JP6400580B2

JP6400580B2 - ３−ホルミルリファマイシンｓｖ及び３−ホルミルリファマイシンｓの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）アミノ誘導体を含有する医薬製剤並びにこれらの製造方法

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Publication number: JP6400580B2
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Description

本発明は、活性物質として、グラム陽性及びグラム陰性微生物、並びに結核菌（異型及びリファマイシン耐性を含む）に対して高活性を有する３−ホルミルリファマイシンＳＶ及び３−ホルミルリファマイシンＳの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−アミノ誘導体を含有する薬学的に許容される製剤を調製する方法、並びに前記活性化合物を調製するための方法に関する。本発明の対象である活性化合物を含有する医薬組成物は、グラム陽性及びグラム陰性微生物、並びに結核菌（異型及びリファマイシン耐性を含む）によって引き起こされる様々な疾患を予防及び治療するための医療行為における薬物として用途を見出すことができる。

文献では、上述した疾患を治療及び予防するための様々な医薬組成物が記載されている。化合物３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶ、即ち、リファンピシン（ＵＳ４，１９３，０２０）が知られており、これは、グラム陽性及びグラム陰性微生物、並びに結核菌に対する活性を特徴とする。式Ｉａ：

（式中、Ｒ＝Ｈ及びＲ^１＝ＣＨ_３ＣＯＯ）を有する化合物（ＵＳ５，０９５，１０８）である３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶが知られており、in vitro 試験において、リファンピシンの治療効果と比較してより高い治療効果、相当に長い血清半減期、及び低急性毒性が示されている。

式Ｉｂ：

（式中、Ｒ＝Ｎａ及びＲ^１＝ＣＨ_３ＣＯＯ）を有する上記化合物のナトリウム塩（ＵＳ６，４７６，０３６）が知られており、in vitro 実験において、水中での良好な溶解性、より速い再吸収、及びより良好な薬物動態学的性質によって特徴付けられている。

化合物Ｉａを含むリファマイシン誘導体を調製するための方法が知られており、これらの方法では、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、またはこれらの溶媒の２つの混合物中に溶解された３−ホルミルリファマイシンＳＶが適切に置換されたＮ−アミノピペラジンと縮合され、次いでこの反応混合物が濃縮され、生成物がアセトンまたはイソプロパノールなどの有機溶媒から再結晶される（ＵＳ４１９３９２０、ＵＳ４００２７５２、ＢＧ４８６１８）。この既知方法の不利な点は、相対的に低い収率（５５％〜８０％）、再結晶によって生成物を精製する必要性、及び母液のさらなる処理であり、それらは、この方法を大いに複雑にする。この方法を適用することにより大量の有機溶媒を使用し、それは、再生及び環境においてさらなる困難をもたらす。

大きな不利な点は、最終生成物中の残留溶媒（テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、イソプロパノール）の存在であり、アンザマイシン分子の特定の構造に起因して、減圧下で強く乾燥した後でさえ除去することができない。ガスクロマトグラフィーによって見出されるこれらの溶媒の量は、ＥＰ５．０／５．４で設定されている制限を超えて残る。

ナトリウム塩（化合物Ｉｂ）を調製するための方法が知られており（ＵＳ６，４７６，０３６）、等モル量の化合物Ｉａをナトリウムメタノラート、エタノラート、またはイソプロパノラートと対応するアルコール媒体中で反応させることを含む。この生成物は、減圧下で溶媒を留去し、イソプロパノールから再結晶することによって単離された。

この方法は、相対的に低い収率の生成物を与えることに関して十分効率的でないとともに、再結晶の必要性があり、さらに、最終生成物中で、残留する有機溶媒の存在が観察されており、その量は、ＥＰ５．０／５．４で設定される制限を超えている。

上述した特許出願（ＵＳ６，４７６，０３６）は、ナトリウム塩を調製するための別の方法が記載しており、水性媒体中で行われ、３−ホルミルリファマイシンＳＶの懸濁液に水酸化ナトリウムの水溶液を添加し、得られる水溶液を凍結乾燥に付するものである。

この場合における収率は、ほとんど定量的であったが、強いアルカリ性反応媒体に起因して、生成物は、いくつかの不純物を含有し、イソプロパノールからの再結晶を必要とし、それは、収率を大きく低下させ、最終生成物中に残留溶媒を存在させる。

この既知方法の不利な点は、相対的に低い収率（５５％〜８０％）、再結晶によって生成物を精製する必要性、及び母液のさらなる処理であり、それは、その方法を大いに複雑にする。この方法の別の不利な点は、大量の諸有機溶媒の使用であり、それは、環境を保護しながらそれぞれこれらを再生することを困難にする。別の主要な欠点は、最終生成物中の残留溶媒（テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、イソプロパノール）の存在であり、これは、アンザマイシン分子の特定の構造に起因して、減圧下で強く乾燥した後でも除去できない。ガスクロマトグラフィーによって見出されるこれらの溶媒の量は、ＥＰ５．０／５．４で設定されている制限を超えて残る。

エチルアルコール中のリファマイシンの低溶解性に起因して、エタノールの使用は、前もって溶媒を留去する必要性なしには、最終生成物を結晶性残留物と濾過によるその直接単離物に落としてしまう。同時に、エタノールは、従来様式で縮合を行うことを困難にする。テトラヒドロフランまたはクロロホルム中の３−ホルミルリファマイシンＳＶの溶液に、Ｎ−置換アミノピペラジンの溶液を添加することが一般に受け入れられている。反応媒体としてエチルアルコールを使用すると、３−ホルミルリファマイシンＳＶは溶解しないまま残り、反応は懸濁液中で行われる。

これは、その方法の不完全な操作、及び最終生成物中の未反応の３−ホルミルリファマイシンＳＶの存在をもたらし、それは、再結晶による精製を必要とする。

３−ホルミルリファマイシンＳＶ及び３−ホルミルリファマイシンＳの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−アミノ誘導体を含む製剤は知られていない。

この分野における先行技術を考慮して、本発明の課題は、活性化合物として、高い生物活性を有する、３−ホルミルリファマイシンＳＶ及び３−ホルミルリファマイシンＳの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−アミノ誘導体を含有する医薬製剤を提案することである。

本発明の別の目的は、高い生物活性を有する活性化合物である３−ホルミルリファマイシンＳＶ及び３−ホルミルリファマイシンＳの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−アミノ誘導体を調製するための方法であって、非常に高い収率と非常に高い純度をもたらし、行うのが技術的に簡単で期間が短縮された方法を提供することである。

この目的は、活性成分の物理化学的性質及び賦形剤の機能に依存して、賦形剤の混合物中に活性物質を含む医薬製剤によって解決される。

ＵＳ４，１９３，０２０ＵＳ５，０９５，１０８ＵＳ４，１９３，９２０ＵＳ４，００２，７５２ＢＧ４８６１８ＵＳ６，４７６，０３６

本発明によれば、活性物質は、Ｒが水素またはＮａであり、Ｒ１が水素またはＣＨ_３ＣＯＯである式Ｉ及びＩＩによって特徴付けられる化合物であり、医薬組成物中のその量は１００〜６００ｍｇであり、賦形剤の量はその混合物の総重量を基準として１．５％〜２５％である。

活性物質として、式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ及びＩＩｄを有する新しいリファマイシン誘導体並びに式Ｉａ及びＩｂの化合物が使用される。

本発明の好適な態様によれば、活性物質の量は１５０〜３００ｍｇである。

本発明の一態様によれば、賦形剤として、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムが使用される。

本発明の好適な態様によれば、前記活性化合物の群からの活性物質は賦形剤と直接混合され（乾式ブレンディング）、得られた混合物はカプセル中に充填され、次いでカプセルは適当な様式でパッケージに入れられる。

本発明は、新規リファマイシン誘導体を調製する方法によっても達成され、その方法は、Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−アミノピペラジンと３−ホルミルリファマイシンＳＶとの反応によって行われ、この方法では、アミノピペラジンの溶液に３−リファマイシンＳＶが少しずつ固体形態で添加され、かつ各部分が溶液中に溶解するのを待った後に添加された。反応は、少量の酢酸の存在下で２０〜３０℃の温度で約２時間実施される。生成物は暗赤色結晶性沈殿物として得られ、その反応混合物は等容量の水で希釈され、５〜１０℃に冷却された後、濾過され、一定の重量まで乾燥された。

化合物Ｉｂは、室温で、エチルアルコールの媒体中で、等モル量の３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶ（Ｉａ）のナトリウムメタノラートとの反応によって調製される。化合物Ｉａのナトリウム塩の得られた溶液を、減圧及び６０℃以下の温度下で、エタノールが完全に除去されるまで蒸留し、残留物を少量のアスコルビン酸ナトリウムの存在下で水中に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥する。

３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶのナトリウム塩（化合物Ｉｂ）の収率は定量的であり、生成物は非常に高い純度を有し、いずれの残留有機溶媒も含有しない。

式ＩＩａ及びＩＩｂの新規化合物は、アルコール媒体中で二酸化マンガンでの化合物Ｉａ及びＩｂの酸化によって調製され、その際、ヒドロキノン構造がキノンに移行する。

式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩｃ、及びＩＩｄの化合物は、水性アルコール性媒体中での化合物Ｉａ及びＩＩａの水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの希薄溶液との反応によって調製され、その際、分子の２５位のエステル基が加水分解されて、ナトリウム塩の形態の対応する２５−脱アセチル誘導体が得られる（化合物Ｉｄ及びＩＩｄ）。希塩酸で後者の２つの化合物のエタノール溶液を酸性にすると化合物Ｉｃ及びＩＩｃが得られる。

新しく合成されたリファマイシン誘導体は、式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、及びＩＩｄによって表すことができる。これら新規化合物は、化合物Ｉａ及びＩｂと同等の高い抗菌活性を有する。すべての合成された化合物は、元素分析、ＩＲ、及びＵＶスペクトルによって確認された。

（式中、
Ｉｃについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ^１＝Ｈ
Ｉｄについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ^１＝Ｈ）

（式中、
ＩＩａについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ^１＝ＣＯＣＨ_３
ＩＩｂについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ^１＝ＣＯＣＨ_３
ＩＩｃについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ^１＝Ｈ
ＩＩｄについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ^１＝Ｈ）。

３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶのナトリウム塩（化合物Ｉｂ）の収率は、定量的であり、生成物は、非常に高い純度を有し、いずれの残留有機溶媒も含有しない。

本発明による方法は、操作が高純度の生成物を与える順序及びプロセスパラメータで実施されるという事実により特徴付けられ、さらなる精製の必要がなく、残留有機溶媒も含まない。収率はほとんど定量的であり（理論の９８％）、生成物は非常に高い純度を有し、さらなる精製を必要とせず、それにより、方法が単純化され、期間が短縮される。高い収率及び純度に加えて、本方法の利点は、物質を調製及び単離するのに環境的に安全な溶媒、すなわち、エタノール及び水を使用すること、並びに最終生成物中に残留有機溶媒が存在しないことである。本方法は、技術的な観点から実施容易であり、経済的に有利である。

得られる生成物は、グラム陽性及びグラム陰性微生物によって引き起こされる疾患の予防及び治療に使用するのに適し、並びに結核菌（異型及びリファマイシン耐性株を含む）によって引き起こされる疾患を予防及び治療するのに適しているため、本発明によれば、本生成物は、薬学的に許容される製剤にするのに適している。ほとんどの場合、製剤には、単一用量として１００〜６００ｍｇ、例えば、１５０、３００、または６００ｍｇの化合物の活性、及び微結晶性セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどの対応するアジュバントに依存した用量の硬質ゼラチンカプセルが含まれるが、それに限定されない。

適切には、得られた混合物は、カプセル中に充填され、適当な様式で、例えば、アルミブリスターにパッケージされる。

さらに、医薬製剤の態様の実施例、並びに式Ｉ及びＩＩの活性化合物を得る実施例に提示するが、医薬製剤は、記載される実施例に限定されず、上記に概説したパラメータ及び比率の範囲内の態様にも適用することができる。

実施例１
微結晶性セルロース（５．６０ｇ）及びステアリルフマル酸ナトリウム（１．４０ｇ）を篩にかけ、予め秤量した量（３０．０ｇ）の活性成分である３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶのナトリウム塩（化合物Ｉｂ）と乾式混合する。均質化後、微結晶性セルロース１５．１％、ステアリルフマル酸ナトリウム３．８％、及び活性物質８１．１％を含む混合物を、カプセル中に充填し、次いで適当な様式で、例えば、アルミニウム／アルミブリスターのパッケージに入れる。約１８５±９ｍｇの内容物の平均重量を有する１８０±５個のカプセルが得られる。

実施例２
篩にかける前に、デンプン（６．００ｇ）及びステアリルフマル酸ナトリウム（１．００ｇ）を、予め秤量した量（３０．０ｇ）の３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシンＳのナトリウム塩（化合物ＩＩｂ）と乾式混合する。均質化後、デンプン１６．２％、ステアリルフマル酸ナトリウム２．７％、及び上述した活性剤８１．１％の含量を有する混合物が得られる。この混合物をカプセル中に充填し、次いで、適当な様式でアルミニウム／アルミブリスターのパッケージに入れる。約１８５±９ｍｇの内容物の平均重量を有する１８０±５個のカプセルが得られる。

実施例３
微結晶性セルロース（３．０ｇ）及びステアリルフマル酸ナトリウム（１．０ｇ）を篩にかけ、予め秤量した量（６０．０ｇ）の３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチル−２５−脱アセトキシリファマイシンＳＶのナトリウム塩（化合物Ｉｄ）と十分に乾式混合する。微結晶性セルロース４．７％、ステアリルフマル酸ナトリウム１．６％、及び活性成分としての３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチル−２５−脱アセトキシリファマイシンＳＶのナトリウム塩９３．８％を含有するこの均質な混合物をカプセル中に充填し、これらを、適当な様式でアルミニウム／アルミブリスターのパッケージに入れる。約３２０ｍｇ±１６ｍｇの内容物の平均重量を有する１８０±５個のカプセルが得られる。

実施例４
デンプン（１２．５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（０．７５ｇ）を篩にかけ、予め秤量した量（３７．０ｇ）の３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチル−２５−脱アセトキシリファマイシンＳのナトリウム塩（化合物ＩＩｄ）と十分に乾式混合する。デンプン１２．５％、ステアリン酸マグネシウム１．５％、及び活性物質７４％からなる得られたこの均質な混合物を、カプセル中に充填し、これらを適切な様式でパッケージに入れる。約３２０ｍｇ±１６ｍｇの内容物の平均重量を有する１８０±５個のカプセルが得られる。

同様に、本特許明細書に既に開示したすべての他の誘導体を用いて組成物を調製した。

実施例５
エタノール２００ｍｌ中のＮ１−シンナミル−Ｎ４−アミノピペラジン６．３ｇ（０．０２８９ｇＭ）の溶液に、氷酢酸１．２ｍｌを添加する。そのエタノール溶液に、撹拌しながら２０〜３０℃で３−ホルミルリファマイシンＳＶ２０ｇ（０．０２７６ｇＭ）を少しずつそれぞれの部分が溶解するのを待った後に添加する。添加に約３０分を要し、出発リファマイシンＳＶがなくなるのを薄層クロマトグラフィーによってモニターする。撹拌を２時間継続すると、暗赤色結晶性沈殿物が形成する。反応混合物を水２００ｍｌで希釈し、１５分間撹拌し５℃に冷却する。得られた３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶの沈殿物を濾過し、水２０ｍｌで洗浄する。７０℃で真空乾燥した後、理論的収率の９８％で暗赤色沈殿物２５ｇが得られる。生成物は９８％を超える純度を有する。

実施例６
エタノール２００ｍｌ中の３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶ２５ｇ（１００％として２４．７ｇ）（０．０２６４ｇＭ）の懸濁液に、撹拌しながらナトリウムメトキシドの３０％溶液４．８８ｍｌ（０．０２６４ｇＭ）を添加すると、懸濁液は、ほとんど直ちに溶液になる。この反応混合物を濾過し、溶媒を完全に排除されるまで真空蒸留する。得られたガム状残留物に、水２００ｍｌ及びアスコルビン酸ナトリウム１ｇを添加する。この混合物を完全に溶解するまで混合し、凍結乾燥に付す。９８％の純度の３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶのナトリウム塩２５．２ｇ（理論の９９．２％）が得られる。

実施例７
エタノール１５０ｍｌ中の３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶ５ｇの溶液に二酸化マンガン３ｇを添加し、その反応混合物を４時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによってヒドロキノンのキノン形態への移行をモニターする。この反応混合物を５０〜６０℃に加熱し、濾過し、ＭｎＯ_２の沈殿物を加温したエタノールで完全に洗浄する。得られた溶液を、ほぼ乾燥するまで真空蒸留する。その沈殿物を５０℃で真空オーブン内で乾燥させる。３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳ４．９ｇ（理論の９８．２％）が得られる。この生成物は暗紫色結晶性沈殿物である。

実施例８
エタノール１５０ｍｌ中の３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶのナトリウム塩５ｇの溶液に、ＭｎＯ_２５ｇを添加し、その混合物をキノン形態に完全に転換するまで（ＴＬＣ）４時間撹拌する。その混合物を５０〜６０℃に加熱し、濾過し、ＭｎＯ_２の沈殿物を熱エタノールで完全に洗浄する。その溶液を元の容量の約１／３まで蒸留する。残留物を５０℃で真空オーブン内で乾燥させる。３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳのナトリウム塩の暗紫色結晶が得られる。収量５ｇ（理論の９７．６）。

実施例９
５０％水性エタノール１００ｍｌ中の水酸化ナトリウム５ｇの溶液に、３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶ５ｇを添加する。ほとんど直ちにその混合物は溶液になり、１０分後に鮮赤色沈殿物が析出し始める。この混合物を１０℃に冷却し、濾過し、沈殿物を５０℃で真空オーブン内で乾燥させる。２５−脱アセチル−３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶのナトリウム塩４．５ｇ（理論の９２％）が得られる。

実施例１０
４０℃に加熱したエタノール１００ｍｌ中の２５−脱アセチル−３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶのナトリウム塩３．５ｇの溶液に、水１０ｍｌ中に希釈した塩酸２ｍｌを添加する。橙〜赤色溶液が得られ、冷却すると結晶化した。得られた２５−脱アセチル−３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶの鮮橙色沈殿物を濾過し５０℃で真空オーブン内で乾燥させる。収量３．３ｇ（理論の９６．５％）。

実施例１１
実施例５と同様であるが、３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶの代わりに３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳを使用する。理論の９０％の収率で３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳのナトリウム塩が得られる。

実施例１２
実施例７の生成物を実施例６に記載の手順に付した。９５％の収率で２５−脱アセチル−３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳが調製される。

Claims

３−ホルミルリファマイシンＳＶ又は３−ホルミルリファマイシンＳの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−アミノ誘導体の群からの化合物の活性物質並びに賦形剤の混合物を含む医薬製剤であって、用量単位当たりの活性成分の量が１００〜６００ｍｇであり、該賦形剤が、該混合物の総重量を基準にして１〜２５％の量で存在する医薬製剤であり、該３−ホルミルリファマイシンＳＶの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−アミノ誘導体の群からの化合物が、式Ｉｃ又はＩｄ：

（式中、
Ｉｃについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ ^１＝Ｈ；
Ｉｄについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ ^１＝Ｈ）
の化合物であり、該３−ホルミルリファマイシンＳの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−アミノ誘導体の群からの化合物が、式ＩＩa、ＩＩｂ、ＩＩｃ又はＩＩｄ：

（式中、
ＩＩａについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３；
ＩＩｂについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３；
ＩＩｃについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ ^１＝Ｈ；
ＩＩｄについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ ^１＝Ｈ）
の化合物である医薬製剤。
請求項１に記載の医薬製剤であって、助剤が使用され、該助剤が微結晶性セルロース、デンプンである医薬製剤。
請求項１に記載の医薬製剤であって、使用される該賦形剤が、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤である医薬製剤。
３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶの製造方法であって、３−ホルミルリファマイシンＳＶをＮ１−シンナミル−Ｎ４−アミノピペラジンと反応させることによる方法であり、Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−アミノピペラジンのエタノール溶液に、少量の酢酸の存在下及び２０〜３０℃の温度で３−ホルミルリファマイシンＳＶが添加され、該反応混合物が等容量の水で希釈され、濾過され、沈殿物が水で洗浄される方法。
請求項４に記載の化合物のナトリウム塩の製造方法であって、３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）イミノメチルリファマイシンＳＶがエタノール中の等モル量のナトリウムメトキシドと２０〜３０℃の温度で反応させられ、その後、エタノールが留去され、残留物がアスコルビン酸ナトリウムの存在下で水に溶解され、そして、該水溶液が凍結乾燥される方法。
下記式Ｉａ又はＩｂの化合物からそれぞれ下記式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物を製造する方法であって、式Ｉａ又はＩｂの化合物をアルコール媒体中で酸化することを含む方法：

（式中、
Ｉａについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３；
Ｉｂについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３）

（式中、
ＩＩａについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３；
ＩＩｂについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３）。
下記式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物からそれぞれ下記式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩｃ又はＩＩｄの化合物を製造する方法であって、水性アルコール性媒体中で式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物のエステル基を加水分解し、必要に応じて溶液を酸性にすることを含む方法：

（式中、
Ｉａについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３；
Ｉｂについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３；
Ｉｃについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ ^１＝Ｈ；
Ｉｄについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ ^１＝Ｈ）

（式中、
ＩＩａについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３；
ＩＩｂについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ ^１＝ＣＯＣＨ _３；
ＩＩｃについて、Ｒ＝Ｈ、Ｒ ^１＝Ｈ；
ＩＩｄについて、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ ^１＝Ｈ）。
一般式Ｉ：

（式中、ＲはＨまたはＮａであり、Ｒ１はＨである）
の化合物。
請求項８に記載の化合物であって、Ｒ＝Н及びＲ^１＝Нである化合物。
請求項８に記載の化合物であって、Ｒ＝Ｎａ及びＲ^１＝Нである化合物。
一般式ＩＩ：

（式中、ＲはＨまたはＮａであり、Ｒ１はＣＯＣＨ_３またはＨである）
の化合物。
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ＝Н及びＲ^１＝ＣＯＣＨ_３である化合物。
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ＝Ｎａ及びＲ^１＝ＣＯＣＨ_３である化合物。
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ＝Н及びＲ^１＝Нである化合物。
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ＝Ｎａ及びＲ^１＝Нである化合物。
請求項８に記載の化合物であって、医薬として使用するための化合物。
請求項８に記載の化合物であって、グラム陽性又はグラム陰性微生物によって引き起こされる疾患の治療に使用するための化合物。
請求項１７に記載の化合物であって、該疾患が結核菌によって引き起こされる化合物。
請求項１８に記載の化合物であって、該疾患が、異型及びリファマイシン耐性株を含む結核菌によって引き起こされる結核を含む化合物。
請求項１１に記載の化合物であって、医薬として使用するための化合物。
請求項１１に記載の化合物であって、グラム陽性又はグラム陰性微生物によって引き起こされる疾患の治療に使用するための化合物。
請求項２１に記載の化合物であって、該疾患が結核菌によって引き起こされる化合物。