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JP6414831B2 - 繊維症の小分子阻害剤 - Google Patents
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JP6414831B2 - 繊維症の小分子阻害剤 - Google Patents

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Description

＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１３年６月７日に出願された米国特許出願第６１／８３２，７６８号の利益を主張するものであり、該文献はその全体を引用することにより本明細書に組み込まれる。
過剰な量の結合組織の生成として一般的に定義される繊維症は様々な基礎疾患の結果として発現する。慢性炎症または組織の損傷／リモデリングは典型的な繊維症誘発事象である。特異的な疾患例としては、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、後期のアルコール性および非アルコール性の肝硬変に関連した肝臓繊維症、腎繊維症、心繊維症、および異常な創傷治癒の結果として生じるケロイド形成が挙げられる［Ｗｙｎｎ， Ｔ． Ａ． （２００４） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ４： ５８３−５９４； Ｆｒｉｅｄｍａｎ， Ｓ．Ｌ． （２０１３） Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ５（１６７）：１−１７］．さらに、繊維症は、関節リウマチ、クローン病、全身性エリテマトーデス、および硬皮症を含む、慢性的な自己免疫疾患に関連する鍵となる病理学的特徴である。緊急性を有する、満たされていない医学的な必要性を表す疾患としては、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、硬皮症、および非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する肝臓繊維症が挙げられる。ＮＡＳＨに関連する肝繊維症の発生率の増加は２型糖尿病と肥満の発生率の増加に直接的に類似すると予想される。
硬皮症は、正常組織の高密度で厚い線維組織への置換によって特徴付けられる珍しい慢性の自己免疫疾患である。硬皮症の正確な根本的原因は分かっていないが、この疾病は一般的に、皮膚の肥厚化、場合によっては硬化と、最終的には複数の臓器の機能不全を引き起こす過剰な量の細胞外マトリックスタンパク質（例えばＩ形コラーゲン）の沈着をもたらす、皮膚の筋線維芽細胞の活性化を含む。現在のところ硬皮症に対する治療法は存在しない。処置は症状を管理する試みに限定され、典型的には様々な手法の組み合わせを必要とする。皮膚に限局化する硬皮症は一般には生命を脅かすことはないが、複数の内臓に影響を与える全身性強皮症は生死にかかわる病気になることがある。
一態様において、繊維症、繊維症によって特徴付けられる障害、繊維症によって特徴付けられる疾患を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ酸化物、立体異性体、または異性体を含む組成物を投与する工程を含み：
式中：
Ａ１とＡ２はアリールまたはヘテロアリールから独立して選択され；
Ｂは以下であり；
Ｃは、随意に置換された５または６−員のヘテロシクリルあるいは随意に置換された５または６−員のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは１〜４の窒素原子を含み；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｅはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され；
Ｘ１とＸ２は、ＮとＣＲ５から独立して選択され、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルキル、またはアルコキシであり、
それぞれのＲ６は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、またはアリールであり、
それぞれのＲ８は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、−アルキレン（シクロアルキル）、−アルキレン（ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択され、 あるいは、２つの隣接するＲ８がヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、一緒に取り込まれるＲ１３とＲ１４は、それらが付く原子を備えた複素環を形成し、
Ｙ１とＹ２は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＮＲ１３から独立して選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは１または２であり、
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは１、２、または３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
ｓは０、１、２、３、または４であり；
ｔは、０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、４、または５であり；および、
ｖは０、１、２、３、または４である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｘ１とＸ２はＮである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ５であり、Ｘ２はＮである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ５である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、ｑは１であり、ｒは０である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ１はアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ１は以下である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ１は以下である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ１はヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２はアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２は以下である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２は以下である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２はヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２はピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、またはトリアジンである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｃは随意に置換された５または６−員のヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物の上または下に記載された他の実施形態において、Ｃは随意に置換された５または６−員のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｃは以下であり、
および、Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン（シクロアルキル）、または−アルキレン（ヘテロシクリル）である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｃは以下であり、
および、Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン（シクロアルキル）、または−アルキレン（ヘテロシクリル）である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｃは以下であり、
および、Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン（シクロアルキル）、または−アルキレン（ヘテロシクリル）である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはシクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅは以下であり、
ｕは０、１、２、３、４、または５である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅは以下から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、およびＷ７はＮとＣＲ９から独立して選択され、
Ｚ１はＮＲ１２、Ｓ、またはＯであり；
Ｚ２はＮまたはＣＲ９であり；
それぞれのＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロアリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、ＮＲ１０ＳＯ２（アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（シクロアルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（アリール）、ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロアリール）、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０（シクロアルキル）、ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、ＳＯ２ＮＲ１０（アリール）、ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれＨとアルキルから独立して選択され、あるいは、一緒に取り込まれるＲ１０とＲ１１は、それらが付く窒素を備えた複素環を形成し、および、
Ｒ１２はＨ、アルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｄはアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｄは以下から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５はＮとＣＲ９から独立して選択され、
Ｗ６はＮまたはＣであり；および、
それぞれのＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロアリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、ＮＲ１０ＳＯ２（アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（シクロアルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（アリール）、ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロアリール）、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０（シクロアルキル）、ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、ＳＯ２ＮＲ１０（アリール）、ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載された特定の実施形態において、Ｄは以下である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載された特定の実施形態において、Ｄは以下である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載された特定の実施形態において、Ｄは以下である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｙ１とＹ２はＯである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、ｍは１である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、ｐは１、２、または３である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、ｐは１である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素である。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を使用して繊維症を処置する方法がさらに提供され、繊維症は、肝繊維症、特発性肺線維症、腎繊維症、または心繊維症である。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を使用して肝繊維症を処置する方法がさらに提供され、肝繊維症は後期のアルコール性または非アルコール性の肝硬変に関連している。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を使用して繊維症を処置する方法がさらに提供され、繊維症は特発性肺線維症である。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を使用して疾患を処置する方法がさらに提供され、繊維症によって特徴付けられる疾患または障害は慢性自己免疫疾患である。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を使用して慢性自己免疫疾患を処置する方法がさらに提供され、慢性自己免疫疾患は関節リウマチ、硬皮症、クローン病、または全身性エリテマトーデスである。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を使用して慢性自己免疫疾患を処置する方法がさらに提供され、慢性自己免疫疾患は硬皮症である。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を使用して繊維症を処置する方法がさらに提供され、繊維症は異常な創傷治癒に由来するケロイド形成である。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を使用して繊維症を処置する方法がさらに提供され、繊維症は臓器移植の後に生じる。
本明細書では、繊維症、繊維症によって特徴づけられる障害、または繊維症によって特徴づけられる疾患を処置する方法も提供され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物を含む組成物を、１以上の医薬品と組み合わせて投与する工程を含む。上に記載された特定の実施形態では、１以上の医薬品は抗繊維症の薬剤である。上に記載された特定の実施形態では、１以上の医薬品は抗真菌薬である。
一態様において、本明細書では、式（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ酸化物、立体異性体、または異性体が提供され、
式中：
Ａ１とＡ２はアリールまたはヘテロアリールから独立して選択され；
Ｂは以下であり；
Ｃは随意に置換された５または６−員のヘテロシクリルあるいは随意に置換された５または６−員のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは１〜４つの窒素原子を含み、
Ｄはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｅはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され；
Ｘ１とＸ２は、ＮとＣＲ５から独立して選択され、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルキル、またはアルコキシであり、
それぞれのＲ６は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、またはアリールであり、
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン（シクロアルキル）、または−アルキレン（ヘテロシクリル）であり、
それぞれのＲ８は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、−アルキレン（シクロアルキル）、−アルキレン（ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択され、あるいは、２つの隣接するＲ８がヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、一緒に取り込まれるＲ１３とＲ１４は、それらが付く原子を備えた複素環を形成し、
Ｙ１とＹ２は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＮＲ１３から独立して選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは１または２であり、
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは１、２、または３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
ｓは０、１、２、３、または４であり；
ｔは、０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｖは０、１、２、３、あるいは４である；
ただし、
Ｘ１とＸ２がＮであり、ｒが０であり、ｑが１であり、Ａ１とＡ２はフェニルであり、Ｙ１とＹ２がＯであり、ｍとｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素であり、Ｃが以下である場合、
Ｄは以下のいずれでもなく、
および、化合物は４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−ピラゾール（ｐｙｒａｚｏｌ）−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン（ｄｉｏｘｏｌａｎ）−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌ）−５（４Ｈ）−オンではない。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｘ１とＸ２はＮである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ５であり、Ｘ２はＮである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ５である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、ｑは１であり、ｒは０である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ１はアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ１は以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ１は以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ１はヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２はアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２は以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２は以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２はヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ａ２はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｃは随意に置換された５または６−員のヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物の上または下に記載された他の実施形態において、Ｃは随意に置換された５または６−員のヘテロシクリルである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｃは以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｃは以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｃは以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはアルキルである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはシクロアルキルである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはヘテロシクリルである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅは以下であり、
ｕは、０、１、２、３、４、または５である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅはヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｅは以下から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、およびＷ７はＮとＣＲ９から独立して選択され、
Ｚ１はＮＲ１２、Ｓ、またはＯであり；
Ｚ２はＮまたはＣＲ９であり；
それぞれのＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロアリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、ＮＲ１０ＳＯ２（アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（シクロアルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（アリール）、ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロアリール）、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０（シクロアルキル）、ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、ＳＯ２ＮＲ１０（アリール）、ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれＨとアルキルから独立して選択され、あるいは、一緒に取り込まれるＲ１０とＲ１１は、それらが付く窒素を備えた複素環を形成し、
および、
Ｒ１２はＨ、アルキル、またはハロアルキルである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｄはアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｄはヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｄは以下から選択され
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５はＮとＣＲ９から独立して選択され、
Ｗ６はＮまたはＣであり；
それぞれのＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロアリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、ＮＲ１０ＳＯ２（アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（シクロアルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２（アリール）、ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロアリール）、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０（シクロアルキル）、ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、ＳＯ２ＮＲ１０（アリール）、ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載された特定の実施形態において、Ｄは以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載された特定の実施形態において、Ｄは以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載された特定の実施形態において、Ｄは以下である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｙ１とＹ２はＯである。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、ｍは１である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、ｐは１、２、または３である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、ｐは１である。
式（ＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素である。
さらに、本明細書では、式（ＩＩ）のまたは上と下に記載されるような化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ酸化物、立体異性体、または異性体、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
さらに、いくつかの実施形態において、繊維症の阻害剤を識別するための画像ベースのシステムが本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、システムは（ａ）１つ以上の繊維芽細胞；および、（ｂ）１つ以上の繊維芽細胞の１つ以上の画像を生成するための細胞撮像装置を含む。いくつかの実施形態では、細胞撮像装置は蛍光顕微鏡を含む。いくつかの実施形態では、細胞撮像装置はＣＣＤカメラテクノロジーを含む。いくつかの実施形態では、細胞撮像装置は自動式である。いくつかの実施形態では、細胞撮像装置は手動操作式である。いくつかの実施形態では、細胞撮像装置は熱電冷却される。
いくつかの実施形態では、システムは光源をさらに含む。いくつかの実施形態では、光源はＬＥＤである。
いくつかの実施形態では、システムはスキャナーをさらに含む。
いくつかの実施形態では、システムはコンピューターをさらに含む。
いくつかの実施形態では、システムは１つ以上の画像を保存するおよび／または受け取るための１つ以上の記憶場所をさらに含む。いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の画像を生成する１つ以上の指示を保存するおよび／または受け取るための１つ以上の記憶場所をさらに含む。
いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の繊維芽細胞の１つ以上の画像を分析するための１つ以上のプロセッサーをさらに含む。いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の繊維芽細胞の１つ以上の画像を処理するための１つ以上のプロセッサーをさらに含む。いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の繊維芽細胞の１つ以上の画像を送信するための１つ以上のプロセッサーをさらに含む。
いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の画像を取得し、生成し、分析し、走査し、保存し、および／または、送信するための１つ以上のソフトウェアプログラムをさらに含む。
いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の細胞を含む１つ以上のサンプル上で１つ以上のバーコードを読むための１つ以上のバーコードリーダーをさらに含む。
いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の細胞を含む１つ以上のサンプルを取り扱うための１つ以上のロボットをさらに含む。いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の薬剤とともに１つ以上の細胞を含む１つ以上のサンプルを処置するための１つ以上のロボットをさらに含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤はＴＧＦ−βを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤は１つ以上の試験薬を含む。
いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の試験薬を繊維症の阻害剤として識別するための１つ以上のプロセッサーをさらに含む。いくつかの実施形態では、システムは、繊維症の阻害剤をランク付けするための１つ以上のプロセッサーをさらに含む。
いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上のアルゴリズムをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の繊維芽細胞の形態を分析する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の薬剤と接触した１つ以上の繊維芽細胞の形態を分析する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の繊維芽細胞の強度を分析する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の繊維芽細胞の蛍光強度を分析する。
いくつかの実施形態では、細胞撮像装置は、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＮＸＴ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（ＨＣＳ）プラットホームを含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の繊維芽細胞は肝星細胞（ＨＳＣ）である。
さらに、繊維症の阻害剤を識別する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）１つ以上の繊維芽細胞を含む第１サンプルを細胞増殖剤に接触させる工程；（ｂ）１つ以上の繊維芽細胞を含む第２のサンプルを細胞増殖剤と第１の試験薬に接触させる工程；（ｃ）第１のサンプルの１つ以上の繊維芽細胞の１つ以上の画像と、第２のサンプルの１つ以上の繊維芽細胞の１つ以上の画像を生成する工程；および、（ｄ）第１のサンプルの１つ以上の画像と第２のサンプルの１つ以上の画像の分析に基づいて、第１の試験薬が繊維症の阻害剤であるかどうか判定する工程、を含む。
いくつかの実施形態では、細胞増殖剤は増殖因子である。いくつかの実施形態では、細胞増殖剤はトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−ｂ）である。
いくつかの実施形態では、第１の試験薬は小分子である。いくつかの実施形態では、第１の試験薬は生体活性の小分子である。
いくつかの実施形態では、第２のサンプルは、細胞増殖剤と第１の試験薬に同時に接触させる。いくつかの実施形態では、第２のサンプルは、細胞増殖剤と第１の試験薬に連続して接触させる。いくつかの実施形態では、第２のサンプルは、第１の試験薬と接触させる前に細胞増殖剤に接触させる。いくつかの実施形態では、第２のサンプルは、細胞増殖剤と接触させる前に第１の試験薬に接触させる。
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の繊維芽細胞を含む１つ以上の追加サンプルをさらに含む。いくつかの実施形態において、第１のサンプル、第２のサンプル、および／または、１つ以上の追加サンプルは同じソースからである。いくつかの実施形態において、第１のサンプル、第２のサンプル、および／または、１つ以上の追加サンプルは２つ以上の異なるソースからである。
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加サンプルを、細胞増殖剤と１つ以上の追加の試験薬に接触させる工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、第１のサンプルの１つ以上の画像と第２のサンプルの１つ以上の画像は、同時に取得される。いくつかの実施形態では、第１のサンプルの１つ以上の画像と第２のサンプルの１つ以上の画像は、連続して取得される。
いくつかの実施形態では、第１のサンプルの１つ以上の繊維芽細胞は第１の培養プレート上の１つ以上のウェルにおいて教養がある。いくつかの実施形態では、第２のサンプルの１つ以上の繊維芽細胞は別の培養プレート上の１つ以上のウェル上で教養がある。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加サンプルの１つ以上の繊維芽細胞は、１つ以上の追加の培養プレート上の１つ以上のウェル上で培養される。
いくつかの実施形態では、第１の培養プレートと第２の培養プレートは異なる。いくつかの実施形態において、第１の培養プレート、第２の培養プレート、および／または、１つ以上の追加の培養プレートは異なる。
いくつかの実施形態では、第１の培養プレートと第２の培養プレートは同じである。いくつかの実施形態において、第１の培養プレート、第２の培養プレート、および／または、１つ以上の追加の培養プレートは同じである。
いくつかの実施形態では、該方法は、第１のサンプルの１つ以上の繊維芽細胞および／または第２のサンプルの１つ以上の繊維芽細胞を、第３の薬剤に接触させる工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、該方法は、１つ以上の追加サンプルの１つ以上の繊維芽細胞を、第３の薬剤に接触させる工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、第３の薬剤は抗体である。いくつかの実施形態では、第３の薬剤は抗平滑筋アクチン（ＳＭＡ）抗体である。
いくつかの実施形態において、第１のサンプルの１つ以上の画像および／または第２のサンプルの１つ以上の画像は、第３の薬剤と接触させた１つ以上の繊維芽細胞の画像に基づく。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加サンプルの１つ以上の画像は、第３の薬剤と接触させた１つ以上の繊維芽細胞の画像に基づく。
いくつかの実施形態では、１つ以上の画像を生成する工程は、１つ以上の細胞撮像装置の使用を含む。いくつかの実施形態では、細胞撮像装置は、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＮＸＴ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（ＨＣＳ）プラットホームを含む。
いくつかの実施形態では、該方法は１つ以上のアルゴリズムをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは１つ以上の繊維芽細胞の形態を分析する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは１つ以上の薬剤と接触させた１つ以上の繊維芽細胞の形態を分析する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは１つ以上の繊維芽細胞の強度を分析する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは１つ以上の繊維芽細胞の蛍光強度を分析する。
いくつかの実施形態では、該方法は、１つ以上の繊維芽細胞の分化転換（ｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｔｉｏｎ）を検知する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の繊維芽細胞の分化転換は１つ以上の筋線維芽細胞へ分化転換を含む。
いくつかの実施形態では、第１の試験薬が繊維症の阻害剤であると識別されるか否かを判定する工程は、第１のサンプル中の筋線維芽細胞組成物の、第２のサンプル中の筋線維芽細胞組成物との比較に基づく。いくつかの実施形態では、第２のサンプル中の筋線維芽細胞組成物が第１のサンプル中の筋線維芽細胞組成物未満である場合、第１の試験薬は繊維症の阻害剤であると識別される。いくつかの実施形態では、第２のサンプル中の筋線維芽細胞組成物が第１のサンプル中の筋線維芽細胞組成物の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％未満である場合、第１の試験薬繊維症の阻害剤であると識別される。いくつかの実施形態では、第２のサンプル中の筋線維芽細胞組成物が第１のサンプル中の筋線維芽細胞組成物の少なくとも約１．５−、２−、２．５−、３−、３．５−、４−、４．５−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、１３−、１４−、または１５倍未満である場合、第１の試験薬は繊維症の阻害剤であると識別される。
いくつかの実施形態では、該方法は、１つ以上の追加の試験薬が繊維症の阻害剤であるかどうかを識別する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の試験薬が繊維症の阻害剤として識別されるか否かを判定する工程は、第１のサンプル中の筋線維芽細胞組成物の、１つ以上の追加サンプル中の筋線維芽細胞組成物との比較に基づく。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加サンプル中の筋線維芽細胞組成物が第１のサンプル中の筋線維芽細胞組成物未満である場合、第１の試験薬は繊維症の阻害剤であると識別される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加サンプル中の筋線維芽細胞組成物が第１のサンプル中の筋線維芽細胞組成物の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％である場合、第１の試験薬は繊維症の阻害剤であると識別される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加サンプル中の筋線維芽細胞組成物が第１のサンプル中の筋線維芽細胞組成物の少なくとも約１．５−、２−、２．５−、３−、３．５−、４−、４．５−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、１３−、１４−、または１５倍未満である場合、第１の試験薬は繊維症の阻害剤であると識別される。
＜参照による組み込み＞
あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照により組み込まれることが明確且つ個別に意図されているかのように、本明細書で言及した刊行物、特許、及び特許出願は全て、同じ程度にまで参照により本明細書に組み込まれる。
α−ＳＭＡ染色、及び、第１ヒト肺繊維芽細胞及び第１げっ歯類ＨＳＣを使用して確立された筋線維芽細胞の分化転換への線維芽細胞に関連した細胞形態変化に基づき、高含有量撮像アッセイ（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｍａｇｉｎｇ ａｓｓａｙ）を記載する。血清飢餓及び後のＴＧＦ−β処置に関する疾病は、高スループット・小分子スクリーニングに従う小型（３８４ウェルプレート）フォーマットにおける、頑強なインビトロでの分化転換を促進すると、識別された。選択的なＡＬＫ−５ ＴＧＦ−β１受容体阻害剤（ＳＢ−４３１５４２）が陽性対照として使用される。 インビトロで複数の細胞型における筋線維芽細胞の分化を阻害する、イトラコナゾールを記載する。第１の心臓、肺、又は経皮の繊維芽細胞及びＨＳＣの調製は、ＴＧＦβに対する反応性について試験された。細胞は、平滑筋アクチンについて染色することにより筋線維芽細胞の形態のために分析された。ＡＬＫ５阻害剤（ＳＢ−４３１５４２）は陽性対照として使用される。イトラコナゾール（Ｉｔｒａ，２．５μＭ）は、肺、心臓、皮膚、又は肝臓（ＨＳＣ）に由来する繊維芽細胞における筋線維芽細胞の分化を阻害する。 インビトロで複数の細胞型における筋線維芽細胞の分化を阻害する、イトラコナゾールを記載する。第１の心臓、肺、又は経皮の繊維芽細胞及びＨＳＣの調製は、ＴＧＦβに対する反応性について試験された。複数の繊維症関連の遺伝子のｑＲＴ−ＰＣＲプロファイリング及びウェスタンブロット分析が、インビトロでの活性を確認するために使用される。薬理学的試験は、二重の阻害ＭＯＡ（ＶＥＧＦ，Ｈｈシグナル伝達）を支援する。 肝臓（ＣＣｌ４）及び肺（ブレオマイシン）モデルのげっ歯類ＰｏＣ研究における、イトラコナゾールの効能を示す。ベンチマークとしてピルフェニドン及びＡＭ−１５２を使用して、イトラコナゾールは、四塩化炭素誘発性の肝臓繊維症及びブレオマイシン誘発性の肺及び皮膚繊維症であるマウスモデルにおいて、等しい又は優れた効能を有していたと実証された。 筋線維芽細胞活性化の撮像に基づくアッセイから得たデータを示す：（ａ）ＳＭＡ染色の平均細胞領域に関する細胞の分析；（ｂ）ＳＭＡ染色の平均蛍光強度に関する細胞の分析。 ＴＧＦβ及びイトラコナゾールに曝露される細胞における繊維症関連のタンパク質のウェスタンブロット分析を示す。 イトラコナゾールで処置されたヒト肺繊維芽細胞の遺伝子発現分析を示す：（ａ）ＴＧＦ−β１で処置されないサンプルと比較して倍の調節（ｆｏｌｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）として発現されるデータ分析；（ｂ）繊維症に焦点を当てたＲＴ２ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ ＰＣＲ Ａｒｒａｙからの未加工データ。 イトラコナゾールで処置されたラットの肝臓の星細胞における、ヘッジホッグ関連遺伝子のｑＰＣＲ分析を示す：（ａ）ＰＴＣＨ１ ｍＲＮＡの相対レベル；（ｂ）ＧＬＩ１ ｍＲＮＡの相対レベル；（ｃ）両方のｑＰＣＲ実験に関する未加工データ。 Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄのノックダウン後にＣＯＬ１−ＧＦＰ ＨＳＣのウェスタンブロット分析を示す。 イトラコナゾールでの処置後のＶＥＧＦＲ２遊歩パターンのウェスタンブロット分析を示す。 複合を阻害するＶＥＧＦＲ及びヘッジホッグの組み合わせにより処置されたラットの肝臓の星細胞のウェスタンブロット分析を示す。 ヘッジホッグ・レポーターアッセイにおけるイトラコナゾールと化合物４２の活性を示す：（ａ）１０ｎＭ ＳＡＧに暴露され、及び阻害剤の用量を示される、ＴＭ３−ＧＬＩ−ＬＵＣ細胞の相対的なＧＬＩ−ＬＵＣ活性；（ｂ）４００ｎＭ ＳＡＧに暴露され、及び阻害剤の用量を示される、ＴＭ３−ＧＬＩ−ＬＵＣ細胞の相対的なＧＬＩ−ＬＵＣ活性。 ＶＥＦＧＲ１、ＶＥＧＦＲ２、又はＳＭＯのノックダウン後のＬＸ２ヒト肝臓星細胞のウェスタンブロット分析を示す。 化合物４２とイトラコナゾールの評価のための、ブレオマイシン誘発性の肺線維症モデルの研究設計を示す。 ブレオマイシン誘発性の肺線維症モデルにおける化合物４２とイトラコナゾールの評価を示す：（ａ）ブレオマイシンに曝露され、及び阻害剤の用量を示される、マウスの平均Ａｓｈｃｒｏｆｔスコア；（ｂ）抗繊維症の薬物を評価するために使用されるモデルのグラフ表示；（ｃ）示された処置群からのマッソン三色で染色した肺の代表的画像。 修飾したＡｓｈｃｒｏｆｔスコアリング・システムの特徴化を示す。 ブレオマイシン誘発性の肺線維症モデルにおける化合物４２とイトラコナゾールの評価からの定量化及び組織学データを示す：（ａ）平均Ａｓｈｃｒｏｆｔスコア。 ブレオマイシン誘発性の肺線維症モデルにおける化合物４２とイトラコナゾールの評価からの定量化及び組織学データを示す：（ｂ）平均パーセントの染色領域の値。 化合物４２とイトラコナゾールの評価のための、四塩化炭素誘発性の肝臓線維症モデルの研究設計を示す。 四塩化炭素誘発性の肝臓線維症モデルにおける化合物４２とイトラコナゾールの評価を示す：（ａ）Ｓｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ染色に対し陽性の合計パーセント領域；（ｂ）ＣＣｌ４誘発性の肝臓繊維症モデルの画像分析の数値データ；（ｃ）ＣＣｌ４誘発性の肝臓繊維症モデルのＳｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ染色を行った肝臓セクションの代表的画像；（ｄ）ウェスタンブロット分析。 化合物４２とイトラコナゾールの評価のための、げっ歯類の創傷癒合モデルの研究設計を示す。 げっ歯類の創傷治癒モデルにおける、化合物４２とイトラコナゾールの評価からの研究結果を示す。
繊維症は、極めて重要であるが、意外にもおろそかにされた健康問題を表わす。西欧諸国における全ての自然死の約４５％は、慢性繊維増殖性疾患に起因する。しかし、現在では１つだけ臨床的に認可された薬物（ピルフェニドン）が存在し、それは、繊維症の病因を特異的に標的とし、繊維症の疾患の処置のために直接示される。繊維症は、身体におけるほぼ全ての組織に影響を及ぼし、非常に進行性の場合には、臓器機能不全及び死亡に繋がり得る。明白には、新規な抗繊維症薬物の識別は、複数の疾患集団における患者に有意に利益のある影響を及ぼす医療の必要性が満たされていないことを表わす。加えて、現在、強皮症の治癒が存在し、処置は症状管理に限定される。
結合組織の過剰量の産生として一般的に定義される繊維症は、多様な基礎疾患の結果として進行する。慢性炎症又は組織損傷／組織再構築は、事象を誘発する典型的な繊維症である。繊維症は、身体におけるほぼ全ての組織に影響を及ぼし、非常に進行性の場合には、臓器機能不全及び死亡に繋がり得る。特異的な疾患の例は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）；後期のアルコール性及び非アルコール性の肝硬変に関連した肝臓繊維症；腎臓繊維症；心臓繊維症；及び、異常な創傷治癒から結果として生じるケロイド形成を含む。加えて、繊維症は、関節リウマチ、強皮症、クローン病、及び全身性エリテマトーデスを含む、慢性自己免疫疾患に関連する重大な病理学的特徴である。そのようなものとして、繊維症は、極めて重要であるが、意外にもおろそかにされた健康問題を表わす。実際、西欧諸国における全ての自然死の約４５％は、慢性繊維増殖性疾患に起因する。しかし、現在、１つだけ臨床的に認可された薬物（欧州においてのみＩＰＦの処置のために認可されたピルフェニドン）が存在し、それは、繊維症の病因を特異的に標的とし、繊維症の疾患の処置のために直接示される。不運にも、ピルフェニドンは、重要な肝臓及びＧＩの副作用を有しており、ピルフェニドンで処置された患者は直射日光を浴びるのを避けるよう助言され、それは発疹、乾燥皮膚、又はそう痒症に通じる日光過敏症を引き起こすと知られるためである。近年、リゾホスファチジン酸１（ＬＰＡ１）アンタゴニスト（例えば、ＡＭ−１５２）は、ＩＰＦの臨床前モデルにおいて効果的であると実証された。しかし、臨床有効性は、ＡＭ−１５２に関してはまだ実証されていない。明白には、新規な抗繊維症薬物の識別は、複数の疾患集団における患者に有意に利益のある影響を及ぼす主要な医療の必要性が満たされていないことを表わす。
与えられた組織又は臓器における繊維症のプロセスを開始することができる、疾患及びトリガー（ｔｒｉｇｇｅｒｓ）の多様性にもかかわらず、一般的な生化学的及び細胞の機構は、現在まで研究された全ての例に生じる。損傷又は炎症性傷害の後、常在の繊維芽細胞（幾つかの場合、上皮から間葉系の転移を受けた、骨髄由来の循環する繊維細胞又は上皮細胞を動員される）が活性化され、そしてα−創傷治癒に必要な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）構成要素を分泌するα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）を発現する筋線維芽細胞に「分化転換する（ｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ）」。肝臓繊維症の場合、静止状態の肝臓星細胞（ＨＳＣ）と称される、常在の血管周囲細胞集団が、繊維形成の「活性化」ＨＳＣを発現するα−ＳＭＡを産生するＩ型コラーゲンに「分化転換する」。トランスフォーミング成長因子−β１（ＴＧＦ−β１）媒介性のＳｍａｄ ３／４シグナル伝達は一般的に、筋線維芽細胞又は活性化ＨＳＣへの常在の繊維芽細胞又はＨＳＣの分化転換を誘導し（ｄｒｉｖｅ）、後者の集団におけるＥＣＭ構成要素の産生を刺激する。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）も、細胞活性化及び増殖を誘導する一般的な繊維症促進性の（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ）サイトカインとして機能する。
進行性繊維症疾患の処置のための１つの治療方法は、多数の複雑な原因となる免疫学的プロセスの１つを標的とすることである。この方法は、機構的な明瞭さの欠如、及び、基礎疾患の潜在的な増悪により制限される。多様な繊維症疾患の処置のための魅力的な代替的方法は、静止状態の繊維芽細胞及び活性化した繊維症促進性の筋線維芽細胞の相互転換の原因となる分化転換経路を直接標的とすることである。活性化した筋線維芽細胞への繊維芽細胞の変換を阻むことが可能な薬物は、損傷又は傷害（例えば、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｃｔｉｏｎ）の後に予防的に、又は、修復可能な臓器における疾患（例えば、肝臓繊維症、ＩＰＦ、又は強皮症）の初期において治療的に、投与され得る。ＴＧＦ−β１産生の直接の抑制剤（例えば、ピルフェニドン）は、慢性的な投薬の理想的な候補ではなく、特に自己免疫疾患の処置には望ましくないものであり、それらは自己免疫反応を悪化させる可能性があるためである。代替的に、静止状態の細胞運命への既存の筋線維芽細胞の復帰を誘発することができる薬物は、多数の組織型における繊維症の処置のための広範囲の適用可能性を有し、疾患の後期に潜在的に効果的となり得る。
高含有量の撮像アッセイは、第１のヒト肺繊維芽細胞及び第１のげっ歯類ＨＳＣを使用して確立され、それらは、筋線維芽細胞形成／活性化を阻害するか、或いは静止状態の線維芽細胞の状態への活性化した筋線維芽細胞の復帰を誘発する、小分子の識別を可能にする。血清飢餓及び後のＴＧＦ−β処置に関する疾病は、高スループット・小分子スクリーニングに従う小型（３８４ウェルプレート）フォーマットにおける、頑強なインビトロでの分化転換を促進すると、識別された。阻害アッセイは、α−ＳＭＡ免疫蛍光染色、及び、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換に関連する細胞形態変化に基づく。陽性対照として選択的なＡＬＫ−５ ＴＧＦ−β１受容体阻害剤（ＳＢ−４３１５４）を使用して、阻害アッセイは、生物活性の小分子から成る〜１００，０００の小分子の集まり、及び、２Ｄ及び３Ｄの構造多様性と固有の「薬物様」特性に基づいて組み立てられた多様性のセットのスクリーニングを開始するために使用された。予備スクリーニングは、多数の以前に識別した抗繊維症の分子の識別に繋がった。これらの大多数は、既知のオフターゲットの毒性の問題、又は、実証されたインビボでの効能の欠如の結果として、臨床的有用性を制限した。しかし、これらに加えて、トリアゾール抗真菌剤であるイトラコナゾールは、（繊維芽細胞又は他の制御細胞型における毒性に関連するものより十分に下の用量で）筋線維芽細胞形成の非常に効果的な阻害剤であると確認された。
イトラコナゾールの活性は、生化学的方法（即ち、ウェスタンブロット及びＲＴ−ＰＣＲ）を使用して、繊維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換に関連した同義遺伝子における発現変化の分析により、インビトロで確認された。薬理学的方法を使用して、この分子の抗繊維症活性の機構的な基礎は、ヘッジホッグ・シグナル伝達及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＦＧ）受容体の二重の阻害、グリコシル化／輸送（何れも活性のみが十分でない）として確立された。励みになるように、イトラコナゾールの活性が、ヒト及びげっ歯類の細胞型に、同様に、多数の組織型（例えば、肺、肝臓、皮膚、心臓）に由来する細胞に翻訳することが確証された。ベンチマーク対照化合物としてピルフェニドン及びＡＭ−１５２を使用すると、イトラコナゾールは、ブレオマイシン誘発性の肺線維症マウスモデルと四塩化炭素誘発性の肝臓繊維症マウスモデル両方において効果があることを実証された。そのようなものとして、ＦＤＡ承認の薬物「イトラコナゾール」は、多数の繊維症に関連する疾患の処置のための新たな種類の薬物の開発のための新規な手掛かりとして識別された。
特に肝臓繊維症の処置のための、抗繊維症としてのこの薬物の使用に対する潜在的な制限は、既知の肝臓毒性の特性であり、それは、１，２，４のトリアゾール部分のＮ４によるヘム鉄の配位（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）に関連し、Ｐ４５０酵素（最も顕著にＣｙｐ３Ａ４）、イトラコナゾールのＶＥＧＦ及びＨｇｈ活性とは異なる活性の阻害に繋がる。そのようなものとして、好ましい肝臓毒性の特性により最適化されたイトラコナゾールアナログを識別すること、及び抗繊維症の効能の更なる改善を目的とする、医薬品化学努力が始められた。Ｎ４のｐＫａが減少するか又はＮ４窒素が炭素と置換される、〜３０のイトラコナゾールアナログの初期パネルから、様々な候補の鉛が識別され、ここで、Ｃｙｐ阻害活性は排除され、インビトロの抗繊維症活性が保持される。著しくは、これら化合物の薬物動態学的特性は親化合物のものに匹敵する。観察されたインビトロの活性、インビボの効能、げっ歯類血清暴露、及びヒトの暴露データに基づき、効能及び／又は曝露における５倍の改善が、最終の臨床候補に望ましいことが予想される。予備の構造活性相関研究は、トリアゾール置換基から遠位にある部位にて修飾を行うことにより、性能の増加が達成され得ることを明らかにした。化学努力は前進し、（ヒト・オフターゲットパネルのプロファイリング、ｈＥＲＧ及びＡＭＥＳのインビトロの毒性アッセイ、並びにＣｙｐ誘導／阻害アッセイに基づいて）効能、暴露（Ｃｍａｘ＞５倍、インビトロでＥＣ５０）、及び毒性特性を最適化するために使用されることになる。再生可能な疾患を修飾する活性、即ち、ケアの既存の（ピルフェニドン）又は潜在的な将来の（ＡＭ−１５２）標準以上の効能が、肺及び肝臓両方のげっ歯類繊維症モデルを使用して、最適化されたイトラコナゾールアナログについて実証されることになる。
＜定義＞
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態に対する徹底的な理解をもたらすために説明される。しかし、当業者は、これら詳細無しに本発明が実施され得ることを理解することになる。他の例において、周知の構造は、本実施形態の不必要に不明瞭な記載を回避するために詳細には示されず、記載されない。文脈が他に要求しない限り、本明細書と以下の請求項の全体にわたり、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその変形（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、開放的で包括的な意味、つまり、「含むが、限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ）」として解釈されることになる。更に、本明細書で提供される表題は便宜性のみのためのものであり、請求された発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
「１つの実施形態」又は「一実施形態」に対する本明細書全体にわたる言及は、実施形態に関連して記載される特定の機能、構造、又は特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体にわたる様々な場所での句「１つの実施形態において」又は「一実施形態において」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の機能、構造、又は特徴は、１以上の実施形態における任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。また、本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に内容が明確に指示しない限り、複数の指示物を指す。用語「又は」は通常、内容が他に明確に支持しない限り、「及び／又は」を含む意味で利用されることにも留意されたい。
以下の用語は、本明細書で使用されるように、他に明記されない限りは次の意味を持つ：
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」又は「ニトリル」は−ＣＮラジカルを指す。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
「オキシム」は＝Ｎ−ＯＨ置換基を指す。
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
「アルキル」は直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、１〜３０の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに付けられる。１乃至３０の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。３０までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ３０アルキルと称され、同様に、例えば１２までの炭素原子までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１２アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（又は本明細書で定義される他の部分）は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、及びＣ４−Ｃ８アルキルを含む。代表的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、ビニル、アリル、プロピニルなどを含む。不飽和を含むアルキルはアルケニル基とアルキニル基を含む。別段の定めが無い限り、特に本明細書において、アルキル基は下記に述べられるように随意に置換されてもよい。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、上記のアルキルについて記載されるように、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。別段の定めが無い限り、特に本明細書において、アルキレン基は下記に述べられるように随意に置換されてもよい。
「アルコキシ」は、Ｒａが定義されるようなアルキルラジカルである、式−ＯＲａのラジカルを指す。別段の定めが無い限り、特に本明細書において、アルコキシ基は下記に述べられるように随意に置換されてもよい。
「アリール」は、水素、６乃至３０の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく、それは、縮合又は架橋した環系を含んでもよい。アリール基は、限定されないが、アセアントレリン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。本明細書に特に別段の定めが無い限り、用語「アリール」又は接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」におけるものなど）は、随意に置換されるアリールラジカルを含むことを意味する。
「シクロアルキル」又は「炭素環式化合物」は、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の炭素環を指し、それは、飽和又は不飽和の縮合又は架橋した環系を含んでもよい。
代表的なシクロアルキル又は炭素環式化合物は、限定されないが、３乃至１５の炭素原子、３乃至１０の炭素原子、３乃至８の炭素原子、３乃至６の炭素原子、３乃至５の炭素原子、又は３乃至４の炭素原子を有するシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキル又は炭素環式化合物は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環式化合物は例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、並びに７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。本明細書においてほかに特に明示されない限り、シクロアルキル又は炭素環式化合物の基は随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
「縮合した」は、既存の環構造に縮合した、本明細書に記載される任意の環構造を指す。
縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられてもよい。
「ハロゲン」又は「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上に定義されるようにアルキルラジカルを指し、それは、上に定義されるように、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどの、１以上のハロラジカルにより置換される。本明細書に特に別段の定めが無い限り、ハロアルキル基は随意に置換されてもよい。
「ハロアルコキシ」は同様に、Ｒａが定義されるようなハロアルキルラジカルである、式−ＯＲａのラジカルを指す。別段の定めが無い限り、特に本明細書において、ハロアルコキシ基は下記に述べられるように随意に置換されてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」又は「複素環」は、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される、２乃至２３の炭素原子及び１乃至８のテロ原子を含む、安定した３乃至２４員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書に特に別段の定めがない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく、それは、縮合又は架橋した環系を含んでもよい。及び、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよい。窒素原子は随意に四級化されてもよい。ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７、及びジアザ−２１−クラウン−７を含む。本明細書に特に別段の定めが無い限り、ヘテロシクリル基は随意に置換されてもよい。非芳香族ヘテロ環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下のものを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２乃至１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数を指す場合、ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する原子（ヘテロ原子を含む）（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書に特に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基は随意に置換されてもよい。
本明細書で使用されるような用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わせで、約５乃至約２０の骨格環原子を含有する随意に置換した芳香族モノラジカルを指し、ここで、１以上の環原子は、酸素、窒素、硫黄、亜リン酸、シリコン、セレン、及びスズの中から独立して選択されたヘテロ原子であるが、これらの原子には限定されず、前記群の環は２つの隣接したＯ又はＳの原子を包含しないことを前提とする。２以上のヘテロ原子が環の中に存在する実施形態において、２以上のヘテロ原子は互いに同じであり得るか、又は２以上のヘテロ原子の幾つか又は全ては、それぞれ他のものと異なり得る。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、随意に置換した縮合及び非縮合のヘテロアリールラジカルを含む。用語「ヘテロアリール」はまた、５乃至約２０の骨格環原子を有する縮合及び非縮合のヘテロアリール、同様に、５乃至約１０の骨格環原子を有するものを含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介し得る。故に、制限しない例として、イミダゾール基は、その炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル）、或いはその窒素原子（イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル）の何れかを介して親分子に付けられてもよい。同様に、ヘテロアリール基は、その炭素原子の何れか又は全て、及び／又はヘテロ原子の何れか又は全てを介して更に置換されてもよい。縮合ヘテロアリールラジカルは２乃至４の縮合環を備え、そこでは、付着する環はヘテロ芳香環であり、他の個々の環は、脂環式、芳香族、ヘテロ芳香族、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。単環のヘテロアリール基の制限しない例はピリジルを含み、縮合環のヘテロアリール基はベンズイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、非縮合のビヘテロアリール基はビピリジニルを含む。ヘテロアリールの更なる例は、限定されないが、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルなど、及び、例えばピリジル−Ｎ−オキシドなどのそれらのオキシドを含む。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む：
ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく、それは、縮合又は架橋した環系を含んでもよい。及び、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよい。窒素原子は随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）を含む。
上記の基は全て置換されるか、又は置換されないかもしれない。本明細書で使用されるように用語「置換した」は、上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）の何れかが更に官能化され得ることを意味し、少なくとも１つの水素原子は非水素原子置換基への結合により置き換えられる。本明細書に特に述べられない限り、置換した基は、次から選択される１以上の置換基を含んでもよい：オキソ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（−Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシなどの基におけるシリコン原子。「置換した」はまた、１以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステルの基における酸素；及び、移民、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子への高位結合（例えば、二重又は三重結合）により置き換えられる、上記の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、１以上の水素原子が、−ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上記の基の何れかを含む。前述のものにおいて、ＲｇとＲｈは同じ又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々も、上記の置換基の１以上と随意に置換されてもよい。更に、上記の基の何れかは、１以上の内部酸素、硫黄、又は窒素の原子を含むように置換されてもよい。例えば、アルキル基は、１以上の内部酸素原子で置換され、それによりエーテル又はポリエーテルの基を形成してもよい。同様に、アルキル基は、１以上の内部硫黄原子で置換され、それによりチオエーテル、ジスルフィド等を形成してもよい。
用語「随意の」又は「随意に」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例及びそれらが生じない場合の例を含む、ことを意味する。例えば、「随意に置換したアルキル」は、上記で定義したような「アルキル」又は「置換したアルキル」を意味する。更に、随意に置換した基は、未置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、モノ置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は、完全な置換とモノ置換との間にあるレベルで置換（例えば−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）されてもよい。そのような基は、立体的に非実用的及び／又は合成的に利用可能でない、任意の置換又は置換パターン（例えば、置換したアルキルは随意に置換したシクロアルキル基を含み、それは次に随意に置換したアルキル基を潜在的に無制限に含むと定義される）を導入することを意図されないことが、１以上の置換基を含有する任意の基に関して当業者に理解される。故に、記載される任意の置換基は通常、約１，０００ダルトン、より典型的には約５００ダルトンまでの最大分子量を有していると理解されるに違いない。
「有効な量」又は「治療上有効な量」は、単一用量又は一連の用量の一部として、哺乳動物被験体に投与される化合物の量を指し、それは所望の治療効果をもたらすのに有効である。
個体（例えばヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「処置」は、個体又は細胞の自然経過を変更しようとする試みに使用される、任意のタイプの介入である。幾つかの実施形態において、処置は、病理学的事象の開始、又は原因微生物との接触の後の医薬組成物の投与を含み、及び、疾病（例えば、疾病は悪化しない）の安定化又は疾病の緩和を含む。他の実施形態において、処置はまた、予防的処置（例えば、個体が細菌感染に苦しんでいると疑われる場合の、本明細書に記載される組成物の投与）を含む。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に示される化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接する二重結合の切り換えが付随する、水素原子の遊走により相互転換可能な化合物。互変異性化が可能な配置を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の互変異性型が全て熟慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な要因に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は以下を含む：
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用されるように、用語「代謝した」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び、酸化反応等の酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化を生成してもよい。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらに詳しい情報は、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ （１９９６）」から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでの恒温放置及び得られた化合物の分析の何れかにより、同定され得る。どちらの方法も当該技術分野で周知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
＜化合物＞
１つの態様において、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ酸化物、立体異性体、又は異性体が提供され：
式中：
Ａ１とＡ２は独立してアリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｂは
であり；
Ｃは随意に置換した５員環又は６員環ヘテロシクリル、又は随意に置換した５員環又は６員環ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは１乃至４の窒素原子を包含し；
Ｄはアリール又はヘテロアリールであり；
Ｅはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシから選択され；
Ｘ１とＸ２は独立してＮとＣＲ５から選択され；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、又はアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン（シクロアルキル）、又は−アルキレン（ヘテロシクリル）であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、−アルキレン（シクロアルキル）、−アルキレン（ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；又は、２つの隣接するＲ８はヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；又は共に得られるＲ１３とＲ１４は、それらが付けられる原子で複素環を形成し；
Ｙ１とＹ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、及びＮＲ１３から選択され；
ｎは１、２、又は３であり；
ｍは１又は２であり；
ｐは１、２、３、又は４であり；
ｑは１、２、又は３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｓは０、１、２、３、又は４であり；
ｔは０、１、２、３、又は４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｖは０、１、２、３、又は４であり；
但し：
Ｘ１とＸ２がＮである場合；ｒは０であり；ｑは１であり；Ａ１とＡ２はフェニルであり；Ｙ１とＹ２はＯであり；ｍとｎは１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素であり；及びＣは
であり、Ｄは
ではないことを前提とし；及び
化合物は、４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンではない。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘ１とＸ２はＮである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ５であり、Ｘ２はＮである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ５である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｑは１であり、ｒは０である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１はアリールである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１は以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１は以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１はヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ２はアリールである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ２は以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ２は以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ２はヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ２はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃは随意に置換した５員環又は６員環ヘテロアリールである。式（Ｉ）の上記又は下記に記載される他の実施形態において、Ｃは随意に置換した５員環又は６員環ヘテロシクリルである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃは以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃは以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃは以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｅはアルキルである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｅはシクロアルキルである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｅはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｅはヘテロシクリルである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｅはアリールである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｅは以下であり
ｕは０、１、２、３、４、又は５である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｅはヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｅは以下から選択され；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は独立してＮとＣＲ９から選択され；
Ｚ１はＮＲ１２、Ｓ、又はＯであり；
Ｚ２はＮ又はＣＲ９であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、−ＳＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０ＳＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（シクロアルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（アリール）、−ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０（シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１０（アリール）、−ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈとアルキルから選択され；又は、共に得られるＲ１０とＲ１１は、それらが付けられる窒素で複素環を形成し；及び
Ｒ１２はＨ、アルキル、又はハロアルキルである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｄはアリールである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｄはヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｄは以下から選択され；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、及びＷ５は独立してＮとＣＲ９から選択され；
Ｗ６はＮ又はＣであり；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、−ＳＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０ＳＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（シクロアルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（アリール）、−ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０（シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１０（アリール）、−ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｄは以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｄは以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｄは以下である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１とＹ２はＯである。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｍは１である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｐは１、２、又は３である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｐは１である。
式（ＩＩ）の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は水素である。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書で識別された１以上の化合物を被験体に投与する工程を含む。疾患又は疾病は繊維症であり得る。繊維症は肝臓繊維症であり得る。肝臓繊維症は特発性肺線維症であり得る。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書で識別された１以上の化合物を被験体に投与する工程を含む。疾患又は疾病は繊維症であり得る。繊維症は慢性自己免疫疾患であり得る。慢性自己免疫疾患は、関節リウマチ、強皮症、クローン病、又は全身性エリテマトーデスであり得る。
＜化合物の調製＞
本明細書には、繊維症、繊維症により特徴付けられる障害、又は、繊維症により特徴付けられる疾患を処置する化合物、及びその調製のプロセスが記載される。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も、提供される。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、当業者に既知の標準合成反応を使用して、又は、当該技術分野で既知の方法を使用して、合成されてもよい。反応は、本明細書に記載される化合物を提供するために一連で（ｌｉｎｅａｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）利用され得、又は、当該技術分野で既知の方法により後に連結されるフラグメントを合成するために使用されてもよい。
本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は、合成されるか、又は、限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ （カリフォルニア州トーランス）、又はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （ミズーリ州セントルイス）などの市販のソースから得られ得る。本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、当業者に既知の技術及び材料を使用して号勢され得、これらは、例えば、Ｍａｒｃｈ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９２）； Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００， ２００１）； Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９９）； Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）；及びＬａｒｏｃｋｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）に記載される。これら全ては、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成のための他の方法は、国際特許公開ＷＯ０１／０１９８２９０１、Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０ （２０００） ２１６７−２１７０； Ｂｕｒｃｈａｔ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２ （２００２） １６８７−１６９０に見出され得る。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、この分野において既知の反応に由来し得、反応は、本明細書に提供されるような式に見出される様々な部分の導入のために、当業者により認識されるように、適切な試薬と条件の使用により修飾され得る。
反応の生成物は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して、分離且つ精製されてもよい。そのような材料は、物理定数及びスペクトルのデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられてもよい。
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製されてもよい。
＜本明細書に開示される化合物の更なる形態＞
＜異性体＞
更に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１以上の二重結合を持つ。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）の異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を持ち、各中心は、Ｒ配置又Ｓ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書に提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から結果として得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
＜標識化合物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その同位体的に標識化した形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識化した化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体的に標識化した化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、それは、１以上の原子が通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を備える原子により置き換えられるという事実が無ければ、本明細書に列挙されるものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッソ、及び塩化物の同位体であり、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどである。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物、及びその代謝産物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体的に標識化した化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、即ち３Ｈ、及び、炭素１４、即ち１４Ｃの同位体は、調製と検出性の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝の安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加又は必要な投与量の減少をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識化した化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、任意の適切な方法により調製される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発行標識の使用を含むがこれらに限定されない、他の手段により標識化される。
＜薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性の基を持ち、それ故、多くの無機塩基又は有機塩基の何れか、及び無機酸及び有機酸と反応して、薬学的に許容可能な塩を形成する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は、適切な酸又は塩基でその遊離形態で精製された化合物を別々に反応させて、このように形成された塩を分離することにより、インサイツで調製される。
薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物を、ミネラル、有機酸、又は無機塩基と反応させることにより調製される塩を含み、そのような塩は、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、２水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロ燐酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、１水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタル酸塩、酢酸フェニル、フェニル酪酸、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート・ウンデカノアート（ｔｏｓｙｌａｔｅ ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、及びキシレンスルホン酸塩を含む。
更に、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸と反応させることにより薬学的に許容可能な塩として調製され得、無機酸又は有機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などの無機酸；及び、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリ・ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などの有機酸を含む。幾つかの実施形態において、蓚酸などの他の酸は、それ自体薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に利用される。
幾つかの実施形態において、遊離酸基を含む本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基（水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩など）、アンモニア、又は、薬学的に許容可能な有機の第１級、第２級、第３級、或いは第４級アミンと反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類の塩、並びに、アルミニウム塩などを含む。塩基の実例となる例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリン水酸化物、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含む。
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。本明細書に記載されている化合物はまた、それらが包含する基を包含している任意の塩基性の窒素の４級化を含むことが理解されねばならない。幾つかの実施形態において、水溶性又は油溶性、或いは分散可能な生成物が、そのような４級化により得られる。
＜溶媒和物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は更に、医薬組成物としてそのような溶媒和物の投与に疾患を処置する方法を提供する。
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、幾つかの実施形態において、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に、都合よく調製又は形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノールなどを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶により都合よく調製され得る。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
＜多形体＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形体として存在する。本発明は、そのような多形体の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は更に、医薬組成物としてそのような多形体の投与に疾患を処置する方法を提供する。
故に、本明細書に記載される化合物は、多形体として知られるそれらの結晶形を全て含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の配置を充填する異なる結晶を含む。特定の例において、多形体は、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。特定の例において、再結晶溶媒、晶析速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こしうる。
プロドラッグ
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としてそのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、該薬物前駆体は、個人に投与して引き続き吸収された後、代謝経路による変換などの幾つかのプロセスを介して、活性な、またはより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解性または幾つかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は修飾されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与されるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物利用可能であるが、親薬物はそうではない。特定の例では、プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解性を有する。プロドラッグの限定しない例は、水溶性が移動性に対して有害である細胞膜にわたる伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、一旦水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される、本明細書に記載されるような化合物となる。プロドラッグの更なる例は、酸基に結合された短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)であるかもしれず、該ペプチドは、代謝されて、活性部分を明らかにする（例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， "Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ" ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， １１３ １９１を参照し、これは、引用によって本明細書に組み込まれる)。
幾つかの実施形態では、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物送達を増強するための修飾因子としての使用のために、可逆的な薬物誘導体として設計されている。今までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするため、治療用化合物の有効な水溶性を高めるためのものであった。
さらに、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法によって調製され得る（さもなければ当該技術分野に公知の方法（さらなる詳細は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９４， ４， １９８５を参照））。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化した化合物を、限定されないが、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、炭酸パラニトロフェニルなどの、適切なカルバミル化剤と反応させることによって調製され得る。プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に明記されるような誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の中には、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであるものもある。
幾つかの実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離したアミノ基、水酸基またはカルボン酸基へのアミドまたはエステル結合を介して共有結合される、化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然発生するアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマアミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。他の実施形態では、プロドラッグは、核酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合される、化合物を含む。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグはまた、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルを含む。遊離したアミノ基、アミド基、水酸基またはカルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。特定の例では、これらのプロドラッグ部分のすべては、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能性を含む基を組み込む。
ヒドロキシのプロドラッグは、限定されないが、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６， １９， １１５に概説されるような、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステルおよびジスルフィド含有エステルなどの、エステル；エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノ酢酸およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、を含む。
アミン由来のプロドラッグは、スルホンアミドおよびホスホンアミドと同様に、限定されないが、以下の基および基の組み合わせを含む：
幾つかの実施形態では、任意の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それ故、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小限に抑え、または排除することができる。
代謝物質
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、様々な代謝反応敏感である。したがって、幾つかの実施形態では、構造への適切な置換基の取り込みは、代謝経路を縮小し、最小限に抑え、または排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、またはアルキル基である。
追加の又はさらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効力を生成するためにその後使用される代謝物質を生成する必要がある生体への投与で代謝される。
医薬組成物／製剤
別の態様では、本明細書には、本明細書に記載されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−オキシ、立体異性体、または異性体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理することを促進する、１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見られ得、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が、併用療法におけるように他の活性部分と混合される、医薬組成物として投与される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、他の医療薬剤または医療薬、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又はバッファーを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、他の治療上価値のある物質を含む。
本明細書で使用されるような医薬組成物は、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、展着剤、抗発泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な非活性成分）との、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置の方法または使用を行う際に、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置されるべき疾患、障害、または疾病を有する哺乳動物に医薬組成物で投与される。幾つかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、および相対的な健康状態、使用される化合物の効力および他の成分に依存して変化し得る。化合物は、単一で、または混合物の成分としての１つ以上の治療剤と組み合わせて使用され得る。
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含む、適切な投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、エアロゾル、固形経口剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤の混合剤を含む。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣製造、粉砕、乳化、封入、捕捉、または圧縮のプロセスなどによって、従来の方法で生成される。
医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基の形態で、または薬学的に許容可能な塩形態で、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。さらに、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物だけでなく、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶相の使用も含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態、または水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在する。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考えられる。
経口使用のための医薬調製物は、１つ以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される化合物の１つ以上と混合し、随意に結果として生じる混合物を粉砕することによって、および必要に応じて、錠剤または糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む砂糖などの、充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの、セルロース調製物；あるいはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のもの、を含む。必要に応じて、崩壊剤は、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などとして加えられる。幾つかの実施形態では、染料または色素は、識別のために又は活性化合物の投薬の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティング剤（ｃｏａｔｉｎｇｓ）に加えられる。
経口投与される医薬調製物は、ゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル剤およびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤の他に、ゼラチン製の押し出しカプセル剤を含む。押し出しカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤と組み合わせた活性成分を含有している。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁される。幾つかの実施形態では、安定剤が加えられる。
特定の実施形態では、医薬化合物のための送達系は、例えば、リポソームおよびエマルジョンなどが利用され得る。特定の実施形態では、本明細書で提供されている組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
併用処置
式（Ｉ）または式（ＩＩ）による化合物は、１つ以上の追加の抗線維化剤と組み合わせて使用されてもよい。抗線維化剤は、リゾホスファチジン酸１（ＬＰＡ１）アンタゴニストであり得る。抗線維化剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ（ｃａｒｌｕｍａｂ）、ＦＧ−３０１９、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、タンジセルチブ（ｔａｎｚｉｓｅｒｔｉｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、ｈｕ３Ｇ９、ｈｕＴＢＴｌ３＿２＿１、２１２６４５８、ＡＭ−１５２、ＩＦＮ−ガンマ−１ｂ、ＩＷ−００１、ＰＲＭ−１５１、ＰＸＳ−２５、ペントキシフィリン／Ｎ−アセチル−システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、硫酸サルブタモール、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ、ペントキシフィリン、酒石酸水素メルカプタミン、オベチコール酸、アラムコール（ａｒａｍｃｈｏｌ）、ＧＦＴ−５０５、イコサペンタエチルエステル、塩酸メトホルミン、メトレレプチン（ｍｅｔｒｅｌｅｐｔｉｎ）、ムロモナブ−ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＭＫ−４０７４、ＰＸ−１０２、およびＲＯ−５０９３１５１から選択される。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）による化合物は、１つ以上の追加のアゾール抗真菌剤と組み合わせて使用されてもよい。アゾール抗真菌剤は、イミダゾール抗真菌剤、トリアゾール抗真菌剤、またはチアゾール抗真菌剤から選択され得る。そのような抗真菌剤の例は、限定されないが、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、クロミダゾール（ｃｌｏｍｉｄａｚｏｌｅ）、クロコナゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールのような、イミダゾール誘導体；フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ヘキサコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎｚａｏｌｅ）、テルコナゾール、アルバコナゾールのような、トリアゾール誘導体；およびアバフンジン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）のような、チアゾール誘導体、を含む。
医薬組成物の投与
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、経眼、経肺、経粘膜、経皮、膣内、経耳、経鼻、および局所の投与を含む。さらに、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその組成物は、任意の適切な方法で投与される。投与の方法は、例えば、局所または全身の処置が所望されるか、および処置されるべき領域に基づいて、選択され得る。例えば、組成物は、経口で、非経口的で（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内の注射）、吸入によって、体外で、局所に（経皮的に、眼に、直腸に、鼻腔内に）などで投与され得る。
組成物の非経口投与は、使用される場合、一般的に、注入を特徴とする。注射剤は、液体溶液または懸濁液、注入前に液体中の懸濁液の溶液に適した固形形態、またはエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製され得る。非経口投与のためのもっと最近に改訂された手法は、一定の投与が維持されるような、遅延放出または持続性放出のシステムの使用を伴う。
方法
一態様では、本明細書には、線維症、線維症によって特徴付けられた障害、または線維症によって特徴付けられた疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の以下の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、または異性体を含む、組成物を投与する工程を含み：
式中:
Ａ１およびＡ２は、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され；
Ｂは、
であり；
Ｃは、随意に置換した５または６員環のヘテロシクリルまたは随意に置換した５または６員環のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１乃至４の窒素原子を含有し；
Ｄは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｅは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され；
Ｘ１およびＸ２は、ＮおよびＣＲ５から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ６はそれぞれ、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、またはアリールであり；
Ｒ８はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、−アルキレン（シクロアルキル）−アルキレン（ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択され；または２つの隣接したＲ８は、ヘテロシクリル環を形成し;
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；または、一緒に得たＲ１３およびＲ１４は、それらが付けられている原子とともに複素環を形成し；
Ｙ１およびＹ２は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＮＲ１３から独立して選択され；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、１または２であり；
ｐは、１、２、３、または４であり；
ｑは、１、２、または３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
ｓは、０、１、２、３、または４であり；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、または５であり；および
ｖは、０、１、２、３、または４である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、Ｎである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ５であり、Ｘ２はＮである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ５である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、ｑは１であり、ｒは０である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ａ１はアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ａ１は以下である：
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ａ１は以下である：
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ａ１はヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ａ２はアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ａ２は以下である：
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ａ２は以下である：
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ａ２はヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ａ２は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、またはトリアジンである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｃは、随意に置換した５または６員環のヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｃは、随意に置換した５または６員環のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｃは以下であり：
および
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン（シクロアルキル）、または−アルキレン（ヘテロシクリル）である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｃは以下であり：
および
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン（シクロアルキル）、または−アルキレン（ヘテロシクリル）である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｃは以下であり：
および
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン（ＮＲ１３Ｒ１４）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン（シクロアルキル）、または−アルキレン（ヘテロシクリル）である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｅはアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｅはシクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｅは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｅはヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｅはアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｅは以下であり：
およびｕは、０、１、２、３、４、または５である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｅはヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｅは以下から選択され：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、およびＷ７は、ＮおよびＣＲ９から独立して選択され；
Ｚ１は、ＮＲ１２、Ｓ、またはＯであり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、−ＳＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０ＳＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（シクロアルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（アリール）、−ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０（シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１０（アリール）、−ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、Ｈおよびアルキルから独立して選択され；
または一緒に得たＲ１０およびＲ１１は、それらが付けられている窒素とともに複素環を形成し；および
Ｒ１２は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｄはアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｅはヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｄは以下から選択され：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、ＮおよびＣＲ９から独立して選択され：
Ｗ６は、ＮまたはＣであり；
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、−ＳＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＲ１０ＳＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（シクロアルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２（アリール）、−ＮＲ１０ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０（シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１０（アリール）、−ＳＯ２ＮＲ１０（ヘテロアリール）、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｄは以下である：
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｄはで以下である：
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｄはで以下である：
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は、Ｏである。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、ｍは１である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、ｐは、１、２、または３である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、ｐは１である。
式（Ｉ）の化合物の上または下に記載される幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素である。
本明細書にはまた、式（ＩＩ）の、または上におよび下に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、または異性体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物を使用して線維症を処置するための方法が提供され、ここで線維症は、肝臓線維症、特発性肺線維症、腎線維症、または心臓線維症である。
さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物を使用して肝臓線維症を処置するための方法が提供され、ここで肝臓線維症は、後期のアルコール性か非アルコール性の肝硬変に関係している。
さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物を使用して線維症を処置するための方法が提供され、ここで線維症は、特発性肺線維症である。
さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物を使用して疾患を処置するための方法が提供され、ここで線維症によって特徴付けられた疾患または障害は、慢性の自己免疫疾患である。
さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物を使用して慢性の自己免疫疾患を処置するための方法が提供され、ここで慢性の自己免疫疾患は、関節リウマチ、硬皮症、クローン病または全身性エリテマトーレスである。
さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物を使用して慢性の自己免疫疾患を処置するための方法が提供され、ここで慢性の自己免疫疾患は、硬皮症である。
さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物を使用して線維症を処置するための方法が提供され、ここで線維症は、異常な創傷治癒から結果として生じるケロイド形成である。
さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物を使用して線維症を処置するための方法が提供され、ここで線維症は、臓器移植後に生じる。
本明細書にはまた、線維症、線維症によって特徴付けられた障害、または線維症によって特徴付けられた疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物を含む組成物を、１つ以上の医療薬と組み合わせて投与する工程を含む。上に記載される特定の実施形態では、１つ以上の医療薬は、抗線維化剤である。上に記載される特定の実施形態では、１つ以上の医療薬は、抗真菌剤である。
さらに本明細書には、線維症の阻害剤を特定するための画像ベースのシステムが開示される。幾つかの実施形態では、システムは、（ａ）１つ以上の線維芽細胞；および（ｂ）１つ以上の線維芽細胞の1つ以上の画像を生成するための細胞撮像装置、を含む。幾つかの実施形態では、細胞撮像装置は、蛍光顕微鏡を含む。幾つかの実施形態では、細胞撮像装置は、ＣＣＤカメラテクノロジーを含む。幾つかの実施形態では、細胞撮像装置は、自動化される。幾つかの実施形態では、細胞撮像装置は、手動で操作される。幾つかの実施形態では、細胞撮像装置は、熱電気冷却される。
幾つかの実施形態では、システムは、光源をさらに含む。幾つかの実施形態では、光源は、ＬＥＤである。
幾つかの実施形態では、システムは、スキャナーをさらに含む。
幾つかの実施形態では、システムは、コンピューターをさらに含む。
幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の画像を保存する及び／又は受信するための、１つ以上の記憶場所をさらに含む。幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の画像を生成するべく１つ以上の指示を保存する及び／又は受信するための、１つ以上の記憶場所をさらに含む。
幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の線維芽細胞の１つ以上の画像を分析するための、１つ以上のプロセッサーをさらに含む。幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の線維芽細胞の１つ以上の画像を処理するための、１つ以上のプロセッサーをさらに含む。幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の線維芽細胞の１つ以上の画像を送信するための、１つ以上のプロセッサーをさらに含む。
幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の画像を取得、生成、分析、スキャン、保存、及び／又は送信するための、１つ以上のソフトウェアプログラムをさらに含む。
幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の細胞を含む１つ以上のサンプル上で１つ以上のバーコードを読む取るための、１つ以上のバーコードリーダーをさらに含む。
幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の細胞を含む１つ以上のサンプルを扱うための、１つ以上のロボットをさらに含む。幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の薬剤で１つ以上の細胞を含む1つ以上のサンプルを処置するための、１つ以上のロボットをさらに含む。
幾つかの実施形態では、１つ以上の薬剤は、ＴＧＦ−ベータを含む。幾つかの実施形態では、１つ以上の薬剤は、１つ以上の試験薬を含む。
幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上の試験薬を線維症の阻害剤として特定するための、１つ以上のプロセッサーをさらに含む。幾つかの実施形態では、システムは、線維症の阻害剤をランク付けするための、１つ以上のプロセッサーをさらに含む。
幾つかの実施形態では、システムは、１つ以上のアルゴリズムをさらに含む。幾つかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の線維芽細胞の形態を分析する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の薬剤と接触させられた１つ以上の線維芽細胞の形態を分析する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の線維芽細胞の強度を分析する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の線維芽細胞の蛍光強度を分析する。
幾つかの実施形態では、細胞撮像装置は、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＮＸＴ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ （ＨＣＳ）プラットフォームを含む。
幾つかの実施形態では、１つ以上の線維芽細胞は、肝星細胞（ＨＳＴ）である。
本明細書にはさらに、線維症の阻害剤を特定する方法が開示される。幾つかの実施形態では、該方法は、（ａ）１つ以上の線維芽細胞を含む第１サンプルを細胞増殖剤と接触させる工程；（ｂ）１つ以上の線維芽細胞を含む第２サンプルを、細胞増殖剤および第１試験薬と接触させる工程；（ｃ）第１サンプルの１つ以上の線維芽細胞の１つ以上の画像および第２サンプルの１つ以上の線維芽細胞の１つ以上の画像を生成する工程；および（ｄ）第１試験薬が第１サンプルの１つ以上の画像および第２サンプルの１つ以上の画像の分析に基づいた線維症の阻害剤であるかどうかを判定する工程、を含む。
幾つかの実施形態では、細胞増殖剤は、増殖因子である。幾つかの実施形態では、細胞増殖剤は、交換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ｂ）である。幾つかの実施形態では、第１試験薬は、小分子である。幾つかの実施形態では、第１試験薬は、生体活性小分子である。
幾つかの実施形態では、第２サンプルは、細胞増殖剤および第１試験薬と同時に接触させられる。幾つかの実施形態では、第２サンプルは、細胞増殖剤および第１試験薬と連続して接触させられる。幾つかの実施形態では、第２サンプルは、第１試験薬との接触前に細胞増殖剤と接触させられる。幾つかの実施形態では、第２サンプルは、細胞増殖剤との接触前に第１試験薬と接触させられる。
幾つかの実施形態では、該方法は、１つ以上の線維芽細胞を含む１つ以上の追加サンプルをさらに含む。幾つかの実施形態では、第１サンプル、第２サンプル、及び／又は、１つ以上の追加サンプルは、同じソースからのものである。幾つかの実施形態では、第１サンプル、第２サンプル、及び／又は、１つ以上の追加サンプルは、２つ以上の異なるソースからのものである。
幾つかの実施形態では、該方法は、１つ以上の追加サンプルを、細胞増殖剤および１つ以上の追加試験薬と接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、第１サンプルの１つ以上の画像および第２サンプルの１つ以上の画像は、同時に取得される。幾つかの実施形態では、第１サンプルの１つ以上の画像および第２サンプルの１つ以上の画像は、連続して取得される。
幾つかの実施形態では、第１サンプルの１つ以上の線維芽細胞は、第１培養プレート上の１つ以上のウェルにおいて培養される。幾つかの実施形態では、第２サンプルの１つ以上の線維芽細胞は、第２培養プレート上の１つ以上のウェル上で培養される。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加サンプルの１つ以上の線維芽細胞は、１つ以上の追加培養プレート上の１つ以上のウェル上で培養される。
幾つかの実施形態では、第１培養プレートおよび第２培養プレートは、異なる。幾つかの実施形態では、第１培養プレート、第２培養プレートは、及び／又は１つ以上の追加培養プレートは、異なる。
幾つかの実施形態では、第１培養プレートおよび第２培養プレートは、同じである。幾つかの実施形態では、第１培養プレート、第２培養プレートは、及び／又は１つ以上の追加培養プレートは、同じである。
幾つかの実施形態では、該方法は、第１サンプルの１つ以上の線維芽細胞及び／又は第２サンプルの１つ以上の線維芽細胞を、第３薬剤と接触させる工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、該方法は、１つ以上の追加サンプルの１つ以上の線維芽細胞を第３薬剤と接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、第３薬剤は抗体である。幾つかの実施形態では、第３薬剤は、抗平滑筋アクチン（ＳＡ）抗体である。
幾つかの実施形態では、第１サンプルの１つ以上の画像及び／又は第２サンプルの１つ以上の画像は、第３薬剤と接触させられた１つ以上の線維芽細胞の画像に基づいている。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加サンプルの１つ以上の画像は、第３薬剤と接触させられた１つ以上の線維芽細胞の画像に基づいている。
幾つかの実施形態では、１つ以上の画像を生成することは、１つ以上の細胞撮像装置の使用を含む。幾つかの実施形態では、細胞撮像装置は、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＮＸＴ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ （ＨＣＳ）プラットフォームを含む。
幾つかの実施形態では、該方法は、１つ以上のアルゴリズムをさらに含む。幾つかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の線維芽細胞の形態を分析する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の薬剤と接触させられた１つ以上の線維芽細胞の形態を分析する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の線維芽細胞の強度を分析する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアルゴリズムは、１つ以上の線維芽細胞の蛍光強度を分析する。
幾つかの実施形態では、該方法は、１つ以上の線維芽細胞の分化転換を検出する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、１つ以上の線維芽細胞の分化転換は、１つ以上の筋線維芽細胞への分化転換を含む。
幾つかの実施形態では、第１試験薬が線維症の阻害剤として特定されるかどうかは、第１サンプル中の筋線維芽細胞の組成比（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の第２サンプル中の筋線維芽細胞の組成比との比較に基づいている。幾つかの実施形態では、第２サンプル中の筋線維芽細胞の組成比が第１サンプル中の筋線維芽細胞の組成比未満である場合、第１試験薬は、線維症の阻害剤として特定される。幾つかの実施形態では、第２サンプル中の筋線維芽細胞の組成比が、第１サンプル中の筋線維芽細胞の組成比より少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％未満である場合、第１試験薬は、線維症の阻害剤として特定される。幾つかの実施形態では、第２サンプル中の筋線維芽細胞の組成比が、第１サンプル中の筋線維芽細胞の組成比より少なくとも約１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５倍未満である場合、第１試験薬は、線維症の阻害剤として特定される。
幾つかの実施形態では、該方法は、１つ以上の追加試験薬が線維症の阻害剤であるかどうかを判定する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加試験薬が線維症の阻害剤として特定されるかどうかを判定する工程は、第１サンプル中の筋線維芽細胞の組成比の追加サンプル中の筋線維芽細胞の組成比との比較に基づいている。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加サンプル中の筋線維芽細胞の組成比が、第１サンプル中の筋線維芽細胞の組成比未満である場合、第１試験薬は、線維症の阻害剤として特定される。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加サンプル中の筋線維芽細胞の組成比が、第１サンプル中の筋線維芽細胞の組成比より少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％未満である場合、第１試験薬は、線維症の阻害剤として特定される。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加サンプル中の筋線維芽細胞の組成比が、第１サンプル中の筋線維芽細胞の組成比より少なくとも約１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５倍未満である場合、第１試験薬は、線維症の阻害剤として特定される。
略語のリスト
上で使用されるように、および本発明の記載の全体にわたって、以下の略語が、他に明記のない限り、以下の意味を有すると理解されるだろう：
ＡＣＮ アセトニ トリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ ）ホスホニウム
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ ベンジルカルバマート
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＣ １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰ試薬 デス−マーチン・ペルヨージナン試薬
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，２−ジメトキシ−エタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ ドＨＣｌ
ｅｑ 同等物（複数可）
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ リチウムアルミニウム酸無水物
Ｍｅ メチル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＯＭＣｌ メトキシメチルクロリド
ＭＯＭ メトキシメチル
ＭＳ 質量分光法
ＮＭＰ Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホ スホニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＳＰＨＯＳ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフ ェニル
ＴＢＤ １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−デカ−５−エン
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆位相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’− テトラメチルウロニウム
ＴＥＯＣ ２−トリメチルシリルエチルカルバマート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ トリフラート無水物
ＴＭＧ １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＸＰＨＯＳ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ プロピルビフェニル
本発明の化合物の調製のための一般例
本発明の化合物のための出発物質および中間体は、以下に記載される方法の適用または適応、その化学当量によって、または、例えば、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ８． Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｅ． Ｍ． Ｃａｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｉｅｍｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （２００１ ２００８）などの文献に記載されるように、調製され得る。試薬および反応の選択肢の詳細もまた、Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ（ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ）または Ｒｅａｘｙｓ（ｗｗｗ．ｒｅａｘｙｓ．ｃｏｍ）などの商業上のコンピューター検索エンジンを使用して、構造および反応の検索によって入手可能である。
パートＡ：
以下の反応スキームＡ、Ｂ、およびＣは、化合物４６（スキームＤ）の最終的な形成に伴う出発物質の合成を詳述する。
コンデンサーおよびＤｅａｎ−ｓｔａｒｋを備えた２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに、中間体Ａ（２５．０ｇ）、アセトン（７５．０ｍｌ）、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（０．７５ｇ）および石油エーテル（７５．０ｍｌ）を加えた。混合物を、１２時間還流温度で撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした（ヘキサン：酢酸エチル（５：５））。反応混合物を、室温に冷却し、０．７５ｇの酢酸ナトリウムを加えた。混合物を、３０分間室温で攪拌した。有機質層を、デカントし（ｄｅｃａｎｔｅｄ）、減圧下で濃縮して、粗製の液体、中間体Ｂ（２７．０ｇ、７５．２％）を得た。
塩化カルシウムの保護チューブ（ｇｕａｒｄ ｔｕｂｅ）を備えた５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、クロロホルム（１８５ｍｌ）中の中間体Ｂ（２５．０ｇ）を加えた。ＴＥＡ（７９．０ｍｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。中間体Ｃ（４７．０ｇ）を、混合物にロットごと（ｌｏｔ ｗｉｓｅ）に充填し、５時間室温で撹拌させた。ＴＬＣによって反応をモニタリングした（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））。反応混合物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、水層をＣＨＣｌ３（５０ｍｌｘ ２）で逆抽出した。有機質層を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製油を得た。油を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン中に６％の酢酸エチル）。最終生成物の中間体Ｄ（２１．０ｇ、３８．６％）。
電磁撹拌機を備えた２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体Ｄ（２１．０ｇ）を加えた。溶液を、０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（２５．０ｍｌ）と混合し、６時間室温で撹拌した。ＴＬＣによって反応をモニタリングした（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））。反応混合物は水（１００ｍｌ）で希釈し、飽和した重炭酸ナトリウム溶液で中和した。生成物を、ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ＊２）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して、濃い油、中間体Ｅ（１６．０ｇ、８８．８％）を得た。中間体Ｅを、さらなる精製なしで合成の次の段階で使用した。
塩化カルシウムのチューブを備えた１００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＡ（２５．０ｍｌ）中の中間体７（５．０ｇ）を加えた。それに、クロロギ酸フェニル（２．８ｍｌ）を滴下で加え、反応混合物を、３０分間室温で撹拌した。ＴＬＣによって反応をモニタリングした（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））。反応混合物を氷水へと注いだ。結果として生じる沈澱物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な生成物、中間体８（４．４ｇ、６１．１％）を得た。
塩化カルシウムのチューブを備えた１００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２０．０ｍｌ）中の充填した中間体８（４．４ｇ）を加えた。ヒドラジン水和物（１．３７ｍｌ）を滴下で加え、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。ＴＬＣによって反応をモニタリングした（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））。混合物を氷水へと注いだ。沈澱物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な生成物、中間体９（２．８０ｇ、５３．８％）を得た。
コンデンサーを備えた１００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、ｎ−ＢｕＯＨ（２５．０ｍｌ）中の中間体９（２．８０ｇ）を加えた。ホルムイミジン酢酸塩（４．４７ｇ）を加え、反応混合物を４時間９０℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって反応をモニタリングした。混合物を、室温に冷却し、沈澱物を、ろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、純粋な生成物、中間体１０（２．５ｇ、８６．８％）を得た。
コンデンサーを備えた１００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３０．０ｍｌ）中の中間体１０（２．５０ｇ）を加えた。ＮａＯＨ（１．５０ｇ）およびｓｅｃ−ブロモブタン（５．１１ｇ）を加え、反応混合物を８時間９０℃で撹拌したＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって反応をモニタリングした。反応混合物を氷水へと注いだ。沈澱物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な生成物、中間体１１（１．４５ｇ、４９．８％）を得た。
１００ｍｌの水添器（Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ ｖｅｓｓｅｌ）に、ＭｅＯＨ（２５．０ｍｌ）中の中間体１１（１．４５ｇ）を加えた。１０％のＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加え、反応混合物を、一晩１０ｋｇのＨ２圧力下において室温で水素化させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって反応をモニタリングした。反応の完了後、触媒をろ過によって除去し、溶媒を蒸発させて、濃い油を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＭＤＣ中の５％のＭｅＯＨ）。最終生成物の中間体１２（０．７５ｇ、６７．５％）。
トルエン（３０．０ｍｌ）中の中間体１３（２．０ｇ）の撹拌溶液に、室温で１Ｈ−１，２，３トリアゾール（１．９６ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（３．０１ｇ）を充填した。反応混合物を、３時間３５℃で攪拌した。反応の完了を、ＴＬＣを介してモニタリングした（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））。反応の完了後、混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得た有機質層を、水（５０ｍｌｘ ２）で洗浄した。有機質層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。（ヘキサン中に２０％の酢酸エチル）。
中間体１４（０．７０ｇ、１９．２％）。
トルエン（１５．０ｍｌ）中の中間体１４（１．３０ｇ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において室温で中間体Ｅ（１．５０ｇ）を充填した。結果として生じる混合物を、０℃に冷却し、それに滴下でトリフリン酸（１．８０ｍｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、６０時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣを介してモニタリングした（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））。反応の完了後、結果として生じる混合物を、水（２５ｍｌ）へと注ぎ、飽和した重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水層を、酢酸エチル（２５ｍｌｘ ２）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して、濃い油を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン中に１０％の酢酸エチル）。中間体１５（０．３２ｇ、２４．６％）。
アセトン（７．０ｍｌ）中の中間体４６Ａ（０．５０ｇ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において室温でＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ）を充填した。ヨウ化メチル（０．２０ｍｌ）を滴下で加え、混合物を、室温に暖め、２４時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣを介してモニタリングした（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））。反応の完了後、混合物を水（２５ｍｌ）へと注いだ。水層を、酢酸エチル（２５ｍｌｘ ２）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の塊（ｍａｓｓ）、中間体４６Ｂ（０．５３ｇ、１００％）得た。
トルエン（３．０ｍｌ）中の中間体４６Ｂ（０．１２５ｇ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において室温で中間体１２（０．１８８ｇ）、ナトリウム・ｔｅｒｔ・ブトキシド（０．０８９ｇ）、Ｒｕ（Ｐｈｏｓ）（０．０２８ｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５５ｇ）を充填した。結果として生じる混合物を、１０分間アルゴンのバルーン（ａｒｇｏｎ ｂａｌｌｏｏｎ）でパージし、１５時間１２０℃で撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣを介してモニタリングした（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））。反応の完了後、混合物を水（１０ｍｌ）へと注いだ。水層を、酢酸エチル（１０ｍｌｘ ２）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン中に２５％の酢酸エチル）。中間体４６Ｃ（０．０８ｇ、３０．７％）。
５ｍｌのチューブに、４８％の水性のＨＢｒ（０．８０ｍｌ）中の中間体４６Ｃ（０．０８０ｇ）を充填した。結果として生じる混合物を、一晩還流温度で撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣを介してモニタリングした（酢酸エチル）。反応混合物を、水（５．０ｍｌ）で希釈し、飽和した重炭酸ナトリウム溶液で中和した。結果として生じる沈殿物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な中間体４６Ｄ（０．０５０ｇ、６４．９０％）を得た。
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の中間体４６Ｄ（０．０５０ｇ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気において室温で中間体１５（０．０５０ｇ）およびＮａＯＨ（０．０２０ｇ）を充填した。結果として生じる混合物を、一晩５０℃で撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣを介してモニタリングした（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））。反応の完了後、結果として生じる混合物を水（１０ｍｌ）へと注ぎ、水層を酢酸エチル（１０ｍｌｘ ２）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中で溶出された：逆相の分取精製によって０．１％のＮＨ３を含有している水）によって精製した。生成物の画分を、凍結乾燥して、純粋な生成物４６（０．０１２ｇ、１１．３２％）を得た。
付加的な合成情報：
化合物４７−５４は、それらの対応するブロモフェノール（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌｓ）（中間体４６Ａ）を有する同一の反応模式図を使用して準備された。
パートＢ：
以下の反応ＥおよびＦは、化合物４２（模式図Ｇ）の最終的な形成において出発物質の合成を詳しく述べる。模式図Ａ（パートＡ）において生成される同じラセミ化合物のジオールが、以下の合成においても使用された。
塩化カルシウム管を備えた１００ｍｌの三つ首丸底フラスコ（ｔｈｒｅｅ ｎｅｃｋ ｒｏｕｎｄ ｂｏｔｔｏｍ ｆｌａｓｋ）に、中間体１（５．１３ｇ）、ピリジン（１２．０ ｍＬ）、およびＭＤＣ（５０．０ｍｌ）を充填した。反応混合物は０ｏＣに冷えた。また、それに、フェニル基を含むｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ（５．０ｍｌ）は加えられた。反応物を一晩４℃で攪拌した。反応の完了はＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（５：５））によって確認された。混合物に、水（１００ｍｌ）を加え、３０分間ＲＴで溶液を撹拌した。沈降物をろ過し、ジクロロメタン（１０ｍｌｘ２）で洗浄し、純生成物、中間体−３（５．５ｇ、７５．１％）を得るために真空下で乾燥させた。
コンデンサを装備した２５０ｍｌの三つ首丸底フラスコおよびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに、ＴＨＦ（１５０ｍｇ）中の中間の４ａ（２０．０ｇ）、２−ブタノン（２９．８ｍｌ）および無水硫酸ナトリウムを充填した。混合物を２時間、還流で撹拌した。反応の完了をＴＬＣ（酢酸エチル）で確認した。反応物をＲＴまで冷やし、溶剤を減圧下で蒸発させて、白色の固形の中間の４ｂ（３２．０ｇ、８４．２％）を得た。
マグネチックスターラーを備えた５００ｍｌの三つ首丸底フラスコに、メタノール（３５０ミリリットル）中の中間体４Ｂ（３２．０ｇ）を充填した。結果として生じた混合物を０℃まで冷却し、続いてＮａＢＨ４（９．０１ｇ）を加えた。反応物を５時間室温で攪拌した。反応の完了はＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（５：５））によって確認された。完了後、溶媒を蒸留により除去し、残留物を水（１００ｍＬ）中に溶かした。生成物をＣＨＣｌ３（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧化で濃縮して、濃い油（ｔｈｉｃｋ ｏｉｌ）を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製した。中間体−４（２２．０ｇ、６７．６％）。
塩化カルシウム管を備えた１００ｍｌの三つ首丸底フラスコ（ｔｈｒｅｅ ｎｅｃｋ ｒｏｕｎｄ ｂｏｔｔｏｍ ｆｌａｓｋ）に、中間体１（５．１３ｇ）、ピリジン（１２．０ ｍＬ）、およびＭＤＣ（５０．０ｍｌ）を充填した。結果として生じる反応物を１５分間１００℃で攪拌した。反応の完了をＴＬＣ（酢酸エチル）によって確認した。混合物を減圧化で濃縮し、メタノールを加えた。溶液を２時間４℃で攪拌した。結果として生じる沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて純粋な中間体−５（４．３５ｇ、８５．９％）を得た。
冷却器を備えた１００ｍｌの三つ首丸底フラスコに、トルエン（４３．５ｍｌ）中の中間体−５（４．３５ｇ）を充填した。混合物を、還流温度で一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣ（酢酸エチル）で確認した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和している重炭酸ナトリウム溶液で中和した。結果として生じる沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて純粋な中間体−６（３．３０ｇ，７８．３％）を得た。中間のスペクトル・データ：
トルエン（１５．０ｍｌ）中の中間体Ｆ（２．０ｇ）の撹拌された溶液に、室温で１Ｈ−１，２，３トリアゾル（１．７８ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２．７４ｇ）を充填した。反応混合物を３時間１００℃で攪拌した。反応の完了はＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（５：５））によってモニターされた。完了の後に混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。水（２５ ｍｌ＊２）で溶液を洗浄した。有機質層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧化で濃縮して、濃いかたまり（ｃｒｕｄｅ ｍａｓｓ）を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製した。
トルエン（３．５ｍｌ）中の中間体Ｇ（０．２５ｇ）の撹拌された溶液に、アルゴン気体下で室温にて中間体Ｅ（０．３９ｇ）を充填した。混合物を０℃まで冷却し、それに、トリフリン酸（０．４８ｍｌ）を滴下で加えた。その後溶液を室温まで暖め、６０時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣ（ヘキサン： 酢酸エチル（５：５））によってモニターされた。完了の後、結果として生じた混合物を、水（１０ｍｌ）へ注ぎ、飽和させられる重炭酸ナトリウム溶液で中和した。酢酸エチル（１０ ｍｌ＊２）で水層を抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧化で濃縮して、濃い油を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６％酢酸エチル）により精製した。中間体−Ｉ（０．１２ｇ，２１．８％）．スキームＧ：化合物４２の合成：
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の中間体６（０．０６０ｇ）の撹拌された溶液に、アルゴン気体下で室温にて中間体Ｉ（０．０７０ｇ）およびＮａＯＨ（０．０２４ｇ）を充填した。結果として生じた反応混合物を、５０℃で夜通し撹拌した。反応の完了はＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（５：５））によってモニターされた。完了の後、反応物を水（１０ｍｌ）へ注いだ。水層は酢酸エチル（１０ｍｌ＊２）で抽出された。有機質層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧化で濃縮して、濃いかたまりを得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：水、逆相分取精製により、０．１％のＮＨ３を含む）で精製した。生成物のフラクションを、純粋な生成物４２（０．０１６ｇ、１６％）を得るために凍結乾燥した。：
付加的な合成情報
化合物３０−４５は、それらの対応する フェナシル臭化物／塩化物（中間体Ｆ）を有する同一の反応模式図を使用して準備された。
パートＣ：化合物７４の合成
化合物７４を、化合物４６を調製するために使用されたものと類似の手順を使用し、中間体１０Ｄで中間体−１５（模式図Ｄ）を置換して調製した。中間体−１５を調製するために使用されるものと類似した手順を使用して、中間体１０Ｈ（中間体１０Ｄの前駆体）を調製した。
ＡＣＮ（７．０ｍｌ）中の中間体１０Ｈ（０．１ｇ）の撹拌された溶液に、アルゴン気体下で室温にて、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．４７ｇ）、ｄｐｐｆ（０．０１７ｇ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２７ｇ）を充填した。結果として生じる混合物を１０分間アルゴンで浄化し、１５時間１２０℃で撹拌した。反応の完了はＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（５：５））によってモニターされた。反応の完了の後、反応混合物を水（１０ｍｌ）へ注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機質層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製された粗製のかたまりを得た。中間体−１０Ｄ（０．０１３ｇ，１３．４％）
パートＤ：化合物７５の合成
化合物４２を調製するために使用されたものと類似の手順を使用し、中間体１９Ｄで中間体−Ｉを置換して（模式図Ｇ）、化合物７５を調製した。ブロモメチル・ケトン１９が１Ｈ−１，２，３−トリアゾルとの反応に先立ち中間体Ａと反応するように、模式図ＡおよびＣの工程を逆にした模式図Ｉ（下記）に示すように、中間の１９Ｄを調整した。
トルエン（６．０ｍｌ）中の中間体−１９（化合物８８のためのブロモケトン前駆物質と類似した方法によって調製された０．７５ｇ）の撹拌された溶液に、中間体Ａ（１．５３ｇ）、ＰＴＳＡ（０．０７６ｇ）およびモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を室温にて加えた。反応混合物を２４時間、還流温度で撹拌した。反応の完了を、ヘキサン：酢酸エチル（５：５）を移動相として用いるＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、結果として生じる混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）へ注ぎ、飽和した重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機質層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させて、真空下で蒸発させ、中間体１９Ａおよび１９Ａ’の粗製混合物を得て、さらなる精製なしに次の工程で使用した。中間の１９Ａおよび中間の１９Ａの混合物の重量：１．０ｇ（粗製）．ＬＣＭＳ：３３．８４％；ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋２）
ＭＤＣ（１０．０ｍｌ）中の中間体１９Ａ＆−１９Ａ’（１．０ｇ）の撹拌された溶液に、アルゴン気体下で室温にてピリジンＥ（０．５８ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌できるようになる前に、結果として生じる混合物へ、塩化ベンゾイル（０．４３ｍｌ）を滴下で加えた。反応の完了を、ヘキサン：酢酸エチル（５：５）を移動相として用いるＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、結果として生じる混合物を水（１０ｍｌ）へ注いだ。水層をＭＤＣ（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機質層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させて、真空下で蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：水０．１％ギ酸を含む）でさらに精製された濃い油を得た。生成物のフラクションを凍結乾燥して、中間体１９Ｂを得た。中間体１９Ｂの重量：０．２０ｇ（収率：１４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ）：３．８９−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４−４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９−８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６９−８．７０ （ｄ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ：１００％純度；ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋２）．
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の中間体１９Ｂ（０．２０ｇ）の撹拌された溶液に、アルゴン気体下で室温にてトリアゾールカリウム塩（０．１４ｇ）を加えた。結果として生じる混合物を、２４時間１３０℃で加熱した。反応の完了を、ヘキサン：酢酸エチル（５：５）を移動相として用いるＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、結果として生じる混合物を室温まで冷却し、真空下でＤＭＦを除去した。３２％のＮａＯＨ水溶液（４．０ｍｌ）の添加の前に、残留物をＴＨＦ（４．０ｍｌ）中に溶かした。結果として生じる混合物を３時間、還流温度で撹拌した。加水分解の完了を、ＭＤＣ：ＭｅＯＨ（９：１）を移動相として用いるＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、結果として生じる混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）へ注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機質層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空下で蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によりさらに精製した濃い油を得て、中間体１９Ｃを得た。中間体１９Ｃの重量：０．０４５ｇ（収率：３２．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ）：２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３−３．３７ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４−３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２（ｓ， １Ｈ）， ４．９９−５．０３ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５−５．２９ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．５９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＵＶによる９９．２７％の純度；ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋１）．
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の中間体１９Ｃ（０．０４５ｇ）の撹拌された溶液に、アルゴン気体下で室温にてトリエチルアミン（０．０４ｍｌ）を充填した。結果として生じる混合物を０℃まで冷却し、それに、ｐ−ＴＳＣｌ（０．０４ｇ）を加えて、混合物を室温まで暖めて、室温で３時間で撹拌した。反応の完了を、ヘキサン：酢酸エチル（５：５）を移動相として用いるＴＬＣでモニターした。反応の完了の後、結果として生じる混合物を水（１０ｍｌ）へ注ぎ、飽和した重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空下で蒸発させて、濃い油としての中間体−１９Ｄを得た。中間体１９Ｄの重量：０．０７５ｇ（粗製）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ） ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２−４．４３ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１−５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．４４ （ｍ， ２Ｈ），７．４４−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９４−７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４−８．８５（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＵＶによる８８．７４％の純度；ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋１）．
出発物質として２−アセチルピリジンの代わりに２−アセチルチアゾールを使用した以外、化合物７５と類似の方法によって、化合物７８を調製した。臭素化は、化合物８８のブロモケトン前駆体の合成と類似の方法で行われ得る。
パートＥ：化合物８８の合成
化合物４２を調製するために使用されたものと類似の手順を使用し、シクロブチル（Ｎ２）トリアゾリルケトンで中間体−１４を置換して（模式図Ｃ）、化合物８８を、調製した。
ＭｅＯＨ中のシクロブチル−メチル ケトン（１ ｅｑｕｉｖ）の冷却された溶液に、ブロム（１ ｅｑｕｉｖ）を３０分間０℃Ｃで滴下で加えた。結果として生じる反応混合物を、２時間同じ温度にて撹拌し、続いてもう３０分間室温で撹拌した。その後、反応していないブロムを、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液で注意深くクエンチした。その後混合物をエーテルで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。混ぜ合わせた有機抽出物を無水のＭｇＳＯ４により乾燥させて、ろ過し、濃縮して、所望のブロモケトンを産出した。
ＡＣＮ中ののブロモケトン（１．０ ｅｑｕｉｖ）およびトリアゾール（１．２ ｅｑｕｉｖ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ ｅｑｕｉｖ）を加えた。その後、結果として得られる反応物を１時間還流まで攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラム・クロマトグラフィーにより精製して、時間の経過とともに徐々に固形化する浅黄色の油として、所望のシクロブチル−トリアゾリル・ケトンを産出した。
表１に現れる付加的な化合物を、前の手順と類似した手順を使用して調製した。
＜生物学的実施例＞
＜実施例１：生物学的アッセイ＞
筋線維芽細胞の分化転換に関連するα−ＳＭＡ染色および細胞形態変化に基づく、高コンテンツイメージングアッセイを、初代ヒト肺線維芽細胞および初代げっ歯類ＨＳＣを使用して確立した。ハイスループットな低分子スクリーニングに適用可能な小型化（３８４ウェルプレート）形式において堅牢なインビトロ分化転換を促進する、血清飢餓およびその後のＴＧＦ−β処置が関与する疾病が同定された。選択的ＡＬＫ−５ ＴＧＦ−βΙ受容体阻害剤（ＳＢ−４３１５４２）をポジティブコントロールとして使用した。４日の長いアッセイは１００，０００オーダーのウェル上で化合物をスクリーニングするのを受け入れ、容易にし、 線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を選択的に阻害する化合物の同定を容易にした。このアッセイを使用して、ヒット化合物（イトラコナゾール）を同定し、医薬品化学の努力によりつくられたイトラコナゾールアナログの集束パネルを評価した。
イトラコナゾールおよびそのアナログの活性は、生化学的方法（例えば、ウェスタンブロットおよびＲＴ−ＰＣＲ）を使用して、分化転換を筋線維芽細胞にする線維芽細胞に関連する複数の遺伝子の遺伝子発現の変化を分析することにより確認された。これら４日間のアッセイは、４点用量応答の様式で一度に６の化合物のセットを評価するために使用された。
＜α―ＳＭＡ アッセイ＞
静止ラット肝星細胞を、星状細胞培地（Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌ）中のポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた３８４ウェルプレートに播種した（ウェルあたり３５０細胞）。２４時間のインキュベーション後に、細胞を、肝星培地における１０ｎｇ／ ｍＬのＴＧＦ−βΙの存在下で、４８時間、イトラコナゾールの示された用量で処理した。固定し、抗平滑筋アクチン抗体を染色した後、細胞の形態は、セロミクス細胞洞察イメージングリーダーを用いて分析された。（代表的な画像についての図１）。細胞は、α−ＳＭＡ染色の平均細胞領域（図５ａ）、またはＳＭＡ染色（図５ｂ）の平均蛍光強度を分析された。このアッセイにおいて、イトラコナゾールは、平均細胞領域及びアルファ平滑筋アクチン染色の両方において、用量依存性の減少を再現可能に誘導し、これは筋線維芽細胞の分化転換及び活性化の阻害を示す。
＜ＴＧＦｐおよびイトラコナゾール（Ｉｔｒａ）に暴露された細胞における線維症関連タンパク質のウエスタンブロット解析＞
ヒト肺線維芽細胞を、アッセイ培地中で６ウェルディッシュ（２％ウシ胎児血清、ＤＭＥＭ）中でウェルあたり１０５細胞で播種した。２４時間インキュベーション後、培地をＴＧＦ−β１ （１０ｎｇ／ｍＬ）を含むアッセイ培地に換え、同時にイトラコナゾール（１０μＭ）、ＳＢ４３１５４２（１０μＭ）またはビヒクル対照で処理した（図６）。４８時間のインキュベーションの後、細胞は簡単なトリプシン処理および遠心分離に播種された。細胞はＣｅｌｌ Ｌｙｔｉｃ Ｍ （Ｓｉｇｍａ）中に溶解され、ライセート濃度は２６０ｎｍで吸収読み取りを介して標準化された。サンプルを２Ｘサンプル・バッファーおよび１０％のベータメルカプトエタノールにおいて沸騰させた。３マイクログラムの溶解物を各ゲル・レーンにロードし、次に、１０％の２−トリス・ゲル上のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、続いて準乾燥転送（ｓｅｍｉ ｄｒｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を介してＰＶＤＦ膜に転送した。Ｔｗｅｅｎ−２０（０．１％）を有するＴＲＩＳ緩衝食塩水中の５％ミルクにおいてブロッキングした後、メンブレンは一次抗体を充当するために曝露された。ブロットはＨＲＰ−が抱合された二時抗体でインキュベートされ、フィルムおよびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｄｕｒａ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ （Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して可視化された。このアッセイにおいて、イトラコナゾールは、誘導されたアルファ平滑筋アクチンのタンパクレベルにおいて、用量依存的な減少を再現可能に誘導し、これは筋線維芽細胞の分化転換及び活性化の阻害を示す。
＜イトラコナゾールで処理されたヒト肺繊維芽細胞の遺伝子発現解析＞
ヒト肺線維芽細胞を、アッセイ培地（ＤＭＥＭ中の２％ウシ胎児血清）中で６ウェルディッシュのウェルあたり１０５細胞で播種した。２４時間の後、培地を、ＴＧＦ−β１ （１０ｎｇ／ｍＬ） およびイトラコナゾール（５００ｎＭ）を含むアッセイ培地に換えた。３７℃での４８時間のインキュベーションの後、細胞は簡単なトリプシン処理および遠心分離により播種された。ＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて抽出し、ｃＤＮＡをスーパースクリプトＩＩＩ第一鎖合成キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて増幅した。その後、ｑＰＣＲ反応は、供給されたプレートと試薬を備える、繊維症に焦点を当てたＲＴ２ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ ＰＣＲ Ａｒｒａｙ キットを使用して行われた。データは、処理条件あたり、反応あたり、Ｎ＝１を使用して分析した。データは、ＴＧＦ−β１ （図７ａ）で処理されていない試料に関する倍調節（ ｆｏｌｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）として発現した。繊維症に焦点を当てたＲＴ２ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ ＰＣＲ Ａｒｒａｙからの生データは、図７ｂで示され。このアッセイにおいて、イトラコナゾールは、複数の繊維症関連遺伝子において、用量依存的な変化を再現可能に誘導し、これは筋線維芽細胞の分化転換及び活性化の阻害を示す。
イトラコナゾールおよびそのアナログの抗繊維症活性は、抗菌活性に関連したＰ４５０抑制に起因しなかった。イトラコナゾールはＶＥＧＦおよびＨｅｄｇｅｈｏｇ線維シグナル伝達経路を阻害した。
＜イトラコナゾールで処理したラット肝星細胞中のＨｅｄｇｅｈｏｇ関連遺伝子のｑＰＣＲ解析＞
ラット肝星細胞を、星細胞培地（Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌ）中のポリ−Ｄ−リジンでコーティングした６ウェルディッシュに、ウェル当たり１０５個の細胞で播種、完全なコンフルエンス（〜約２週間）まで増殖させた。その後、培地は、１ ｕｇ／ｍＬ ＳＨＨ−Ｎ （Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）．を有する、ＤＭＥＭおよび０．５％ウシ胎仔血清に替えられた。細胞は、２４時間ＳＨＨＮおよび化合物（シクロパミン５μＭ（陽性対照）（イトラコナゾール １μＭ））で処理した。細胞を簡単なトリプシン処理および遠心分離によって播種した。ＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して抽出され、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ第１鎖合成キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して増幅された。ｑＰＣＲはＳＹＢＲグリーンマスターミックス （Ｔａｋａｒａ）．を使用して行なわれた。ＰＴＣＨ１（タンパク質ｐａｔｃｈｅｄホモログ１） およびＧＬＩ１（ＧＬＩファミリージンクフィンガー１） のｍＲＮＡの相対レベル（図８Ａおよび８Ｂを参照、両方のｑＰＣＲ実験の生データをについては、図８ｃに示される） は、イトラコナゾールがラット肝星細胞におけるＨｅｄｇｅｈｏｇシグナルを阻害することを示している。
＜Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄのノックダウンの後のＣＯＬ１−ＧＦＰ ＨＳＣのウェスタンブロット解析＞
ＣＯＬ１−ＧＦＰのＭＳＣ（コラーゲン遺伝子座にノックインされたＧＦＰを有する不死化マウス肝星細胞株） を、アッセイ培地（１０％ウシ胎児血清、ＤＭＥＭ）中でウェル当たり７．５５細胞で播種しました。２４時間の後、細胞は、レンチウイルスの粒子で形質導入された。ウィルス粒子との２４時間のインキュベーションの後、細胞は新鮮なアッセイ培地に切り替えられ、４８時間インキュベートされた。細胞はＣｅｌｌ Ｌｙｔｉｃ Ｍ （Ｓｉｇｍａ）中に溶解され、ライセート濃度は２６０ｎｍで吸収読み取りを介して標準化された。サンプルを２Ｘサンプル・バッファーおよび１０％のベータメルカプトエタノールにおいて沸騰させた。等量の溶解物を各ゲル・レーンにロードし、次に、１０％の２−トリス・ゲル上のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、続いて準乾燥転送（ｓｅｍｉ ｄｒｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を介してＰＶＤＦ膜に転送した。Ｔｗｅｅｎ−２０（０．１％）を有するＴＲＩＳ緩衝食塩水中の５％ミルクにおいてブロッキングした後、メンブレンは一次抗体を充当するために曝露された。ブロットは、ＨＲＰ−が抱合された二時抗体でインキュベートされ、フィルムおよびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｄｕｒａ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ （Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して可視化された。図９を参照されたい。レンチウイルスで送達されるｓｈＲＮＡのための構成物は、ＭＩＳＳＩＯＮグリセリンストックとしてＳｉｇｍａから得られた。レンチウイルスは、２９３Ｔ細胞およびパッケージングベクターｐＭＤ２．ＧおよびｐＳＰＡＸ２を使用してパッケージされた。クローン７１、１２および９５は、ＳＭＯに対してｓｈＲＮＡに対応し、ｐＬＫＯは非ターゲットのｓｈＲＮＡをコード化するプラスミドＳＣＨ００２である。ラット肝星細胞中の、ｓｈＲＮＡを介したＳＭＯノックダンおよび結果としておこるＨｅｄｇｅｈｏｇシグナルの阻害は、イトラコナゾールの抗繊維症活性を部分的に再現する。
＜イトラコナゾール処理後のＶＥＧＦＲ２移動パターンのウエスタンブロット分析＞
静止ラット肝星細胞を、星状細胞培地（Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌ）中のポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた６ウェルプレート中にウェルあたり１０５細胞で播種した。２４時間のインキュベーションの後、細胞を様々な用量のイトラコナゾールで２４時間処理した。細胞を簡単なトリプシン処理および遠心分離によって播種した。細胞はＣｅｌｌ Ｌｙｔｉｃ Ｍ （Ｓｉｇｍａ）中に溶解され、ライセート濃度は２６０ｎｍで吸収読み取りを介して標準化された。サンプルを２Ｘサンプル・バッファーおよび１０％のベータメルカプトエタノールにおいて沸騰させた。等量の溶解物を各ゲル・レーンにロードし、次に、１０％の２−トリス・ゲル上のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、続いて準乾燥転送（ｓｅｍｉ ｄｒｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を介してＰＶＤＦ膜に転送した。Ｔｗｅｅｎ−２０（０．１％）を有するＴＲＩＳ緩衝食塩水中の５％ミルクにおいてブロッキングした後、メンブレンは一次抗体を充当するために曝露された。ブロットは、ＨＲＰ−が抱合された二時抗体でインキュベートされ、フィルムおよびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｄｕｒａ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ （Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して可視化された。図１０を参照されたい。イトラコナゾールは、ＶＥＧＦＲ２のグリコシル化および輸送を阻害し、 これにより、ラット肝星細胞における線維化促進性（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ）ＶＥＧＦシグナル伝達の阻害を引き起こす。
＜ＶＥＧＦＲおよびＨｅｄｇｅｈｏｇの阻害化合物の組み合わせで処理された、ラット肝星細胞のウエスタンブロット分析＞
静止ラット肝星細胞を、星状細胞培地（Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌ）中のポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた６ウェルプレート中にウェルあたり１０５細胞で播種した。２４時間のインキュベーションの後、細胞は、１０ｎｇ／ｍＬＴＧＦ−β１および化合物の示される組み合わせを含む星細胞培地へと換えられる。４８時間の処置の後、細胞は簡単なトリプシン処理および遠心分離により播種された。細胞はＣｅｌｌ Ｌｙｔｉｃ Ｍ （Ｓｉｇｍａ）中に溶解され、ライセート濃度は２６０ｎｍで吸収読み取りを介して標準化された。サンプルを２Ｘサンプル・バッファーおよび１０％のベータメルカプトエタノールにおいて沸騰させた。３マイクログラムの溶解物を各ゲル・レーンにロードし、次に、１０％の２−トリス・ゲル上のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、続いて準乾燥転送（ｓｅｍｉ ｄｒｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を介してＰＶＤＦ膜に転送した。Ｔｗｅｅｎ−２０（０．１％）を有するＴＲＩＳ緩衝食塩水中の５％ミルクにおいてブロッキングした後、メンブレンは一次抗体を充当するために曝露された。ブロットは、ＨＲＰ−が抱合された二時抗体でインキュベートされ、フィルムおよびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｄｕｒａ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ （Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して可視化された。図１１を参照されたい。ラット肝星細胞中のＶＥＧＦまたはＨｅｄｇｅｈｏｇのシグナル伝達のいずれかの薬理学的な阻害は、イトラコナゾールまたはそのアナログの抗繊維症活性を部分的に再現した。ラット肝星細胞中のＶＥＧＦおよびＨｅｄｇｅｈｏｇのシグナル伝達のいずれかの二重の薬理学的な阻害は、イトラコナゾールの抗繊維症活性を部分的に再現した。
＜ヘッジホッグのレポーターアッセイにおけるイトラコナゾールおよび化合物４２の活性＞
ＴＭ３−ＧＬＩ−Ｌｕｃ細胞（Ｇｌｉ−Ｌｕｃレポーターを発現するマウスＴＭ３細胞の安定なクローン）を播種し、その後、４０μＬのアッセイ培地 （ＤＭＥＭ：Ｆ１２および２％ウシ胎児血清）中の３８４ウェルプレートにおいてウェル当たり５，０００細胞で播いた。化合物を階段希釈のＤＭＳＯに溶かし、Ｂｉｏｍｅｋ自動ワークステーション上の１００ｎＬ ピンツールヘッド（ｐｉｎｔｏｏｌ ｈｅａｄ）を使用して、アッセイ・プレートに移した。化合物を移した後、小分子のヘッジホッグアゴニストＳＡＧを含む１０μｌアッセイ培地を、ＳＡＧの最終アッセイ濃度が１０ｎＭまたは４００ ｎＭとなるように加えた。アッセイプレートは、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬を用いる前に４８時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー上で輝度シグナルを判定した。１０ｎＭ ＳＡＧおよび示された用量の阻害剤に暴露されたＴＭ３−ＧＬＩ−ＬＵＣ細胞の相対的なＧＬＩ−ＬＵＣ活性を、図１２ａにおいて示す。４００ｎＭＳＡＧおよび示された用量の阻害剤に暴露されたＴＭ３−ＧＬＩ−ＬＵＣ細胞の相対的なＧＬＩ−ＬＵＣ活性を、図１２ｂにおいて示す。１用量あたりＮ＝３。イトラコナゾールおよびそのアナログは、ラット肝星細胞中の線維化促進性Ｈｅｄｇｅｈｏｇシグナル伝達を阻害した。
＜ＶＥＦＧＲ１、ＶＥＧＦＲ２またはＳＭＯのノックダウンの後のＬＸ２のヒト肝性星細胞のウエスタンブロット解析＞
ＣＯＬ１−ＧＦＰのＭＳＣ（不死化マウス肝星細胞株、Ｓｃｏｔ Ｆｒｉｅｄｍａｎ研究室）を、アッセイ培地（１０％ウシ胎児血清、ＤＭＥＭ）中でウェル当たり１０５細胞で播種しました。２４時間の後、細胞は、レンチウイルスの粒子で形質導入された。ウィルス粒子との２４時間のインキュベーションの後、細胞は新鮮なアッセイ培地に切り替えられ、４８時間インキュベートされた。細胞はＣｅｌｌ Ｌｙｔｉｃ Ｍ （Ｓｉｇｍａ）中に溶解され、ライセート濃度は２６０ｎｍで吸収読み取りを介して標準化された。サンプルを２Ｘサンプル・バッファーおよび１０％のベータメルカプトエタノールにおいて沸騰させた。等量の溶解物を各ゲル・レーンにロードし、次に、１０％の２−トリス・ゲル上のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、続いて準乾燥転送（ｓｅｍｉ ｄｒｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を介してＰＶＤＦ膜に転送した。Ｔｗｅｅｎ−２０（０．１％）を有するＴＲＩＳ緩衝食塩水中の５％ミルクにおいてブロッキングした後、メンブレンは一次抗体を充当するために曝露された。ブロットは、ＨＲＰ−が抱合された二時抗体でインキュベートされ、フィルムおよびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｄｕｒａ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ （Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して可視化された。図１３を参照されたい。レンチウイルスで送達されるｓｈＲＮＡのための構成物は、ＭＩＳＳＩＯＮグリセリンストックとしてＳｉｇｍａから得られた。レンチウイルスは、２９３Ｔ細胞およびパッケージングベクターｐＭＤ２．ＧおよびｐＳＰＡＸ２を使用してパッケージされた。クローン６５ はＳＭＯを標的にするｓｈＲＮＡに対応し、クローン３１および３２ ＶＥＧＦＲ１を標的にするｓｈＲＮＡに対応し、クローン８６および８７はＶＥＧＦＲ２を標的にするｓｈＲＮＡに対応し、ｐＬＫＯは非ターゲットのｓｈＲＮＡをコード化するプラスミドＳＣＨ００２である。ヒトの星細胞ＶＥＧＦおよびＨｅｄｇｅｈｏｇ シグナル伝達の遺伝的ノックダウンは、繊維化促進性の筋線維芽細胞の活性化を阻害し、それイトラコナゾールおよびそのアナログの抗繊維症活性を部分的に再現した。
以下の表１は、同様にを化合物の分析データ（ＮＭＲおよびＭＳ）ならびにそれらの生物活性を示す。（イメージングおよびウエスタンに基づく）活性についてのＥＣ５０は次のように評価される：＋＋＋＝＜５００ｎＭ；＋＋＝５００ｎＭから５ｎＭ；＋＝５から３０μＭ）．



Ｃｙｐ可逆阻害アッセイ
このアッセイの目的は、阻害のためのサロゲートとして基質プローブ代謝回転を使用して、所与の化合物を備えたＣｙｐ酵素の可逆阻害を測定することであった。これは、ヒト肝臓ミクロソームによってよりもむしろ、Ｃｙｐ阻害による潜在的な薬物−薬物相互作用を引き起こす親の薬物の代謝産物の原因となる酵素によって、なされる。基質回転（例えばてミダゾラムのヒドロキシルミダゾラムへの変換）は、ＬＣＭＳＭＳ（Ｑ１／Ｑ２＝３４２．２／２０３．２）によってモニターされた。試験化合物は、５０のμＭから始まり５０ ｎＭまで（〜３−倍の連続希釈）の７点の用量反応曲線において試験された。Ｃｙｐ ３Ａ４については、正の対照化合物はＩＣ５０〜２５ｎＭを備えたケトコナゾールであった。
詳細なプロトコルは以下のとおりであった：
・試験化合物および標準阻害剤のワーキング溶液（１００×）を調製した。
・−８０℃の冷凍庫からミクロソームを引き出さして氷上で解凍し、 日付をラベルし、使用後はすぐに冷凍庫に戻した。
・対応するウェルに２０μＬの基質溶液を加えた。
・ブランクのウェルに２０μＬのＰＢを加えた。
・対応するウェルに２μＬの試験化合物と陽性対照のワーキング溶液を加えた。
・阻害剤なしのウェルに２μＬのＭｅＯＨを加えた。
・ＨＬＭワーキング溶液を調製した。
・インキュベートするプレートのウェルに１５８μＬのＨＬＭワーキング溶液を加えた。
・プレートを、３７°Ｃウォーターバスで約１０分間、前もって温めた。
・ＮＡＤＰＨコファクターの溶液を調製した。
・インキュベートする全ウェルに２０μＬのＮＡＤＰＨコファクターを加えた。
・混合し、３７°Ｃウォーターバスで１０分間インキュベートした。
・その時点で、４００μＬ冷たい停止液（ＡＣＮ中の２００ｎｇ／ｍＬのトルブタマイド）を加えることにより、反応を終了させた。
・試料を２０分間４０００ｒｐｍで遠心分離機にかけて、タンパク質を沈澱させた。
・２００のμＬの上清を２００μＬＨＰＬＣ水に移し、１０分間しんとうさせた。
・試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
このアッセイによって得られた化合物データは、表２に示される。
Ｃｙｐの時間依存的な阻害（ＴＤＩ）アッセイ
このアッセイの目的は、化合物が、ヒト肝ミクロソーム中の不可逆的に阻害されたシトクロムＰ４５０付加物を形成するための能力（また、メカニズムベースの阻害（ＭＢＡ）として知られている）を確認することであった。競合的なＣＹＰ阻害と比較して、ＭＢＩは、ＣＹＰの不活性化が非線形の薬物動態および過小評価された薬物−薬物相互作用の可能性につながり得るので、薬の発見および開発において大きな関心事であると認識されてきた。このアッセイからのデータは、可逆的阻害アッセイに関連して使用された。ＴＤＩアッセイは、親薬物ならびに代謝産物のＴＤＩの潜在性を評価する ために、肝臓ミクロソームにおいて一般的に行なわれた。読み取りは、ＮＡＤＰＨによるＩＣ５０のシフトであり（不活性化／ＴＤＩのセット）、化合物が反応的な科学種に変換するのを可能にし、およびＮＡＤＰＨなし（２０分のプレインキュベーション中においてタンパク質分解を補正するために設定された対照）であった。その後、両方の培養セットは、ＮＡＤＰＨ Ｃｙｐの特異的な基質（Ｃｙｐ３Ａ４のためのミダゾラム）を含んでいる新鮮なアッセイバッファーで希釈され、ミダゾラムヒドロキシル化の阻害は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｑ１／Ｑ２＝ｍ／ｚ ３４２．２／２０３．２）によって測定された。〉１．５倍のＩＣ５０シフトは、時間依存的な阻害について陽性であると考えられ、２０分のプレインキュベーションが潜在性の増加に導いた。トロレアンドマイシンは、＞２０のＴＤＩのＩＣ５０シフトを示して、陽性対照化合物として使用された。試験化合物は、５０μＭから始まり５０ｎＭまで（〜３倍の連続希釈）の７点の用量反応曲線において試験された。
詳細なプロトコルは以下の通りであった：
・１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中の、試験化合物および陽性対照ワーキング溶液（１００×）を調製した。
・ミクロソーム−８０°Ｃ冷凍庫から引き出して解凍した。
・インキュベーションミックスを調製し、インキュベーションプレートのすべてのウェルに１４７．５μＬを加えた。
・コファクター溶液および基質希釈溶液を調製した。
・対応するウェルに２．５μＬの試験化合物と陽性対照のワーキング溶液を加えた。７点用量反応における最終化合物濃度は５０μＭから５０ｎＭまでであった。
・２．５μＬの１：１ ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨをＮＩＣウェルに対して加えた。
・プレートを、３７°Ｃウォーターバスで約１０分間、前もって温めた。
・インキュベートするウェルに５０μＬのコファクターを加えた。
・インキュベートするウェルに５０μＬの基質希釈溶液を加えた。
・混合し、３７°Ｃウォーターバスで２０分間プレインキュベートした。
・インキュベートするウェルに５０μＬのコファクターを加えた。
・プレインキュベートするウェルに５０μＬの基質希釈溶液を加えた。
・混合し、３７°Ｃウォーターバスで５分間インキュベートした。
・その時点で、すべてのウェルに２５０μＬのＩＳ−強化された停止液を加えることにより、反応を終了させた。
・インキュベーションプレートを２０分間４０００ｒｐｍで遠心分離機にかけた。
・２００μＬの上清を２００μＬＨＰＬＣ水に移し、１０分間しんとうさせた。
・ＬＣＭＳによる分析された試料。
このアッセイから得られた化合物データは、表３に示される。
ＰＸＲ（Ｃｙｐ ３Ａ４）活性化アッセイ
ＣＹＰ３Ａ４代謝は、ＣＹＰ３Ａ４の基質としてのルシフェリン−−ＩＰＡを備えたＰ４５０−−Ｇｌｏ（商標）ＣＹＰ３Ａ４ アッセイの使用により評価され、ＲＬＵ（相対的な発光単位）として表された。ＰＸＲ活性化は、ルシフェラーゼ検出試薬ＯＮＥ−−Ｇｌｏ（商標）の使用によって評価され、ＲＬＵとして表された。発光光の強さはＰＸＲ活性化の程度と直接比例し、ＤＰＸ２細胞中の遺伝子転写に伴っていた。化合物は、アッセイにおける１０、１および０．１μＭで試験された。導入の倍率＝（化合物処理された試料のＲＬＵ／ ＲＦＵ）／（ビヒクル処理された試料のＲＬＵ／ ＲＦＵ）、 ＲＦＵは細胞生存率の信号であった。ＲＬＵはＣＹＰ３Ａ代謝およびＰＸＲ活性化のサインであった。０．１％のＤＭＳＯはビヒクルとして使用された。細胞の生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−−Ｆｌｕｏｒ８（商標）の使用により検出され、ＲＦＵ（相対的な蛍光単位）として表された。
活性化効力は負、弱い、適度、強い、として定められた。負、弱い、適度、および、強い活性化因子は、１０μＭで１０μＭのＲＩＦにより生成された反応の、それぞれ＜１５％、＜４０％、＜６９％および＞７０％を示すものであり、＜１５％、＜４０％、＜６９％そしてそれぞれ＞７０％である。
このアッセイから得られた化合物データは、表４に示される。
Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓの抗菌ＭＩＣ効力の測定
野性型Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ １０２３１）を使用し、フルコナゾール、アムホテリシンＢ、イトラコナゾールおよびテルビナフィンはＳｉｇｍａから買われ、陽性対照として用いられた。
すべての試験化合物およびフルコナゾールのについて最も高いアッセイ濃度は１００μＭであった。フルコナゾールは、６４μｇ／ｍｌの最も高い濃度でも試験され、アムホテリシンＢおよびテルビナフィンは１６および６４μｇ／ｍｌでも試験された。試験化合物は１０ ｍＭの濃度のＤＭＳＯ保存溶液中であった。ＤＭＳＯにおける２つの保存溶液は、１０ ｍＭおよび６．４ｍｇ／ｍｌでフルコナゾールのために調製された。ＤＭＳＯ中のアムホテリシンＢおよびテルビナフィンの保存溶液は、１．６ｍＭおよび６．４ｍｇ／ｍｌで調製された。
１００Ｘ保存溶液の連続希釈：４μｌのストック溶液を、滅菌Ｕ底９６ウェルプレートの列の最初のウェル中の、１９６μＬのＲＰＭＩ１６４０（ＭＯＰＳで緩衝され、ＨＥＰＥＳおよび炭酸水素ナトリウムを含まない）に加えた。１００のμｌ ＲＰＭＩ１６４０でウェルの残りを充たした。２倍の連続希釈は、１１番目のウェルまで、１００のμｌの溶液を次のウェルに移し、ピペッティングで混ぜることにより、連続して作られた。第１１番目のウェル中の余りの１００μｌを捨てた。それ故、化合物のウェルは、ＲＰＭＩ１６４０における薬物の試験濃度の２×の１００μｌを含んでいた。１２番目のウェルを、１００μｌＲＰＭＩ１６４０のみで充たした。
Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ ３１４７（ＡＴＣＣ １０２３１）グリセリン冷凍ストックは、サブローデキストロース糖寒天培地（ＳＤＡ）上で画線培養された。プレートは２０時間３５°Ｃで周囲大気でインキュベートされた。シングルコロニーは、混濁度が０．１（１−５×１０６ ＣＦＵ／ｍｌ）に達するまで、無菌の食塩水に懸濁された。この懸濁は、１５ｍｌコニカル中のＲＰＭＩ１６４０において５０ｘに希釈され、その後５０ｍｌコニカル中のＲＰＭＩ１６４０において２０ｘにさらに希釈された。これにより１−５ラ１０３ ＣＦＵ／ｍｌの懸濁液を得て、種菌として使用した。種菌中の細胞密度は、接種材料における細胞密度はプレートで数えて４．９４×１０３ ＣＦＵ／ｍｌであった。
ＭＩＣ判定：１５ｍｉｎ以内に、１００μｌの調製された細菌の種菌を、化合物／ＲＰＭＩ１６４０を含むプレートの各ウェルに加えた。プレートは３５°Ｃで周囲大気でインキュベートされた。写真は２４ｈおよび４８ｈで得られた。Ｍ２７−Ａ３プロトコルに従って、フルコナゾールおよびアムホテリシンＢについてのＭＩＣエンドポイントを読み取った。（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｙｅａｓｔｓ、承認された標準第三版、 Ｍ２７−Ａ３標準、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより２００８年１月１日に公表）試験化合物およびテルビナフィンに関する化合物のためのＭＩＣ（Ｍ２７−Ａ３ プロトコルにおいて言及されない）は、それらがアゾールかのように読まれた。
このアッセイおいて試験される化合物のためのデータは、表５に示される。
マウスの薬物動態学の（ＰＫ）研究
適切なイン・ビトロＡＤＭＥ特性を有する化合物は、インビボでのＰＫ研究において進歩した。マウスにおけるスナップショットのフォーマットは、迅速に経口で生物利用可能な先導候補に関する可能性を迅速に評価するために使用された。スナップ写真フォーマットは、標準ビヒクル（例えば水中の５％ ＰＥＧ／ＤＭＳＯ ）中で経口で与えられる単回投与（典型的には２０ｍｇ／ｋｇ）を含んでいた。化合物は、ＥＳＩ陽性のまたは陰性のモードのいずれかで依存する濃度である、独自のＭＲＭ（複数の反応モニタリング）シグナルを判定するために、ＭＳ分析へ化合物を直接注がれた。様々な溶媒の勾配を使用するＨＰＬＣ解析は、所望のＱ１／Ｑ２質量（ｍａｓｓｅｓ）のよいピーク形状を確認、有機性および水溶性の溶液から行なわれた。製剤は（イトラコナゾールについて臨床的に使用されるように）水中に４５％のシクロデキストリンを含んでいた。使用される他の製剤は、ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ＭＣ／Ｔｗｅｅｎなどであってもよい。標準曲線を様々な濃度（１０ ｎｇ／ｍＬから２０００ ｎｇ／ｍＬ）の化合物によるスパイクが生じる（ｓｐｉｋｅｄ）血漿を使用して生成して、Ｑ１／Ｑ２質量シグナルの直線範囲を、メスマウスのヘパリン処理した血漿を用いた化合物濃度に特定する。マウスは化合物を経口で投与され、血漿試料は眼窩後の出血により収集された。５つの時点（３０分、１時間、４時間、８時間、２４時間）で、ヘパリン処理された収集チューブへ集めた。タンパク質の沈殿が行なわれ、化合物は冷たいアセトニトリル中に抽出され、ＭＳによって分析された。Ｎｏｎｗｉｎｌｉｎは必要とされるようなＰＫモデリングに使用された。
研究結果は表６に示される。
＜実施例ＩＩ：動物モデル＞
インビボで抗線維化活性を示すために、 四塩化炭素（ＣＣｌ４）誘導性の肝臓のの、およびブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ：ブレオマイシン：ＢＬＥＯ）誘導性の肺ならびに皮膚の、齧歯類線維症モデルを確立した。これらのインビボのアッセイは、（完全な組織学的分析を含んで）完結するのに６−８週間かかった。典型的な実験は、イトラコナゾール（２−４用量）、１つまたは２つのイトラコナゾールアナログ（２−４用量）、ビヒクル、およびベンチマーク処理（ピルフェニドンおよびＡＭ−１５２）で処置された、６−８匹の動物の群から成っていた。ＡＭ−１５２（Ａｍｉｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）はＬＰＡ１（リゾホスファチジン酸１）受容体アンタゴニストである。この標的は、マウス・ブレオマイシン・モデルにおけるＩＰＦシステムの増悪に関連するものとして記載された （Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１０）， １６０， １６９９ー１７１３）先にＷＯ２０１２／０７８８０５により詳細に記載されているように、ＡＭ−１５２はこの標的上の高度化した化合物であり、本出願に開示される化合物に対する正の対照およびコンパレーターとして使用された。
＜ブレオマイシンに誘導された肺線維症モデル＞
９週齢のＢ６オスマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ ｆａｒｍｓ）が、７日間２５ｍｇ／ｋｇのブレオマイシンを送達する浸透性のポンプが外科的に埋め込まれた。手術１７日後にマウスは、２週間薬物で処置された。研究計画（図１４）に記載されているように薬物処置を行った。先に記述された抗繊維症の薬物ＡＭ−１５２およびピルフェニドンは、陽性対照薬物として使用された。肺の切片はＭａｓｓｏｎトリクローム染色で染色され、続いてスキャンされ、解析のために１匹の動物当たり８つのランダムな視野が撮られた。データは平均およびｓ．ｅ．ｍとして表わされる。（図１５ａ）抗繊維症の薬物を評価するために使用されるモデルのグラフ表示を図１５ｂに 示す。示された処置群からの、肺をＭａｓｓｏｎトリクローム染色した代表的な画像が、図１５ｃにおいて示される。染色された肺の切片は、修正されたアッシュクロフト・スコアリング・システム（図１６）によって分析され、修正された自動画像分析法を使用した。Ｍａｓｓｏｎトリクローム染色された領域の合計は、ＩｍａｇｅＪにおいて自動画像分析マクロを使用して、生成された。その後、各画像をＲＧＢスタックに変換して、解析に肺組織だけを含み、一方で呼吸管および肺胞などの空所を除くように、染色された領域の閾値を設定した。その後、全染色された領域は、ＩｍａｇｅＪの内の領域測定関数の使用で判定された。平均Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアおよび染色領域値の平均パーセントは、イトラコナゾールおよびそのアナログこのモデルで用量依存的に肺線維症重症度を低減することを示した（図１７ａおよび１７ｂ）。用量１０ｍｇ／ｋｇ（ＳＩＤ）で、化合物４２は、対照化合物のＡＭ−１５２（３０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）とピルフェニドン（４００ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ）と比較した時、同じくらい良好またはより良好である効能によって、肺線維症重症度を低減させた。
＜四塩化炭素に誘導される肝臓繊維症モデル＞
薬物処置を、研究計画（図１８）に記載されているように行った。Siruis red溶液で肝臓切片を染色した。走査の後、１匹の動物当たり５つのランダム画像が生成された。Siruis red染色陽性の領域の合計パーセントを、Ｉｍａｇｅ Ｊの自動化画像マクロを使用して生成した。簡単は、各画像をＲＧＢスタックに変換し、染色された領域の閾値を、各が解析に核を含まれないように設定した。染色された領域の合計は、ＩｍａｇｅＪの内の領域測定関数の使用により定量的に判定された（図１９ａ）。ＣＣｌ４に誘導される肝臓繊維症モデルの画像解析の数値データは、図１９ｂにおいて示される。ＣＣｌ４に誘導される肝臓繊維症モデルのSiruis red染色された肝臓切片の代表的な画像は、図１９ｃで示される。アルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）の肝臓におけるレベルは、ウェスタンブロット（図１９ｄ）によって分析された。ＣＣｌ４に誘導された肝臓繊維症モデルからの数個の肝臓を、ホモジナイザーおよびスチールボールによりＰＢＳ中でホモジネートした。デブリは遠心分離によって捨てられ、濃縮された溶解物は２６０ｎｍでＮａｎｏｄｒｏｐの吸光度測定によって判定された。等量の溶解物を各ゲル・レーンにロードし、次に、１０％の２−トリス・ゲル上のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、続いて準乾燥転送（ｓｅｍｉ ｄｒｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を介してＰＶＤＦ膜に転送した。Ｔｗｅｅｎ−２０（０．１％）を有するＴＲＩＳ緩衝食塩水中の５％ミルクにおいてブロッキングした後、メンブレンは一次抗体を充当するために曝露された。ブロットはＨＲＰ−が抱合された二時抗体でインキュベートされ、視覚化した、フィルムおよびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｄｕｒａ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ （Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して可視化された。Siruis red染色およびウエスタンブロット解析は、イトラコナゾールが肝臓繊維症重症度を用量依存的に低減させることを示した。
＜齧歯類創傷治癒モデル＞
正常な創傷治癒でのイトラコナゾールおよびそのアナログの影響を、 標準の齧歯類創傷治癒モデルを使用して、評価した（研究計画は図２０に； 結果は図２１に示される）。モデルの開始の５日前に、マウスは麻酔をかけられ、背中の皮膚の毛はネア（Ｎａｉｒ）を使用して除去された。１日目においては、マウスが計量され、１つの無菌の生検パンチ（５ｍｍの直径）が、折り重なった背中の皮膚の完全な厚みを通じてパンチすことにより、開けられる（合計で２×５ｍｍの直径の穴）。毎日ノギスを使用して、傷のサイズを測定した。研究を通じて、週に二度体重をモニターした。１日目にて、および研究の終了まで、薬物処置（２５ｍｇ／ｋｇ、イトラコナゾールのＳＩＤ、２５ｍｇ／ｋｇ ＳＩＤの 化合物４２またはビヒクル）を、５ｍｌ／ｋｇの投与容量を毎日用いて投与された。７、１１および１４日目において、動物は各グループから安楽死させられ、創傷は組織学的分析のために収集された。創傷を収集する時、創傷は周囲の皮膚の数ｍｍを含めて切り取られた。各動物については、２個の創傷は収集され、、組織学解析のために固定された。イトラコナゾールおよび化合物４２は、組織学的分析および毎日のノギス測定に基づいて、ビヒクル対照と比較して、組織構造または正常な創傷治癒の速度に影響を与えなかった。
＜実施例ＩＩＩ：硬皮症のためのフェーズＩＩ臨床研究＞
フェーズＩＩのプラセボ対照の、無作為抽出の、二重盲式臨床試験は、び慢性の皮膚の硬皮症、び慢性の皮膚の合併症を伴う全身性硬皮症を有する患者において、最適化された抗繊維症性のイトラコナゾールアナログについて概念実証を示す。登録基準を満たす患者は、３０の２つの等しいグループを作る。実験アームは６ヶ月間毎日、薬物の単一の高用量を与えられ、プラセボ比較アームは６ヶ月間毎日、プラセボが与えられる。薬剤の単一の高用量は、前臨床の有効性、前臨床のカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）毒性試験およびフェーズＩの安全性試験に於ける標的結合（ｔａｒｇｅｔ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）に基づいて決定される。主要評価項目は、組み入れ（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）と毎月の訪問の間で、Ｍ−ＲＳＳのパーセント変化に基づいて（スコア０−５１，１７部位）、薬物対プラセボの有効性を比較したものである。。副次的評価項目は、組み入れとフォローアップの時点（１、３、６ヶ月）との間のＭ−ＲＳＳの変動に基づく、プラセボ薬の有効性の比較；組み入れおよび６か月で得られた皮膚生検を使用して、ヘッジホッグとＶＥＧＦＲの標的遺伝子の発現プロファイリングによって判定されるような標的結合の評価；皮膚生検を使用する、組み入れおよび６か月での皮膚の厚さの評価；全身性硬皮症患者における非皮膚症状の処置の評価；健康状態質問票および皮膚科の生活の質指標（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｄｅｘ）を使用する生活の質の評価；および、副作用（心臓の超音波を使用して、負の変力作用の効果のサインの評価を含む）の臨床ならびに研究室のモニタリングを使用する処置に対する耐性の評価。成功した概念実証は、患者の＞４０％がｍ−ＲＳＳ改良（６か月で、ベースラインと最後の研究訪問との間に≧５．３のｍ−ＲＳＳにおいて衰退として定められた）を有する場合に確立される。
正確な対象患者集団は、広汎性の（または重篤な）皮膚の硬皮症（修正されたＲｏｄｎａｎスキンスコア、ｍ−ＲＳＳ ≧１６／５１）と診断された患者で構成されている。局所的なび慢性の皮膚の硬皮症または広汎性の皮膚の合併症を有する全身性硬皮症と診断された患者は、米国リウマチ学会によって定められた既知の患者の集団である。
フェーズＩＩの概念実証の研究の患者募集のための基準及び除外基準は、以下の通りである。患者は皮膚または全身性硬皮症の文書化された診断で１８歳以上である。広汎性の皮膚の硬皮症を示す≧１６／５１のベースラインｍ−ＲＳＳが必要とされる。５５％（すなわち標準）以上の組み入れ前の心臓の超音波駆出率スコアは、組み入れに必要とされる。患者がトライアルの開始前３か月以内に、疾患の経過で干渉する可能性がある薬物（例えばメトトレキサート、コルチコステロイド、シクロホスファミド、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ））で処置されていた場合、患者は排除される。重篤な臓器機能不全、慢性肝炎（例えば肝硬変、慢性肝炎）、癌、慢性病（例えば関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、糖尿病、ＨＩＶ）にかかっている、または異常な血液化学を有する患者は、除外される。組み入れ前の４週間以内に大手術をした患者は除外される。製品仕様書で明示されるようにイトラコナゾールに禁忌を示した患者は、除外される。特に、ＣＨＦのリスクにある心室機能障害（例えばうっ血性心不全、ＣＨＦ）の証拠を有する、または、筋収縮性の薬物で処置されたことがある患者は、除外される。 組み入れ前の６か月以内に心筋梗塞にかかった患者は除外される。
フェーズＩＩの概念実証の研究に組み入れられる患者は、米国内の複数の場所で皮膚科学臨床医と共同での処置のために、識別され、選択される。硬皮症臨床試験コンソーシアムのメンバーである調整研究者は、患者の補充を監督し、主任研究者を務める。患者は、局所的な広汎性の皮膚の硬皮症または広汎性の皮膚の合併症を伴う全身性硬皮症と診断される。患者は、処置集団内の等しい配分を保証するために、硬皮症診断（すなわち、局所性か全身性）、性別、および年齢に基づいて階層化される。さらに、患者は、処置集団内に重篤な皮膚の合併症（ｍ−ＲＳＳ ≧２０／５１）を有する等しい数の患者を保証するために、皮膚の合併症の重症度に基づいて階層化される。この階層化には、皮膚の硬化尺度および皮膚生検に関する初期の診断テストを必要とする。患者は、通常の心臓機能（駆出率スコア＞５５％）を確認するために、組み入れ前に、心臓の超音波診断テストを受けることを要求される。
現在、硬皮症患者における繊維症を阻害することが直接示された処置はないので、患者に関する研究において使用されるためのコンパレーター薬剤はない。新しい薬剤は単独で投与される。任意の薬物を服用する患者は、新しい薬剤が、服用している薬物の薬物動態学および代謝特性を変更しないと確認するために、モニタリングされる。
修正されたＲｏｄｎａｎ皮膚スコア（ｍ−ＲＳＳ）は、硬皮症患者における臨床適用を評価するために使用される、識別され、測定可能で、有効なバイオマーカーである。 簡単には、肌表面の合計は、１７の場所に任意に分けられる。各領域において、触診は、皮膚スコアを評価するために使用される。皮膚スコアは、皮膚の肥厚の程度に基づいて０−３で変化する（０、関与なし；１、軽度； ２中程度；３、重篤）。合計の皮膚スコアは、１７領域の各々からの合計スコアである（最高スコア５１）。１６〜１９のスコアを有している患者は広汎性として分類され、≧２０のスコアを有する患者は重篤として分類される。この皮膚スコアリング・システムは、経皮繊維症の程度と非常によく相関すること、および、（全身性硬皮症患者における）内臓における繊維症／機能障害の程度ともよく相関することが、示されている。皮膚における標的結合は、皮膚生検を使用して、ヘッジホッグとＶＥＧＦＲの標的遺伝子の発現変化をモニタリングことにより評価することができる。
＜実施例ＩＶ：特発性肺線維症に関するフェーズＩＩ臨床研究＞
この研究の目的は、プラセボと比較して、特発性肺線維症の処置のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の安全性および効果を判定することである。臨床試験は介入である。臨床研究参加者の割当は無作為化され；介入モデルは並列の割り当てであり；および、研究の二重盲検マスキングがある（被検者、介護者、調査者）。調査（対象、介護者、研究者）の。現在の臨床研究は、まず強制肺活量の変化率を測定し、ＡＥ、バイタルサインおよび臨床検査に基づいた安全性を二次的に測定する。
患者の補充のための包含基準は以下のとおりである：
・４０および８０歳の間の両性、包括的、無作為化で。
・特発性肺線維症（ＩＰＦ）と一致する臨床症状を有する。
・無作為化少なくとも６か月および多くとも４８か月前にＩＰＦの診断をまず受け取った。診断の日付は、ＩＰＦ／ＵＩＰと一致する最初の有効なＨＲＣＴまたは外科の肺生検の日付として定められる。
・高解像度コンピューテッドトモグラフィー（ＨＲＣＴ）または外科の肺生検（ＳＬＢ）による、通常の間質性肺線維症（ＵＩＰ）またはＩＰＦの診断を有する。
・ＨＲＣＴスキャン上の肺気腫の程度より大きな繊維症の変化（ハチの巣状で入り組んだ変化）の程度。
・もし行なわれれば、経気管支生検、ＢＡＬまたはＳＬＢでの代替診断を支持する特徴を有さない。
・包括的に、スクリーニングにて、５０％と８０％の間の予測された後気管支拡張剤ＦＶＣを有している。
・スクリーニングと１日目の間での後気管支拡張剤ＦＶＣ（リットルで測られた）の変化が相対差が１０％未満であり：
それは、１００％ （スクリーニングＦＶＣ （Ｌ） − １日目ＦＶＣ （Ｌ）） ／ スクリーニング ＦＶＣ（Ｌ）の絶対値として計算される。
・（スクリーニングで、包括的に、ヘモグロビンと高度について調整され）３０％と８０％の間で酸化炭素拡散能（ＤＬＣＯ）を有する。
・研究者の見解において、前年にわたってＩＰＦ重症度の測定値における改善の証拠を有さない。
・スクリーニングで、６分の歩行試験（６ＭＷＴ）の間に１５０メーター以上歩くことができる。
・スクリーニングで、２パーセンテージポイント以上の酸素飽和度の減少を示す（酸素飽和度レベル＞８８％を維持するために酸素補給滴定を用いて行われ得る）
・書面のインフォームド・コンセント用紙を理解し、署名することができる。
・研究処置ならびに研究プロトコルの順守の重要性を理解することができ、研究の全体にわたって、併用薬の制限を含むすべての研究の要件に喜んで従う。
・妊娠の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ） ならびにＷＯＣＢＰで性的にアクティブになっている男性は、避妊の許容可能な方法（複数可）を使用しなければならない。
患者の補充のための除外基準は以下のとおりである：
ｉ） 標的疾患除外
（１） 研究者の見解において、スクリーニングと１日目（スクリーニン過程中）の間に、ＩＰＦが著しく臨床的に悪化する。
（２） スクリーニングで気管支拡張剤の投与後に０．８未満の、１秒間強制呼気容量、（ＦＥＶ１）／ＦＶＣ比率を有する。
（３） スクリーニングで、気管支拡張剤使用の前の値と比較して、気管支拡張剤使用後に、ＦＥＶ１またはＦＶＣまたはその両方について、１２％以上の絶対的な増大かつ２００ ｍＬの増大により定められる、気管支拡張剤応答を有する。
ｉｉ） 病歴および併発症
（１） 肺線維症を引き起こすと知られている臨床的に重要な環境暴露の履歴を有する。
（２） 間質性肺疾患について既知の説明を有する。
（３） 任意の結合織疾患の臨床診断を有する。
（４） 現在、臨床的に著しい喘息または慢性閉塞性肺疾患を有する。
（５） アクティブな感染症の臨床上の証拠を有する。
（６） 次の２年以内に重大な障害につながる可能性がある、または重大な医学的または外科的介入を必要とする可能性がある、悪性腫瘍の履歴を有する。
これは、局所的な癌（例えば基底細胞癌）のための些細な外科手術手順を含まない。
（７） 調査者の見解において、次の２年以内に被検者の死を結果的にもたらす、ＩＰＦ以外の任意の状態を有している。
（８） 末期の肝臓病の履歴を有している。
（９） 透析を必要とする末期腎臓疾患の履歴を有している。
（１０） 前の６か月以内に、不安定または悪化している、心臓疾患あるいは肺疾患（ＩＰＦ以外の）の履歴を有している。
（１１） 過去２年にアルコールまたは薬物の乱用の履歴を有している。
（１２） 遺伝性ＱＴ延長症候群及び／又はトルサードドポアン（Ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓ）（多型性の心室頻拍）の家族または個人の履歴を有している。
（１３） スクリーニング前７日以内に以下の特異療法のうちの何かを使用した：
（ａ） 参加場所の国の任意の適応症について、売買するために承認されていない任意の薬物として定められている、研究の治療。
（ｂ） 限定されないが、アザチオプリン、ボセンタン（ｂｏｓｅｔａｎ）、アンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）、シクロホスファミド、シクロスポリン、エタネルセプト、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、インフリキシマブ、ロイコトリエン・アンタゴニスト、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、 モンテルカスト、テトラチオモリブダート、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、ＮＡＣ、イマチニブ・メシル酸、インターフェロン・ガンマ−１ｂ、ピルフェニドン、およびチロシン・キナーゼ阻害剤を含む、任意の細胞傷害性の、免疫抑制性の、サイトカイン調節性の、受容体拮抗性の、薬剤
（ｃ） コルヒチン、ヘパリンおよびワルファリン。
同じ適応症のための臨床的に許容可能な代替の治療がない場合、非ＩＰＦ適応症に対して与えられるなら、シルデナフィル（毎日使用）が使用されてもよく；
勃起障害のための不連続使用は許可される。
（ｄ） 急性の呼吸器系の悪化のためにコルチコステロイドの不連続使用が許容される。
（ｅ） 局所的および眼科での使用のためのケトコナゾール、シクロスポリンおよびステロイドは許される。

Claims (23)

  1. 繊維症、繊維症によって特徴付けられる障害、または繊維症によって特徴付けられる疾患を処置するための組成物であって、
    該組成物が
    治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、Ｎ酸化物、または立体異性体を含み：
    式中：
    Ａ１ はフェニルであり；
    Ａ２はフェニルまたはピリジンであり；
    Ｂは以下であり；
    Ｃは以下であり；
    Ｄは以下であり；
    Ｅはフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
    Ｒ ７ は、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
    それぞれのＲ８は、アルキル、ハロ、ニトリル、アルコキシ、ハロアルキル、または−ＳＯ２Ｒ１３ から独立して選択され；
    Ｒ１３ はそれぞれ、Ｈまたはアルキルから独立して選択され；
    Ｙ １とＹ２は、Ｏであり；
    ｎは、１であり；
    ｍは１であり；
    ｐは１、２、３、または４であり；
    ｓは０、１、または２であり；
    ｔは、０、１、または２であり；
    ｕは、０、１、２、または３であり；および、
    ｖは０、１、または２である、
    組成物。
  2. Ａ１は以下である、請求項１に記載の組成物。
  3. Ａ２は以下である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. Ａ２はピリジンである、請求項１または２に記載の組成物。
  5. Ｃは以下であり、
    および、Ｒ７は、アルキルである、請求項１−４のいずれか１つに記載の組成物。
  6. Ｃは以下であり、
    および、Ｒ７は、アルキルである、請求項１−４のいずれか１つに記載の組成物。
  7. Ｅはアルキルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の組成物。
  8. Ｅはシクロアルキルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の組成物。
  9. Ｅはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項８に記載の組成物。
  10. Ｅはヘテロシクリルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の組成物。
  11. Ｅは以下である、請求項１−６のいずれか１つに記載の組成物。
  12. Ｅはヘテロアリールである、請求項１−６のいずれか１つに記載の組成物。
  13. ｐは１、２、または３である、請求項１−１２のいずれか１つに記載の組成物。
  14. ｐは１である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 化合物は以下から選択される、請求項１に記載の組成物。
  16. 繊維症は、肝繊維症、特発性肺線維症、腎繊維症、または心繊維症である、請求項１−１５のいずれか１つに記載の組成物。
  17. 肝繊維症は後期のアルコール性または非アルコール性の肝硬変に関連している、請求項１６に記載の組成物。
  18. 繊維症は特発性肺線維症である、請求項１６に記載の組成物。
  19. 繊維症によって特徴付けられる疾患または障害は慢性自己免疫疾患である、請求項１−１５のいずれか１つに記載の組成物。
  20. 慢性自己免疫疾患は関節リウマチ、硬皮症、クローン病、または全身性エリテマトーデスである、請求項１９に記載の組成物。
  21. 慢性自己免疫疾患は硬皮症である、請求項２０に記載の組成物。
  22. 繊維症は異常な創傷治癒に由来するケロイド形成である、請求項１−１５のいずれか１つに記載の組成物。
  23. 繊維症は臓器移植の後に生じる、請求項１−１５のいずれか１つに記載の組成物。
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