JP6401675B2

JP6401675B2 - ラマン分光用基板

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Publication number: JP6401675B2
Application number: JP2015154039A
Authority: JP
Inventors: 竜一太田; 克裕味戸; 祐子上野; 卓郎田島
Original assignee: Nippon Telegraph and Telephone Corp; NTT Inc USA
Current assignee: NTT Inc; NTT Inc USA
Priority date: 2015-08-04
Filing date: 2015-08-04
Publication date: 2018-10-10
Anticipated expiration: 2035-08-04
Also published as: JP2017032454A

Description

本発明は、多孔質材料を用いたラマン分光用基板に関する。

分子及び分子結晶の振動エネルギーから材料の組成や状態を評価する手法としてラマン分光測定がある。近年、ラマン分光測定を用いて微小な分子結晶を評価し、製薬などへ応用することが行われている（非特許文献１）。微小な分子結晶を評価する際には分子結晶の凝集を抑制する母体が必要であり、その母体としてこれまで均一な空孔径を有する多孔質材料が用いられてきた（特許文献１）。

国際公開第２００５/０７５９５４号

A. Hedoux, A-A. Decroix, Y. Guinet, L. Paccou, P. Drollez, and M. Descamps, J. Phys. Chem. B, 115, 5746 (2011)

しかし、これまで用いられてきた多孔質材料は粉末状であるため取扱いが難しいという課題がある。粉末状の多孔質材料は、粒径が微小であるため静電気等の影響を受け易い。よって、測定の為に粉末を容器に封入するのに長い時間を要する場合がある。また、粒径が微小なため、取り扱う際の空気の流れの影響も受け易い。

本発明は、この課題に鑑みてなされたものであり、ラマン分光測定において多孔質材料の取り扱いを容易にしたラマン分光用基板を提供することを目的とする。

本発明のラマン分光用基板は、空孔の孔径が均一である粉末をタブレットに成形し、前記タブレットの一面は、当該一面に照射される光の焦点深度に対応する凹凸量よりも小さい表面粗さの測定領域と、前記測定領域を囲むように形成され、該測定領域の表面粗さよりも粗く且つ面積の大きい非測定領域とを含むことを要旨とする。

本発明によれば、空孔の孔径が均一である粉末（多孔質材料）をタブレットに成形するので、その取扱いが容易なラマン分光用基板を提供することができる。

本発明の第１実施形態のラマン分光用基板１の外観の一例を示す図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は側面図である。メソポーラスシリカの作製過程の一例を示す図である。メソポーラスシリカの焼成過程の温度プロファイルの一例を示す図である。メソポーラスシリカの立方晶の周期構造を示す図である。ラマン分光用基板１の成形方法の例を示す図である。ラマン分光用基板１の成形方法の他の例を示す図である。ラマン分光用基板１を用いて分光測定を行って得られたラマンスペクトルの例を示す図である。ラマン分光用基板１を用いた分析例のラマン散乱強度の変化の一例を示すグラフである。本発明の第２実施形態のラマン分光用基板４の外観の一例を示す図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は側面図である。

以下、この発明の実施の形態を図面を参照して説明する。複数の図面中同一のものには
同じ参照符号を付し、説明は繰り返さない。

〔第１実施形態〕
図１に、第１実施形態のラマン分光用基板１の外観の一例を示す。図１（ａ）は平面図、図１（ｂ）は側面図である。

本実施形態のラマン分光用基板１は、空孔の孔径が均一である粉末をタブレット（錠剤）に成形した基板であり、ラマン分光測定に用いる。多孔質材料の粉末が、タブレットに成形されるので、その取扱いが容易である。

また、タブレットの一面は、当該一面に照射される光の焦点深度に対応する凹凸量よりも小さい表面粗さの測定領域１０を含む。なお、ラマン分光測定で用いる光は、励起レーザーである。

ここで、空孔の孔径が均一である粉末とは、例えばメソポーラスシリカの粉末である。メソポーラスシリカは、二酸化ケイ素（シリカ）を材料として、均一で規則的な細孔（メソ孔）を持つ物質である。メソポーラスシリカの他に、メソポーラスカーボンやメソポーラスアルミナ等の直径が2〜50nmの微細孔を持つメソポーラス材料を用いてもよい。

ラマン分光用基板１は、メソポーラスシリカの粉末を、例えば直径5mm、厚み3mmのタブレットに成形したものである。なお、タブレットの形状はどのような形状で有ってもよい。

また、励起レーザーの焦点深度に対応する凹凸量とは、ラマン分光測定で用いる励起レーザーでタブレットの一面を顕微する際に、当該一面上の像が鮮鋭に見える前後の範囲に対応する凹凸の大きさのことである。よって、測定領域１０の範囲内の像は、一度焦点を合わせれば再調整することなく鮮鋭に観測することが可能である。

従来の多項質材料は粉末状であるため、高倍率な集光を行うラマン分光測定では、焦点が測定位置によって異なるという課題があった。本実施形態のラマン分光用基板１によれば、その従来の課題も解決することができる。詳しくは後述する。

（メソポーラスシリカの作製）
タブレットの成形方法を説明する前に、メソポーラスシリカの作製方法について簡単に説明する。図２に、メソポーラスシリカの作製過程を示す。

最初に、ブロック共重合体EO100-PO065-EO0100（EO:エチレンオキシド、PO:プロピレンオキシド）(F127)を希塩酸に溶解する（ステップＳ１）。得られた溶液を40℃の溶解温度において攪拌し、シリカ前駆体であるTEOS（テトラエチルオルトシリケート）を加えて沈殿物を生成する（ステップＳ２）。

その沈殿物を含む溶液を80℃で24時間放置する（ステップＳ３）。次に、沈殿物を濾過して乾燥させる（ステップＳ４、Ｓ５）。最後に穏やかに焼成することでメソポーラスシリカの粉末を得る（ステップＳ６）。

図３に、ステップＳ６の焼成過程の温度プロファイルの例を示す。焼成は、室温から450℃まで8時間かけた昇温した後、450℃で6時間放置し、450℃から100℃まで8時間かけて冷却し、最後に自然冷却によって室温に戻すことで行う。

図４に、上記の方法で作製したメソポーラスシリカ２０の外観を示す。メソポーラスシリカ２０は、直径0.3nm〜100nmのナノサイズのメソ孔２１と、直径0.1nm〜1.0nmのサブナノサイズのマイクロ孔２２との均一な細孔を有する。

このナノサイズのメソ孔２１は立方晶の周期構造を持ち、サブナノサイズのマイクロ孔２２はメソ孔２１の壁面にそれらを連結するように存在する。空孔径が均一であることから比表面積の大きい多孔質構造が作製される。このように作製されたメソポーラスシリカ２０の細孔表面には40％〜60％の有機ケイ素官能基もしくはシラノール官能基を含む。つまり、空孔の表面は、目的分子の吸着及び分子結晶の形成に適した官能基によって修飾されている。

これらの官能基は水素結合等により様々な分子を吸着することができる。また、これらの官能基は、例えば硫酸過酸化水素水で処理することにより、増加させることができる。

メソポーラスシリカ２０は、可視光から近赤外領域において光を透過する。よって、光に対して透過性を有するメソポーラスシリカ２０は、目的分子又は分子結晶を測定するための材料として好適である。

（タブレットの成形）
上記の方法で作製したメソポーラスシリカ２０の粉末を、直径5mmの円柱状の筒に入れ、上下に10kgf/cm²〜100kgf/cm²の力で圧縮するプレス加工で、厚さ2〜3mmのラマン分光用基板１を作製する。メソポーラスシリカ２０の粉末は、ポリエチレン等の接着媒体を用いることなく、加圧のみでタブレットに成形することが可能である。但し、圧縮力は、10kgf/cm²〜100kgf/cm²の範囲である必要がある。10kgf/cm²以下では、タブレットに成形することができない。また、100kgf/cm²以上では成形したタブレットが脆く崩れてしまう。

図５に、ラマン分光用基板１を製造する製造方法の一例を示す。図５は、ラマン分光用基板１を成形するプレス加工で用いる金型の構成を、断面で示す図である。金型は、筒３０と、上型３１と、下型３２とで構成される。

上型３１と下型３２とは、筒３０の内壁を上下方向に摺動する。筒３０の底を下型３２で塞いだ状態で、筒３０の内壁と下型３２とで形成される凹部に、所定の量のメソポーラスシリカ２０の粉末を入れ、下型３２を固定した状態で上型３１を下型３２の方向に10kgf/cm²〜100kgf/cm²の力で圧縮する。ここで所定の量とは、例えば50mg程度の量である。

上型３１のメソポーラスシリカ２０を圧縮する面αは、研削加工された表面が滑らかな面である。面αの表面の凹凸の最大高さは、ラマン分光測定で用いる励起レーザーの焦点深度よりも小さい数μm以下になるように研削加工される。研削加工とは、切削加工よりも平滑な面が得られる研磨等を含む機械加工の一種である。

面αの表面は、従来のＪＩＳの仕上げ記号で表すと「▽▽▽」以上の平坦度（表面粗さ）で加工される。この平坦度に加工された上型３１の面αによって成形されたラマン分光用基板１の表面の凹凸は、励起レーザーの焦点深度に対応する凹凸量よりも小さくなる。

したがって、ラマン分光用基板１の上型３１の面αで成形された一面は、どの部分に励起レーザーを照射しても測定位置の変化に対する焦点距離の変化が問題にならない。つまり、ラマン分光用基板１の一面の全域がラマン分光測定の測定領域となる。

図６に、ラマン分光用基板１を製造する製造方法の他の例を示す。図６に示す例は、上記の下型３２を凹形状にしたものである。下型の凹形状は、側壁Ａ３３と側壁Ｂ３４と、側壁Ａ３３,Ｂ３４と直交する方向の図示しない側壁Ｃ３５と側壁Ｄ３６と、底３７とで構成される。この凹形状は、ラマン分光用基板１を成形した後に分解できる。

この凹部に所定の量のメソポーラスシリカ２０の粉末を入れて、ラマン分光用基板１を成形するのは上記の例と同じである。よって、上型３１の面αで成形されたラマン分光用基板１の成形面の全域は、励起レーザーの焦点深度が問題にならない測定領域となる。

（ラマン分光測定）
ラマン分光測定は、物質の同定や定量を行う分析手法として確立した測定方法であり、近年、低周波領域（3.33〜333cmm^-1,0.1〜10THz）での測定が可能になった。そのため、分子間結合に由来する振動モードを観測できる新しい手法として注目されている。

分子間結合は、複数の異種分子から構成されるコクリスタルの生成において重要な役割を果たしている。コクリスタルとは、医薬品の原薬と各種の添加物からなる結晶性の複合体である。その分子間結合を測定できるラマン分光測定は、化学、薬学、医学の発展を支える基礎技術として期待されている。

ラマン分光測定を行う一事例として、カフェインとシュウ酸のコクリスタルを合成した。クロロホルム、メタノール、カフェイン、シュウ酸をモル比70：40：2：1の割合で混合したコクリスタル溶液に、上記の方法で作製したメソポーラスシリカ２０を一定時間浸す。カフェイン分子とシュウ酸分子の大きさは1nm未満であるため、それぞれの分子はメソポーラスシリカの細孔内へ毛細管現象で侵入する。

コクリスタル溶液を蒸発させると、メソポーラスシリカ２０の細孔内にカフェインとシュウ酸とが吸着される。このようにカフェインとシュウ酸とを含むメソポーラスシリカ２０の粉末を、上記の方法でタブレットに成形してラマン分光用基板２を作製した。なお、ラマン分光用基板２の外観は、ラマン分光用基板１（図１）と同じである。

このラマン分光用基板２を、波長785nmの励起レーザーを備えるラマン分光評価装置で測定した。メソポーラスシリカ２０は、波長785nmの光を透過するため目的分子及び分子結晶のラマン散乱を観測することができる。

測定は、50μmの測定間隔で連続測定した。ラマン分光用基板２は厚みが均一であり、測定領域の表面の凹凸が励起レーザーの焦点深度より小さいことから、測定位置によって焦点が変化しない。そのため、連続測定でも十分な信号強度が得られる。

図７に、連続測定によって得られたカフェイン−シュウ酸分子結晶のラマン分光スペクトルを示す。図７の横軸はラマンシフト（cm^-1）、縦軸は散乱強度（a.u.）である。散乱強度を表す一本の特性は、一か所の測定位置の特性である。

波長600cm^-1において散乱強度の平均値3589、標準偏差2473を得た。このように、ラマン分光用基板２を用いた連続測定で、ばらつきの幅を平均値以下に抑えることができた。

このように本実施形態のラマン分光用基板２を用いることで、ラマン分光測定の測定効率を改善することができると共に、測定値の信頼性も向上させることができる。

次に、カフェイン等を含まないラマン分光用基板１を用いて分子結晶生成を観測する実験を行った。上記のラマン分光用基板１に、クロロホルム、メタノール、カフェイン、シュウ酸（無水）をモル比70：40：2：1の割合で混合し、60℃で30分攪拌した溶液100μｌを滴下する。

溶液の滴下量によってメソポーラスシリカ内のモル量を変化させることができる。溶液の滴下量を変えることで、モル量（カフェイン：シュウ酸）が20μmol：10μmolから186μmol：93μmolまでのラマン分光用基板３を作製する。

このように作製したモル量の異なるラマン分光用基板３を、波長785nmの励起レーザーを備えるラマン分光評価測定装置で測定した。図８に、その測定結果を示す。図８の横軸はモル量（μmol）、縦軸はラマン散乱強度（a.u.）である。カフェインのラマン散乱強度を六角形、カフェイン−シュウ酸分子結晶のラマン散乱強度を☆で表す。

カフェイン−シュウ酸分子結晶のラマン散乱強度☆が、モル量70μmolから増加している。この特性から、メソポーラスシリカに吸着させるカフェインのモル量が70μmol、シュウ酸のモル量が35μmol（2：１のため）を越えるとカフェイン−シュウ酸分子結晶が生成されることが分かる。

なお、ラマン分光用基板３は、ラマン分光用基板１に上記の溶液を滴下する方法で作製したが、ラマン分光用基板２を作製する際のメソポーラスシリカ２０の粉末を溶液に浸す時間を変えることでも同様にモル量の異なる基板を作製することができる。

本実施形態のラマン分光用基板１〜３は、分子結晶生成の条件を分析するのに用いることができる。このようにラマン分光用基板１〜３は、ナノメータスケールの微細な結晶構造を作製する最適条件を検討するのに用いることができ、ラマン分光測定の利用範囲の拡大に資することができる。

〔第２実施形態〕
図９に、第２実施形態のラマン分光用基板４の外観の一例を示す。図９（ａ）は平面図、図９（ｂ）は側面図である。

本実施形態のラマン分光用基板４は、タブレットの一面の一部に測定領域４０を具備する点で、ラマン分光用基板１（図１）と異なる。ラマン分光用基板１は、上型３１の面αが接する一面の全域が測定領域である。

測定領域が広いことは好ましいことである。しかし、上記のようにラマン分光測定の測定間隔は、例えば50μｍである。よって、統計的に意味のある数の測定を行う場合の測定領域の面積は、例えば300μm²もあれば十分である。よって、測定領域は限られた面積にしてもよい。

ラマン分光用基板４は、タブレットの中央部分に例えば300μm²の面積の測定領域４０を具備する。この測定領域４０以外の領域は非測定領域４１である。

測定領域４０の表面は、励起レーザーの焦点深度よりも小さな凹凸面にする必要がある。そのためには、上型３１の当該部分の表面（面α）は、測定領域４０の表面の凹凸よりも平滑度の高い面にする必要がある。平滑度の高い面を作製するには手間がかかる。

したがって、測定領域４０の範囲を限定することで、上型３１のコストを安くすることができる。一方、非測定領域４１の表面粗さは、測定領域４０の表面粗さよりも粗い。なお、測定領域４０を凹形状で示したが、凸形状で有ってもよい。

また、測定領域の数も1個に限られない。測定領域を複数具備するようにして、例えば測定領域ごとに官能基を異ならせてもよい。また、非測定領域４１の表面には、非測定領域であることを表す模様等を描いてもよい。このように測定領域４０と非測定領域４１とを分けることで、全面が測定領域の場合よりも観察する領域を見分け易くなる効果も奏する。

以上説明したようにラマン分光用基板１〜４は、多孔質材料の取り扱いを容易にする効果を奏する。また、表面粗さが平坦（小さ）な測定領域を具備するのでラマン分光測定の連続測定を可能にし、ラマン分光測定の測定値のばらつきを少なくすることができる。また、ラマン分光測定の利用範囲の拡大に資することができる。

以上、実施形態に沿って本発明の内容を説明したが、本発明はこれらの記載に限定されるものではなく、種々の変形及び改良が可能であることは、当業者には自明である。例えば、タブレットの形状は、円形以外の例えばおむすび型で有ってもよい。要するにラマン分光用基板の形状は、取扱いが容易で、且つ、崩れ難いものであればどのような形状でもよい。

以上説明した本発明の実施形態は、ラマン分光測定に広く利用することが可能である。

１，２，３，４：ラマン分光用基板
１０,４０：測定領域
２０：メソポーラスシリカ
２１：メソ孔（空孔）
２２：マイクロ孔（空孔）
３０：筒（金型）
３１：上型（金型）
３２：下型（金型）
３３：側壁Ａ（金型）
３４：側壁Ｂ（金型）
４１：非測定領域

Claims

空孔の孔径が均一である粉末を、タブレットに成形し、
前記タブレットの一面は、当該一面に照射される光の焦点深度に対応する凹凸量よりも小さい表面粗さの測定領域と、
前記測定領域を囲むように形成され、該測定領域の表面粗さよりも粗く且つ面積の大きい非測定領域と
を含むことを特徴とするラマン分光用基板。
前記非測定領域の表面は、非測定領域であることを表す模様を有することを特徴とする請求項１に記載のラマン分光用基板。
前記粉末は、光に対して透過性を有することを特徴とする請求項１又は２に記載のラマン分光用基板。
前記空孔の表面は、目的分子の吸着に適した官能基、又は、分子結晶の形成に適した官能基によって修飾されていることを特徴とする請求項１乃至３の何れかに記載のラマン分光用基板。
前記官能基は、有機ケイ素官能基又はシラノール官能基であることを特徴とする請求項４に記載のラマン分光用基板。
前記粉末は、メソポーラスシリカの粉末であることを特徴とする請求項１乃至５の何れかに記載のラマン分光用基板。