）で表される化合物の、立体異性体、ラセミ体、及び可能なすべての光学活性体も含まれる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。

以下に一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の代表的な合成法を説明する。
本発明の化合物は、下記の方法によって合成することができる。なお、各式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７は式（Ｉ）の定義のとおりである。また、化学式中に記載の、条件としての試薬又は溶媒等は、本文にも記載のとおり例示にすぎない。各置換基は、必要に応じて、適切な保護基で保護されていてもよく、適切な段階において脱保護を行ってよい（参考文献：ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳｉｎＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，４ＴＨＥＤＩＴＩＯＮ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。本文中又は表における置換基、試薬、及び溶媒の略号はそれぞれ以下のことを表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬＡＨ：リチウムアルミニウムヒドリド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
Ａｃ：アセチル
Ｍｓ：メシル
ＷＳＣ：ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）
ｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＤＡＳＴ：ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド

１）化合物Ｉ−ｅの合成

化合物Ｉ−ｅで表される化合物は既知化合物であるので、当業者に知られた方法で合成できる。例えば、上記の工程で合成できる。

２）化合物Ｉ−ｅから化合物Ｉ−ｆの合成

化合物Ｉ−ｅを、適当なパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下、適当な銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、Ｒ^２−Ｃ≡ＣＨで表わされる末端アルキン誘導体と反応させることで、化合物Ｉ−ｆが得られる。

３）化合物Ｉ−ｆから化合物Ｉ−ｈの合成

化合物Ｉ−ｆを、適当な塩基（例えば、酢酸ナトリウム）の存在下又は非存在下、適当な有機溶媒（例えば、エタノール）中、０℃から溶媒が加熱還流する条件下で、ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させることでヒドロキシイミン化を行った後、適当な酸、又は塩基（例えば、銀トリフレート、炭酸カリウム）と反応させることで化合物Ｉ−ｈが得られる。

４）化合物Ｉ−ｈから化合物Ｉ−ｉの合成

化合物Ｉ−ｈを、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中又は無溶媒条件下、０℃から１４０℃の温度範囲で、適当なハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル）と反応させることで、化合物Ｉ−ｉが得られる。

５）化合物Ｉ−ｉから化合物Ｉ−ｊの合成

化合物Ｉ−ｉを、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム）の存在下又は非存在下、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン）中又は無溶媒条件下、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、Ｒ^１−Ｌ−Ｈで表されるアミン誘導体、アルコール誘導体、又はチオール誘導体と反応させることで、化合物Ｉ−ｊが得られる。
更に、この段階で、Ｒ^２を目的の構造に応じて当業者に知られた方法を用いて変換することができる。

６）化合物Ｉ−ｊから化合物Ｉ−ｋの合成

化合物Ｉ−ｊを、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、水）中、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、適切な酸化剤（例えば、オキソン（Ｒ）、ｍ−クロロ過安息香酸）と反応させることで、化合物Ｉ−ｋが得られる。

７）化合物Ｉ−ｋから化合物Ｉ−ｌの合成

化合物Ｉ−ｋを、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）中で、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、適切なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド）と反応させることで、化合物Ｉ−ｌが得られる。
更に、この段階で、Ｒ^３を目的の構造に応じて当業者に知られた方法を用いて変換することができる。

８）化合物Ｉ−ｌから化合物Ｉ−ｍの合成

化合物Ｉ−ｌを、適当な有機溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＴＨＦ、トルエン）中又は無溶媒条件下、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）の存在下又は非存在下、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、Ｒ^４−ＮＨ_２で表されるアミン誘導体と反応させることで、化合物Ｉ−ｍが得られる。
なお、化合物Ｉ−ｍ中のＬ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^４が適切な保護基で保護されている場合は、当業者に周知の方法で脱保護を行うことができる。例えば、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノール、ＴＨＦ）中又は無溶媒条件下、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、適切な脱保護試剤（例えば、保護基がＢｏｃ基であればＴＦＡ、塩化水素、保護基がベンゾイル基であれば水酸化リチウム、保護基がＣｂｚ基であればＰｄ／Ｃ存在下で水素）と反応させることで、脱保護を行うことができる。（参考図書：Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．）
化合物Ｉ−ｍが複数の保護基で保護されている場合は、化合物Ｉ−ｍの構造に合わせて適切な順番で脱保護することが可能である。
また、下記９）〜１３）に示した反応は、それぞれの反応条件に合わせて、化合物Ｉ−ｍ中のＬ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^４が適切に保護された形で行われるものとし、それぞれの反応を行った後、適切な方法で脱保護することが可能である。

９）化合物Ｉ−ｍから化合物Ｉ−ｎの合成

Ｒ^４の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物Ｉ−ｍを、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＴＨＦ）中、適当な酸（三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）、又は適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン）の存在下又は非存在下、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、置換されていてもよいエポキシドと反応させることで、化合物Ｉ−ｎが得られる。

１０）化合物Ｉ−ｍから化合物Ｉ−ｏの合成

Ｒ^４の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物Ｉ−ｍを、適当な有機溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ピリジン）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）の存在下又は非存在下、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、カルボン酸塩化物、カルボン酸無水物、又はカルボン酸及び縮合剤と反応させることで、化合物Ｉ−ｏが得られる。

１１）化合物Ｉ−ｍから化合物Ｉ−ｐの合成

Ｒ^４の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物Ｉ−ｍを、適当な有機溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ピリジン）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）の存在下又は非存在下、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、スルホン酸塩化物と反応させることで、化合物Ｉ−ｐが得られる。

１２）化合物Ｉ−ｍから化合物Ｉ−ｑの合成

Ｒ^４の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物Ｉ−ｍを、適当な有機溶媒（例えば、ＮＭＰ、メタノール）中、適当な酸（例えば、酢酸）の存在下、室温から溶媒が加熱還流する温度範囲で、置換されていてもよいケトン、又は置換されていてもよいアルデヒド及び適当な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）と反応させることで、化合物Ｉ−ｑが得られる。

１３）化合物Ｉ−ｍから化合物Ｉ−ｒの合成

Ｒ^４の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物Ｉ−ｍを、適当な有機溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ピリジン）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）の存在下又は非存在下、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、ハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基などの脱離基が結合した化合物と反応させることで、化合物Ｉ−ｒが得られる。

１４）化合物Ｉ−ｍから化合物Ｉ−ｓの合成

Ｒ^４の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物Ｉ−ｍを、適当な有機溶媒（例えば、メタノール、ＴＨＦ）中、０℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、マイケル受容体構造を持つ化合物と反応させることで、化合物Ｉ−ｓが得られる。

本発明の化合物は、ＣＤＫ４/６阻害活性を有するため、ＣＤＫ４/６を介する疾患の予防又は治療に有用である。具体的には、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、癌の治療、骨髄防護に有用であり、特に、関節リウマチ、癌の治療、骨髄防護に有効である。

また、本発明の化合物は他のキナーゼと比較してＣＤＫ４／６阻害活性について選択性を有することは好ましい。例えばＣＤＫ２阻害活性と乖離することは好ましい。ＣＤＫ２阻害はＤＮＡの複製にも関与するため、乖離することによって、遺伝毒性の発現する懸念を低減するという効果が期待される。本発明の化合物においては、ＣＤＫ２よりもＣＤＫ４を選択的に阻害するものが好ましい。
本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、及び吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。

本発明の有効成分を含有する製剤は、通常製剤化に用いられる添加剤を用いて調製される。それら添加剤としては、固形製剤の場合、乳糖、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びリン酸水素カルシウム等の賦形剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリム等の崩壊剤；タルク、及びステアリン酸類等の滑沢剤；ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びエチルセルロース等のコーティング剤；着色剤；半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤、クエン酸類等の緩衝剤、Ｌ−アスコルビン酸等の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、及びポリソルベート８０等の懸濁化剤・乳化剤、等を挙げることができる。
本発明の有効成分の投与量は、通常１〜１０００ｍｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜３回／日である。

本発明を以下、具体的な実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
単離された新規化合物の構造は、^１Ｈ−ＮＭＲ及び／又は電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄｒｕｐｏｌｅｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
^１Ｈ‐ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＣＤ_３ＯＤ、またはＣＤＣｌ_３）については、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。質量分析の結果については、（Ｍ＋Ｈ）^＋、すなわち化合物の分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ^＋）が付加した値として観測された測定値を示す。

［参考例１］
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸の合成

２−メチル−２−シュードチオウレア硫酸塩（３２４ｇ、１．１６ｍｏｌ）の水溶液（２．５Ｌ）にムコブロモ酸（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ）を室温で添加した。この懸濁液を撹拌しながら０℃に冷却し、トリエチルアミン（４８６ｍＬ、３．４９ｍｏｌ）を４時間かけて滴下した。反応溶液を終夜撹拌し、シリカゲルＴＬＣで反応の完結を確認した後、反応溶液を濃塩酸（約２５０ｍＬ）で酸性にした。生じた黄色の固体を濾取し、水（５００ｍＬ）で２回洗浄した後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で２回洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物（１６０ｇ、５５％）を得た。

［参考例２］
メチル５−ブロモ−２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシレートの合成

５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（１１０ｇ、０．４４ｍｏｌ）のメタノール溶液（１．１Ｌ）を撹拌しながら０℃に冷却し、塩化チオニル（５０ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を滴下した。反応溶液をゆっくりと加熱し、加熱還流下で４時間反応させた。反応の完結をＬＣ／ＭＳとＴＬＣで確認し、反応溶液を室温で冷却した。揮発成分を減圧下で留去し、残差を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させ、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で３回、飽和食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８８ｇ、７５％）を得た。

［参考例３］
５−ブロモ−２−メチルチオピリミジン−４−カルバルデヒドと（５−ブロモ−２−メチルチオピリミジン−４−イル）メトキシメタノールの混合物の合成

メチル５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボキシレート（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３７５ｍＬ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却、撹拌した。この溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（８４ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ、１．７Ｍトルエン溶液）を滴下し、−７８℃で４時間撹拌し、反応の完結をＴＬＣで確認後、−７８℃でメタノールを滴下して反応を停止させ、反応溶液をゆっくりと０℃まで昇温させた。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して吸引濾過した。濾液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した。濾液を濃縮することで、表題化合物の混合物（２５ｇ、粗体）を得た。この粗体は更に精製することなく次の反応に用いた。

［参考例４］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成

５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０３ｇ、１．３７ｍｏｌ）、ピペラジン（１５３ｇ、１．７７ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムアイオダイド（２５．２ｇ、０．０６８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｇ、１．５０ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２．６Ｌ）中、８０℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、反応溶液を水（７Ｌ）中に注ぎ込み、生じた固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン（１Ｌ×２回）で洗浄し、乾燥させた。濾液については、クロロホルムで抽出（２Ｌ×７回、）し、得られた有機相を水（２Ｌ）で洗浄し、続いて飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して固体を得た。得られた固体を混合し、さらに精製することなく次の反応に用いた。

固体（４９０ｇ）をＴＨＦ（２Ｌ）と水（５００ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（１１９ｇ、１．４２ｍｏｌ）を添加した。この懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート（２６２ｇ、１．２ｍｏｌ）を添加して、室温で３時間撹拌した。反応溶液減圧下で濃縮し、残渣を水（１Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１Ｌ×３回）で抽出し、得られた有機相を混合した後、水（１Ｌ）で洗浄した。この水相をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
固体を濾別し、減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸エチル（２Ｌ）に懸濁させ、６０℃に加温し、６０℃で固体を濾別した。得られた固体を減圧下で乾燥させることで、表題化合物（１９１ｇ、６２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋３０９．１、Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４＝３０８．１５
^１Ｈ−ＮＭＲ δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３)：８．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

［参考例５］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成

参考例４で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３ｇ、２６９ｍｍｏｌ）をＰａｒｒＳｈａｃｋｅｒ中でメタノール（１．３Ｌ）に溶解させ、ラネーニッケル（１５ｇ、５０％水懸濁液）を添加した。反応溶液を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で５時間撹拌した。反応溶液をセライトパッドに通して固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）に懸濁させて４時間撹拌し、ヘプタンを加えて０℃で４５分間冷却した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（６２．５ｇ、８３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋２７９、Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２＝２７８．１７

以下の中間体Ａ−１〜Ａ−４４は、参考例４及び／又は５の方法に従い、対応するハロピリジン誘導体及びアミン誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

［参考例６］
６−アミノピリジン−３−カルバルデヒドの合成

６−アミノピリジン−３−カルボニトリル（１．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら−７８℃に冷却した。この溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１０６．５ｍＬ、１．５Ｍトルエン溶液）をゆっくりと滴下し、撹拌しながら２０℃まで昇温した後、２時間撹拌を継続した。反応溶液に氷水（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機相を混合した後、食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、表題化合物の粗体（１．７ｇ）を得た。この粗体はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

［参考例７］
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成

参考例６で合成した６−アミノピリジン−３−カルバルデヒドの粗体（１．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で８時間撹拌した。この反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．８４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行はＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機相を混合し、食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、表題化合物（３．３ｇ、８１％）を得た。

［参考例８］
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−２−イル）イミドジカルボネートの合成

ＷＯ２０１０／１４１４０６の方法を参考に、５−メチルピリジン−２−アミン（２０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０１ｇ、４６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解させ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で３日間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機相を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を濃縮した。生じた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、ヘプタン（５０ｍＬ）を添加した。生じた固体を濾取し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（２５．１ｇ、４４％）を得た。また、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１７．９ｇ、３１％）を得た。

［参考例９］
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボネートの合成

参考例８で合成したジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−２−イル）イミド
ジカルボネート（１７．２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．１７ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１００ｍＬ）に溶解させ、８０℃で６時間撹拌した。反応溶液を室温で冷却し、生じた固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで表題化合物、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（ジブロモメチル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボネートとジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−２−イル）イミドジカルボネートの混合物（１４．５ｇ、６０．３：４．４：３５．３、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから決定）を得た。得られた混合物はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。

［参考例１０］

ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボ
ネート（１当量）をＤＭＦに溶解させ、適切なアミン誘導体（１．５当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（３当量）を室温で混合した。反応溶液を室温で数時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とするアミン誘導体を得た。

［参考例１１］

参考例１０で得られた化合物にトリフルオロ酢酸を過剰量添加し、室温で数時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた目的物のトリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶解させて強酸性陽イオン交換樹脂（ＳＣＸ）に吸着させた。このＳＣＸカラムをメタノールで洗浄し、アンモニア（２ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）をＳＣＸカラムに流すことで、目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、目的とする２−アミノピリジン誘導体を得た。得られた生成物はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
また、化合物中にアミノピリジン構造以外に一級アミノ基や二級アミノ基が存在する場合は、得られた粗体をＴＨＦに溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと室温で反応させ、反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製することで、一級アミノ基や二級アミノ基がＢｏｃ基で保護された２−アミノピリジン誘導体を得た。

以下の中間体Ｂ−１〜Ｂ−６８は、参考例６及び／又は７、あるいは参考例８〜１１のいずれかの方法又は組み合わせの方法に従い、対応するアルデヒド誘導体、又は対応するアルキルハライド誘導体、及び対応するアミン誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

［参考例１２］

適切なアミド誘導体（１当量）をＤＭＦに溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（１当量）を少量ずつ添加し、室温で数分間撹拌した。この反応溶液を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボネート（１．５当量）を少量ずつ添加した。反応溶液を室温で数時間撹拌した後、水を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とするアミド誘導体を得た。

以下の中間体Ｃ−１〜Ｃ−５は、参考例１２及び１１の方法に従い、対応するアルキルハライド誘導体、及び対応するアミド誘導体、又は対応するウレア誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

［参考例１３］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

ＷＯ２０１２／０３１００４に記載の方法を参考に、２−ニトロ−５−ブロモピリジン（１．０１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−ピペラジンカルボキシレート（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに懸濁させ、３０分間窒素ガスをバブリングさせた。この懸濁液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下で２時間撹拌した。反応溶液を室温で冷却した後、水と酢酸エチルを加え、セライトを通して濾過した。濾液の有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、固体を濾別し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．０８ｇ、６７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ:８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８３（４Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ）．

［参考例１４］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

参考例１３で得られた化合物を（１．０８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）とＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解させた。この溶液にパラジウム炭素（１０８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．９２８ｇ、９５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．

以下の中間体Ｄ−１〜Ｄ−４１は、参考例１３及び／又は１４の方法に従い、対応するハロピリジン誘導体、及び対応するアミド誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

［参考例１５］
ジメチル−［２−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）エチル］アミンの合成

２−ジメチルアミノエタノール（０．３２ｍＬ。３．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。この懸濁液に５−フルオロ−２−ニトロピリジン（０．３０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、８０℃で１６時間撹拌した。反応はＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、反応溶液に氷水を入れることで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物（０．４０ｇ、９０％）を得た。

［参考例１６］
５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−２−イルアミンの合成

参考例１５で得られたジメチル−［２−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）エチル］アミン（０．４０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（８０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶液（１：９）で洗浄し、表題化合物（０．２８ｇ、８２％）を得た。

以下の中間体Ｅ−１〜Ｅ−６１は、参考例１５及び／又は１６の方法に従い、対応するハロピリジン誘導体、及び対応するアルコール誘導体、又は対応するチオール誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

［参考例１７］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成

３，６−ジクロロピリダジン（５．０１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．８８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１１．７ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加えた後、ジクロロメタンとメタノールの９５：５混合溶液（５０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をジエチルエーテルで洗浄することで、表題化合物（７．０ｇ、７０％）を得た。

［参考例１８］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成

参考例１７で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５９．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（４３．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１３０．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で終夜撹拌した。室温で冷却した後、反応溶液をセライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６７ｍｇ、７６％）を得た。

［参考例１９］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成

参考例１８で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７６ｍＬ）に溶解させ、クエン酸水溶液（０．３７８ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄することで、表題化合物（３０ｍｇ、７１％）を得た。

以下の中間体Ｆ−１〜Ｆ−７７は、参考例１７〜１９のいずれかの方法又は組み合わせの方法に従い、対応するハロヘテロアリール誘導体、及び対応するアミン誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

以下の中間体Ｇ−１〜Ｇ−１２は、参考例１５、１８、１９のいずれかの方法又は組み合わせの方法に従い、対応するハロピリダジン誘導体、及び対応するアルコール誘導体、又は対応するチオール誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

［参考例２０］
ｔｅｒｔ-ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−エン−１−カルボキシレートの合成

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０年，５３，ｐ．７９３８−７９５７に記載の方法を参考に、３−ブロモ−６−ニトロピリジンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートをパラジウム触媒存在下で加熱反応させることで表題化合物を得た。

［参考例２１］
ｔｅｒｔ-ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０年，５３，ｐ．７９３８−７９５７に記載の方法を参考に、参考例２０で得られたｔｅｒｔ-ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−エン−１−カルボキシレートをパラジウム炭素存在下、水素雰囲気下還元することにより、表題化合物を得た。

以下の中間体Ｈ−１〜Ｈ−１２は、参考例２０及び／又は２１の方法に従い、対応するハロヘテロアリール誘導体、及び対応するホウ酸誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

［参考例２２］
中間体Ｉ−１は、参考例８〜１０のいずれかの方法、又は組み合わせの方法に従って合成されたＮ−［５−（アミノエチル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、ｔｅｒｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメートを反応させ、酸性条件下でＢｏｃ基を除去することにより合成した。

［参考例２３］
中間体Ｊ−１は、参考例８〜１０に従って合成されたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−［５−（Ｎ−メチルアミノエチル）−２−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、イソシアン酸カリウムを反応させ、酸性条件下でＢｏｃ基を除去することにより合成した。

以下の中間体Ｊ−２は、参考例２３の方法に従い、５−アミノ−２−ニトロピリジンを用い、ニトロ基を水酸化パラジウム／活性炭存在下で水素還元することで合成した。

［参考例２４］
中間体Ｋ−１は、参考例８〜１０のいずれかの方法又は組み合わせの方法に従って合成されたＮ−［５−（アミノエチル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、イソシアナトエタンを反応させ、酸性条件下でＢｏｃ基を除去することにより合成した。

［参考例２５］
中間体Ｌ−１は、参考例８〜１０のいずれかの方法又は組み合わせの方法に従って合成されたＮ−［５−（アミノエチル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、２−メトキシエチルブロミドを反応させ、参考例１１と同様にして、酸性条件下でＢｏｃ基を除去し、二級アミン部分を選択的にＢｏｃ基で保護することにより合成した。

［参考例２６］
中間体Ｍ−１は、２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸に対し、カルボン酸部分のエステル化、カルボニル基のα位のジメチル化、エステル部分のＬＡＨ還元、生じたアルコール部分の酸化、メチルアミンによる還元的アミノ化、Ｂｏｃ基での保護、Ｐｄ触媒存在下での２−クロロピリジン部分のアミノ化、及び脱保護を行うことで合成した。

［参考例２７］
中間体Ｎ−１は、５−ブロモ−２−ニトロピリジンに対して、塩基性条件下でシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを反応させ、酸性条件下でｔｅｒｔ−ブチル基の除去、脱炭酸を行い、シアノ基の還元を行うことで合成した。

［参考例２８］
中間体Ｏ−１は、５−ブロモ−２−ニトロピリジンに対して、イミド誘導体の求核置換反応を行ったアルキン誘導体を薗頭カップリング反応条件下で反応させ、水酸化パラジウム／活性炭存在下で水素還元し、保護、脱保護を行うことで合成した。

［参考例２９］
中間体Ｐ−１は、２−（６−ニトロピリジン−３−イル）エチルアミンに対して、アシル化、水酸化パラジウム／活性炭存在下で水素還元することで合成した。

以下の中間体Ｐ−２〜Ｐ−１７は、参考例８〜１０などの方法に従って合成された対応するアミン誘導体、及び対応するアシル化剤を用い、参考例２９の方法に従い、必要に応じて適切な脱保護を行うことで合成した。なお、導入する構造に合わせて、アシル化剤として酸無水物の代わりに、酸塩化物、又はカルボン酸と縮合剤の組み合わせなどの適切なアシル化の条件を用いた。

［参考例３０］
中間体Ｑ−１は、２−（６−ニトロピリジン−３−イル）エチルアミンに対して、メシル化、水酸化パラジウム／活性炭存在下で水素還元することで合成した。

以下の中間体Ｑ−２〜Ｑ−９は、参考例８〜１０などの方法に従って合成された対応するアミン誘導体を用い、参考例２９の方法に従い、必要に応じて適切な脱保護を行うことで合成した。

［参考例３１］
中間体Ｒ−１は、５−ブロモ−２−ニトロピリジンに対して、薗頭カップリング反応条件下でアルキン誘導体を反応させ、保護、水酸化パラジウム／活性炭存在下で水素還元し、保護、脱保護を行うことで合成した。

以下の中間体Ｒ−２〜Ｒ−６は、参考例３１の方法に従い、ハロピリジン誘導体、及び対応する末端アルキン誘導体を用い、参考例３１の１）〜３）の反応を行うことで合成した。

［参考例３２］
中間体Ｓ−１は、参考例３１で合成されたＲ−１に対して、メシル化した後、塩基性条件下でアミド誘導体を反応させ、脱保護することで合成した。

以下の中間体Ｓ−２、及びＳ−３は、参考例３２の方法に従い、対応するアルコール誘導体、及び対応するアミド誘導体、又は対応するスルホンアミド誘導体を用いて合成した。

［参考例３３］
中間体Ｔ−１は、６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチン酸メチルに対して、塩基性加水分解、モルホリンとの縮合、脱保護を行って合成した。

以下の中間体Ｔ−２〜Ｔ−１７は、参考例３１などの方法に従って合成された対応するエステル誘導体、又は対応するカルボン酸誘導体、及び対応するアミン誘導体を用い、参考例３３の方法に従い、必要に応じて適切な保護、脱保護を行うことで合成した。

［参考例３４］
中間体Ｕ−１は、参考例１５の方法に従って合成した５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）チオ）−２−ニトロピリジンをｍ−クロロ過安息香酸で酸化し、水酸化パラジウム／活性炭存在下で水素還元することにより合成した。

［参考例３５］
中間体Ｖ−１は、５−アミノ−２−ニトロピリジンに対し、アジ化ナトリウムとオルトギ酸エステルを反応させ、水酸化パラジウム／活性炭存在下で水素還元することにより合成した。

［参考例３６］
中間体Ｗ−１は、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートに、Ｐｄ触媒存在下、ベンゾフェノンイミン、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムを反応させ、脱保護することで合成した。

以下の中間体Ｗ−２〜Ｗ−４は、対応するハロピリジン誘導体を用い、参考例３６の方法に従って合成した。

［実施例１］
３−（４−ホルミル−２−メチルチオピリミジン−５−イル）−２−プロピニルベンゾエートの合成

Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．８２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と［（ｔ−Ｂｕ）_３Ｐ］ＨＢＦ_４（４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５５ｍＬ）を脱気、アルゴン置換し、ジイソプロピルアミン（１８．５ｍＬ、１２８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応溶液を室温で５分間撹拌し、参考例３に記載の５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルバルデヒドと（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシメタノールの混合物（２５ｇ、粗体）とプロパルギルベンゾエート（２０ｇ、１２８．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５５ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、反応溶液を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応が完結したら、反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、セライトを通して吸引濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗体をそのまま次の反応に使用した。

［実施例２］
６−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン７−オキシドの合成

実施例１で合成した３−（４−ホルミル−２−メチルチオピリミジン−５−イル）−２−プロピニルベンゾエートの粗体をエタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、室温で塩酸ヒドロキシルアミン（８．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で６時間撹拌した後、エタノール（１Ｌ）で希釈し、炭酸カリウム（２７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応が完結したら、反応溶液をセライトを通して吸引濾過し、酢酸エチルでセライトを洗浄した。得られた濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５．０ｇ、１６％）を得た。

［実施例３］
８−クロロ−２−メチルチオピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルベンゾエートの合成

実施例２で合成した６−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン７−オキシド（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に０℃で塩化チオニル（２５ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで追跡し、反応が完結したら反応溶液を減圧下で濃縮し、更にトルエン（２０ｍＬ）との共沸を２回行うことで塩化チオニルを留去した。得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィーで粗精製し、表題化合物（２．７５ｇ、５２％）を得た。

［実施例４］
（Ｒ）−１−（２−（メチルチオ）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルベンゾエートの合成

実施例３に記載の方法で合成した（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルベンゾエート（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンヒドロクロリド（２０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中、１００℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣで追跡し、反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物（２３２ｍｇ、５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.97 (1H, s), 8.17-8.14 (2H, m), 7.62-7.57 (1H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.10 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.39
-4.31 (1H, m), 4.08-4.03 (1H, m), 3.82-3.76 (1H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 3.56-3.51 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.09-2.02 (1H, m), 1.89-1.78 (2H, m), 1.76-1.65 (4H, m)
.
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２５．２、Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３Ｓ＝４２４．１６

［実施例５］
２−メチルチオ−８−（プロパン−２−イル）アミノピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメタノールの合成

実施例４に記載の方法で合成した８−イソプロピルアミノ−２−メチルチオピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルベンゾエート（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で水酸化リチウム（０．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、反応溶液に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を滴下することでｐＨを７に中和した。生じた固体を濾別し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（２．５５ｇ、９６％）を得た。

［実施例６］
２−メチルチオ−８−（プロパン−２−イル）アミノピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの合成

実施例５で合成した２−メチルチオ−８−（プロパン−２−イル）アミノピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメタノール（３．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。この溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて余剰の試薬を還元して反応を停止させ、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物（２．９ｇ、９４％）を得た。

［実施例７］
６−ジフルオロメチル−２−メチルチオ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−アミンの合成

実施例６で合成した２−メチルチオ−８−（プロパン−２−イル）アミノピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２．９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。この溶液にＤＡＳＴ（７．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出し、得られた有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物（２．３７ｇ、７５％）を得た。

以下に記載の化合物Ｉｎｔ−１〜Ｉｎｔ−８は、実施例４、又は実施例５〜７に記載の方法、及び置換基によって適切な順序に従って合成した。

［実施例８］
（Ｒ）−１−（２−（メチルスルホニル）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルベンゾエートの合成

実施例４で合成した（Ｒ）−１−（２−（メチルチオ）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルベンゾエート（２３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とオキソン（Ｒ）（６７２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）と水（２．７ｍＬ）中、室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、水相を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物の粗体（２４５ｍｇ、９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, s), 8.16 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.65-7.60 (1H, m), 7.53-7.48 (2H, m), 7.02 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.13 (1H, q, J = 6.7 Hz
), 4.45-4.36 (1H, m), 4.08-4.04 (1H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.67-3.60 (1H, m), 3.52-3.47 (1H, m), 3.41 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 1.90-1.74 (6H, m).
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５７．２、Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_５Ｓ＝４５６．１５

［実施例９］
（Ｒ）−１−（８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルベンゾエートの合成

実施例７に記載の方法で合成した（Ｒ）−１−（８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルベンゾエート（１．９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。この溶液にｍ−ＣＰＢＡ（０．７６７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて余剰の試薬を還元して反応を停止させ、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回、飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物（１．９ｇ、９６％）を得た。

以下に記載の化合物Ｉｎｔ−９〜Ｉｎｔ−１６は、実施例８又は９に記載の方法に従って合成した。

［実施例１０］
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルベンゾエートの合成

実施例８で合成した（Ｒ）−１−（２−（メチルスルホニル）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルベンゾエート（２６８ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２．９ｍＬ）に溶解させ、６５℃で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物（２５５ｍｇ、８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.70 (1H, s), 8.11-8.06 (2H, m), 7.60-7.53 (1H, m), 7.48-7.42 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.46 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.28-4.18 (1H, m),
3.82 (1H, dd, J = 11.5, 3.2 Hz), 3.76-3.69 (1H, m), 3.65-3.56 (1H, m), 3.45-3.37 (4H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.88-1.61 (6H, m).

以下に記載の化合物Ｉｎｔ−１７は、実施例１０に記載の方法に従って合成した。

［実施例１１］
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（６−ジフルオロメチル−８−イソプロピルアミノピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成

参考例５で合成したｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（２２．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し１０分間撹拌した。この懸濁液に実施例８で合成した（６−ジフルオロメチル−２−メタンスルホニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）イソプロピルアミン（Ｉｎｔ−１１、１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．５ｍＬ）を室温で添加し、３５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣとＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、氷水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出し、得られた有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物（５６．７ｍｇ、３５％）を得た。

［実施例１２］
６−ジフルオロメチル−８−イソプロピル−２−（５−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン（化合物３）の合成

実施例１１で合成したｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（６−ジフルオロメチル−８−イソプロピルアミノピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。この溶液に塩化水素（０．４ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗体を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ＴＦＡ系）で精製することで表題化合物のＴＦＡ塩（１１４ｍｇ、純度９９％以上）を得た。複数回の反応で得られたＴＦＡ塩を混合して、次の操作に用いた。
このＴＦＡ塩（２００ｍｇ）をメタノール（０．６２５ｍＬ）とジクロロメタン（１．８７５ｍＬ）に溶解させ、強酸性陽イオン交換樹脂（ＳＣＸ）のカラムに吸着させた。このＳＣＸカラムをメタノールとジクロロメタンの１：３混合溶液で洗浄した。更に、メタノールとジクロロメタンの１：３混合溶液にアンモニア（２ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）を２．５％添加した混合溶液をこのＳＣＸカラムに流すことで、目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１０５ｍｇ、純度＞９９％）を得た。

［実施例１３］
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−（６−（ベンゾイルオキシ）エチル−８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成

実施例９で合成した（Ｒ）−１−（８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルベンゾエート（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と参考例５で合成したｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に懸濁させ、１２０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡した。得られた反応溶液を室温で冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８５０ｍｇ、３０％）を得た。

［実施例１４］
（Ｒ）−１−（８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール（化合物１９５）の合成

実施例１３で合成したｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−（６−（ベンゾイルオキシ）エチル−８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１２４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、反応溶液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）を滴下することでｐＨを７に中和した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗体を得た。得られた粗体は精製することなく次の反応に用いた。
得られた粗体を塩化水素（２０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）に溶解させ、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、濃アンモニア水（２５％）を滴下することでｐＨを１０以上に調整した。この溶液に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンとメタノールの９：１混合溶媒（３０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、減圧下で濃縮することで、表題化合物の粗体を得た。更に、この粗体をメタノールで洗浄することにより、表題化合物（４７０ｍｇ、８０％）を得た。

［実施例１５］
（Ｓ）−１−（４−（６−（（６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−８−（イソプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（化合物６７６）の合成

実施例１４に記載の方法で合成した（Ｒ）−１−（８−（イソプロピルアミノ）−２−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール（化合物２６１、２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．３１ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）−プロピレンオキシド（３．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応溶液を５５℃で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗体を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ＴＦＡ系）で精製後、強酸性陽イオン交換樹脂（ＳＣＸ）のカラムに吸着させた。このＳＣＸカラムをメタノールで洗浄した後、アンモニア（２ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）で目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。

［実施例１６］
（Ｒ）−１−（８−（イソプロピルアミノ）−２−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール（化合物６８２）の合成

実施例１４に記載の方法で合成した（Ｒ）−１−（８−（イソプロピルアミノ）−２−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール（化合物２６１、１６．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を酢酸（２．８μＬ）と１，２−ジクロロエタン（０．４ｍＬ）に溶解させ、３−オキセタノン（２．８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応溶液を５５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、反応溶液を室温に戻し、水を加え反応を停止させた。反応液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を減圧下で濃縮後、得られた粗体をアミン修飾カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール系）で精製することで表題化合物（７．５ｍｇ）を得た。

［実施例１７］
（Ｒ）−３−（４−（６−（（８−（イソプロピルアミノ）−６−（１−メトキシエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（化合物６８４）の合成

実施例１４に記載の方法で合成した（Ｒ）−Ｎ８−イソプロピル−６−（１−メトキシエチル）−Ｎ２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン（化合物２１７、２９．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．３５ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸メチル（６．３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応溶液を５５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン系）で簡易精製後、得られた粗体をＴＨＦ（０．５６ｍL）とメタノール（０．５６ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．０２８ｍL、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行はＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、反応液を２Ｍ塩酸水溶液で酸性とした後、強酸性陽イオン交換樹脂（ＳＣＸ）のカラムに吸着させた。このＳＣＸカラムを水とジクロロメタンで洗浄した後、アンモニア（２ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）で目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（２７．５ｍｇ）を得た。

［実施例１８］
（Ｒ）−２−（４−（６−（（８−（イソプロピルアミノ）−６−（１−メトキシエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物６７８）の合成

実施例１４に記載の方法で合成した（Ｒ）−Ｎ８−イソプロピル−６−（１−メトキシエチル）−Ｎ２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン（化合物２１７、４２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．２ｍＬ）に溶解させ、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６．６ｍｇ）を添加した後、反応溶液を８５℃で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、反応溶液を室温に戻し、水を加え反応を停止させた。反応液を酢酸エチルにて抽出し、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン系）で簡易精製後、得られた粗体をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した後、反応溶液を室温で２４時間撹拌した。反応の進行はＬＣ／ＭＳで追跡し、反応終了後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗体を強酸性陽イオン交換樹脂（ＳＣＸ）のカラムに吸着させ、このＳＣＸカラムをメタノールで洗浄した後、アンモニア（２ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）で目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（８．５ｍｇ）を得た。

［実施例１９］
以下の化合物１〜１２３９は、実施例１１〜１８に記載の合成法に従って合成した。

＊：キラルカラムを用いたHPLCで分取精製を実施し、光学活性体を分離した化合物。但し、絶対立体配置は未決定である。
略語
DEA：ジエチルアミン、TEA：トリエチルアミン、DCM：ジクロロメタン、IPA：イソプロピルアルコール、

（１）化合物５８１：DAICEL CHIRALPAK AD 5μm、n-Hexane/MeOH/IPA、RT = 12.31 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１）化合物５８２：DAICEL CHIRALPAK AD 5μm、n-Hexane/MeOH/IPA、RT = 15.35 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（２）化合物６７１：CHIRALPAK IA-3μm、100%EtOH、RT= 4.388min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（２）化合物６７２：CHIRALPAK IA-3μm、100%EtOH、RT= 6.490 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（３）化合物６８９：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm、n-Hexane/EtOH、RT = 17.61 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（３）化合物６９０：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm、n-Hexane/EtOH、RT = 20.71 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（４）化合物７０４：CHIRALPAK AD-3μm、Hexane (0.2%TEA):EtOH=50:50、RT = 6.446 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（４）化合物７０５：CHIRALPAK AD-3μm、Hexane (0.2%TEA):EtOH=50:50、RT = 4.679 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（５）化合物７１３：CHIRALPAK IA-3μm、100%MeOH(0.1%DEA)、RT = 3.628 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（５）化合物７１４：CHIRALPAK IA-3μm、100%MeOH(0.1%DEA)、RT = 2.533 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（６）化合物７２４：CHIRALPAK AD-3, Hexane (0.1%DEA)/EtOH = 50:50, RT = 4.32 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（６）化合物７２５：CHIRALPAK AD-3, Hexane (0.1%DEA):EtOH = 50:50, RT = 5.06 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（７）化合物７２９：CHIRALPAK IA-3, 0.46*5cm; 3μm, Hexane (0.1%IPA)/EtOH = 50:50, RT = 4.01 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（７）化合物７３０：CHIRALPAK IA-3, 0.46*5cm; 3μm, Hexane (0.1%IPA)/EtOH = 50:50, RT = 1.68 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（８）化合物７３５：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, Hexane/IPA = 90/10, RT = 9.18 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（８）化合物７３６：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, Hexane/IPA = 90/10, RT = 10.65 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（９）化合物７７３：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm, MeOH/IPA = 6/4, RT = 17.90 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（９）化合物７７４：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm, MeOH/IPA = 6/4, RT = 21.84 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１０）化合物７７５：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm, Hexane/MeOH/IPA = 6/1/1, RT = 10.25 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１０）化合物７７６：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm, Hexane/MeOH/IPA = 6/1/1, RT = 14.71 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１１）化合物８０９：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, 4.6×250mm, n-Hexane/EtOH/MeOH = 70/15/15, RT = 21.62 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１１）化合物８１０：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, 4.6×250mm, n-Hexane/EtOH/MeOH = 70/15/15, RT = 25.87 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１２）化合物８６５：CHIRALPAK IA-3; 0.46*5cm; 3μm; Hexane (0.1%DEA)/EtOH = 70:30, RT = 4.81 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１２）化合物８６６：CHIRALPAK IA-3; 0.46*5cm; 3μm; Hexane (0.1%DEA)/EtOH = 70:30, RT = 5.48 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１３）化合物８６９：CHIRALPAK IA-3; 0.46*5cm; 3μm; Hexane (0.1%DEA)/EtOH = 60:40, RT = 2.27 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１３）化合物８７０：CHIRALPAK IA-3; 0.46*5cm; 3μm; Hexane (0.1%DEA)/EtOH = 60:40, RT = 2.93 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１４）化合部物８７５：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, Hexane/MeOH/EtOH = 80/10/10, RT = 22.30 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１４）化合物８７６：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, Hexane/MeOH/EtOH = 80/10/10, RT = 29.24 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１５）化合物９３８：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (100%EtOH+0.1%DEA), RT = 33.58 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１５）化合物９３９：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (100%EtOH+0.1%DEA), RT = 42.68 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１６）化合物９４０：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (Hexane/MeOH/EtOH +0.1%DEA = 6/2/2), RT = 20.23 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１６）化合物９４１：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (Hexane/MeOH/EtOH +0.1%DEA = 6/2/2), RT = 22.07 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１７）化合物９４２：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (Hexane/MeOH/EtOH +0.1%DEA = 6/2/2), RT = 13.99 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１７）化合物９４３：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (Hexane/MeOH/EtOH +0.1%DEA = 6/2/2), RT = 15.66 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１８）化合物９８９：CHIRALPAK IA, n-Hexane/EtOH = 70/30, RT = 13.32 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１８）化合物９９０：CHIRALPAK IA, n-Hexane/EtOH = 70/30, RT = 16.69 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（１９）化合物９９２：CHIRALPAK IA-3: 0.46*5cm; 3μm, Hexane (0.1%DEA)/EtOH = 50:50, 1.5ml/min, RT = 1.87 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（１９）化合物９９３：CHIRALPAK IA-3: 0.46*5cm; 3μm, Hexane (0.1%DEA)/EtOH = 50:50, 1.5ml/min, RT = 3.56 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（２０）化合物１０２５：CHIRALPAK IA, 0.46*25cm; 5μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 75:25, 1.0mL/min., RT = 6.597 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（２０）化合物１０２６：CHIRALPAK IA, 0.46*25cm; 5μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 75:25, 1.0mL/min., RT = 8.199 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（２１）化合物１０３４：CHIRALPAK AS-3, 0.46*10cm; 3μm, Hexane (0.1%DEA)/(MeOH/EtOH = 1:1) = 70:30, 1.0mL/min., RT = 6.23 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（２１）化合物１０３５：CHIRALPAK AS-3, 0.46*10cm; 3μm, Hexane (0.1%DEA)/(MeOH/EtOH = 1:1) = 70:30, 1.0mL/min., RT = 9.94 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（２２）化合物１０３６：CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm; 3μm, DCM (0.1%DEA)/MeOH = 20:80, 1.0mL/min., RT = 5.10 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（２２）化合物１０３７：CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm; 3μm, DCM (0.1%DEA)/MeOH = 20:80, 1.0mL/min., RT = 5.95 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（２３）化合物１０６６：CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm; 3μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 95:5, 1.0ml/min., RT = 5.421 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（２３）化合物１０６７：CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm; 3μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 95:5, 1.0ml/min., RT = 6.00 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（２４）化合物１０６８：CHIRALPAK IC, 0.46*25cm; 5μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 90:10, 1.0ml/min., RT = 17.429 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（２４）化合物１０６９：CHIRALPAK IC, 0.46*25cm; 5μm, MeOH(0.1%DEA)/DCM = 90:10, 1.0ml/min., RT = 20.57 min.：保持時間が長いほうの光学活性体
（２５）化合物１０８８：CHIRALPAK IA, n-Hexane/EtOH/MeOH = 50/25/25, 1.0 mL/min., RT = 15.21 min.：保持時間が短いほうの光学活性体
（２５）化合物１０８９：CHIRALPAK IA, n-Hexane/EtOH/MeOH = 50/25/25, 1.0 mL/min., RT = 18.59 min.：保持時間が長いほうの光学活性体

＊：逆相HPLCで精製することによってジアステレオマーを分離した化合物。但し、絶対立体配置は未決定である。
（１）化合物８３１：C-18：RT = 1.67 min.：保持時間が短いほうのジアステレオマー
（１）化合物８３２：C-18：RT = 1.71 min.：保持時間が長いほうのジアステレオマー

＊：以下は、二つの置換基の相対立体配置を示した化合物。
化合物５７７、６０７、６０８、６０９、６１０、６１８、６１９、６２１、６２２、６４５、６４６、６４７、６７３、７０８、７３９、７４２、７９９、８０１、８６４

［実施例２０］
ヒトＣＤＫ４／サイクリンＤ３阻害活性
カルナバイオサイエンス株式会社から購入したアッセイキット（ＱＳＳＡｓｓｉｓｔＣＤＫ４／ＣｙｃｌｉｎＤ３＿ＦＰキット）を用いて、化合物のＣＤＫ４／サイクリンＤ３阻害活性を測定した。本アッセイキットはモレキュラーデバイス社のＩＭＡＰテクノロジーに基づき、キナーゼによってリン酸化された蛍光基質がＩＭＡＰ結合試薬に結合することで引き起こされる蛍光偏光の変化を定量することにより、キナーゼ活性を測定するものである。
キット添付の１０×アッセイバッファー、又はキット添付と同組成の自家調製アッセイバッファーを各溶液調製に用いた。キット添付の１０×アッセイバッファーを精製水で１０倍希釈して、アッセイバッファーを調製した。アッセイバッファーは、２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、及び２ｍＭジチオトレイトールからなる。試験化合物溶液は、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で終濃度の１００倍に調製したのちに、アッセイバッファーで２５倍希釈して終濃度の４倍に調製した。ＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液は、キット添付の５×ＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液をアッセイバッファーで５倍希釈して調製した。酵素溶液は、キット添付のＣＤＫ４／サイクリンＤ３を終濃度の２倍になるようアッセイバッファーで希釈して調製した（ＣＤＫ４／サイクリンＤ３終濃度は、１２．５〜２５ｎｇ／ウェル）。検出試薬は、５×ＩＭＡＰ結合バッファーＡ及び５×ＩＭＡＰ結合バッファーＢを各々精製水で５倍希釈したのちに、ＩＭＡＰ結合バッファーＡ：ＩＭＡＰ結合バッファーＢ＝８５：１５となるよう混合、ここにＩＭＡＰ結合試薬を４００倍希釈になるよう添加して調製した。

３８４ウェルプレートに試験化合物溶液を５μＬ、ＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液を５μＬ添加し、さらに酵素溶液又はアッセイバッファー１０μＬを添加、混合して酵素反応を開始した。総反応液量は２０μＬ／ウェルであり、反応液組成は２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭジチオトレイトール、１００ｎＭＦＩＴＣ標識ペプチド基質（基質ペプチド配列に関するカルナバイオサイエンスからの情報公開なし）、１００μＭＡＴＰ、１ｍＭ塩化マグネシウム、１％ＤＭＳＯ、１２．５〜２５ｎｇ／ウェルＣＤＫ４／サイクリンＤ３とした。室温にて４５分間反応させたのちに、各ウェルに検出試薬を６０μＬ添加し、室温・遮光条件にてさらに３０分間反応させた。次いで、マイクロプレートリーダーを使用して、励起波長：４８５ｎｍ、測定波長：５３５ｎｍでの蛍光偏光を測定した。
酵素溶液を添加し、試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を１００％、酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加し、試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を０％として試験化合物の酵素活性阻害率を計算し、用量反応曲線にフィットさせてＣＤＫ４／サイクリンＤ３に対する５０％阻害濃度を計算した。
各化合物のＣＤＫ４／サイクリンＤ３活性に対する阻害活性を下の表に示す。
表中の活性強度は、＋＋＋はＩＣ_５０値＜１０ｎＭ、＋＋は１０ｎＭ≦ＩＣ_５０値＜１００ｎＭ、＋は１００ｎＭ≦ＩＣ_５０値であることを示している。

［実施例２１］ヒトＣＤＫ２／サイクリンＡ２阻害活性
カルナバイオサイエンス株式会社から購入したアッセイキット（ＱＳＳＡｓｓｉｓｔＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＡ２＿ＦＰキット）を用いて、化合物のＣＤＫ２／サイクリンＡ２阻害活性を測定した。本アッセイキットはモレキュラーデバイス社のＩＭＡＰテクノロジーに基づき、キナーゼによってリン酸化された蛍光基質がＩＭＡＰ結合試薬に結合することで引き起こされる蛍光偏光の変化を定量することにより、キナーゼ活性を測定するものである。
キット添付の１０×アッセイバッファーを精製水で１０倍希釈してアッセイバッファーを調製、各溶液調製に用いた。アッセイバッファーは、２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、及び２ｍＭジチオトレイトールからなる。試験化合物溶液は、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で終濃度の１００倍に調製したのちに、アッセイバッファーで２５倍希釈して終濃度の４倍に調製した。ＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液は、キット添付の５×ＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液をアッセイバッファーで５倍希釈して調製した。酵素溶液は、キット添付のＣＤＫ２／サイクリンＡ２を終濃度の２倍になるようアッセイバッファーで希釈して調製した（ＣＤＫ２／サイクリンＡ２終濃度は、２．５ｎｇ／ウェル）。検出試薬は、５×ＩＭＡＰ結合バッファーＡを精製水で５倍希釈したものに、ＩＭＡＰ結合試薬を４００倍希釈になるよう添加して調製した。

３８４ウェルプレートに試験化合物溶液を５μＬ、ＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液を５μＬ添加し、さらに酵素溶液又はアッセイバッファー１０μＬを添加、混合して酵素反応を開始した。総反応液量は２０μＬ／ウェルであり、反応液組成は２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭジチオトレイトール、１００ｎＭＦＩＴＣ標識ペプチド基質（基質ペプチド配列に関するカルナバイオサイエンスからの情報公開なし）、３０μＭＡＴＰ、５ｍＭ塩化マグネシウム、１％ＤＭＳＯ、２．５ｎｇ／ウェルＣＤＫ２／サイクリンＡ２とした。室温にて６０分間反応させたのちに、各ウェルに検出試薬を６０μＬ添加し、室温・遮光条件にてさらに３０分間反応させた。次いで、マイクロプレートリーダーを使用して、励起波長：４８５ｎｍ、測定波長：５３５ｎｍでの蛍光偏光を測定した。
酵素溶液を添加し、試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を１００％、酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加し、試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を０％として試験化合物の酵素活性阻害率を計算し、用量反応曲線にフィットさせてＣＤＫ２／サイクリンＡ２に対する５０％阻害濃度を計算した。
各化合物のＣＤＫ２／サイクリンＡ２活性に対する阻害活性を下の表に示す。
表中の活性強度は、＋＋＋はＩＣ_５０値＜１０ｎＭ、＋＋は１０ｎＭ≦ＩＣ_５０値＜１００ｎＭ、＋は１００ｎＭ≦ＩＣ_５０値であることを示している。

［実施例２２］
ヒトＣＤＫ６／サイクリンＤ３阻害活性
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３阻害活性の測定は、Ｏｆｆ−ｃｈｉｐＭｏｂｉｌｉｔｙＳｈｉｆｔＡｓｓａｙ（ＭＳＡ）法により行った。ＭＳＡ法は、タンパク質の分子量や電荷の違いによって電気泳動時の移動度が異なることを利用して、分離する方法である。キナーゼ活性測定においては、キナーゼによりリン酸化された基質電荷の陰性への変化を電気泳動の原理で分離して、リン酸化の程度を定量することにより、キナーゼ活性を測定するものである。
２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭジチオトレイトールからなるアッセイバッファーを各溶液調製に用いた。試験化合物溶液は、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で終濃度の１００倍に調製したのちに、アッセイバッファーで２５倍希釈して終濃度の４倍に調製した。ＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液は、終濃度の４倍のものを調製した。酵素溶液は、終濃度の２倍のものを調製した。酵素濃度は、酵素活性によるシグナルと陽性対照化合物の阻害活性値をもとに、適切な終濃度を設定した。

３８４ウェルプレートに試験化合物溶液を５μＬ、ＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液を５μＬ添加し、さらに酵素溶液又はアッセイバッファー１０μＬを添加、混合して酵素反応を開始した。総反応液量は２０μＬ／ウェルであり、反応液組成は２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭジチオトレイトール、１０００ｎＭペプチド基質（ＤＹＲＫｔｉｄｅ−Ｆ）、３００μＭＡＴＰ、５ｍＭ塩化マグネシウム、１％ＤＭＳＯ、設定した濃度のＣＤＫ６／サイクリンＤ３とした。室温にて５時間反応させたのちに、各ウェルにターミネーションバッファー（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔＳｃｒｅｅｎｉｎｇＡｓｓｉｓｔＭＳＡ；カルナバイオサイエンス社製）を６０μＬ添加し、反応を停止させた。次いで、キャリパーライフサイエンス社のＬａｂＣｈｉｐ３０００を使用して、反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドを分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。
酵素溶液を添加し、試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を１００％、酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加し、試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を０％として、試験化合物の酵素活性阻害率を計算し、用量反応曲線にフィットさせてＣＤＫ６／サイクリンＤ３に対する５０％阻害濃度を計算した。
各化合物のＣＤＫ６／サイクリンＤ３活性に対する阻害活性を下の表に示す。表中の活性強度は、＋＋＋はＩＣ_５０値＜１０ｎＭ、＋＋は１０ｎＭ≦ＩＣ_５０値＜１００ｎＭ、＋は１００ｎＭ≦ＩＣ_５０値であることを示している。

［実施例２３］
マウスＣＡＩＡ（ＣｏｌｌａｇｅｎＡｎｔｉｂｏｄｙ−ＩｎｄｕｃｅｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ）病態発症群（ｖｅｈｉｃｌｅ／＋，薬剤投与群）にはＩＩ型コラーゲンに対するモノクローナル抗体カクテル(ＡｒｔｈｒｉｔｏｇｅｎｉｃＭｏＡｂＣｏｃｋｔａｉｌ（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ＃５３１００）４．８ｍｇ／ｍｌを２５０μｌ／ｈｅａｄで腹腔内投与した(この日をＤａｙ１とする)。Ｄａｙ４にＬＰＳ（ＬＰＳＳｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅ．ｃｏｌｉ０１１１：Ｂ４）（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ＃９０２８）０．５ｍｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ｈｅａｄで腹腔内投与し、病態を惹起した。病態スコアに基づいて、経日的にＤａｙ９まで評価した。薬剤は、Ｄａｙ４からＤａｙ８まで一日一回連日経口投与を行った。
病態非発症群(ｖｅｈｉｃｌｅ／−群)については、Ｄａｙ１にＰＢＳｐＨ７．２（Ｇｉｂｃｏ＃２００１２−０２７）を２５０μｌ／ｈｅａｄで腹腔内投与し、Ｄａｙ４には同様にＬＰＳを投与した。
病態のスコアリングは、四肢全てに対して０〜４点のスコアリングをし、四肢の合計点で評価を行った。スコアの基準は、０：変化無し、１：一指のみの腫脹、２：手・足首の腫脹、もしくは複数指の腫脹、３：手・足首の腫脹及び一指以上の腫脹、４：手・足首の腫脹及び全指の腫脹とした。
図１に最終日のＤａｙ９におけるスコア結果を示した。

Claims

一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

［式中、
Ｌは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、又は−Ｓ−を表し；
Ｒ^５は、水素原子、又は［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−６アルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール基、（Ｃ_６−１０アリール）Ｃ_１−６アルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、又はＣ_１−８アシルを表し；Ｒ^１におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から、独立して１〜４個のヘテロ原子が選択され；
Ｒ^１は、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^６、−Ｒ^７、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_３−６シクロアルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アシル、及び［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルコキシからなる群から選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立に［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個のＣ_１−８アルコキシ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_１−８アシル、−ＣＯＯＲ^８、又は−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０を表し；
Ｒ^２のＣ_１−８アルキル及びＣ_３−８シクロアルキルは、それぞれ独立に、０〜１個の−ＯＨ、［０〜１個の−ＯＨ、０〜１個のＣ_１−４アルコキシ基、及び０〜３個のフッ素原子］で置換されている０〜２個のＣ_１−８アルコキシ基、並びに０〜５個のフッ素原子で置換されており；
但し、Ｒ^２は、無置換のＣ_１−８アルキル、無置換のＣ_３−８シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく；
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ^２の４〜６員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２のＣ_１−８アシル基、−ＣＯＯＲ^８、及び−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０は、それぞれ独立に、フッ素原子、−ＯＨ、及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２の−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０におけるＲ^９とＲ^１０は、単結合、又は−Ｏ−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく；
Ｒ^２のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、４−５員環では１個の酸素原子であり、６員環では１〜２個の酸素原子であり；
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−８アルキル、又はハロゲン原子を表し；
Ｘは、ＣＲ^１１又は窒素原子を表し；
Ｙは、ＣＲ^１２又は窒素原子を表し；
Ｚは、ＣＲ^１３又は窒素原子を表し；
Ｒ^１１〜Ｒ^１３は、それぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ^４は、−Ａ^１−Ａ^２−Ａ^３で表され；
Ａ^１は、単結合、Ｃ_１−８アルキレン、Ｃ_２−８アルケニレン、又はＣ_２−８アルキニレンを表し；
Ａ^１の、任意の位置にある１〜２個のｓｐ^３炭素原子は、［−Ｏ−、−ＮＲ^１４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１５−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１６−、−ＮＲ^１７−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^１８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２０−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^２１−、−ＮＲ^２２−Ｓ（＝Ｏ）_２−、及び−ＮＲ^２３−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^２４−］からなる群から選ばれる１〜２個の構造で置き換えられていてもよく、
但し、２個のｓｐ^３炭素原子が置き換えられる場合は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ^１４−、−ＮＲ^１４−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＮＲ^１４−、及び−ＮＲ^１４−ＣＨ_２−Ｏ−という構造を形成せず；
Ａ^２は、単結合、Ｃ_１−７アルキレン、Ｃ_３−１２シクロアルキレン、Ｃ_３−１２シクロアルキリデン、４〜１２員のヘテロシクリレン、４〜１２員のヘテロシクリリデン、Ｃ_６−１０アリーレン、又は５〜１０員のヘテロアリーレンを表し；
Ａ^３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｒ^２５、−ＯＲ^２６、−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３０、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３２Ｒ^３３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３７、−ＮＲ^３８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３９、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^４０、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^４１Ｒ^４２、又は−ＮＲ^４３−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４４を表し；
但し、Ａ^２側のＡ^１末端が、［−Ｏ−、−ＮＲ^１４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１５−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１６−、−ＮＲ^１７−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^１８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２０−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^２１−、−ＮＲ^２２−Ｓ（＝Ｏ）_２−、及び−ＮＲ^２３−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^２４−］からなる群から選ばれる構造で、且つ、Ａ^２が単結合である場合は、Ａ^３は、−Ｒ^２５を表し；
Ｒ^１４、Ｒ^３２、Ｒ^３４、Ｒ^３６、Ｒ^３８、Ｒ^４１、及びＲ^４３は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アシル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_６−１０アリール）Ｃ_１−３アルキル、又は、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^１５〜Ｒ^３１、Ｒ^３３、Ｒ^３５、Ｒ^３７、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４２、及びＲ^４４は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−８アルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_６−１０アリール）Ｃ_１−３アルキル、又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ_１−３アルキルを表し；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、並びにＡ^１、Ａ^２、及びＡ^３におけるＲ^１４〜Ｒ^４４は、それぞれ独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４５、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４６、及び０−６個のフッ素原子］で置換されているＣ_３−１２シクロアルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４７、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルコキシ、及び［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４９、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されている４〜１２員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１４〜Ｒ^４４は、Ａ^１内、Ａ^２内、Ａ^３内、［Ａ^１とＡ^２の間］、［Ａ^１とＡ^３の間］、又は［Ａ^２とＡ^３の間］で、［単結合、−Ｏ−、−ＮＲ^５０−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−］を介して結合して環を形成してもよく；
Ｒ^１１、又はＲ^１３は、［Ａ^１、Ａ^２、又はＡ^３］と、［単結合、−Ｏ−、−ＮＲ^５１−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−］を介して結合して環を形成してもよく；
Ｒ^４５〜Ｒ ^４７及び ^４９〜Ｒ^５１は、水素原子、又は［０〜１個の−ＯＨ、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−4アルキルを表し；
ｐは０〜２の整数を表し；
Ａ^１、Ａ^２、及びＡ^３におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、独立して、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から１〜４個のヘテロ原子が選択される。］
Ｌが、−ＮＨ−を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−６アルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、又は（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、１〜４個のフッ素原子で置換されているＣ_１−８アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、０〜１個の−ＯＨ、及び［０〜１個の−ＯＨ、０〜１個のＣ_１−４アルコキシ基、及び０〜３個のフッ素原子］で置換されている０〜２個のＣ_１−８アルコキシ基で置換されているＣ_１−８アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、フッ素原子、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、フッ素原子、−ＯＨ、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アシル基、−ＣＯＯＲ^８、又は−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
ＸがＣＲ^１１、ＹがＣＲ^１２、ＺがＣＲ^１３を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘが窒素原子、ＹがＣＲ^１２、ＺがＣＲ^１３を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
ＸがＣＲ^１１、Ｙが窒素原子、ＺがＣＲ^１３を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
ＸがＣＲ^１１、ＹがＣＲ^１２、Ｚが窒素原子を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^１が、単結合である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^１が、Ｃ_１−８アルキレンを表し、Ａ^１の全てのｓｐ^３炭素原子が他の構造で置き換えられていない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^１が、Ｃ_１−８アルキレンを表し、Ａ^１の任意の位置にある１個のｓｐ^３炭素原子が−Ｏ−で置き換えられている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^１が、Ｃ_１−８アルキレンを表し、Ａ^１の任意の位置にある１個のｓｐ^３炭素原子が−ＮＲ^１４−で置き換えられている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^１が、Ｃ_１−８アルキレンを表し、Ａ^１の任意の位置にある１個のｓｐ^３炭素原子が−ＮＲ^１４−で置き換えられていて、さらにＡ^１の任意の位置にある１個のｓｐ^３炭素原子が−Ｏ−で置き換えられていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^２が、４〜１２員のヘテロシクリレンを表し；Ａ^２が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４５、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４６、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_３−１２シクロアルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４７、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルコキシ、及び［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４９、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されている４〜１２員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、１〜４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^２が、＝Ｏで置換されている４〜１２員のヘテロシクリレンを表し；Ａ^２が、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４５、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４６、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_３−１２シクロアルキル、［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４７、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されているＣ_１−８アルコキシ、及び［０〜２個の−ＯＨ、０〜２個の−ＯＲ^４９、及び０〜６個のフッ素原子］で置換されている４〜１２員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、１〜４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
ＸがＣＲ^１１、ＹがＣＲ^１２、及びＺがＣＲ^１３を表し、Ｒ^１１、又はＲ^１３が、［Ａ^１、Ａ^２、又はＡ^３］と、［単結合、−Ｏ−、−ＮＲ^５１−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−］を介して結合して環を形成している、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^３が水素原子である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^３が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^２５、−ＯＲ^２６、−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２９、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３０であり、Ｒ^２５〜Ｒ^３０が、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ_３−１２シクロアルキル、置換されていてもよい（４〜１２員のヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ_３−１２シクロアルキル）Ｃ_１−３アルキルを表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^３が水素原子である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^３がＣ_１−４アルキル、フッ素原子、又は塩素原子を表す、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
以下から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
6-(ジフルオロメチル)-N8-イソプロピル-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[2-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]-8-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[2-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]-8-(テトラヒドロピラン-3-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
1-[6-[[5-クロロ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-[[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]アミノ]-8-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]アミノ]-8-[[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリダジン-3-イル]ピペリジン-4-オール
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-2-オン
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-(5-ピペラジン-1-イルピラジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[6-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[6-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
(1R)-1-[2-[[6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イルメチル)-2-ピリジル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-[1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]-4-ピペリジル]プロパン-2-オール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-ピリジル]アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-ヒドロキシ-1-[4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリダジン-3-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン
1-[6-[[8-(イソプロピルアミノ)-6-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-2-メチル-プロパン-1-オール
4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-1,4-ジアゼパン-5-オン
4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-1,4-ジアゼパン-5-オン
N8-イソプロピル-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-6-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
1-[6-[[8-(イソプロピルアミノ)-6-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[8-(イソプロピルアミノ)-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[[5-[4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサオキシ]-2-ピリジル]アミノ]-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-プロピル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-N8-プロピル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
1-[[6-[[6-(ジフルオロメチル)-8-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペリジン-4-カルボン酸
(1R)-1-[8-(エチルアミノ)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]-8-(プロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
N8-イソプロピル-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-[イソプロピル(メチル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-5-オン
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[[6-[2-(メチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
N2-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-6-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-6-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]-N8-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
(1R)-1-[2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(2S)-1-[4-[[6-[[8-(エチルアミノ)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール
(2R)-1-[4-[[6-[[8-(エチルアミノ)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[[5-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(イソプロピルアミノ)-2-[[5-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
N8-イソプロピル-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-6-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
(1R)-1-[8-(シクロブチルアミノ)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-N8-プロピル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-プロピル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-N8-プロピル-6-テトラヒドロフラン-3-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N2-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-ピリジル]-N8-プロピル-6-テトラヒドロフラン-3-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
N8-イソプロピル-N2-(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-6-テトラヒドロフラン-3-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
2-[4-[[6-[[8-(イソプロピルアミノ)-6-テトラヒドロフラン-3-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール
2-[4-[[6-[[6-テトラヒドロフラン-3-イル-8-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペリジン-4-オール
1-[[6-[[8-(tert-ブチルアミノ)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペリジン-4-オール
(1R)-1-[8-(tert-ブチルアミノ)-2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-(イソブチルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]メチル]ピペリジン-4-オール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]-2-ピリジル]アミノ]-8-(イソブチルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシプロピル]-8-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピリジル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-6-メチル-2-ピリジル]アミノ]-8-(プロピルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣＤＫ４／６阻害活性を有する医薬組成物。
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、又は癌の予防薬又は治療薬。