JP6416919B2 - 化学療法薬物の組合せ - Google Patents

Description

本発明は、ヘテロ二核Ｃｕ（ＩＩ）−Ｍｎ（ＩＩ）錯体を含有する化学療法薬物の組合せに関する。

１以上の細胞毒性および抗悪性腫瘍性の薬物は、がん治療のための化学療法治療において全身的に用いられる。今日、様々ながんの治療に用いられる種々様々の化学療法薬物が存在する。パクリタキセル、ドキソルビシンおよびシスプラチンは、これらの薬物の最も知られたいくつかのものである。それらは多数の副作用を有するが、その抗腫瘍性効果は、多数の研究（LeichmanおよびBerry., 1991, Yoshidaら, 2001, SpencerおよびFaulds, 1994）において決定されている。その文献に引用され、用いられている化学療法薬物は十分な効果を示さず、さらに、相当数の副作用を有する。特に、毛包または腸管粘膜細胞のごとき急速に分裂する細胞は、化学療法薬物によって影響される。免疫系の抑制および胃腸障害は、観察される主要な副作用を占める（Huang、２０００年）。脱毛および不妊症は、がん治療中に遭遇する他の主要な問題として決定される（Brydoyら、２００７年）。したがって、新しい代替処置方法および化学剤を開発する要求が出現し、それは、前記治療で生じるその副作用を最小化または根絶するであろう。適当な医薬製剤の開発は、副作用の除去のみにより可能とはなりえない。実施された研究において、細胞毒性が規定され、かつｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ条件において証明された分子が、それらの安定性を維持する非常に可溶性の製剤の形態で調製されるべきであることが決定されている（Gelderblomら、２００１年）。その文献において証明された化学療法薬物としてのパクリタキセルは、難溶性および貧弱な安定性の問題を有することが知られている（Liら、１９９６年）。

適当な反応条件下の第一級アミンでのアルデヒドおよびケトンの縮合の結果として形成され、それらの構造中にＣ＝Ｎを含む化合物は、シッフ塩基として定義される。酸化還元反応において触媒として用いることができるシッフ塩基が、抗真菌性および抗細菌性の効果を有し、抗微生物剤として用いることができることが従前の研究で示された（Dharmarajら、２００１年；SelviおよびNartop、２０１２年）。その薬理学的試験の最も重要な目標の１つは、抗腫瘍活性を有する新しい分子剤を開発することである（Schwartsmannら、２００２年）。これは、無機および有機金属化学を促進して、がんに対して有効であり得る新しい金属含有薬物を開発する。

がんに対する異なるシッフ塩基の使用法を示す文献における研究が存在する。シッフ塩基誘導体である有機スズは、７つの異なる腫瘍細胞株、すなわち、Ａ４９８、ＥＶＳＡ−Ｔ、Ｈ２２６、ＩＧＲＯＶ、Ｍ１９ ＭＥＬ、ＭＣＦ７およびＷＩＤＲに対して用いられ、好成績が得られている（Tusharら、２００９年）。もう一つの研究において、肝細胞株（Ｈｅｐ−Ｇ２）を用いることにより、シッフ塩基誘導体が、いずれの変異原性活性も示すことなく、トポイソメラーゼＩＩを特異的に阻害することによってＤＮＡ合成を停止させることが示された（Duffら、２０１２年）。同様に、乳がん細胞株であるＭＣＦ７を用いるもう一つの研究において、シッフ塩基誘導体は、ドキソルビシンと比較した場合、かなりの量の細胞毒性活性を示した（Ghorabら、２０１２年）。また、シッフ錯体が酸化還元バランスを乱し、それによりＤＮＡの切断を引き起こし、細胞毒性活性を示すことが、神経芽細胞腫（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）細胞に対して決定されている。これらの錯体は、ミトコンドリアおよび核を標的とすることにより細胞膜を介してその構造に存在する金属を運ぶことができ、酸化ストレスおよびかくしてアポトーシスを引き起こすことができる（da Silveiraら、２００８年）。銅含有シッフ塩基錯体がアポトーシス経路を活性化し、それにより、抗がん活性を示すことが決定されている（Chakrabortyら、２０１０年）。ヒト乳がん（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、白血病（Ｊｕｒｋａｔ Ｔ）、ヒト結腸がん細胞（ＨＣＴ１１６）および膵臓がん（ＢｘＰＣ３）細胞での従前の研究において、シッフ塩基銅錯体が、プロテアソーム阻害剤として働き、Ｂａｘのごときアポトーシスタンパク質の蓄積を引き起こすことによってがん細胞死を導くことが示された（Zhangら、２００８年；Padhyeら、２００９年）。シッフ塩基錯体は、健康な細胞株であるＭＣＦ−１２Ａ細胞と比較した場合に、慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞に対して選択的に抗がん性活性を奏した（Aboul-Fadlら；２０１２年）。Ｌ１２１０マウス白血病細胞を用いて行なったもう一つの研究において、シッフ塩基誘導体は、黒色腫、白血病および卵巣がんの治療に用いるヒドロキシ尿素よりも有効であった（Renら；２００２年）。その従前の研究において、シッフ塩基が、ＲＯＳ（活性酸素種）含量を増加させることにより、ＭＤＲ（マルチ薬剤抵抗性）細胞のカスパーゼ−３依存性アポトーシスを引き起こすことが決定された（Basuら、２０１１年）。合成された種々のシッフ塩基誘導体は、それらの抗腫瘍性活性により、子宮頸部がん（ＨｅＬａ）、白血病（ＨＬ−６０）、子宮頸部がん（Ｃａｏｖ−３）、結腸がん（ＨＴ−２９）および肺がん（ＭＲＣ−５）のごとき多数のがん細胞に対して試みられている（Tarafderら、２００２年；Ravoofら、２００７年；Chanら、２００８年；Chaviaraら、２００５年）。

ポロキサマーとしても知られているプルロニックブロック共重合体は、薬物、成長因子および遺伝子輸送に用いることができる。そのポリマーは、親水性ポリエチレンオキシドおよび疎水性ポリプロピレンオキシド単位で構成されている。異なる数のエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドモノマーが、異なるプルロニック（pluronic）を得るのを可能にする。各プルロニック共重合体は、異なる生物学的作用を有する。それらが液体溶液中のミセルを形成できるので、その薬物を細胞に容易に輸送できる（Kabanovら；１９９５）。

また、シッフ塩基に関する研究は、当該技術分野の適用の水準の研究、Dede, B.、Karipcin, F.、およびCengiz, M. (2009年)、ならびにSaglam, N.、Colak, A.、Serbest, K.、Dulger, S.、Guner, S.、Karabocek, S.、& Belduz, A. O. (2002年)において行われた。

米国特許文献番号ＵＳ２０１３００６５８６４は、がん治療に用いるイリジウムおよび／またはロジウムを含有する組合せを開示する。

欧州特許文献番号ＥＰ２４０７１６４Ａ１は、ＣｕＩＩ化合物を含有し、かつ異なる成分との錯体形態であり得る抗がん錯体を開示する。

米国特許文献番号ＵＳ７３９０８３２Ｂ２は、腫瘍を治療するための銅ベースの錯体を開示する。

本発明の目的は、化学療法において積極的に用いることができる薬物組合せを提供することである。

本発明のもう一つの目的は、副作用を持たない抗がん性薬物組合せを供給することである。

本発明のさらなる目的は、細胞への浸透を促進する薬物組合せを提供することである。

本発明のもう一つの目的は、がん細胞のみに選択性を示し、健康な細胞を傷つけない薬物組合せを提供することである。

本発明のもう一つの目的は、体内の組織および臓器に有毒でない薬物組合せを提供することである。

本発明のさらなる目的は、容易に調製できる薬物組合せを提供することである。

本発明のもう一つの目的は、決定的でかつ迅速な治療を可能にする薬物組合せを提供することである。

本発明のさらなる目的は、口内炎、味覚変化、腸内壁の刺激、下痢、食欲問題および悪心のごとき胃腸系障害；貧血、出血、血球数減少、疲労、脱毛、神経系障害、痛み、生殖器系障害、皮膚および爪に生じ得る障害のごとき既知の化学療法の副作用を引き起こさない薬物組合せを提供することである。

本発明の目的を満たすように開発された「化学療法薬物組合せ」は、添付図面に示されている。

本発明の範囲において、新しい化学療法薬物は、シッフ塩基誘導体である化学分子と、特異的にがん細胞を認識し、その薬物の浸透の速度を増すブロック共重合体とを組み合わせることにより開発されている。その薬物組合せにおいて、そのポリマー物質が支援分子として働き、一方、シッフ塩基は活性分子群として用いられる。調製される薬物組合せにおいて、細胞への薬物の浸透を促進するプルロニックＰ８５ポリマーを用いる。かくして、がん細胞のみに薬物の浸透を選択的に可能にすることによって、健康な細胞を傷つけることなく、毒作用を得ることができる。

図１は、ＴＲＡＭＰ細胞に対する薬物組合せの毒性の図示である（^＊Ｐ＜０．０５；ｎ：陰性対照、ｐ＝陽性対照）。 図２は、Ｌ９２９細胞に対する薬物組合せの毒性の図示である（^＊Ｐ＜０．０５；ｎ：陰性対照、ｐ＝陽性対照）。 図３は、１ｍｇ／ｋｇの薬物組合せの適用後に観察された毒性である。（Ａ） 肝臓組織限局性壊死、（Ｂ）腎臓組織リンパ浸潤、（Ｃ）腎臓管状組織中の疎水性変性、１ｍｇ／ｋｇの薬物組合せ。 図４は、２０×１０^６個のＴＲＡＭＰ細胞注射後の背側腫瘍形成の図示である。 図５は、炎症の肝門視野病巣である。それは、薬物投与後に肝臓中で観察された毒性である。

実験的研究
化学療法薬物組合せの調製
多核性シッフ（ヘテロ二核Ｃｕ（ＩＩ）−Ｍｎ（ＩＩ）錯体）塩基錯体は、化学療法薬物製剤の調製において化学分子として用いる。この錯体はプルロニックと組み合わせて用いた。この組合せは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ条件にて種々の濃度で調製し、実験に適用した。実験的研究のために別々に調製したシッフ塩基溶液およびプルロニック溶液を組み合わせて用いた。

組合せの調製において
−シッフ塩基をＤＭＳＯ（１ｍｇ／ｍｌ）主要保存溶液に溶解し、均質溶液を得た。シッフ塩基は感光性であるので、シッフ塩基を含むプロセスは暗環境において行なった。

調製したシッフ塩基溶液は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件について０．０００１〜１０μｇ／ｍｌの範囲の濃度にて、およびｉｎ ｖｉｖｏ条件について０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の濃度にて、ＰＢＳまたは細胞培養培地中、または動物に注射することのいずれかにより用いた。

−ポリマー溶液であるプルロニックの重量を１０％の比率で量り、主要保存溶液を調製し用いた。このポリマー溶液を４℃にて一晩インキュベートし、０．２μｍフィルターでろ過後に用いた。プルロニックの最終濃度は０．０５％と決定した。この濃度は、０．０００１〜２％で変動し得る。

−最後に、シッフ塩基誘導体およびプルロニックを混合し、１５分間室温で静置させた。次いで、培地をそれに加え、使用の準備ができた。本発明の薬物組合せは、商業用適用においてコードＣＭＳＢ１４２２１１３と表示される。動物に注射する場合、それをＰＢＳで全容積まで上げ、注射可能な形態で調製した。
−薬物組合せにおいて、プルロニックは、Ｆ６８、Ｆ１２７、Ｐ１０６、Ｐ４０７、Ｐ８５、Ｐ１２３の少なくとも１つから選択した。

特性付け試験
細胞毒性の決定
調製した化学薬品の毒作用は、ＭＴＳ法を用いて、細胞生存率を分析することにより決定した（Yalvacら、２００９年）。薬物組合せは、５μＭ、２μＭ、１μＭ、０．５μＭの濃度で調製し、９６ウェル培養プレート上で計数し蒔いたがん細胞（５０００細胞／ウェル）に適用した。毒性応答は、細胞生存率を３日間測定することによって決定した。ホルマザン結晶は、細胞生存率の指標としてミトコンドリア脱水素酵素酵素活性の結果としてのＭＴＳ物質適用細胞に形成される。色の変化をＥＬＩＳＡデバイスによる吸収度の測定により評価した。得られた値をマイクロソフト・オフィス・エクセル・データベースを用いて分析した。

ｉｎ ｖｉｖｏでの毒物学分析
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの実験を完了後に、ｉｎ ｖｉｖｏでの毒物学分析を生体系の系において薬物製剤の効果を観察するために行なった。急性毒物学分析は、文献（Uckunら、２００２年）に従前に記載されたごとく行なった。最初に、調製した製剤を前立腺がんに対して試みた。毒物学的研究は、実験に用いられるＣ５７マウスに対して行なった。０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇの異なる４つの用量を雄性Ｃ５７マウスに腹腔内投与した。７日後に、マウスを屠殺した（急性毒物学）。血液パラメーターおよび組織病理学的分析を完了した。

ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍モデルの形成
可視性の前立腺がん腫瘍組織は、文献（Youngら、２００７年）に従前に記載されたプロトコールを変更することにより、動物の背側領域において形成した。２０×１０^６個のＴＲＡＭＰ細胞を、雄性Ｃ５７マウスに皮下投与した。腫瘍形成プロセスをモニタリングした。約４４日のプロセスの終わりに、腫瘍が目に見えるようになった。

ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍形成の抑制
腫瘍形成に対する開発した薬物製剤の効果を観察するために、２０×１０^６個のＴＲＡＭＰ細胞を２０ｇの重量のＣ５７マウスの尾付近の背側領域に皮下注射した。注射１週間後に、０．５ｍｇ／ｋｇのシッフ塩基誘導体および５００ｍｇ／ｋｇのプルロニックを組み合わせ、実験群として分けた動物に注射した。生理食塩水を対照群動物に投与した。対照群動物において死亡が始まった場合の１３回の注射の終わりに、実験を終了した。腫瘍写真を撮影し、病理学検査を完了した。

統計分析
得られた結果を、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム５ソフトウェアを用いて、一元配置分散分析（ANOVA）により統計的に評価した。群間の差異は、Ｔｕｋｅｙテストにより決定し、ｐ＜０．０５は統計的に有意であると考えられた。

実験結果
本発明の薬物組合せの毒作用を示すために、毒物学的試験をがんおよび健康な細胞株を用いて行なった。ＴＲＡＭＰ（マウス前立腺がん細胞）前立腺がん細胞（このモデルは動物に形成される）をがん細胞株として用いた。Ｌ９２９（マウス繊維芽細胞）繊維芽細胞を健康な細胞株として用いた。薬物組合せは、５μＭ、２μＭ、１μＭ、０．５μＭの濃度にて細胞に適用し、その効果を３日間の毒物学分析の終わりに検査した。毒作用を開始して、４つの濃度にて２日目の終わりに観察し、３日間の分析後に、陰性対照群と比較した場合の有意な量の毒性（陽性対照と同レベル）を決定した（図１）。

繊維芽細胞は、健康な細胞に対して同じ濃度での薬物組合せの毒性を決定するために用いた。毒性を２つの最高濃度（５μＭおよび２μＭ）にて３日目の終わりに観察し、一方、１μＭおよび０．５μＭの濃度では毒性は観察しなかった（図２）。

得られた所見は、薬物組合せががん細胞を死滅させ、一方、健康な細胞の生存率を増加させることを示した。その所見を支持し、かつｉｎ ｖｉｖｏでの試験を開始するために、ｉｎ ｖｉｖｏの毒物学分析を行なった。０．５ｍｇ／ｋｇが、血液パラメーターおよび酵素分析後に最高の非毒性濃度であると決定した（表１−２−３）。

検死後に、動物の組織および臓器重量を測定し、分析を行なって、いずれかの異常が存在するかを見出した。組織および臓器試料を病理学的に検査し、毒性が０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇの濃度にて見られなかったが、低レベルの毒性を１ｍｇ／ｋｇの濃度にて観察した。限局性壊死を肝臓組織中で観察し、疎水性変性を肝細胞中で観察した。リンパ浸潤を腎臓中に観察し、疎水性変性を腎尿細管中で観察した（図３）。０．５ｍｇ／ｋｇを腫瘍形成後に動物実験に適用される濃度として選択した。

前立腺腫瘍は、臨床像を再現するためにＣ５７マウスに対して実験的に形成した。予備的研究において、腫瘍形成は、種々の数の細胞を用いて誘導した。

この実験に続いて、腫瘍は、３０〜４０日の期間内で背側領域への２０００万個の細胞の皮下注射により形成した（図４）。

成功裡の腫瘍形成の完了後に、治療の範囲の実験を開始した。腫瘍細胞の注射の１週間後に、０．５ｍｇ／ｋｇの用量のシッフ塩基を用いることにより調製した薬物組合せを動物の腹腔内に４日毎に１回投与した。１３回の注射の終わりに、死亡が対照（生理食塩水適用）群動物において始まった場合に、実験を終了した。腫瘍の重量を量り、病理学的分析を行なった（表４〜５）。

前立腺腺がん形成はグリーソン・スコアリングを用いることにより分析した。その薬物を投与した群において、脾臓中の穏やかなうっ血を除いて、毒物学的効果に遭遇しなかった。少数のリンパ球細胞を肝臓中心静脈の周囲に検出した（図５）。

本発明を用いて、化学療法において積極的に用いることができ、かつ身体の他の組織および臓器に有毒ではない、新しい容易に調製される薬物組合せが得られる。本発明は、薬物ががん細胞に迅速にかつ大量に浸透することを可能にすることにより、決定的でかつ迅速な治療を提供できる。化学療法のために開発される多数の薬物が、多数の副作用を有する。口内炎、味覚変化、腸内壁の刺激、下痢、食欲問題および悪心のごとき胃腸系障害；貧血、出血、血球数減少（骨髄細胞の分裂に対する障害）、疲労、脱毛、神経系障害、痛み、生殖器系障害、皮膚および爪に生じる障害のごとき問題は、化学療法後に経験される。本発明の薬物組合せは、これらの種の副作用を除去できる。

本発明の適用
本発明は、副作用の低減により人体で見られるがんタイプの治療を提供する。本発明の範囲内で開発された製剤は、すべてのがんタイプ、特に、前立腺がんに対して有効であり得る。それは、ＡＩＤＳ関連がんタイプ、乳がんおよびその派生物、胃腸管関連がんタイプ、内分泌腺・神経内分泌がん、眼がん、泌尿生殖系がんタイプ、婦人科がんタイプ、前立腺がんおよびその派生物、生殖細胞がん、頭頸部がん、血液がんおよび白血病、筋骨格系がん、神経がん、呼吸器系および胸部がん、皮膚がん、原因不明のがん、幼年期に観察されるがんタイプ（急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病）、女性に観察されるがんタイプ（乳房、子宮頸部、子宮内膜、卵巣、子宮、膣、外陰等）の治療に用いることができる。

また、本発明は、星状細胞腫、神経膠腫、肺がん、肝臓がん、大腸がん、類骨がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮頸部がん、黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、胃がん、肛門がん、結腸がん、乳がん、ファロピウス管がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、膣がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌腺がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞がん、骨盤がん、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、ＣＮＳ原発リンパ腫、脊髄腫瘍および脳下垂体腺腫のごときがんタイプの治療および予防に有効である。

参考文献
Aboul-Fadl, T., Radwan, A. A., Attia, M. I., Al-Dhfyan, A., およびAbdel-Aziz, H. A. (2012). Schiff bases of indoline-2, 3-dione (isatin) with potential antiproliferative activity. Chemistry Central Journal, 6(1), 49.

Alakhov, V. Y., Moskaleva, E. Y., Batrakova, E. V., およびKabanov, A. V. (1996). Hypersensitization of multidrug resistant human ovarian carcinoma cells by pluronic P85 block copolymer. Bioconjugate chemistry, 7(2), 209-216.

Basu Baul, T. S., Basu, S., de Vos, D., およびLinden, A. (2009). Amino acetate functionalized Schiff base organotin (IV) complexes as anticancer drugs: synthesis, structural characterization, and in vitro cytotoxicity studies.Investigational new drugs, 27(5), 419-431.

Basu, S., Ganguly, A., Chakraborty, P., Sen, R., Banerjee, K., Chatterjee, M., およびChoudhuri, S. K. (2011). Targeting the mitochondrial pathway to induce apoptosis/necrosis through ROS by a newly developed Schiff’s base to overcome MDR in cancer. Biochimie.

Batrakova, E. V., Han, H. Y., Miller, D. W., およびKabanov, A. V. (1998). Effects of pluronic P85 unimers and micelles on drug permeability in polarized BBMEC and Caco-2 cells. Pharmaceutical research, 15(10), 1525-1532.

Batrakova, E. V., Li, S., Elmquist, W. F., Miller, D. W., Alakhov, V. Y., およびKabanov, A. V. (2001). Mechanism of sensitization of MDR cancer cells by Pluronic block copolymers: Selective energy depletion. British journal of cancer, 85(12), 1987 [a].

Batrakova, E. V., Li, S., Vinogradov, S. V., Alakhov, V. Y., Miller, D. W., およびKabanov, A. V. (2001). Mechanism of pluronic effect on P-glycoprotein efflux system in blood-brain barrier: contributions of energy depletion and membrane fluidization. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 299(2), 483-493 [b].

Brydoy, M., Fossa, S. D., Dahl, O., およびBjoro, T. (2007). Gonadal dysfunction and fertility problems in cancer survivors. Acta Oncologica, 46(4), 480-489.

Chakraborty, A., Kumar, P., Ghosh, K.,およびRoy, P. (2010). Evaluation of a Schiff base copper complex compound as potent anticancer molecule with multiple targets of action. European journal of pharmacology, 647(1), 1-12.

Chan, M. H. E., Crouse, K. A., Tahir, M. I. M., Rosli, R., Umar-Tsafe, N., およびCowley, A. R. (2008). Synthesis and characterization of cobalt (II), nickel (II), copper (II), zinc (II) and cadmium (II) complexes of benzyl< i> N</i>-[1-(thiophen-2-yl) ethylidene] hydrazine carbodithioate and benzyl< i> N</i>-[1-(thiophen-3-yl) ethylidene] hydrazine carbodithioate and the X-ray crystal structure of bis {benzyl< i> N</i>-[1-(thiophen-2-yl) ethylidene] hydrazine carbodithioate} nickel (II). Polyhedron, 27(4), 1141-1149.

Chaviara, A. T., Cox, P. J., Repana, K. H., Pantazaki, A. A., Papazisis, K. T., Kortsaris, A. H., およびBolos, C. A. (2005). The unexpected formation of biologically active Cu (II) Schiff mono-base complexes with 2-thiophene-carboxaldehyde and dipropylenetriamine: crystal and molecular structure of CudptaSCl< sub> 2</sub>. Journal of inorganic biochemistry, 99(2), 467-476.

da Silveira, V. C., Luz, J. S., Oliveira, C. C., Graziani, I., Ciriolo, M. R., およびFerreira, A. M. D. C. (2008). Double-strand DNA cleavage induced by oxindole-Schiff base copper (II) complexes with potential antitumor activity. Journal of inorganic biochemistry, 102(5), 1090-1103.

Dharmaraj, N., Viswanathamurthi, P., およびNatarajan, K. (2001). Ruthenium (II) complexes containing bidentate Schiff bases and their antifungal activity.Transition Metal Chemistry, 26(1), 105-109.

Duff, B., Reddy Thangella, V., Creaven, B. S., Walsh, M., およびEgan, D. A. (2012). Anti-cancer activity and mutagenic potential of novel copper (II) quinolinone Schiff base complexes in hepatocarcinoma cells. European Journal of Pharmacology.

Exner, A. A., Krupka, T. M., Scherrer, K., およびTeets, J. M. (2005). Enhancement of carboplatin toxicity by Pluronic block copolymers. Journal of controlled release, 106(1), 188-197.

Gelderblom, H., Verweij, J., Nooter, K., およびSparreboom, A. (2001). Cremophor EL: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation.European Journal of Cancer, 37(13), 1590-1598.

Ghorab, M. M., Shaaban, M. A., Refaat, H. M., Heiba, H. I., およびIbrahim, S. S. (2012). Anticancer and radio-sensitizing evaluation of some new pyranothiazole-schiff bases bearing the biologically active sulfonamide moiety. European journal of medicinal chemistry.

Huang, Elbert S. (2000). Internal medicine: handbook for clinicians, resident survival guide. Arlington, VA: Scrub Hill Press. p. 130. ISBN 978-0-9645467-5-2.

Kabanov, A. V., Nazarova, I. R., Astafieva, I. V., Batrakova, E. V., Alakhov, V. Y., Yaroslavov, A. A., およびKabanov, V. A. (1995). Micelle formation and solubilization of fluorescent probes in poly (oxyethylene-b-oxypropylene-b-oxyethylene) solutions. Macromolecules, 28(7), 2303-2314.

Leichman, L., およびBerry, B. T. (1991, February). Cisplatin therapy for adenocarcinoma of the stomach. In Seminars in oncology (Vol. 18, No. 1 Suppl 3, p. 25).

Li, C., Yu, D., Inoue, T., Yang, D. J., Milas, L., Hunter, N. R., およびWallace, S. (1996). Synthesis and evaluation of water-soluble polyethylene glycol-paclitaxel conjugate as a paclitaxel prodrug. Anti-cancer drugs, 7(6), 642.

Miller, D. W., Batrakova, E. V., Waltner, T. O., Alakhov, V. Y., およびKabanov, A. V. (1997). Interactions of pluronic block copolymers with brain microvessel endothelial cells: evidence of two potential pathways for drug absorption.Bioconjugate chemistry, 8(5), 649-657.

Padhye, S., Yang, H., Jamadar, A., Cui, Q. C., Chavan, D., Dominiak, K., およびSarkar, F. H. (2009). New difluoro Knoevenagel condensates of curcumin, their Schiff bases and copper complexes as proteasome inhibitors and apoptosis inducers in cancer cells. Pharmaceutical research, 26(8), 1874-1880.

Ravoof, T. B., Crouse, K. A., Tahir, M. I. M., Cowley, A. R., およびAli, M. A. (2007). Synthesis, characterization and bioactivity of mixed-ligand Cu (II) complexes containing Schiff bases derived from< i> S</i>-benzyldithiocarbazate and saccharinate ligand and the X-ray crystal structure of the copper-saccharinate complex containing< i> S</i>-benzyl-β-< i> N</i>-(acetylpyrid-2-yl) methylenedithiocarbazate. Polyhedron, 26(6), 1159-1165.

Ren, S., Wang, R., Komatsu, K., Bonaz-Krause, P., Zyrianov, Y., McKenna, C. E., およびLien, E. J. (2002). Synthesis, biological evaluation, and quantitative structure-activity relationship analysis of new Schiff bases of hydroxysemicarbazide as potential antitumor agents. Journal of medicinal chemistry, 45(2), 410-419.

Schwartsmann, G., Ratain, M. J., Cragg, G. M., Wong, J. E., Saijo, N., Parkinson, D. R., およびDi Leone, L. (2002). Anticancer drug discovery and development throughout the world. Journal of clinical oncology, 20(suppl 1), 47-59.

Selvi, C., およびNartop, D. (2012). Novel polymer anchored Cr (III) Schiff base complexes: Synthesis, characterization and antimicrobial properties.Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy.

Spencer, C. M., およびFaulds, D. (1994). Paclitaxel. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the treatment of cancer. Drugs, 48(5), 794.

Tarafder, M. T. H., Chew, K. B., Crouse, K. A., Ali, A. M., Yamin, B. M., およびFun, H. K. (2002). Synthesis and characterization of Cu (II), Ni (II) and Zn (II) metal complexes of bidentate NS isomeric Schiff bases derived from S-methyldithiocarbazate (SMDTC): bioactivity of the bidentate NS isomeric Schiff bases, some of their Cu (II), Ni (II) and Zn (II) complexes and the X-ray structure of the bis [< i> S</i>-methyl-β-< i> N</i>-(2-furyl-methyl) methylenedithiocarbazato] zinc (II) complex. Polyhedron, 21(27), 2683-2690.

Tian, Y., Bromberg, L., Lin, S. N., Alan Hatton, T., およびTam, K. C. (2007). Complexation and release of doxorubicin from its complexes with pluronic P85-< i> b</i>-poly (acrylic acid) block copolymers. Journal of Controlled Release,121(3), 137-145.

Uckun, F. M., Zheng, Y., Cetkovic-Cvrlje, M., Vassilev, A., Lisowski, E., Waurzyniak, B., およびChen, C. L. (2002). In Vivo Pharmacokinetic Features, Toxicity Profile, and Chemosensitizing Activity of α-Cyano-β-hydroxy-β-methyl-N-(2, 5-dibromophenyl) propenamide (LFM-A13), a Novel Antileukemic Agent Targeting Bruton’s Tyrosine Kinase. Clinical cancer research, 8(5), 1224-1233.

Yalvac, M.E., Ramazanoglu, M., Gumru, O.Z., Sahin, F., Palotas, A. およびRizvanov, A.A. (2009). Comparison and optimisation of transfection of human dental follicle cells, a novel source of stem cells, with different chemical methods and electro-poration. Neurochemical research, 34(7), 1272-1277.

Yoshida, M., Boku, N., Ohtsu, A., Muto, M., Nagashima, F., およびYoshida, S. (2001). Combination chemotherapy of irinotecan plus cisplatin for advanced gastric cancer: efficacy and feasibility in clinical practice. Gastric Cancer, 4(3), 144-149.

Young, J. G., Green, N. K., Mautner, V., Searle, P. F., Young, L. S., およびJames, N. D. (2007). Combining gene and immunotherapy for prostate cancer. Prostate cancer and prostatic diseases, 11(2), 187-193.

Zhang, X., Bi, C., Fan, Y., Cui, Q., Chen, D., Xiao, Y., およびDou, Q. P. (2008). Induction of tumor cell apoptosis by taurine Schiff base copper complex is associated with the inhibition of proteasomal activity. International journal of molecular medicine, 22(5), 677-682.

Dede, B., Karipcin, F., およびCengiz, M. (2009). Novel homo-and hetero-nuclear copper (II) complexes of tetradentate Schiff bases: synthesis, characterization, solvent-extraction and catalase-like activity studies. Journal of hazardous materials, 163(2), 1148-1156.

Saglam, N., Colak, A., Serbest, K., Dulger, S., Guner, S., Karabocek, S., および Belduz, A. O. (2002). Oxidative cleavage of DNA by homo-and heteronuclear Cu (II)-Mn (II) complexes of an oxime-type ligand. BioMetals, 15(4), 357-365.

Claims (5)

1. 多核性シッフ塩基錯体であるヘテロ二核Ｃｕ（ＩＩ）−Ｍｎ（ＩＩ）錯体、およびプルロニックの組合せを含む、それを必要とするヒトまたは動物におけるがんの治療および予防のための組合せ化学療法薬物であって、
   前記組合せ化学療法薬物が、前記がんのがん細胞のみを死滅させ、前記ヒトまたは動物の健康な細胞に有毒ではないことを特徴とする前記薬物。
2. 前記プルロニックが、Ｆ６８、Ｆ１２７、Ｐ１０６、Ｐ４０７、Ｐ８５およびＰ１２３の少なくとも１つから選択される請求項１記載の組合せ化学療法薬物。
3. 前記がんが、ＡＩＤＳ関連がんタイプ、乳がんおよびその派生物、胃腸管関連がんタイプ、内分泌腺・神経内分泌がん、眼がん、泌尿生殖系がんタイプ、婦人科がんタイプ、前立腺がんおよびその派生物、生殖細胞がん、頭頸部がん、血液がんおよび白血病、筋骨格系がん、神経がん、呼吸器系および胸部がん、皮膚がん、原因不明のがん、幼年期に観察される急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病がんタイプ、女性に観察される乳房、子宮頸部、子宮内膜、卵巣、子宮、膣、および外陰がんタイプよりなる群から選択される１以上のがんである請求項１または２記載の組合せ化学療法薬物。
4. 前記がんが、星状細胞腫、神経膠腫、肺がん、肝臓がん、大腸がん、類骨がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮頸部がん、黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、胃がん、肛門がん、結腸がん、乳がん、ファロピウス管がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、膣がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌腺がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞がん、骨盤がん、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、ＣＮＳ原発リンパ腫、脊髄腫瘍および脳下垂体腺腫のがんタイプよりなる群から選択される１以上のがんである請求項３記載の組合せ化学療法薬物。
5. 前記がんが、前立腺がんを含む請求項１〜４のいずれか１記載の組合せ化学療法薬物。

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