JP6423353B2

JP6423353B2 - 潰瘍性大腸炎の治療のための長期安定性を有する浣腸剤組成物

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Publication number: JP6423353B2
Application number: JP2015541981A
Authority: JP
Inventors: アール．パレプ，ナゲシュ; クリストファーバクストン，フィリップ
Original assignee: ハズトゥー，エルエルシー
Priority date: 2012-11-09
Filing date: 2013-11-11
Publication date: 2018-11-14
Anticipated expiration: 2033-11-11
Also published as: EP2916818A4; JP2015536995A; ES2622372T3; AU2013342069B2; US20140323449A1; WO2014074995A1; EP2916818B1; MX2015005837A; CA2891090A1; EP2916818A1; EP3181120A1; US8809308B2; US20140135299A1; US9238037B2; AU2013342069A1

Description

関連出願への相互参照
本特許出願は、2012年11月9日に出願された「ENEMA COMPOSITION FOR TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS HAVING LONG TERM STABILITY」と題する米国仮特許出願第61/724,678号に対して、米国特許法第119条(e)下での優先権を主張する。この内容は、参照によって本明細書に完全に組み込まれる。

潰瘍性大腸炎(UC)は、頻発する直腸出血及び出血性下痢の発作を特徴とする炎症性腸疾患である。初期の炎症反応は、95%を超える症例において直腸粘膜に起こり、連続的に広がって大腸全体に関わる恐れがある。治療は、主として疾患の緩和ケア及び管理に有用な、コルチコステロイド、メサラミン及び他の成分を含有する浣腸剤の投与を必要とすることが多い。例えば、それぞれの内容が参照によって本明細書に組み込まれる、Pravdaの米国特許第7,312,243号及び米国特許出願公開第2010/0184728号を参照のこと。

米国特許第7,312,243号米国特許出願公開第2010/0184728号

多成分浣腸剤製品は、多くの場合、薬剤師によって必要時に配合されなければならない。多成分浣腸剤製品中のブデソニドは、酸化する傾向があり、したがって、多成分浣腸剤製品中における長期保存に適していない。多成分浣腸剤製品は、UCを有する患者のための先端療法における見込みを示しているが、改善された貯蔵寿命を有する形態のみならず、患者のコンプライアンスを高める方式での療法を提供することが今なお必要とされている。本発明は、この必要性に取り組むものである。

本発明のいくつかの態様では、ブデソニド含有液剤は、クロモリンナトリウム、酸化防止剤、安息香酸並びにプロピレングリコール及び水を含む薬学的に許容される流体を含む。組成物中に含まれるブデソニドの量は、好ましくは約0.1mg〜約10mgであり、組成物中に含まれるクロモリンナトリウムの量は、好ましくは約5mg〜約150mgである。本発明のさらなる態様は、ブデソニド含有液剤を含む容器と、メサラミン、酪酸ナトリウム及びリポ酸を含む1つ以上の別個の容器とを含有するキットを含む。本発明のその上さらなる態様は、キットを使用する治療の方法を含む。

本発明のブデソニド含有液剤の利点の1つは、それらが実質的に改善された長期安定性を有することである。例えば、本発明の液剤は、不純物を実質的に含まない、すなわち、約40℃の温度で約3か月後に、全分解物が5%未満である。

他に特に定義しない限り、本明細書において使用される科学技術用語はすべて、本発明が属する当業者によって共通に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書における用語に複数の定義が存在する場合には、他に特に明記しない限り、この部門におけるものを優先する。

本明細書において使用される場合、RRTは、対象のピークの保持時間を主要ピークの保持時間で割ることによって算出される。RRTが1未満のピークはいずれも、主要ピークの前に溶出し、RRTが1を超えるピークはいずれも、主要ピークの後に溶出する。

本発明の目的のために、「不純物を実質的に含まない」は、全不純物の量が約5%未満である、ブデソニド含有液剤を含むことと理解されるものとし、これは、40℃の温度で約3か月の期間後に、高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)によって波長223nmで決定される、正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて算出される。不純物の量は、液剤中に存在するもともとのブデソニド量に基づいて、さらに算出される。

本発明の目的のために、薬学的に許容される流体は、薬学的用途に適した流体である。

本発明の一態様では、
a)ブデソニド又はその薬学的に許容される塩と、
b)安定化量のクロモリン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、
c)酸化防止剤と、
d)薬学的に許容される有機酸と
e)i)プロピレングリコール及び
ii)水
を含む薬学的に許容される流体と
を含む、長期間安定なブデソニド含有液剤を提供する。

組成物中のブデソニドの分解に起因する、本発明の液剤中の全分解物は、約5%PAR未満であり、これは、約40℃の温度で少なくとも約3か月後に、HPLCによって波長223nmで決定される。40℃の安定性は、換算すると、周囲保存条件下での、少なくとも18〜30か月のブデソニドの安定性に相当する。好ましくは、ブデソニド含有液剤は、特に、より低い(冷蔵)温度で保存される場合には、少なくとも約2年間の長期保存安定性を実証する。本発明の液剤は、クロモリンナトリウムを含まない液剤と比較して、冷蔵条件下で半分未満の全分解物を示す。

本発明のいくつかの態様では、本発明の液剤中のブデソニドの量は、約0.1mg〜約10mgであり、好ましくは約2.5mg〜約7.5mgである。範囲内の任意の有用な濃度、すなわち0.5、1、2、3、4、5、6…10を含有する液剤が企図されることが理解される。好ましくは、ブデソニド量は約5mgである。代替の態様では、ブデソニドの量はこれらの範囲外であるが、その量は、一般に有効量とみなされる投与量の単回投与又は多回投与に十分である。本発明のいくつかの態様では、ブデソニドの薬学的に許容される塩も企図される。

本発明のいくつかの態様では、クロモリンは、クロモリンナトリウム又はクロモリン二ナトリウムである。

理論又は仮説によって束縛されることを意味するものではないが、クロモリンナトリウムは、ブデソニドに対する安定化効果を有することができる。本発明の目的のために、「安定化量」は、本明細書に記載されている組成物中のブデソニドの安定性を増加する又は高める量を含むことと理解されるものとする。クロモリンナトリウムの安定化量は、潰瘍性大腸炎の治療にも有効であると同時に、ブデソニドを安定化する。本発明のいくつかの態様では、ブデソニド含有液剤中のクロモリンナトリウムの安定化量は、約5mg〜約150mgであり、好ましくは約20mg〜約125mgである。他の実施形態では、クロモリンナトリウムの量は約33mgである。他の実施形態では、クロモリンナトリウムの量は約70mgである。好ましくは、クロモリンナトリウムの量は約100mgである。本発明のいくつかの態様では、本発明の組成物は、不純物を実質的に含まない、すなわち、40℃で約3か月後に、全分解物が5%未満である。理論又は仮説によって束縛されることを意味するものではないが、ブデソニドについての全分解物が5%未満であるというのは、ブデソニドの治療効果を維持するのに十分なレベルであると理解されるものとする。

本発明によるブデソニド含有液剤は、薬学的に許容される酸化防止剤も含み得る。例えば、酸化防止剤は、重亜硫酸塩(bisulfite)及びそれらの塩、亜硫酸及び亜硫酸塩、アスコルビン酸/イソアスコルビン酸及びそれらの塩、チオール並びにそれらの混合物の中から選択することができる。好ましくは、酸化防止剤はメタ重亜硫酸カリウムである。本発明の液剤中の適した酸化防止剤の量は、約0.2mg〜約20mgの範囲、好ましくは約5mg〜約15mgの範囲であり得る。好ましくは、酸化防止剤の量は約10mgである。

本発明のいくつかの態様では、ブデソニド含有液剤は、薬学的に許容される有機酸、例えば、安息香酸、クエン酸、乳酸、ソルビン酸及びそれらの混合物を含む。好ましくは、有機酸は安息香酸である。本発明の液剤中の有機酸の量は、約0.2mg〜約50mgであり得、好ましくは約5mg〜約15mg又は約10mg〜約20mgであり得る。いくつかの他の実施形態では、ブデソニド含有液剤中の有機酸の量は、約10mgである。

本発明のいくつかの態様では、薬学的に許容される流体は、プロピレングリコール(PG)及び水の混合物を含む。例えば、薬学的に許容される流体は、約50%のPG及び約50%の水を含むことができる。或いは、薬学的に許容される流体は、約30%のPG及び約70%の水を含む。PG及び水の量はまた、範囲内で変化し得る、すなわち、薬学的に許容される流体中のPG:水の比は、約75:25〜約30:70の範囲であり得る。約75%のPG及び約25%の水、好ましくは50%のPG及び50%の水を含有する、薬学的に許容される流体は、この範囲内である。

本発明のさらなる実施形態は、以上に記載されているもの及び

の特性をさらに有するものなどの、長期間安定なブデソニド含有液剤を含む。

液剤中に含まれ得る他の添加剤は、EDTA及びラクトビオン酸などの、フリーラジカル捕捉剤又は金属捕捉剤を含む。

本発明のいくつかの態様では、本発明の液剤の成分の量は、単位用量当たりで提供される。好ましくは、単位用量体積(unit dose volume)は、約5ml〜約15mlである。いくつかの態様では、単位用量体積は、約10ml〜約15mlである。代替の態様では、体積はこれらの範囲外であるが、成分の量は、投与量の単回投与又は多回投与に十分である。好ましくは、単位用量体積は約10mlである。

本明細書に記載されているブデソニド含有液剤は、有利には、長期安定性を有する。例えば、本発明の液剤は、5℃で3か月後に、0.2%未満の全(ブデソニド)分解物を有する。25℃で3か月後の液剤中の全分解物の量は、0.5%未満である。一方、40℃で3か月後の液剤中の全分解物の量は、5%未満である。これらの加速安定性データは、液剤の貯蔵寿命が、室温で保存される場合又は冷蔵の場合には、1年又はそれ以上を超えて良好であることを確証している。

本発明はまた、潰瘍性大腸炎の治療用キットを含む。本発明によるいくつかの好ましいキットは、薬学的に許容される物質を入れておくのに適した複数の容器を含む。第1の容器は、本明細書に記載されている長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む。第2の容器は、治療有効量のメサラミン又は薬学的に許容されるアミノサリチル酸を含む。いくつかの態様では、メサラミンは、約5.0未満のpHに保たれている。本発明のいくつかの態様では、第2の容器は、場合によって、酪酸ナトリウムを含む。本発明の他の態様では、キットは、治療上十分な量の酪酸ナトリウムを含む第3の容器を含む。

本発明のいくつかの好ましい態様によると、容器の内容物は、直腸投与用に製剤化される。本発明のいくつかの態様では、容器の内容物は、坐剤の形態又は浣腸用液剤である。好ましくは、内容物は、浣腸剤製品である。キット中に見出される容器の内容物は、それを必要とする患者にすぐ投与できる直腸投与用の製品を形成するために、当業者によく知られている技術を使用して組み合わされる。

本発明のいくつかの好ましい態様では、第2の容器は、メサラミン又はその薬学的に許容される塩並びに酸性化剤、酸化防止剤、抗菌性保存剤、フリーラジカル捕捉剤若しくは金属捕捉剤、微結晶性セルロース(MCC)とカルボキシメチルセルロース(CMC)との混合物を含む薬学的に許容される薬剤及び水を含む。本発明の他の態様では、第2の容器は、酪酸ナトリウムも含む。

キット中に含まれる単位用量に典型的に含まれる、メサラミン又はその薬学的に許容される塩の量は、約50mg〜約5,000mgであり、好ましくは約750mg〜約3000mg又は約1500mg〜約2600mgである。好ましくは、第2の容器中に含まれる単位用量に含まれる、メサラミン又はその薬学的に許容される塩の量は、約2000mgである。

酸性化剤は、酢酸、クエン酸、スコルビン酸(scorbic acid)、乳酸、HCl及びリン酸から選択することができる。好ましくは、酸性化剤はクエン酸である。キット中の単位用量に含まれる酸性化剤の量は、約75mg〜約150mgであり、好ましくは100mgである。

キット中の第2の容器中の酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びそれらの塩、亜硫酸及び亜硫酸塩、アスコルビン酸/イソアスコルビン酸及びそれらの塩、チオール並びにそれらの混合物の中から選択することができる。好ましくは、酸化防止剤はメタ重亜硫酸カリウムである。第2の容器中の単位用量に含まれる酸化防止剤の量は、約40mg〜約80mgであり、好ましくは約60mgである。

抗菌性保存剤は、安息香酸及び安息香酸塩、ソルビン酸及びソルビン酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩、パラベン、イミド尿素、モノチオグリセロール、ペンテト酸、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、乳酸及び乳酸塩、亜硫酸ナトリウム並びにチメロゾル(thimerosol)から選択することができる。好ましくは、抗菌性保存剤は安息香酸ナトリウムである。キット中の単位用量に含まれる抗菌性保存剤の量は、約150mg〜約250mgであり、好ましくは約180mgである。

キット中の第2の容器中の金属捕捉剤は、EDTA及びラクトビオン酸の中から選択することができる。好ましくは、金属捕捉剤はEDTAである。第2の容器中の単位用量に含まれる金属捕捉剤の量は、約40mg〜約70mgであり、好ましくは約50mgである。

いくつかの実施形態は、有効量の連鎖停止剤(すなわち、フリーラジカル捕捉剤)も含む。フリーラジカル捕捉剤は、BHT、BHA、α-トコフェロール及びその種々の医薬形態、没食子酸プロピル並びにフリーラジカルを捕捉することで知られている他の化合物から選択される。フリーラジカル捕捉剤の量は、それぞれの化合物の性質によって決定される。例えば、BHT及びBHAは、製剤中に、約0.0005%〜約0.3%の量で存在する。α-トコフェロールは、製剤中に、約0.001%〜0.05%の量で存在する。

本発明のいくつかの態様によるキット中のMCCとCMCとの混合物は、AVICEL(登録商標)という商品名、すなわちAVICEL(登録商標)RC-591及びAVICEL(登録商標)CL-611で入手可能な製品などの、MCCとCMCとの混合物であり得る。好ましくは、MCCとCMCとの混合物は、AVICEL(登録商標)RC-591などの、微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとのブレンドである。キット中の単位用量に含まれるMCCとCMCとの混合物の量は、約500mg〜約1.5gであり、好ましくは約590mg〜約1gである。好ましくは、MCCとCMCとの混合物の量は、約590mgである。

キット中の単位用量に典型的に含まれる酪酸ナトリウムの量は、約5ミリモル〜約50ミリモルであり、好ましくは15ミリモルである。本発明の他の態様では、酪酸ナトリウムの量は、約0.56mg〜約5.55gであり、好ましくは100mg〜1700mgである。いくつかの実施形態では、その量は125mgである。他の実施形態では、その量は1,665mgである。

本発明のいくつかの態様では、第2の容器中の液剤の成分の量は、単位用量当たりで提供される。好ましくは、第2の容器中の単位用量体積は、約40ml〜約70mlである。いくつかの態様では、第2の容器中の単位用量体積は、約50ml〜約60mlである。代替の態様では、第2の容器中の体積は、これらの範囲外であるが、その量は、投与量の単回投与又は多回投与に十分である。好ましくは、第2の容器中の単位用量体積は、約60mlである。

本発明のいくつかの態様では、第3の容器の内容物の成分の量は、単位用量当たりで提供される。好ましくは、第3の容器中の単位用量体積は、約5ml〜約15mlである。いくつかの態様では、第3の容器中の単位用量体積は、約10mlである。本発明のいくつかの態様では、第3の容器の内容物は、浣腸剤製品として製剤化される。代替の態様では、第3の容器の内容物は、坐剤を含む。好ましくは、第3の容器の内容物は、浣腸剤製品として製剤化される。

本発明のいくつかの態様では、酪酸ナトリウムは、別個の実体として製剤化することができる。酪酸ナトリウムは、坐剤又は水性浣腸用液剤として製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているような浣腸剤製品を直腸投与した後、浣腸剤のいかなる漏出も防ぐために、酪酸ナトリウム坐剤を挿入することができる。好ましくは、坐剤は、30〜45分で溶解する。代替の実施形態では、酪酸ナトリウムの水性浣腸用液剤(水10ml中1.6g)を、第1の容器及び第2の容器の組み合わされた内容物に加えることができる。

本発明のいくつかの態様では、キットは、別個の容器中に提供される有効量のリポ酸も、場合によって含み得る。リポ酸は、α-リポ酸及びR-ジヒドロリポ酸から選択される。好ましくは、リポ酸はR-ジヒドロリポ酸である。リポ酸の量は、単位用量当たりで提供される。好ましくは、リポ酸の量は、約100mg〜約1,000mgであり、好ましくは約250mg〜約750mgである。いくつかの態様では、リポ酸の量は、これらの範囲外であるが、その量は、投与量の単回投与又は多回投与に十分である。好ましくは、リポ酸の量は300mgである。リポ酸は、好ましくは経口投与用に製剤化される。キット中に見出される、リポ酸を含む容器の内容物は、それを必要とする患者にすぐ投与できる経口投与用の製品を形成するために、当業者によく知られている技術を使用して調製される。

当業者によって認識されているように、キットは、薬物を保存する及び/又は投与するために薬学的に必要な他の物質、保存及び使用のための取扱説明書、所望ならば、追加の希釈剤などを含有する。

本発明の別の実施形態は、潰瘍性大腸炎を治療する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載されているブデソニド含有液剤を含有するキットの1つの内容物を、それを必要とする患者に投与することを含む。この方法は、本明細書に記載されているキットのうちの1つを、それを必要とする患者に提供するステップと、続いて、第1の容器、第2の容器及び存在する場合には第3の容器の内容物を組み合わせて浣腸剤組成物を形成するステップと、得られた組み合わせを、場合によってリポ酸の経口投与と組み合わせて、直腸投与するステップとを含む。

以下が、本発明を実施するための手順を説明する実施例である。これらの実施例は、限定するものと解釈されるべきではない。他に特に断りのない限り、すべての百分率は重量単位であり、すべての溶媒混合物の割合は体積単位である。

実施例1
ブデソニドを含有するバルク液剤を、以下のように調製した。

製剤A(比較製剤)は、75.8mgのブデソニド、150.2mgの安息香酸及び150.3mgのメタ重亜硫酸カリウムを合わせ、混合することによって調製した。75mlのプロピレングリコールを加え、次いで、注射用水75mlを、ブデソニド、安息香酸及びメタ重亜硫酸カリウムの混合物に加えた。次いで、混合物を5〜6分間、超音波処理して、透明な液剤を得た。次いで、このブデソニド含有液剤を瓶に移し、それぞれの瓶に10mlを入れて、蓋をした。試料を、40℃/75%相対湿度(RH)及び25℃/60%RH及び5℃/60%RHで維持し、15日後、1か月後、3か月後又は5か月後に、表1に示されているように、薬物含量及び不純物プロフィールについて分析した。得られた結果を、表1に示す。

製剤B(本発明の製剤)は、75.7mgのブデソニド、521.1mgのクロモリンナトリウム、150mgの安息香酸及び150.5mgのメタ重亜硫酸カリウムを合わせ、混合することによって調製した。75mlのプロピレングリコールを加え、次いで、注射用水75mlを、ブデソニド、クロモリンナトリウム、安息香酸及びメタ重亜硫酸カリウムの混合物に加えた。次いで、混合物を5〜6分間、超音波処理して、透明な液剤を得た。次いで、このブデソニド含有液剤を瓶に移し、それぞれの瓶に10mlを入れて、蓋をした。試料を40℃/75%RH及び25℃/60%RH及び5℃/60%RHで維持し、15日後、1か月後、3か月後又は5か月後に、表1に示されているように、薬物含量及び不純物プロフィールについて分析した。得られた結果を、表1に示す。

製剤C(本発明の製剤)は、75.71mgのブデソニド、1.1gのクロモリンナトリウム、150mgの安息香酸及び150.2mgのメタ重亜硫酸カリウムを合わせ、混合することによって調製した。75mlのプロピレングリコールを加え、次いで、注射用水75mlを、ブデソニド、クロモリンナトリウム、安息香酸及びメタ重亜硫酸カリウムの混合物に加えた。次いで、混合物を5〜6分間、超音波処理して、透明な液剤を得た。次いで、このブデソニド含有液剤を瓶に移し、それぞれの瓶に10mlを入れて、蓋をした。試料を40℃/75%RH及び25℃/60%RH及び5℃/60%RHで維持し、15日後、1か月後、3か月後又は5か月後に、表1に示されているように、薬物含量及び不純物プロフィールについて分析した。得られた結果を、表1に示す。

製剤D(本発明の製剤)は、75.73mgのブデソニド、1.578gのクロモリンナトリウム、150.1mgの安息香酸及び150mgのメタ重亜硫酸カリウムを合わせ、混合することによって調製した。75mlのプロピレングリコールを加え、次いで、注射用水75mlを、ブデソニド、クロモリンナトリウム、安息香酸及びメタ重亜硫酸カリウムの混合物に加えた。次いで、混合物を5〜6分間、超音波処理して、透明な液剤を得た。次いで、このブデソニド含有液剤を瓶に移し、それぞれの瓶に10mlを入れて、蓋をした。試料を40℃/75%RH及び25℃/60%RH及び5℃/60%RHで維持し、15日後、1か月後又は3か月後に、表1に示されているように、ブデソニド含量及び不純物プロフィールについて分析し、表2に示されているように、クロモリンナトリウム含量について分析した。得られた結果を、表1及び表2に示す。

表1に示されているように、本発明のブデソニド含有液剤は、クロモリンナトリウムを含有する液剤において非常に安定である。表1は、ブデソニド含有液剤が、5mg〜150mgのクロモリンナトリウムの存在下、40℃で3か月保存後に、ブデソニドの分解による全分解物を約5%未満有していたことを示している。冷蔵条件、すなわち5℃ではさらに、本発明の液剤は、比較試料に対して、50%又はより良好な改善を実証している。表2に示したデータは、クロモリンナトリウムも、40℃で3か月保存後に安定であることを示している。

表1及び表2に示したデータは、換算すると、5mg〜150mgのクロモリンナトリウムを含むブデソニド含有液剤が、周囲保存条件で少なくとも約18か月の貯蔵寿命を有することに相当する。実際に、本発明の組成物は、周囲保存条件で少なくとも30か月間安定であり、分解物が比較試料よりもさらに少ないことを期待されている。これとは対照的に、クロモリンナトリウムを含有しなかった試料は、同一の保存条件で、14%を超える全分解物を示した。そのような液剤は、本明細書に記載されているような長期保存には適さない。

実施例2
製剤E(本発明の製剤)を、前記実施例1における製剤Dと同一のやり方で調製した。試料を25℃/60%RH及び5℃/60%RHで維持し、15日後、1か月後又は3か月後に、表3に示されているように、ブデソニド含量及び不純物プロフィールについて分析した。得られた結果を、表3に示す。

表に示されているように、25℃で3か月間保存した場合に、ブデソニドの約0.5%未満の有効性の損失が観察された。これらのデータは、ブデソニド含有液剤が、5mg〜150mgのクロモリンナトリウムの存在下、周囲保存条件で、少なくとも18〜30か月間安定であることを示唆している。クロモリン二ナトリウムは、安定化剤として認識されていない。しかし、クロモリン二ナトリウムの存在下でのブデソニドの安定性の改善は予期されないことであることがわかった。

実施例3
メサラミンを含有するバルク組成物を、以下のように調製した。

製剤F(本発明の製剤)は、2.61gの安息香酸ナトリウムを、注射用水500mlに加え、約5分間混合することによって調製した。0.84gのメタ重亜硫酸カリウムを、安息香酸ナトリウムの組成物に加え、約5分間混合した。14.5gのAVICEL(登録商標)RC-591を、安息香酸ナトリウム及びメタ重亜硫酸カリウムの組成物に加え、約15分間混合した。29.89gのメサラミンを、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム及びAVICEL(登録商標)RC-591の組成物に加えた。組成物を約15分間混合し、混合物のpHは5.25であった。次いで、1.45gのクエン酸を組成物に加え、約5分間混合した。0.725gのEDTAを加え、得られた組成物を約5分間混合した。組成物のpHは4.25であった。続いて、1.83gの酪酸ナトリウムを組成物に加え、約20分間混合した。組成物のpHは4.45であった。次いで、得られた組成物を40cc瓶に移し、それぞれの瓶に10mlを入れて、密封した。試料を40℃/75%RH及び25℃/60%RH及び5℃/60%RHで維持し、15日後、1か月後、3か月後又は5か月後に、表4に示されているように、薬物含量及び不純物プロフィールについて分析した。得られた結果を、表4に示す。

製剤G(本発明の製剤)は、2.61gの安息香酸ナトリウムを、注射用水500mlに加え、約5分間混合することによって調製した。840.3mgのメタ重亜硫酸カリウムを、安息香酸ナトリウムの組成物に加え、約5分間混合した。14.45gのAVICEL(登録商標)RC-591を、安息香酸ナトリウム及びメタ重亜硫酸カリウムの組成物に加え、約30分間混合した。29.94gのメサラミンを、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム及びAVICEL(登録商標)RC-591の組成物に加えた。組成物を約15分間混合し、混合物のpHは5.24であった。次いで、1.44gのクエン酸を組成物に加え、約5分間混合した。720.5mgのEDTAを加え、得られた組成物を約5分間混合した。組成物のpHは4.24であった。続いて、1.83gの酪酸ナトリウムを組成物に加え、約20分間混合した。組成物のpHは4.50であった。次いで、得られた組成物を40cc瓶に移し、それぞれの瓶に10mlを入れて、密封した。試料を40℃/75%RH及び25℃/60%RH及び5℃/60%RHで維持し、7日後、14日後、1か月後又は3か月後に、表4に示されているように、薬物含量及び不純物プロフィールについて分析した。得られた結果を、表4に示す。

表4に示されているように、メサラミン及び酪酸ナトリウムを含有する組成物は、非常に安定である。表4は、メサラミン及び酪酸ナトリウムを含有する組成物が、40℃で3か月保存後に、メサラミンの分解による全分解物を約1%未満有していたことを示している。表4に示したデータは、クロモリンナトリウムが、40℃で3か月保存後に安定であることも示している。表4に示したデータは、換算すると、メサラミン及び酪酸ナトリウムを含有する組成物が、周囲保存条件で、少なくとも約18か月の貯蔵寿命を有することに相当する。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）a)約0.1mg〜約10mgのブデソニド又はその薬学的に許容される塩と、
b)約5mg〜約150mgのクロモリン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、
c)約5mg〜約25mgの酸化防止剤と、
d)約5mg〜約50mgの安息香酸と、
e)i)約20%(v/v)〜約90%(v/v)のプロピレングリコール及び
ii)水
を含む薬学的に許容される流体と
を含む、長期間安定なブデソニド含有液剤。
（２）ブデソニドの量が、約2.5mg〜約7.5mgである、(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（３）ブデソニドの量が約5mgである、(2)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（４）クロモリンが、約30mg〜約125mgの量のクロモリンナトリウムである、(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（５）クロモリンナトリウムの量が約100mgである、(4)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（６）酸化防止剤が、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸、アスコルビン酸/イソアスコルビン酸及びそれらの塩、チオール並びにそれらの混合物からなる群から選択される、(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（７）酸化防止剤がメタ重亜硫酸カリウムである、(6)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（８）酸化防止剤の量が、約0.2mg〜約20mgである、(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（９）酸化防止剤の量が約10mgである、(8)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１０）安息香酸の量が、約0.2mg〜約50mgである、(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１１）安息香酸の量が約10mgである、(10)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１２）薬学的に許容される流体が、約30%(v/v)〜約75%(v/v)のプロピレングリコールを含む、(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１３）薬学的に許容される流体が、約50%(v/v)のプロピレングリコールを含む、(12)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１４）フリーラジカル捕捉剤又は金属捕捉剤をさらに含む、(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１５）金属捕捉剤が、EDTA及びラクトビオン酸からなる群から選択される、(14)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１６）液剤の全体積が、約5ml〜約15mlである、(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１７）液剤の全体積が約10mlである、(16)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１８）a)約5mgのブデソニド又はその薬学的に許容される塩と、
b)約100mgのクロモリンナトリウムと、
c)約10mgのメタ重亜硫酸カリウムと、
d)約10mgの安息香酸と、
e)i)約50%(v/v)のプロピレングリコール及び
ii)水
を含む薬学的に許容される流体と
を含む、長期間安定なブデソニド含有液剤。
（１９）40℃で3か月後の液剤中の全分解物の量が、5%未満である、(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
（２０）a)(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)約50mg〜約5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)約5ミリモル〜約50ミリモルの酪酸ナトリウム、
iii)約75mg〜約150mgのクエン酸、
iv)約40mg〜約80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
v)約150mg〜約250mgの安息香酸ナトリウム、
vi)約40mg〜約70mgのEDTA、
vii)約500mg〜約1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
viii)水
を含む第2の容器と
を含む、潰瘍性大腸炎の治療用キット。
（２１）a)(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)約50mg〜約5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)約5ミリモル〜約50ミリモルの酪酸ナトリウム、
iii)約75mg〜約150mgのクエン酸、
iv)約40mg〜約80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
v)約150mg〜約250mgの安息香酸ナトリウム、
vi)約40mg〜約70mgのEDTA、
vii)約500mg〜約1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
viii)水
を含む第2の容器と、
c)約100mg〜約1,000mgのリポ酸を含む第3の容器と
を含む、潰瘍性大腸炎の治療用キット。
（２２）a)(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)約50mg〜約5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)約75mg〜約150mgのクエン酸、
iii)約40mg〜約80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
iv)約150mg〜約250mgの安息香酸ナトリウム、
v)約40mg〜約70mgのEDTA、
vi)約500mg〜約1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
vii)水
を含む第2の容器と、
c)i)約5ミリモル〜約50ミリモルの酪酸ナトリウム及び
ii)水
を含む第3の容器と
を含む、潰瘍性大腸炎の治療用キット。
（２３）a)(1)に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)約50mg〜約5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)約75mg〜約150mgのクエン酸、
iii)約40mg〜約80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
iv)約150mg〜約250mgの安息香酸ナトリウム、
v)約40mg〜約70mgのEDTA、
vi)約500mg〜約1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
vii)水
を含む第2の容器と、
c)i)約5ミリモル〜約50ミリモルの酪酸ナトリウム及び
ii)水
を含む第3の容器と、
d)約100mg〜約1,000mgのリポ酸を含む第4の容器と
を含む、潰瘍性大腸炎の治療用キット。
（２４）リポ酸が、α-リポ酸又はR-ジヒドロリポ酸である、(21)又は(23)に記載のキット。
（２５）潰瘍性大腸炎の治療を必要とする患者において潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、
a)(20)に記載のキットを提供するステップと、
b)第1の容器及び第2の容器の内容物を組み合わせるステップと、
c)ステップb)の得られた組み合わせを直腸投与するステップと
を含む、前記方法。
（２６）潰瘍性大腸炎の治療を必要とする患者において潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、
a)(21)に記載のキットを提供するステップと、
b)第1の容器及び第2の容器の内容物を組み合わせるステップと、
c)ステップb)の得られた組み合わせを直腸投与するステップと、
d)第3の容器のリポ酸を経口投与するステップと
を含む、前記方法。
（２７）潰瘍性大腸炎の治療を必要とする患者において潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、
a)(22)に記載のキットを提供するステップと、
b)第1の容器、第2の容器及び第3の容器の内容物を組み合わせるステップと、
c)ステップb)の得られた組み合わせを直腸投与するステップと、
を含む、前記方法。
（２８）潰瘍性大腸炎の治療を必要とする患者において潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、
a)(23)に記載のキットを提供するステップと、
b)第1の容器、第2の容器及び第3の容器の内容物を組み合わせるステップと、
c)ステップb)の得られた組み合わせを直腸投与するステップと、
d)第4の容器のリポ酸を経口投与するステップと
を含む、前記方法。

Claims

a)0.1mg〜10mgのブデソニド又はその薬学的に許容される塩と、
b)5mg〜150mgのクロモリン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、
c)0.2mg〜25mgの酸化防止剤と、
d)0.2mg〜50mgの安息香酸と、
e)i)20%(v/v)〜90%(v/v)のプロピレングリコール及び
ii)水
を含む薬学的に許容される流体と
を含む、長期間安定なブデソニド含有液剤。
ブデソニドの量が、2.5mg〜7.5mgである、請求項1に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
ブデソニドの量が5mgである、請求項2に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
クロモリンが、30mg〜125mgの量のクロモリンナトリウムである、請求項1に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
クロモリンナトリウムの量が100mgである、請求項4に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
酸化防止剤が、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸、アスコルビン酸/イソアスコルビン酸及びそれらの塩、チオール並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
酸化防止剤がメタ重亜硫酸カリウムである、請求項6に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
酸化防止剤の量が、0.2mg〜20mgである、請求項1に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
酸化防止剤の量が10mgである、請求項8に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
安息香酸の量が10mgである、請求項1に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
薬学的に許容される流体が、30%(v/v)〜75%(v/v)のプロピレングリコールを含む、請求項1に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
薬学的に許容される流体が、50%(v/v)のプロピレングリコールを含む、請求項11に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
フリーラジカル捕捉剤又は金属捕捉剤をさらに含む、請求項1に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
金属捕捉剤が、EDTA及びラクトビオン酸からなる群から選択される、請求項13に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
液剤の全体積が、5ml〜15mlである、請求項1に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
液剤の全体積が10mlである、請求項15に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
a)5mgのブデソニド又はその薬学的に許容される塩と、
b)100mgのクロモリンナトリウムと、
c)10mgのメタ重亜硫酸カリウムと、
d)10mgの安息香酸と、
e)i)50%(v/v)のプロピレングリコール及び
ii)水
を含む薬学的に許容される流体と
を含む、長期間安定なブデソニド含有液剤。
40℃で3か月後の液剤中の全分解物の量が、5%未満である、請求項1に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤。
潰瘍性大腸炎の治療用キットであって、
a)請求項1〜18のいずれか1項に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)50mg〜5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)5ミリモル〜50ミリモルの酪酸ナトリウム、
iii)75mg〜150mgのクエン酸、
iv)40mg〜80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
v)150mg〜250mgの安息香酸ナトリウム、
vi)40mg〜70mgのEDTA、
vii)500mg〜1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
viii)水
を含む第2の容器と
を含むか、
a)請求項1〜18のいずれか1項に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)50mg〜5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)5ミリモル〜50ミリモルの酪酸ナトリウム、
iii)75mg〜150mgのクエン酸、
iv)40mg〜80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
v)150mg〜250mgの安息香酸ナトリウム、
vi)40mg〜70mgのEDTA、
vii)500mg〜1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
viii)水
を含む第2の容器と、
c)100mg〜1,000mgのリポ酸を含む第3の容器と
を含むか、
a)請求項1〜18のいずれか1項に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)50mg〜5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)75mg〜150mgのクエン酸、
iii)40mg〜80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
iv)150mg〜250mgの安息香酸ナトリウム、
v)40mg〜70mgのEDTA、
vi)500mg〜1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び vii)水
を含む第2の容器と、
c)i)5ミリモル〜50ミリモルの酪酸ナトリウム及び
ii)水
を含む第3の容器と
を含むか、又は、
a)請求項1〜18のいずれか1項に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)50mg〜5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)75mg〜150mgのクエン酸、
iii)40mg〜80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
iv)150mg〜250mgの安息香酸ナトリウム、
v)40mg〜70mgのEDTA、
vi)500mg〜1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び vii)水
を含む第2の容器と、
c)i)5ミリモル〜50ミリモルの酪酸ナトリウム及び
ii)水
を含む第3の容器と、
d)100mg〜1,000mgのリポ酸を含む第4の容器と
を含む、前記キット。
リポ酸が、α-リポ酸又はR-ジヒドロリポ酸である、請求項19に記載のキット。
潰瘍性大腸炎の治療を必要とする患者において潰瘍性大腸炎を治療するための請求項19に記載のキットであって、
該キットが、
a)請求項1〜18のいずれか1項に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)50mg〜5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)5ミリモル〜50ミリモルの酪酸ナトリウム、
iii)75mg〜150mgのクエン酸、
iv)40mg〜80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
v)150mg〜250mgの安息香酸ナトリウム、
vi)40mg〜70mgのEDTA、
vii)500mg〜1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
viii)水
を含む第2の容器と
を含む場合、第1の容器及び第2の容器の内容物が組み合わされ、得られた第1の容器及び第2の容器の内容物の組み合わせが直腸投与され、
該キットが、
a)請求項1〜18のいずれか1項に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)50mg〜5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)5ミリモル〜50ミリモルの酪酸ナトリウム、
iii)75mg〜150mgのクエン酸、
iv)40mg〜80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
v)150mg〜250mgの安息香酸ナトリウム、
vi)40mg〜70mgのEDTA、
vii)500mg〜1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
viii)水
を含む第2の容器と、
c)100mg〜1,000mgのリポ酸を含む第3の容器と
を含む場合、第1の容器及び第2の容器の内容物が組み合わされ、得られた第1の容器及び第2の容器の内容物の組み合わせが直腸投与され、第3の容器のリポ酸が経口投与され、
該キットが、
a)請求項1〜18のいずれか1項に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)50mg〜5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)75mg〜150mgのクエン酸、
iii)40mg〜80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
iv)150mg〜250mgの安息香酸ナトリウム、
v)40mg〜70mgのEDTA、
vi)500mg〜1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
vii)水
を含む第2の容器と、
c)i)5ミリモル〜50ミリモルの酪酸ナトリウム及び
ii)水
を含む第3の容器と
を含む場合、第1の容器、第2の容器及び第3の容器の内容物が組み合わされ、得られた第1の容器、第2の容器及び第3の容器の内容物の組み合わせが直腸投与され、
該キットが、
a)請求項1〜18のいずれか1項に記載の長期間安定なブデソニド含有液剤の治療有効量を含む第1の容器と、
b)i)50mg〜5,000mgのメサラミン又はその薬学的に許容される塩、
ii)75mg〜150mgのクエン酸、
iii)40mg〜80mgのメタ重亜硫酸カリウム、
iv)150mg〜250mgの安息香酸ナトリウム、
v)40mg〜70mgのEDTA、
vi)500mg〜1.5gの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物及び
vii)水
を含む第2の容器と、
c)i)5ミリモル〜50ミリモルの酪酸ナトリウム及び
ii)水
を含む第3の容器と、
d)100mg〜1,000mgのリポ酸を含む第4の容器と
を含む場合、第1の容器、第2の容器及び第3の容器の内容物が組み合わされ、得られた第1の容器、第2の容器及び第3の容器の内容物の組み合わせが直腸投与され、第4の容器のリポ酸が経口投与される、
前記キット。