JP6430598B2

JP6430598B2 - フマル酸ジメチルを含有する医薬組成物

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Publication number: JP6430598B2
Application number: JP2017149548A
Authority: JP
Inventors: ゴールドマン，デヴィット; ドーソン，キャサリン; ニルラ，アジャイ
Original assignee: Biogen MA Inc
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Priority date: 2012-02-07
Filing date: 2017-08-02
Publication date: 2018-11-28
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Description

フマル酸モノメチル(MMF)へと代謝される化合物又は医薬として許容される塩を含有する組成物、及び対象においてそのような組成物を使用して、多発性硬化症を含めた神経変性疾患を治療、予防又は改善するための方法が、本明細書において提供される。一実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、フマル酸ジメチル(DMF)である。

別の実施形態は、多発性硬化症を含めた神経変性疾患を治療、予防又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、MMFへと代謝される化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する組成物を投与することを含み、前記組成物投与によって、以下の薬物動態パラメーター、すなわち、(a)約1.5時間から約3.5時間の、MMFの平均血漿中T_max;(b)約1.03mg/Lから約3.4mg/Lの範囲である、MMFの平均血漿中C_max;(c)約4.81h.mg/Lから約11.2h.mg/Lの範囲である、MMFの平均血漿中AUC_overall;(d)約2.4h.mg/Lから約5.5h.mg/Lの範囲である、MMFの平均血漿中AUC_0-12;及び(e)約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/Lの範囲である平均AUC_0-∞のうちの1つ以上が得られる方法である。

一実施形態は、DMFと賦形剤とを含む組成物であって、組成物中のDMFの総量が、約43%w/wから約95%w/wの範囲である組成物である。

別の実施形態は、約43%w/wから約95%w/wのDMF、約3.5%w/wから約55%w/wの1種以上の増量剤、約0.2%w/wから約20%w/wの1種以上の崩壊剤、約0.1%w/wから約9.0%w/wの流動促進剤、及び約0.1%w/wから約3.0%w/wの1種以上の滑沢剤を組み合わせて、組成物を形成することを含む、組成物を作製する方法である。

さらなる実施形態は、DMFと1種以上の賦形剤とを含む組成物であって、約80%以上(例えば、97%)のDMFが、250ミクロン以下の粒径を有する組成物である。

さらなる実施形態は、DMFを含む組成物であって、コーティングされた微小錠剤の形態をとる組成物である。コーティングされていない各微小錠剤は、総量約43%w/wから約95%w/w(例えば、約50%w/wから約80%w/w)のDMFを含有する。該組成物を投与された患者は、約1.5時間から約3.5時間の、MMFの平均血漿中T_maxを示す。

一実施形態は、DMFを含む、微小錠剤形態の組成物を含んだカプセルであって、コーティングされていない各微小錠剤中のDMFの総量が、約43%w/wから約95%w/wの範囲であり、微小錠剤が、約25MPaから約200MPaの範囲の加圧力で、約0.5MPaから約5MPaの範囲の引張強度を有するカプセルである。その微小錠剤と同じ成分で作られた圧縮成形体(compact)(例えば、10mmの円柱状圧縮成形体)(すなわち、微小錠剤と圧縮成形体との唯一の違いは、形状である)は、約100MPaの加圧力で、1.5MPa以上(例えば、2.0〜5.0MPa)の引張強度を示す。そのような対応する圧縮成形体は、42%w/w以下の量のDMFで作られた圧縮成形体と同様の、又はそれより高い引張強度を有する。

別の実施形態は、
約43%w/wから約95%w/wの範囲のDMFと、
約3.5%w/wから約55%w/wの範囲の総量の増量剤と、
約0.2%w/wから約20%w/wの範囲の総量の崩壊剤と、
約0.1%w/wから約9.0%w/wの範囲の総量の流動促進剤と、
約0.1%w/wから約3.0%w/wの範囲の総量の滑沢剤
とを含む微小錠剤であって、
微小錠剤が、約25MPaから約200MPaの範囲の加圧力で、約0.5MPaから約5MPaの範囲の引張強度を有し、対応する圧縮成形体が、約100MPaの加圧力で、1.5MPa以上(例えば、2.0〜5.0MPa)の引張強度を有する微小錠剤である。

さらなる実施形態は、DMFを含む微小錠剤であって、コーティングされていない微小錠剤中のDMFの量が、約43%w/wから約95%w/wであり、対応する圧縮成形体が、約100MPaの加圧力で、2.0MPa以上(例えば、2.0〜5.0MPa)の引張強度を有する微小錠剤を作製する方法である。

他の実施形態は、対象において、本発明による組成物と、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン(aspirin))とを併用して、多発性硬化症を含めた神経変性疾患を治療、予防又は改善するための方法である。

異なる加圧力又は圧縮圧力(MPa)で形成された、42%w/w及び65%w/wのDMFを含有する圧縮成形体の引張強度(MPa)の比較を示すグラフである。異なる加圧力又は圧縮圧力(MPa)で形成された、42%w/w、60%w/w、65%w/w、及び70%w/wのDMFを含有する圧縮成形体の引張強度(MPa)の比較を示すグラフである。異なる加圧力又は圧縮圧力(MPa)で形成された、65%w/w、95%w/w及び99.5%w/wのDMFを含有する圧縮成形体の引張強度(MPa)の比較を示すグラフである。

定義
本明細書で使用する場合、「a」又は「an」は、特に指定しない限り、1つ以上を意味する。

「含める」、「含めた」、「含有する」、「含有している」などの非限定的な用語は、「含む」を意味する。

用語「治療すること」は、障害に関連する状態、症状、又はパラメーターを改善するのに有効な量、方法又は様式で治療を行うことを指す。

用語「予防」、又は用語「改善すること」は、統計上有意な程度に、又は当業者が検出できる程度に障害を予防すること、又は障害の進行を予防することを指す。

用語「又は」は、連言的又は選言的であり得る。

用語「プラセボ」は、活性作用物質(active agent)(例えば、DMF)を有しない組成物を指す。プラセボ組成物は、本明細書に記述する方法を含めた、既知の方法によって調製することができる。

用語「圧縮成形体」は、DMFと1種以上の賦形剤とを含む圧縮された組成物を意味する。DMFと賦形剤は、圧縮成形体の中に、均一又は不均一に混合させることができる。

用語「微小錠剤」は、DMFと1種以上の賦形剤とを含む、直径約1mmから約3mm(いかなるコーティングも除く)の小さな(微小の)錠剤形態の圧縮成形体を意味する。DMFと賦形剤は、微小錠剤の中に、均一又は不均一に混合させることができる。

用語「コーティングされた微小錠剤」は、1種以上のコーティングによって、全体的又は部分的にコーティングされた微小錠剤を意味する。

特に指定しない限り(例えば、下の表2において)、用語「%w/w」は、組成物(例えば、微小錠剤)中の、微小錠剤を全体的又は部分的にコーティングするいかなるコーティング構成成分(例えば、腸溶性コーティングを形成するコポリマー)の重量も除いた成分の割合である。

いくつかの実施形態においては、本発明は、数値範囲を企図する。数値範囲は、範囲の端点を含む。加えて、範囲を示した場合、その中のすべての部分的範囲及び個々の値が、あたかも明確に記述されているかのごとく存在する。

本明細書で、それ自体で又は別の基の一部として用いる用語「アルキル」は、炭素数24までの直鎖又は分岐鎖基の両方を指す。アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のC₁〜C₂₄アルキル基、例えば、C₁〜C₁₀アルキル基が挙げられる。C₁〜C₁₀アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、ヘプチル、1-メチルヘキシル、2-エチルヘキシル、1,4-ジメチルペンチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。特に指示しない限り、本明細書に記述するすべてのアルキル基は、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を含む。さらに、各アルキル基は、重水素化アルキル基を含み得る。

本明細書で、それ自体で又は別の基の一部として用いる用語「アリール」は、環部分に5〜50個の炭素を含む単環式、二環式又は三環式芳香族基を指す。アリール基としては、C_5〜15アリール、例えば、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-(tert-ブトキシ)フェニル、3-メチル-4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、4-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アミノフェニル、3-メチル-4-アミノフェニル、2-アミノ-3-メチルフェニル、2,4-ジメチル-3-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、3-アミノ-ナフチル、2-メチル-3-アミノ-ナフチル、6-アミノ-2-ナフチル、4,6-ジメトキシ-2-ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、及びアセナフチルが挙げられる。特に指示しない限り、本明細書に記述するすべてのアリール基は、非置換アリール基及び置換アルキル基の両方を含む。

アルキル基での任意選択の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、又はシアノから独立に選択される1つ以上の置換基が挙げられる。

アリール基での任意選択の置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基が挙げられる。

ハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。

本発明の化合物のいくつかは、光学異性体を含めた立体異性体として存在し得る。本発明は、すべての立体異性体、並びに、そのような立体異性体のラセミ混合物と、当業者に周知の方法に従って分離できる個々のエナンチオマーの両方を含む。

序論
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)抗原に対する自己免疫活性による自己免疫疾患である。この疾患は、CNSの一部における炎症を特徴とし、その炎症により、神経軸索を覆うミエリンが消失し(脱髄)、軸索が消失し、最終的にニューロン、オリゴデンドロサイト及びグリア細胞が死滅する。MS及び現在の治療法の包括的レビューについては、例えば、Alastair Compstonらによる、McAlpine's Multiple Sclerosis、第4版、Churchill Livingstone Elsevier、2006を参照されたい。

MSの経口治療のために、DMFが研究されている。最近終了した2つの第III相試験において、DMFを唯一の活性成分として含有するBG-12は、DMF240mgで1日2回(BID)又は1日3回(TID)投薬された場合、プラセボよりも、臨床的及び神経放射線学的なエンドポイントを有意に改善した。両方の第III相試験における患者は、120mgのDMFを含有するカプセルを投与された。それは、患者が、1日4又は6カプセルを服用しなければならなかったことを意味し、このことは、患者に負担を与え、患者コンプライアンスの課題を生じさせる。治療アドヒアランスを高めるためには、剤形(例えば、カプセル剤)の薬物含量を増やすことによって、患者が1日あたりに服用しなければならないカプセルの数を減らすことが望ましい。

約43%w/wから約95%w/w(例えば、約50%w/wから約80%w/w、又は約60%w/wから約70%w/w)の範囲の総量のDMFと、1種以上の賦形剤とを含む組成物は、約160mgから約500mgのDMF(例えば、約240mgから約480mgのDMF)を、例えば、1日1回(QD)、BID、又はTID投与できる単一剤形に含めることができるように製剤化されることが判明した。例えば、カプセル(例えば、サイズ0号)は、約240mgのDMFを含有することができる。別の例として、カプセルは、約480mgのDMFを含有することができる。

一般に、固体経口剤形(例えば、錠剤又は微小錠剤)の薬物含量(又は活性成分の重量パーセント)を大幅に増やした場合、賦形剤の重量パーセントを減らさなければならない(特に、固体経口剤形のサイズがそのままの場合)。固体経口剤形は、賦形剤、例えば、結合剤(まとまった混合物において、すべての構成成分を結びつけるよう機能する)の量が減るので、不安定になることが多い。固体経口剤形の大きさ(例えば、カプセルの大きさ)を同じままにしながら、DMFの量を(例えば、120mgから240mgに)増やし、結合剤の量を減らしたとき、固体経口剤形の強度又は完全性が損なわれることが予想される。

加えて、前記組成物投与によって、以下の薬物動態パラメーター、すなわち、(a)約1.5時間から約3.5時間の、MMFの平均血漿中T_max;(b)約1.03mg/Lから約3.4mg/Lの範囲である、MMFの平均血漿中C_max;(c)約4.81h.mg/Lから約11.2h.mg/Lの範囲である、MMFの平均血漿中AUC_overall;(d)約2.4h.mg/Lから約5.5h.mg/Lの範囲である、MMFの平均血漿中AUC_0-12;及び(e)約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/Lの範囲である平均AUC_0-∞のうちの1つ以上が得られる、MMFへと代謝される化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する組成物は、多発性硬化症の治療、予防又は改善を必要とする対象に投与することができる。

本明細書に開示する種々の態様、実施形態及び選択肢のすべては、ありとあらゆる変形で組み合わせることができる。提供する組成物及び方法は、例示であり、特許請求する実施形態の範囲を限定することを意図したものではない。

検討
一実施形態においては、多発性硬化症を治療、予防又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、MMFへと代謝される化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する組成物を投与することを含み、前記組成物投与によって、以下の薬物動態パラメーター、すなわち、(a)約1.5時間から約3.5時間という、MMFの平均血漿中T_max;(b)約1.03mg/Lから約3.4mg/Lの範囲である、MMFの平均血漿中C_max;(c)約4.81h.mg/Lから約11.2h.mg/Lの範囲である、MMFの平均血漿中AUC_overall;(d)約2.4h.mg/Lから約5.5h.mg/Lの範囲である、MMFの平均血漿中AUC_0-12;及び(e)約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/Lの範囲である平均AUC_0-∞のうちの1つ以上が得られる方法である。

さらなる実施形態においては、組成物は、それを必要とする対象に経口投与される。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、DMFである。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、式Iの化合物

(式中、
R¹及びR²は独立に、水素、C_1〜6アルキル、及び置換されたC_1〜6アルキルから選択され、R³及びR⁴は独立に、水素、C_1〜6アルキル、置換されたC_1〜6アルキル、C_1〜6ヘテロアルキル、置換されたC_1〜6ヘテロアルキル、C_4〜12シクロアルキルアルキル、置換されたC_4〜12シクロアルキルアルキル、C_7〜12アリールアルキル、及び置換されたC_7〜12アリールアルキルから選択されるか;R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、C_5〜10ヘテロアリール、置換されたC_5〜10ヘテロアリール、C_5〜10ヘテロシクロアルキル、及び置換されたC_5〜10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し、
R⁵は、メチル、エチル、及びC_3〜6アルキルから選択され、
ここで、各置換基は独立に、ハロゲン、-OH、-CN、-CF₃、=O、-NO₂、ベンジル、-C(O)NR¹¹ ₂、-R¹¹、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-COOR¹¹、及び-NR¹¹ ₂から選択され、ここで、各R¹¹は独立に、水素及びC_1〜4アルキルから選択され、
ただし、R⁵がエチルである場合、R³及びR⁴は独立に、水素、C_1〜6アルキル、及び置換されたC_1〜6アルキルから選択される)
又は医薬として許容されるその塩である。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、各置換基は独立に、ハロゲン、-OH、-CN、-CF₃、-R¹¹、-OR¹¹、及び-NR¹¹ ₂から選択され、ここで、各R¹¹は独立に、水素及びC_1〜4アルキルから選択される。ある種の実施形態においては、各置換基は独立に、-OH及び-COOHから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、各置換基は独立に、=O、C_1〜4アルキル、及び-COOR¹¹から選択され、ここで、R¹¹は、水素及びC_1〜4アルキルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²はそれぞれ、水素である。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、C_1〜4アルキルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、メチルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴は、独立に、水素及びC_1〜6アルキルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴は、独立に、水素及びC_1〜4アルキルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴は、独立に、水素、メチル、及びエチルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴はそれぞれ、水素であり、ある種の実施形態においては、R³及びR⁴はそれぞれ、メチルであり、ある種の実施形態においては、R³及びR⁴はそれぞれ、エチルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³は、水素であり、R⁴は、C_1〜4アルキル、置換されたC_1〜4アルキルから選択され、ここで、置換基は、=O、-OR¹¹、-COOR¹¹、及び-NR¹¹ ₂から選択され、ここで、各R¹¹は独立に、水素及びC_1〜4アルキルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³は、水素であり、R⁴は、C_1〜4アルキル、ベンジル、2-メトキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、1,2,4-チアドキソリル、メトキシ、2-メトキシカルボニル、2-オキソ(1,3-オキサゾリジニル)、2-(メチルエトキシ)エチル、2-エトキシエチル、(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル、(エトキシカルボニル)メチル、カルボキシメチル、(メチルエチル)オキシカルボニルメチル、及びエトキシカルボニルメチルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、C_5〜6ヘテロシクロアルキル環、置換されたC_5〜6ヘテロシクロアルキル環、C_5〜6ヘテロアリール環、及び置換されたC_5〜6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、C₅ヘテロシクロアルキル環、置換されたC₅ヘテロシクロアルキル環、C₅ヘテロアリール環、及び置換されたC₅ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、C₆ヘテロシクロアルキル環、置換されたC₆ヘテロシクロアルキル環、C₆ヘテロアリール環、及び置換されたC₆ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、ピペラジン環、1,3-オキサゾリジニル環、ピロリジン環、及びモルホリン環から選択される環を形成する。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、C_5〜10ヘテロシクロアルキル環を形成する。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R⁵は、メチルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R⁵は、エチルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R⁵は、C_3〜6アルキルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R⁵は、メチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R⁵は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、C_1〜6アルキルであり、R³は、水素であり、R⁴は、水素、C_1〜6アルキル、及びベンジルから選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、C_1〜6アルキルであり、R³は、水素であり、R⁴は、水素、C_1〜6アルキル、及びベンジルから選択され、R⁵は、メチルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、水素及びC_1〜6アルキルから選択され、R³及びR⁴はそれぞれ、C_1〜6アルキルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、水素及びC_1〜6アルキルから選択され、R³及びR⁴はそれぞれ、C_1〜6アルキルであり、R⁵は、メチルである。式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²はそれぞれ、水素であり、R³及びR⁴はそれぞれ、C_1〜6アルキルであり、R⁵は、メチルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、水素及びC_1〜4アルキルから選択され、R³は、水素であり、R⁴は、C_1〜4アルキル、置換されたC_1〜4アルキルから選択され、ここで、置換基は、=O、-OR¹¹、-COOR¹¹、及び-NR¹¹ ₂から選択され、ここで、各R¹¹は独立に、水素及びC_1〜4アルキルから選択され、R⁵は、メチルである。式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、メチルであり、R³は、水素であり、R⁴は、C_1〜4アルキル、置換されたC_1〜4アルキルから選択され、ここで、置換基は、=O、-OR¹¹、-COOR¹¹、及び-NR¹¹ ₂から選択され、ここで、各R¹¹は独立に、水素及びC_1〜4アルキルから選択され、R⁵は、メチルである。式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²はそれぞれ、水素であり、R³は、水素であり、R⁴は、C_1〜4アルキル、置換されたC_1〜4アルキルから選択され、ここで、置換基は、=O、-OR¹¹、-COOR¹¹、及び-NR¹¹ ₂から選択され、ここで、各R¹¹は独立に、水素及びC_1〜4アルキルから選択され、R⁵は、メチルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、水素及びC_1〜6アルキルから選択され、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、C_5〜6ヘテロシクロアルキル環、置換されたC_5〜6ヘテロシクロアルキル環、C_5〜6ヘテロアリール環、及び置換されたC_5〜6ヘテロアリール環から選択される環を形成し、R⁵は、メチルである。式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、メチルであり、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、C_5〜6ヘテロシクロアルキル環、置換されたC_5〜6ヘテロシクロアルキル環、C_5〜6ヘテロアリール環、及び置換されたC_5〜6ヘテロアリール環から選択される環を形成し、R⁵は、メチルである。式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²はそれぞれ、水素であり、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、C_5〜6ヘテロシクロアルキル環、置換されたC_5〜6ヘテロシクロアルキル環、C_5〜6ヘテロアリール環、及び置換されたC_5〜6ヘテロアリール環から選択される環を形成し、R⁵は、メチルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、水素及びC_1〜6アルキルから選択され、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、及びN-置換されたピペラジンから選択される環を形成する。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹及びR²の一方は、水素であり、もう一方は、水素及びC_1〜6アルキルから選択され、R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、及びN-置換されたピペラジンから選択される環を形成し、R⁵は、メチルである。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R⁵は、メチルではない。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R¹は、水素であり、ある種の実施形態においては、R²は、水素である。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、該化合物は、(N,N-ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル[N-ベンジルカルバモイル]メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(N-ブチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}酢酸;4-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸;メチル(N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;(N,N-ジメチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;ビス-(2-メトキシエチルアミノ)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;[N-(メトキシカルボニル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;4-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸、ナトリウム塩;メチル2-オキソ-2-ピペラジニルエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル2-オキソ-2-(2-オキソ(1,3-オキサゾリジン-3-イル)エチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;{N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メチルメチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;メチル2-(4-メチルピペラジニル)-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル{N-[(プロピルアミノ)カルボニル]カルバモイル}メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;2-(4-アセチルピペラジニル)-2-オキソエチルメチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;{N,N-ビス[2-(メチルエトキシ)エチル]カルバモイル}メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル2-(4-ベンジルピペラジニル)-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1.4-ジオアート;[N,N-ビス(2-エトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;2-{(2S)-2-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピロリジニル}-2-オキソエチルメチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;1-{2-{(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチル}(2S)ピロリジン-2-カルボン酸;(N-{[tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}-N-メチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2エン1,4-ジオアート;{N-(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(N,N-ジメチルカルバモイル)エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]-N-メチルアセチルアミノ}酢酸;(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(2E)ブタ-メチル-N-{[(メチルエチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(1S)-1-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(1R)-1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;及び、上記のもののいずれかの、医薬として許容される塩から選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、該化合物は、(N,N-ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル[N-ベンジルカルバモイル]メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル 2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(N-ブチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}酢酸;{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸;メチル(N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;(N,N-ジメチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;ビス-(2-メトキシエチルアミノ)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;[N-(メトキシカルボニル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート; メチル 2-オキソ-2-ピペラジニルエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル2-オキソ-2-(2-オキソ(1,3-オキサゾリジン-3-イル)エチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;{N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メチルメチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;(N-[(メトキシカルボニル)エチル]カルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}プロパン酸;及び、上記のもののいずれかの、医薬として許容される塩から選択される。

式(I)の化合物のある種の実施形態においては、R³及びR⁴は独立に、水素、C_1〜6アルキル、置換されたC_1〜6アルキル、C_6〜10アリール、置換されたC_6〜10アリール、C_4〜12シクロアルキルアルキル、置換されたC_4〜12シクロアルキルアルキル、C_7〜12アリールアルキル、置換されたC_7〜12アリールアルキル、C_1〜6ヘテロアルキル、置換されたC_1〜6ヘテロアルキル、C_6〜10ヘテロアリール、置換されたC_6〜10ヘテロアリール、C_4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたC_4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C_7〜12ヘテロアリールアルキル、置換されたC_7〜12ヘテロアリールアルキルから選択されるか;R³及びR⁴は、それらと結合する窒素と一緒になって、C_5〜10ヘテロアリール、置換されたC_5〜10ヘテロアリール、C_5〜10ヘテロシクロアルキル、及び置換されたC_5〜10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成する。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物が、式IIの化合物

(式中、
R⁶は、C_1〜6アルキル、置換されたC_1〜6アルキル、C_1〜6ヘテロアルキル、置換されたC_1〜6ヘテロアルキル、C_3〜8シクロアルキル、置換されたC_3〜8シクロアルキル、C_6〜8アリール、置換されたC_6〜8アリール、及び-OR¹⁰から選択され、ここで、R¹⁰は、C_1〜6アルキル、置換されたC_1〜6アルキル、C_3〜10シクロアルキル、置換されたC_3〜10シクロアルキル、C_6〜10アリール、及び置換されたC_6〜10アリールから選択され、
R⁷及びR⁸は独立に、水素、C_1〜6アルキル、及び置換されたC_1〜6アルキルから選択され、R⁹は、C_1〜6アルキル、及び置換されたC_1〜6アルキルから選択され、
ここで、各置換基は独立に、ハロゲン、-OH、-CN、-CF₃、=O、-NO₂、ベンジル、-C(O)NR¹¹ ₂、-R¹¹、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-COOR¹¹、及び-NR¹¹ ₂から選択され、ここで、各R¹¹は独立に、水素及びC_1〜4アルキルから選択される)
又は医薬として許容されるその塩である。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、各置換基は独立に、ハロゲン、-OH、-CN、-CF₃、-R¹¹、-OR¹¹、及び-NR¹¹ ₂から選択され、ここで、各R¹¹は独立に、水素及びC_1〜4アルキルから選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁷及びR⁸の一方は、水素であり、もう一方は、C_1〜6アルキルである。式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁷及びR⁸の一方は、水素であり、もう一方は、C_1〜4アルキルである。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁷及びR⁸の一方は、水素であり、もう一方は、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルから選択される。式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁷及びR⁸はそれぞれ、水素である。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁹は、置換されたC_1〜6アルキル及び-OR¹¹から選択され、ここで、R¹¹は独立に、C_1〜4アルキルである。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁹は、C_1〜6アルキルであり、ある種の実施形態においては、R⁹は、C_1〜3アルキルであり、ある種の実施形態においては、R⁹は、メチル及びエチルから選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁹は、メチルである。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁹は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁹は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁶は、C_1〜6アルキルであり、R⁷及びR⁸の一方は、水素であり、もう一方は、C_1〜6アルキルであり、R⁹は、C_1〜6アルキル及び置換されたC_1〜6アルキルから選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁶は、-OR¹⁰である。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R¹⁰は、C_1〜4アルキル、シクロヘキシル、及びフェニルから選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁶は、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルから選択され、R⁷及びR⁸の一方は、水素であり、もう一方は、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルから選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁶は、置換されたC_1〜2アルキルであり、ここで、1つ以上の置換基はそれぞれ、-COOH、-NHC(O)CH₂NH₂、及び-NH₂から選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁶は、エトキシ、メチルエトキシ、イソプロピル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、-CH(NH₂CH₂COOH、-CH₂CH(NH₂)COOH、-CH(NHC(O)CH₂NH₂)-CH₂COOH、及び-CH₂CH(NHC(O)CH₂NH₂)-COOHから選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、R⁹は、メチル及びエチルから選択され、R⁷及びR⁸の一方は、水素であり、もう一方は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルから選択され、R⁶は、C_1〜3アルキル、置換されたC_1〜2アルキル(ここで、1つ以上の置換基はそれぞれ、-COOH、-NHC(O)CH₂NH₂、及び-NH₂から選択される)、-OR¹⁰(ここで、R¹⁰は、C_1〜3アルキル及びシクロヘキシルから選択される)、フェニル、及びシクロヘキシルから選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、該化合物は、エトキシカルボニルオキシエチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル(メチルエトキシカルボニルオキシ)エチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;及び、上記のもののいずれかの、医薬として許容される塩から選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、該化合物は、メチル(2-メチルプロパノイルオキシ)エチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチルフェニルカルボニルオキシエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;シクロヘキシルカルボニルオキシブチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル2-メチル-1-フェニルカルボニルオキシプロピル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;及び、上記のもののいずれかの、医薬として許容される塩から選択される。

式(II)の化合物のある種の実施形態においては、該化合物は、エトキシカルボニルオキシエチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル(メチルエトキシカルボニルオキシ)エチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル(2-メチルプロパノイルオキシ)エチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチルフェニルカルボニルオキシエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;シクロヘキシルカルボニルオキシブチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルメチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル2-メチル-1-フェニルカルボニルオキシプロピル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-アミノプロピオン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸;3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)-2-アミノプロピオン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸;3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-(2-アミノアセチルアミノ)プロピオン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸;3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)-2-アミノプロピオン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸;3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2エノイルオキシ]エトキシカルボニルオキシ}(2S)-2-アミノプロピオン酸、クロリド;及び、上記のもののいずれかの、医薬として許容される塩から選択される。

式(I)及び式(II)の化合物は、当業者に既知の方法、又は米国特許第8,148,414B2号に開示されている方法を使用して調製することができる。

別の実施形態においては、DMF並びに式(I)及び式(II)の化合物のように、投与時にMMFへと代謝され得る、ケイ素含有化合物が提供される。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、式(III)の化合物

(式中、
R²は、C₁〜C₁₀アルキル、C₅〜C₁₅アリール、ヒドロキシル、-O-C₁〜C₁₀アルキル、又は-O-C₅〜C₁₅アリールであり;R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ、独立に、C₁〜C₁₀アルキル、C₅〜C₁₅アリール、ヒドロキシル、-O-C₁〜C₁₀アルキル、-O-C₅〜C₁₅アリール、又は

であり、ここで、R¹は、C₁〜C₂₄アルキル又はC₅〜C₅₀アリールであり;それらはそれぞれ、場合により置換されていることができ;
m、n、及びrはそれぞれ、独立に、0〜4であり、
ただし、R³、R⁴及びR⁵の少なくとも1つが、

である)
又は医薬として許容されるその塩である。

式IIIの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₁〜C₂₄アルキルである化合物が含まれる。式IIIの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである化合物が含まれる。式IIIの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているメチル、エチル又はイソプロピルである化合物が含まれる。式IIIの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₅〜C₅₀アリールである化合物が含まれる。式IIIの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリールである化合物が含まれる。式IIIの化合物の別の群には、R²が、C₁〜C₁₀アルキルである化合物が含まれる。式IIIの化合物の別の群には、R²が、場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである化合物が含まれる。式IIIの化合物の別の群には、R²が、場合により置換されているメチル、エチル、又はイソプロピルである化合物が含まれる。式IIIの化合物の別の群には、R²が、場合により置換されているC₅〜C₁₅アリールである化合物が含まれる。式IIIの化合物の別の群には、R²が、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリールである化合物が含まれる。

さらなる実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、式(III)の化合物

(式中、
R²は、C₁〜C₁₀アルキル、C₆〜C₁₀アリール、ヒドロキシル、-O-C₁〜C₁₀アルキル、又は-O-C₆〜C₁₀アリールであり;R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ、独立に、C₁〜C₁₀アルキル、C₆〜C₁₀アリール、ヒドロキシル、-O-C₁〜C₁₀アルキル、-O-C₆〜C₁₀アリール、又は

であり、ここで、R¹は、C₁〜C₂₄アルキル又はC₆〜C₁₀アリールであり;それらはそれぞれ、場合により置換されていることができ;
m、n、及びrはそれぞれ、独立に、0〜4であり、
ただし、R³、R⁴及びR⁵の少なくとも1つが、

である)
又は医薬として許容されるその塩である。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、(ジメチルシランジイル)ジメチルジフマラート;メチル((トリメトキシシリル)メチル)フマラート;メチル((トリヒドロキシシリル)メチル)フマラート;トリメチル(メチルシラントリイル)トリフマラート;及び、上記のもののいずれかの、医薬として許容される塩から選択される。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、式(IV)の化合物

(式中、
R²及びR³はそれぞれ、独立に、C₁〜C₁₀アルキル又はC₅〜C₁₅アリールである)
又は医薬として許容されるその塩である。R²及びR³は、同じ又は異なることができ、場合により置換されていることができ、独立に、C₁〜C₁₀アルキル又はC₅〜C₁₅アリールからなる群から選択することができる。

別の実施形態においては、式IVの化合物としては、R¹が、場合により置換されているC₁〜C₂₄アルキルである化合物が挙げられる。式IVの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである化合物が含まれる。式IVの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているメチル、エチル又はイソプロピルである化合物が含まれる。式IVの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₅〜C₅₀アリールである化合物が含まれる。式IVの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリールである化合物が含まれる。式IVの化合物の別の群には、R²及びR³がそれぞれ、独立に、場合により置換されているC₁〜C₁₀アルキルである化合物が含まれる。式IVの化合物の別の群には、R²及びR³がそれぞれ、独立に、場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである化合物が含まれる。式IVの化合物の別の群には、R²及びR³がそれぞれ、独立に、場合により置換されているメチル、エチル又はイソプロピルである化合物が含まれる。式IVの化合物の別の群には、R²及びR³がそれぞれ、独立に、場合により置換されているC₅〜C₁₅アリールである化合物が含まれる。式IVの化合物の別の群には、R²及びR³がそれぞれ、独立に、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリールである化合物が含まれる。

さらなる実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、式(IV)の化合物

(式中、
R¹は、C₁〜C₂₄アルキル又はC₆〜C₁₀アリールであり、
R²及びR³はそれぞれ、独立に、C₁〜C₁₀アルキル又はC₆〜C₁₀アリールである)
又は医薬として許容されるその塩である。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、式(V)の化合物

(式中、
R¹は、C₁〜C₂₄アルキル又はC₅〜C₅₀アリールであり、
R²、R³及びR⁵はそれぞれ、独立に、ヒドロキシル、C₁〜C₁₀アルキル、C₅〜C₁₅アリール、-O-C₁〜C₁₀アルキル、又は-O-C₅〜C₁₅アリールであり、
nは、1又は2である)
又は医薬として許容されるその塩である。

別の実施形態においては、式Vの化合物としては、R¹が、場合により置換されているC₁〜C₂₄アルキルである化合物が挙げられる。式Vの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである化合物が含まれる。式Vの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているメチル、エチル又はイソプロピルである化合物が含まれる。式Vの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₅〜C₅₀アリールである化合物が含まれる。式Vの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリールである化合物が含まれる。式Vの化合物の別の群には、R²、R³及びR⁵がそれぞれ、独立に、ヒドロキシルである化合物が含まれる。式Vの化合物の別の群には、R²、R³及びR⁵がそれぞれ、独立に、場合により置換されているC₁〜C₁₀アルキルである化合物が含まれる。式Vの化合物の別の群には、R²、R³及びR⁵がそれぞれ、独立に、場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである化合物が含まれる。式Vの化合物の別の群には、R²、R³及びR⁵がそれぞれ、独立に、場合により置換されているメチル、エチル又はイソプロピルである化合物が含まれる。式Vの化合物の別の群には、R²、R³及びR⁵がそれぞれ、独立に、場合により置換されているC₅〜C₁₅アリールである化合物が含まれる。式Vの化合物の別の群には、R²、R³及びR⁵がそれぞれ、独立に、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリールである化合物が含まれる。

さらなる実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、式(V)の化合物

(式中、
R¹は、C₁〜C₂₄アルキル又はC₆〜C₁₀アリールであり、
R²、R³及びR⁵はそれぞれ、独立に、ヒドロキシル、C₁〜C₁₀アルキル、C₆〜C₁₀アリール、-O-C₁〜C₁₀アルキル、又は-O-C₆〜C₁₀アリールであり、
nは、1又は2である)
又は医薬として許容されるその塩である。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、式(VI)の化合物

(式中、
R¹は、C₁〜C₂₄アルキル又はC₅〜C₅₀アリールであり、
R²は、C₁〜C₁₀アルキルである)
又は医薬として許容されるその塩である。

別の実施形態においては、式VIの化合物としては、R¹が、場合により置換されているC₁〜C₂₄アルキルである化合物が挙げられる。式VIの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである化合物が含まれる。式VIの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているメチル、エチル、又はイソプロピルである化合物が含まれる。式VIの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₅〜C₅₀アリールである化合物が含まれる。式VIの化合物の別の群には、R¹が、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリールである化合物が含まれる。式VIの化合物の別の群には、R²が、場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである化合物が含まれる。式VIの化合物の別の群には、R²が、場合により置換されているメチル、エチル、又はイソプロピルである化合物が含まれる。

さらなる実施形態においては、MMFへと代謝される化合物は、式(VI)の化合物

(式中、
R¹は、C₁〜C₂₄アルキル又はC₆〜C₁₀アリールであり、
R²は、C₁〜C₁₀アルキルである)
又は医薬として許容されるその塩である。

式(III)〜式(VI)の化合物は、当業者に既知の方法、又は本発明に開示する方法を使用して調製することができる。

具体的には、式IVの本発明の化合物は、スキーム1の例示的反応によって調製することができる。

ここで、R¹、R²及びR³は、式IVについて先にそれぞれ定義されているものである。

フマル酸エステル1を、還流有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、トルエン又はヘキサンの中で、シランジアセタート中間体2と反応させて、所望のシロキサン3を得る。

フマル酸エステル1の中には、市販されているものもある。フマル酸エステル1は、例えば、当業者に既知の合成方法を使用して、調製することもできる。例えば、フマル酸は、スキーム2に示す通り、アルコール(R¹-OH)を、室温で、触媒量のp-トルエンスルホン酸と数時間から一晩の間反応させることにより、転化させることができる。

ここで、R¹は、式IIIについて先に定義されているものである。

或いは、フマル酸エステル1は、スキーム3に示す通り、アルコール(R¹-OH)を、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、及びジイソプロピルアミン(DIPEA)のカップリング条件下で反応させることによって調製することができる。

本発明において使用できるシランの中には、市販されているものもある。市販されているハロゲン化シリルとしては、塩化トリメチルシリル、ジクロロメチルフェニルシラン、ジメチルジクロロシラン、メチルトリクロロシラン、(4-アミノブチル)ジエトキシメチルシラン、トリクロロ(クロロメチル)シラン、トリクロロ(ジクロロフェニル)シラン、トリクロロエチルシラン、トリクロロフェニルシラン、及びトリメチルクロロシランが挙げられる。ハロゲン化シリルの商業的供給源としては、Sigma Aldrich及びAcros Organicsが挙げられる。

本発明において使用するシランは、例えば、当業者に既知の合成方法を使用して、調製することができる。例えば、トリクロロシランは、スキーム4の例示的反応によって調製することができる。

パラジウムによって触媒される、スチレン誘導体のシリル化は、Zhang, F.及びFan, Q.-H.、Organic & Biomolecular Chemistry 7:4470〜4474(2009)、並びに、Bell, J.Rら、Tetrahedron 65:9368〜9372(2009)に記載されている。

ジアセタート中間体2は、スキーム5に示す通り、ジクロロ置換ケイ素化合物4を、還流下で、ジエチルエーテル中で、酢酸ナトリウムで処理することによって調製することができる。

ここで、R²及びR³は、式IVについて先にそれぞれ定義されているものである。

具体的には、式Vの本発明の化合物は、スキーム6の例示的反応によって調製することができる。

ここで、R¹、R²、R³及びR⁵は、式Vについて先に定義されている通りのものである。

フマル酸エステル1は、例えば、メタノール中のナトリウムメトキシドを、室温で使用して、ナトリウム塩5に転化させることができる。溶媒の除去によって、ナトリウム塩5が得られるであろう。ナトリウム塩5を、還流下で、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、シラン6で処理することによって、エステル7がもたらされるであろう。構造的に関連する(トリメトキシシリル)-メチルエステルの合成は、Voronkov, M.G.ら、Zhurnal Obshchei Khimii 52:2052〜2055(1982)に記載されている。

或いは、式Vの本発明の化合物は、スキーム7の例示的反応によって調製することができる。

ここで、R¹、R⁴、R⁵、R⁶及びnは、式Vについて先に定義されている通りのものである。

ナトリウム塩5を、酸捕捉剤有り又は無しで、加熱下で、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、シラン6で処理することによって、エステル7がもたらされるであろう。

ここで、R¹、R⁴、R⁵、R⁶及びnは、式Vについて先にそれぞれ定義されているものである。

フマル酸エステル1を、室温で、トリエチルアミン及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの穏やかな塩基を有する塩化メチレン中で、三置換シランアルコール8と反応させることによって、フマラート7がもたらされる。Coelho, P.J.ら、Eur. J. Org. Chem. 3039〜3046(2000)を参照されたい。

具体的には、式VIの本発明の化合物は、スキーム9の例示的反応によって調製することができる。

ここで、R¹及びR²は、式VIについて先に定義されている通りのものである。

フマル酸1を、触媒量の塩基、例えば、トリエチルアミンを使用して、還流有機溶媒、例えば、ヘキサン又はトルエン中で、トリクロロシラン9と反応させることによって、トリフマル酸シラン10がもたらされる。酢酸及びメタクリル酸と、1-シリルアダマンタンとの反応は、Fedotov, N.S.ら、Zhurnal Obshchei Khimii 52:1837〜1842(1982)に記載されている。

本発明の化合物及び医薬組成物は、それらの本来の目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、又は局所経路によるものであってもよい。或いは、又は同時に、投与は、経口経路によるものであってもよい。投与量は、投与を受ける者の年齢、健康及び体重、併用療法(存在した場合)の種類、治療頻度、並びに、所望の効果の性質に依存することとなる。

単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、及び特定の投与形態に応じて変わることになる。しかし、任意の特定の患者のための具体的な投与量及び治療計画は、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、及び治療する医師の判断、並びに、治療される特定の疾患の重症度に依存することになることが理解されるべきである。活性成分の量はまた、活性成分と同時投与される治療剤又は予防剤(存在した場合)にも依存し得る。

いくつかの実施形態においては、本発明の化合物及び医薬組成物は、約1mg/kgから約50mg/kg(例えば、約2.5mg/kgから約20mg/kg、又は約2.5mg/kgから約15mg/kg)の範囲の量で投与することができる。投与される本発明の化合物及び医薬組成物の量はまた、当業者によって認識されている通り、投与経路、賦形剤の使用、及び、他の治療剤の使用を含めた他の治療法との併用の可能性に応じて変わることになる。

例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、1日あたり約0.1gから約1gの量で、又は、例えば、1日あたり約100mgから約800mgの量で、例えば、経口的に、対象に投与することができる。

本発明の化合物及び医薬組成物は、1日1回、又は1日あたり2、3、4、5又は6回の等用量の別々の投与で投与することができる。

該化合物を未加工の化合物として投与することに加えて、本発明の化合物は、化合物の薬学的に使用できる調製物への加工を容易にする賦形剤及び補助剤を含んだ、医薬として許容される適切な担体を含有する、医薬調製物の一部として投与することもできる。例えば、調製物、特に、経口投与でき、且つ、好ましい投与タイプに使用できる調製物、例えば、錠剤、糖衣錠、及びカプセル剤、さらには、直腸投与できる調製物、例えば、坐剤、並びに、注射による投与、又は経口投与に適した溶液は、約0.01〜99パーセント、好ましくは約0.25〜75パーセントの活性化合物を賦形剤と共に含有する。

医薬として許容される、本発明の化合物の非毒性の塩も、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、MMFへと代謝される化合物の溶液を、医薬として許容される非毒性の酸の溶液と混合することによって形成されるものであり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモン酸塩である。許容される塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛及びジエタノールアミンの塩が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験する可能性がある任意の動物に投与することができる。そのような動物で真っ先に挙げられるものは、哺乳類、例えば、ヒト及び獣医学上の動物であるが、本発明は、そのように限定されることを意図するものではない。

本発明の医薬調製物は、それ自体既知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、又は凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、経口使用のための医薬調製物は、活性成分を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を場合により粉砕し、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、所望により又は必要に応じて適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。

適切な賦形剤は、特に、増量剤、例えば、糖類、例えば、ラクトース若しくはスクロース、マンニトール若しくはソルビトール、セルロース調製物、及び/又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウム、並びに、結合剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドンである。所望により、上述のデンプン、さらにはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩(例えば、アルギン酸ナトリウム)などの崩壊剤を添加することができる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸若しくはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム)、及び/又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、所望により、胃液に抵抗性を持つ、適切なコーティング剤が施される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに、適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を場合により含有し得る、濃厚糖類溶液を使用することができる。胃液抵抗性のコーティング剤を生成するためには、フタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適切なセルロース調製物の溶液が使用される。染料又は顔料を、例えば、識別のために、又は、活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティング剤に添加することができる。

一実施形態においては、医薬調製物は、腸溶性コーティングされている微小錠剤の形態の本発明の化合物又は医薬組成物を含有するカプセルを含む。微小錠剤のコーティングは、異なる層から構成されてもよい。第1の層は、次に適用される水懸濁液による潜在的な加水分解から錠剤コアを隔てる、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー/イソプロピル溶液であってもよい。次いで、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー水懸濁液により、錠剤の腸溶性コーティングが施される。

MMFへと代謝される化合物がヒトに投与されたとき、その化合物は、すぐにMMFへと代謝される。したがって、薬物動態特性(例えば、C_max及びAUC)は、投与した後の血漿中のMMFの濃度に基づいて測定される。薬物動態特性は、単回投与の後に又は定常状態で決定することができる。いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物を含有する上記の剤形を経口投与された患者は、例えば、約1.5時間から約3.5時間、約1.75時間から約3.25時間、又は約2時間から約2.5時間の、MMFの最高血漿中濃度到達時間(T_max)を示す。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物を含有する上記の剤形を経口投与された患者は、約2.36h.mg/Lから約5.50h.mg/L、約2.75h.mg/Lから約5.10h.mg/L、又は約3.14h.mg/Lから約4.91h.mg/Lという、MMFの0〜12時間の平均血漿中濃度時間曲線下面積(AUC_0-12)を示す。一実施形態においては、患者は、約3.93h.mg/Lという平均AUC_0-12を示す。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物を含有する上記の剤形を経口投与された患者は、約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/L、約2.75h.mg/Lから約5.10h.mg/L、又は約3.14h.mg/Lから約4.91h.mg/Lという、MMFの0〜無限時間の平均血漿中濃度時間曲線下面積(AUC_0-∞)を示す。一実施形態においては、患者は、約3.93h.mg/Lという平均AUC_0-∞を示す。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物を含有する上記の剤形を、1日2回経口投与された患者は、約4.81h.mg/mLから約11.2h.mg/mL、又は約6.40h.mg/Lから約10.1h.mg/Lという、MMFの平均血漿中濃度時間曲線下全面積(AUC_overall)を示す。一実施形態においては、患者は、その剤形を1日2回経口投与されると、約8.02h.mg/Lという平均AUC_overallを示す。

いくつかの実施形態においては、MMFへと代謝される化合物を含有する上記の剤形を経口投与された患者は、約1.45mg/Lから約3.39mg/L、約1.69mg/Lから約3.15mg/L、又は約1.93mg/Lから約3.03mg/Lという、MMFの平均血漿中濃度(C_max)を示す。一実施形態においては、患者は、約2.42mg/Lという平均C_maxを示す。

一実施形態においては、MMFへと代謝される化合物を含有する上記の剤形を、1日2回経口投与された患者は、約1.02mg/Lから約2.41mg/L、又は約1.37mg/Lから約2.15mg/Lという平均C_maxを示す。一実施形態においては、患者は、その剤形を1日2回経口投与されると、約1.72mg/Lという平均C_maxを示す。

別の実施形態においては、フマル酸ジメチルと1種以上の賦形剤とを含む組成物であって、組成物中のフマル酸ジメチルの総量が、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約43%w/wから約95%w/wの範囲である組成物が提供される。

該組成物中のフマル酸ジメチルの総量は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約43%w/wから約95%w/w、約50%w/wから約95%w/w、約50%w/wから約85%w/w、約55%w/wから約80%w/w、約60%w/wから約75%w/w、約60%w/wから約70%w/w、又は約65%w/wから約70%w/wの範囲であり得る。

該組成物は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の重量に対して、例えば、約43%w/w、約45%w/w、約50%w/w、約55%w/w、約60%w/w、約65%w/w、約70%w/w、約75%w/w、約80%w/w、約90%w/w、又は約95%w/wのフマル酸ジメチルを含むことができる。例えば、該組成物は、約65%w/wから約95%w/w(例えば、65%w/w)のDMFを含有することができる。

該組成物中の一部又はすべてのフマル酸ジメチルは、250ミクロン以下の粒径を有し得る。例えば、限定されないが、該組成物中の少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%のフマル酸ジメチルは、250ミクロン以下の粒径を有し得る。粒径は、例えば、ふるい分析、風簸分析、光分析、電気的カウント法(electrical counting methods)、電気抵抗カウント法、沈降法、レーザー回折法、音響分光法、又は超音波減衰分光法によって測定することができる。一実施形態においては、粒径は、レーザー回折法を使用して測定される。

該組成物は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約5.0%w/wから約57%という総量の賦形剤を含むことができる。

該組成物は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約5%w/wから約57%w/w、約15%w/wから約57%w/w、約20%w/wから約57%w/w、約25%w/wから約57%w/w、約30%w/wから約57%w/w、約35%w/wから約57%w/w、約40%w/wから約57%w/w、約45%w/wから約57%w/w、約50%w/wから約57%w/w、約55%w/wから約57%w/w、約5%w/wから約55%w/w、約5%w/wから約50%w/w、約5%w/wから約45%w/w、約5%w/wから約40%w/w、約5%w/wから約35%w/w、約5%w/wから約30%w/w、約5%w/wから約25%w/w、約5%w/wから約20%w/w、約5%w/wから約5%w/w、約15%w/wから約55%w/w、約20%w/wから約50%w/w、約25%w/wから約45%w/w、約30%w/wから約40%w/w、約35%w/wから約40%w/wという総量の賦形剤を含むことができる。

賦形剤は、例えば、増量剤(又は結合剤)、流動促進剤、崩壊剤、滑沢剤、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される1種以上であり得る。

組成物に含ませることができる賦形剤の数は、限定されない。

増量剤又は結合剤の例としては、それらに限定されないが、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖(compressible sugar)、粉糖、デキストレイト、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、グリセリルパルミトステアラート、水素添加植物油I型、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、結晶セルロース、ポリデキストロース、ポリアクリル酸メチル、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、白糖球状顆粒(sugar spheres)、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロース、ポリソルベート80、及びキシリトールが挙げられる。一実施形態においては、増量剤は、結晶セルロースである。結晶セルロースは、例えば、PROSOLV SMCC(登録商標)50、PROSOLV SMCC(登録商標)90、PROSOLV SMCC(登録商標)HD90、PROSOLV SMCC(登録商標)90LM、及びそれらの任意の組合せであり得る。

崩壊剤の例としては、それらに限定されないが、ヒドロキシプロピルデンプン、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドクサートナトリウム、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、及びα化デンプンが挙げられる。一実施形態においては、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

流動促進剤の例としては、それらに限定されないが、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルカム、及びコロイド状シリカ、並びにコロイド状無水シリカが挙げられる。一実施形態においては、流動促進剤は、コロイド状無水シリカ、タルク、又はそれらの組合せである。

滑沢剤の例としては、それらに限定されないが、キャノーラ油、ヒドロキシエチルセルロース、ラウリン酸、ロイシン、鉱油、ポロキサマー類、ポリビニルアルコール、タルク、オクチルドデカノール、ヒアルロン酸ナトリウム、滅菌可能なトウモロコシデンプン、トリエタノールアミン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアラート、水素添加ヒマシ油、水素添加植物油I型、軽鉱油、ラウリル硫酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。一実施形態においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

該組成物は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、組成物の約3.5%w/wから約55%w/wの範囲の総量の増量剤を含むことができる。

増量剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約5%w/wから約55%w/w、約10%w/wから約55%w/w、約15%w/wから約55%w/w、約20%w/wから約55%w/w、約25%w/wから約55%w/w、約30%w/wから約55%w/w、約35%w/wから約55%w/w,、約40%w/wから約55%w/w、約3.5%w/wから約55%w/w、約3.5%から約50%、約3.5%w/wから約40%w/w、約3.5%w/wから約30%w/w、約3.5%w/wから約25%w/w、約3.5%w/wから約20%w/w、約3.5%w/wから約15%w/w、約15%w/wから約40%w/w、約20%w/wから約35%w/w、又は約25%w/wから約30%w/wの範囲の総量で、該組成物に含ませることができる。

増量剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約5%w/w、約7%w/w、約10%w/w、約12%w/w、約14%w/w、約16%w/w、約18%w/w、約20%w/w、約22%w/w、約24%w/w、約26%w/w、約28%w/w、約30%w/w、約32%w/w、約34%w/w、約36%w/w、約38%w/w、約40%w/w、約42%w/w、約44%、約46%w/w、約48%w/w、約50%w/w、約52%w/w、約54%w/w、又は約55%w/wの総量で、該組成物に含ませることができる。

該組成物は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約0.2%w/wから約20%w/wの範囲の総量の崩壊剤を含むことができる。

崩壊剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約0.2%w/wから約19%w/w、約0.2%w/wから約15%w/w、約0.2%w/wから約12%w/w、約0.2%w/wから約6%w/w、約0.2%w/wから約5%w/w、約0.2%w/wから約4%w/w、約0.2%w/wから約3%w/w、約0.2%w/wから約2%w/w、約0.2%w/wから約20%w/w、約3%w/wから約20%w/w、約4%w/wから約20%w/w、約5%w/wから約20%w/w、約6%w/wから約20%w/w、約7%w/wから約20%w/w、約8%w/wから約20%w/w、約9%w/wから約20%w/w、約2%w/wから約20%w/w、又は約3%w/wから約20%w/wの範囲の総量で、該組成物に含有させることができる。

崩壊剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約1%w/w、約2%w/w、約3%w/w、約4%w/w、約5%w/w、約6%w/w、約7%w/w、約8%w/w、約9%w/w、約10%w/w、約12%w/w、約14%w/w、約16%w/w、約18%w/w、又は約19%w/wの総量で、該組成物に含ませることができる。

流動促進剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約0.1%w/wから約9.0%w/wの範囲の総量で、該組成物に含有させることができる。

流動促進剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約0.1%w/wから約9.0%w/w、約0.1%w/wから約8%w/w、約0.1%w/wから約6%w/w、約0.1%w/wから約4%w/w、約0.1%w/wから約2.8%w/w、約0.1%w/wから約2.6%w/w、約0.1%w/wから約2.4%w/w、約0.1%w/wから約2.2%w/w、約0.1%w/wから約2.0%w/w、約0.1%w/wから約1.8%w/w、約0.1%w/wから約1.6%w/w、約0.1%w/wから約1.4%w/w、約0.1%w/wから約1.2%w/w、約0.1%w/wから約1.0%w/w、約0.1%w/wから約0.8%w/w、約0.1%w/wから約0.4%w/w、約0.2%w/wから約3.0%w/w、約0.4%w/wから約3.0%w/w、約0.6%w/wから約3.0%w/w、約0.8%w/wから約3.0%w/w、約1.0%w/wから約3.0%w/w、約1.2%w/wから約9.0%w/w、約1.4%w/wから約9.0%w/w、約1.6%w/wから約9.0%w/w、約1.8%w/wから約9.0%w/w、約2.0%w/wから約9.0%w/w、約2.2%w/wから約9.0%w/w、約2.4%w/wから約9.0%w/w、約2.6%w/wから約9.0%w/w、約2.8%w/wから約9.0%w/w、約3.0%w/wから約9.0%w/w、約4.0%w/wから約9.0%w/w、約5.0%w/wから約9.0%w/w、約6.0%w/wから約9.0%w/w、約7.0%w/wから約9.0%w/w、約8.0%w/wから約9.0%w/w、約0.5%w/wから約2.5%w/w、又は約1.0%w/wから約2.0%w/wの範囲の総量で、該組成物に含有させることができる。

流動促進剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約0.1%w/w、約0.2%w/w、約0.3%w/w、約0.4%w/w、約0.5%w/w、約0.6%w/w、約0.7%w/w、約0.8%w/w、約0.9%w/w、約1.0%w/w、約1.2%w/w、約1.4%w/w、約1.6%w/w、約1.8%w/w、約2.0%w/w、約2.2%w/w、約2.4%w/w、約2.6%w/w、約2.8%w/w、約3%w/w、約4%w/w、約5%w/w、約6%w/w、約7%w/w、約8%w/w、又は約9%w/wの総量で、該組成物に含ませることができる。

滑沢剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約0.1%w/wから約3.0%w/wの範囲の総量で、該組成物に含有させることができる。

滑沢剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約0.1%w/wから約2%w/w、約0.1%w/wから約1%w/w、約0.1%w/wから約0.7%w/w、約0.1%w/wから約0.6%w/w、約0.1%w/wから約0.5%w/w、約0.1%w/wから約0.4%w/w、約0.1%w/wから約0.3%w/w、約0.1%w/wから約0.2%w/w、約0.2%w/wから約3.0%w/w、約0.3%w/wから約3.0%w/w、約0.4%w/wから約3.0%w/w、約0.5%w/wから約3.0%w/w、約0.6%w/wから約3.0%w/w、約0.7%w/wから約3.0%w/w、約0.8%w/wから約3.0%w/w、約0.9%w/wから約3.0%w/w、約1%w/wから約3.0%w/w、約2%w/wから約3%w/w、約0.2%w/wから約0.7%w/w、約0.3%w/wから約0.6%w/w、又は約0.4%w/wから約0.5%w/wの範囲の総量で、該組成物に含有させることができる。

滑沢剤は、いかなるコーティングの重量も除いた、組成物の総重量に対して、例えば、約0.1%w/w、約0.2%w/w、約0.3%w/w、約0.4%w/w、約0.5%w/w、約0.6%w/w、約0.7%w/w、約0.8%w/w、約0.9%w/w、約1.0%w/w、約2.0%w/w、又は約3.0%w/wの総量で、該組成物に含有させることができる。

いくつかの実施形態においては、例えば、該組成物は、約3.5%w/wから約55%w/wの範囲の総量の1種以上の増量剤と、約0.2%w/wから約20%w/wの範囲の総量の1種以上の崩壊剤と、約0.1%w/wから約9.0%w/wの範囲の総量の1種以上の流動促進剤と、約0.1%w/wから約3.0%w/wの範囲の総量の1種以上の滑沢剤とを含む。

いくつかの実施形態においては、例えば、該組成物は、増量剤と、崩壊剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含む。いくつかの実施形態においては、増量剤は、結晶セルロースであり、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、流動促進剤は、コロイド状無水シリカであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。他の実施形態においては、増量剤は、結晶セルロースであり、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、流動促進剤は、コロイド状無水シリカとタルクとの組合せであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

該組成物における成分は、例えば、均一又は不均一に混合させることができる。該組成物の成分は、例えば、振動、撹拌、強制空気による混合、回転容器内での混合などを含めた任意の既知の方法によって混合させることができる。該組成物の成分は、例えば、いっぺんに、又は、1種以上の成分を段階的に添加しながら混合させることができる。該組成物の成分は、例えば、個々に、まとめて、又は、すべての成分のブレンドとして、任意の順序で混合させることができる。例えば、流動促進剤は、一部又はすべての増量剤及び/又は滑沢剤と混合させる前に、DMF及び/又は崩壊剤と混合させることができる。ブレンドはまた、スクリーン又はふるいに通す前に、DMF、崩壊剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム)、及び一部の結合剤(例えば、結晶セルロース)を混合させることによって調製することもできる。残りの結合剤は、スクリーン又はふるいに通す前に、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)と混合させることができる。次いで、これらの2つの混合物は、流動促進剤(例えば、コロイド状無水シリカ)を添加する前に、組み合わせて混合させることができる。流動促進剤はまた、前述の混合物が、最終的なブレンドを生成するために組み合わされ、混合される前に、それらの一方又は両方に添加することもできる。

該組成物は、例えば、約8mmから約24mmの範囲である、流動性指数を有し得る。例えば、流動性指数は、約12mmから約22mm、約12mmから約20mm、約12mmから約18mm、約12mmから約16mm、約12mmから約14mm、約14mmから約24mm、約16mmから約24mm、約18mmから約24mm、約20mmから約24mm、約22mmから約24mm、約14mmから約22mm、又は約16mmから約20mmの範囲であり得る。

流動性指数は、例えば、流動促進剤の量が、約0.1%w/wから約2.0%w/wの範囲(例えば、1.0%w/w)である場合、18mm未満(例えば、約8mm、約12mm、約14mm、約16mm)であり得る。

流動性指数は、FLODEX装置(Hanson Research製)で測定することができる。例えば、以下の手順を用いることができる。すなわち、FLODEX装置のシリンダーに、粉末試料(例えば、50g)を、シリンダーの最上部から約1cm以内になるように入れる。試験を開始する前に、最低30秒おく。16mmフローディスクで始めて、遮断物が振動なしで自然に開くまで、解放レバーをゆっくり回す。最上部から見下ろしたときに底部の開口穴が視認可能である場合、試験は、ポジティブなものである。ポジティブな結果が得られた場合、試験がネガティブなものになるまで、より小さな穴のディスクで試験を反復する。ネガティブな結果の場合、試験がポジティブなものになるまで、フローディスクの穴のサイズを大きくする。流動性指数は、3連続の試験について試料が通過する、最も小さな穴の直径である。

該組成物は、例えば、約15%から約28%の範囲である、圧縮性指数を有し得る。圧縮性指数は、例えば、17%から約28%、約19%から約28%、約21%から約28%、約23%から約28%、約25%から約28%、約15%から約26%、約15%から約24%、約15%から約22%、約15%から約20%、約15%から約18%、約17%から約26%、約19%から約24%、又は約20%から約22%の範囲であり得る。

該組成物は、例えば、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、又は約27%という圧縮性指数を有し得る。

圧縮性指数は、例えば、式(((V_o-V_f)/V_o)×100%)(式中、V_oは、粒子のみかけゆるみ体積であり、V_fは、粉末の最終タップ体積である)によって、定めることができる。圧縮性指数は、例えば、以下の通りに、決定することができる。すなわち、粉末を容器に入れて、粉末のみかけゆるみ体積(V_o)が分かる。次に、さらなる体積変化が起こらなくなるまで、粉末をタップする。この時点で、粉末の最終タップ体積(V_f)を測定する。次いで、上の式を使用して、圧縮性指数を算出する。

いくつかの実施形態においては、該組成物は、粉末(圧縮されていない)、又は圧縮成形体(圧縮されている)の形態をとることができる。圧縮成形体の形状は、限定されておらず、例えば、立方体、球形、又は円筒形(例えば、円板形)であり得る。

圧縮成形体は、例えば、錠剤又は微小錠剤の形態をとることができる。圧縮成形体は、当分野で既知の任意の手段によって調製することができる。例えば、圧縮成形体が、微小錠剤の形態をとる場合、微小錠剤は、マルチチップ(multi-tip)工具を備え、窪んだチップを有する回転式錠剤機を使用するなど、任意の既知の方法を使用して、上記の組成物を圧縮することによって作製することができる。

例えば、錠剤用のマルチチップ工具を使用することができる。例えば、約2mmの直径のチップを使用する、約16個〜約40個のチップを有する、マルチチップ工具。この状況において、適用される圧縮力は、平均kN/チップとして表すことができる。例えば、16個のチップのマルチチップ工具で使用される、2kNの適用圧縮力は、約0.125kN/チップの適用圧縮力を与える。同様に、16個のチップのマルチチップ工具で使用される、約15kNの適用圧縮力は、チップ1個あたり約0.94kNの適用圧縮力を与える。

微小錠剤は、例えば、約1mmから約3mmの範囲である、平均直径(いかなるコーティングも除く)を有し得る。例えば、微小錠剤は、約1mmから約2.5mmの範囲の平均直径を有し得る。微小錠剤は、約1.0mm、約2.0mm、又は約3.0mmという平均直径を有し得る。

圧縮成形体の引張強度は、当分野で既知の任意の手段によって決定することができる。例えば、以下の手順を使用することができるであろう。まず、圧縮成形体を、圧縮力を測定するために、直径およそ10mmの丸く平らな工具を備えた、機器を装備した回転式錠剤機を使用して、約360mgの重量に圧縮する。次に、適切な錠剤硬度計を使用して、直径方向の破砕強度を測定し、次いで、Newton (Newton, J. M.、Journal of Pharmacy and Pharmacology, 26:215〜216 (1974))によって報告された方法によって引張強度を算出する。Pandeya及びPuri、KONA Powder and Particle Journal, 30:211〜220(2013)、Jarosz及びParrott、J.Pharm.Sci.72(5):530〜535(1983)、並びに、Podczeck、Intl. J. Pharm.436:214〜232(2012)も参照されたい。

圧縮成形体の形態をとる該組成物は、約100MPaの適用圧力又は圧縮圧力で、1.5MPa以上の引張強度を有し得る。例えば、引張強度は、約100MPaの適用圧力又は圧縮圧力で、約2.0〜約5.0MPa(例えば、約2.5〜約4.5MPa、約3.0〜約4.5MPa、又は約3.5〜約4.5MPa)の範囲であり得る。例えば、引張強度は、約100MPaの適用圧力又は圧縮圧力で、約4.0MPaであり得る。

16個のチップのマルチチップ工具を使用して製造される1つ以上の微小錠剤の形態をとる圧縮成形体は、微小錠剤が、2kNから約15kNの範囲の圧縮力によって形成され、直径2mm、厚さ2mm、及び凸面の半径1.8mmを有する場合、約8Nから約35Nの範囲の硬度、又は破壊強度若しくは破砕強度を有し得る。一実施形態においては、直径2mm、厚さ2mm、及び凸面の半径1.8mmを有する各微小錠剤は、約4kNから約7kNの圧縮力の場合、約17Nから約24Nの範囲の硬度を有する。硬度は、約10kNから約15kNの圧縮力の場合、例えば、約23Nから約27N(例えば、約24N、約25N、又は約26N)であり得る。硬度、又は破壊強度若しくは破砕強度は、Lachman, L.ら、The Theory & Practice of Industiral Pharmacology(第3版、1986)、p.298に記載されている通り、例えば、Erwekaの試験機又はSchleunigerの試験機を使用して、決定することができる。

いくつかの実施形態においては、該組成物を、1種以上のコーティングによって、場合によりコーティングするか、部分的にコーティングすることができる。コーティングは、pH非依存性、又はpH依存性であり得る。コーティングは、例えば、腸溶性コーティング、シールコーティング、又は腸溶性コーティングとシールコーティングとの組合せであり得る。

シールコーティングは、例えば、1種以上の可塑剤、1種以上のコポリマー、1種以上のポリマー、又はそれらの組合せを含有することができる。

可塑剤は、例えば、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、酢酸フタル酸セルロース、クロロブタノール、デキストリン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ヒプロメロースフタル酸エステル、マンニトール、鉱油、ラノリンアルコール、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、ソルビトール、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミン、及びクエン酸トリエチルのうちの1つ以上であり得る。

コポリマーは、例えば、メタクリル酸-メタクリラートコポリマー、又はメタクリル酸-エチルアクリラートコポリマーであり得る。

加えて、シールコーティングは、1種以上のポリマー、例えば、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース、及びエチルセルロース水分散液(AQUACOAT(登録商標)、SURELEASE(登録商標))、EUDRAGIT(登録商標)RL30D、OPADRY(登録商標)、EUDRAGIT(登録商標)S、EUDRAGIT(登録商標)Lなどを含有することができる。

シールコーティングに存在する場合、シールコーティング中の1種以上のコポリマー及び/又は1種以上のポリマーの総量は、シールコーティングの重量に対して、例えば、0%w/wより多い正の量から約100%w/wの範囲であり得る。シールコーティング中の1種以上のコポリマー及び/又は1種以上のポリマーの量は、シールコーティングの重量に対して、例えば、約10%w/wから約100%w/w、約20%w/wから約100%w/w、約30%w/wから約100%w/w、約40%w/wから約100%w/w、約50%w/wから約100%w/w、約60%w/wから約100%w/w、約70%w/wから約100%w/w、約80%w/wから約100%w/w、又は約90%w/wから約100%w/wの範囲であり得る。

シールコーティング中の1種以上のコポリマー及び/又は1種以上のポリマーの量は、シールコーティングの重量に対して、例えば、約10%w/w、約20%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、約50%w/w、約55%w/w、約60%w/w、約65%w/w、約70%w/w、約75%w/w、約80%w/w、約85%w/w、約90%w/w、又は約95%w/wであり得る。

シールコーティングに存在する場合、シールコーティング中の可塑剤の平均量は、シールコーティングの重量に対して、例えば、0%w/wより多い正の量から約70%w/wの範囲であり得る。

腸溶性コーティングは、例えば、1種以上の可塑剤、1種以上の増量剤、1種以上の滑沢剤、1種以上のコポリマー、1種以上のポリマー、及びそれらの任意の組合せを含有することができる。

腸溶性コーティング中の可塑剤は、存在する場合、シールコーティング中の任意の可塑剤と同じ又は異なることができ、先に列挙した可塑剤のうちの1つ以上であり得る。

腸溶性コーティング中の増量剤は、該組成物中の任意の増量剤と同じ又は異なることができる。加えて、腸溶性コーティング中の増量剤は、存在する場合、シールコーティング中の任意の増量剤と同じ又は異なることができ、先に列挙した増量剤のうちの1つ以上であり得る。

腸溶性コーティング中の滑沢剤は、該組成物中の任意の滑沢剤と同じ又は異なることができる。加えて、腸溶性コーティング中の滑沢剤は、存在する場合、シールコーティング中のコポリマーと同じ又は異なることができ、先に列挙した滑沢剤のうちの1つ以上であり得る。一実施形態においては、滑沢剤は、場合により微粉化された、タルカムである。

腸溶性コーティング中のコポリマーは、存在する場合、シールコーティング中のコポリマーと同じ又は異なることができ、先に列挙したコポリマーのうちの1つ以上であり得る。一実施形態においては、腸溶性コーティングは、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー(EUDRAGIT(登録商標)FS30D)、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー、及びメタクリル酸-酢酸エチルコポリマーを含有する。

本発明において使用される腸溶性ポリマーは、pHに影響されない他の既知のコーティング用製品と混合する又は重ねることによって改変することができる。そのようなコーティング用製品の例としては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、少量のトリメチルアンモニオエチルメタクリラートクロリドを有する中性メタクリル酸エステル(現在、商品名EUDRAGIT(登録商標)RS及びEUDRAGIT(登録商標)RLで販売されている)、いかなる官能基も有しない中性エステル分散物(商品名EUDRAGIT(登録商標)NE30Dで販売されている)、及び他のpH非依存性のコーティング用製品が挙げられる。

腸溶性コーティング中のコポリマー及び/又はポリマーの総量は、腸溶性コーティングの重量に対して、例えば、約25%w/wから約100%w/wの範囲であり得る。

腸溶性コーティングに存在する場合、腸溶性コーティング中の滑沢剤の総量は、腸溶性コーティングの重量に対して、例えば、0%w/wより多い正の量から約58%w/wの範囲であり得る。

腸溶性コーティングに存在する場合、腸溶性コーティング中の増量剤の総量は、腸溶性コーティングの重量に対して、例えば、0%w/wより多い正の量から約5.0%w/wの範囲であり得る。

コーティング材料に適用される溶媒は、それらに限定されないが、水、アセトン、ヘキサン、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール、tert-ブタノール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロホルムなどであり得る。

コーティングは、スプレー法を含めた任意の既知の手段によって塗布することができる。いくつかの実施形態においては、該組成物は、1つ以上のシールコーティング、例えば、1つ、2つ、3つ又はそれ以上のシールコーティングでコーティング、又は部分的にコーティングされる。いくつかの実施形態においては、該組成物は、1つ以上の腸溶性コーティング、例えば、1つ、2つ、3つ又はそれ以上の腸溶性コーティングでコーティング、又は部分的にコーティングされる。いくつかの実施形態においては、該組成物は、1つ以上のシールコーティング、及び1つ以上の腸溶性コーティングでコーティングされる。いくつかの実施形態においては、該組成物は、1つのシールコーティング、及び1つの腸溶性コーティングでコーティングされる。

一実施形態においては、該組成物は、1つの組成物が総DMF用量を与えるような剤形の形態をとる。他の実施形態においては、剤形は、総DMF用量を与えるために、多数の組成物を含有する。例えば、剤形は、所望の総DMF用量を与えるために、多数の圧縮成形体、例えば、微小錠剤を含有することができる。

剤形が、必要な総DMF用量を与えるために、多数の圧縮成形体、例えば、微小錠剤を含有する場合、剤形中の圧縮成形体は、互いに異なり得る。例えば、剤形は、2つ以上の微小錠剤タイプを含有することができる(例えば、カプセルは、腸溶性コーティングのみでコーティングされた微小錠剤の1つの群、及びシールコーティングのみでコーティングされた別の群を、又は、放出pHがより低い腸溶性コーティングでコーティングされた1つの群、及び放出pHがより高い腸溶性コーティングでコーティングされたもう1つの群を含有することができる)。

いくつかの実施形態においては、該組成物は、カプセルに入れる。他の実施形態においては、該組成物は、微小錠剤の形態で、カプセルに入れる。カプセルは、例えば、約30個から約60個の微小錠剤、約35個から約55個の微小錠剤、又は約40個から約50個の微小錠剤(例えば、約44個、約45個、約46個、約47個、又は約48個の微小錠剤)を含有することができる。

剤形は、例えば、哺乳類、又はそれを必要とする哺乳類に投与することができる。剤形は、例えば、ヒト、又はそれを必要とするヒトに投与することができる。

剤形は、例えば、1日あたり1回、2回、3回、4回、5回又は6回投与することができる。1つ以上の剤形は、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日又は7日間投与することができる。1つ以上の剤形は、例えば、1週間、2週間、3週間又は4週間投与することができる。1つ以上の剤形は、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月又は12か月の間投与することができる。1つ以上の剤形は、患者、対象、哺乳類、それを必要とする哺乳類、ヒト、又はそれを必要とするヒトが、例えば、神経変性障害などの任意の疾患又は状態の治療、予防又は改善を必要としなくなるまで投与することができる。神経変性障害としては、例えば、MS(再発性寛解型多発性硬化症(RRMS)、二次性進行型多発性硬化症(SPMS)、一次性進行型多発性硬化症(PPMS)、進行性再発性多発性硬化症(PRMS)を含む)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びそれらの任意の組合せが挙げられる。

いくつかの実施形態においては、本発明による方法は、総量約60mgから約1000mgのフマル酸ジメチルを与える剤形を経口投与することを含む。剤形は、例えば、多発性硬化症の治療、予防又は改善に有効な総量のDMFを含有することができる。有効量は、それらに限定されないが、DMF約60mgから約800mg、DMF約60mgから約720mg、DMF60mgから約500mg、DMF約60mgから約480mg、DMF約60mgから約420mg、DMF約60mgから約360mg、DMF約60mgから約240mg、DMF約60mgから約220mg、DMF約60mgから約200mg、DMF約60mgから約180mg、DMF約60mgから約160mg、DMF約60mgから約140mg、DMF約60mgから約120mg、DMF約60mgから約100mg、DMF約60mgから約80mg、DMF約80mgから約480mg、DMF約100mgから約480mg、DMF約120mgから約480mg、DMF約140mgから約480mg、DMF約160mgから約480mg、DMF約180mgから約480mg、DMF約200mgから約480mg、DMF約220mgから約480mg、DMF約240mgから約480mg、DMF約300mgから約480mg、DMF約360mgから約480mg、DMF約400mgから約480mg、DMF約450mgから約500mg、DMF約480mgから約500mg、DMF約80から約400mg、DMF約100から約300mg、DMF約120から約180mg DMF、またはDMF約140mgから約160mgという総量を範囲とすることができる。

剤形は、それらに限定されないが、DMF約60mg、DMF約80mg、DMF約100mg、DMF約120mg、DMF約140mg、DMF約160mg、DMF約180mg、DMF約200mg、DMF約220mg、DMF約240mg、DMF約260mg、DMF約280mg、DMF約300mg、DMF約320mg、DMF約340mg、DMF約360mg、DMF約380mg、DMF約400mg、DMF約420mg、DMF約450mg、DMF約480mg、又はDMF約500mgという総量のDMFを含有することができる。

いくつかの実施形態においては、DMFが、該組成物中の唯一の活性成分である。

MS(例えば、RRMSなどの再発型)の治療の場合、患者又はそれを必要とする患者に投与される剤形は、DMFを唯一の活性成分として含有する微小錠剤を有するカプセルとすることができ、ここで、有効量が、1日あたりDMF約480mgであり、患者は、経口服用される1日2カプセルの形態で、有効量、すなわち、1日2回240mgのDMFを受容することができる。

DMFは、ある種の患者において、潮紅及び胃腸(GI)の副作用を引き起こすことが知られている。副作用は、一般に、患者が治療を受け始めてからすぐに治まるが、開始用量は、最初の7日間、1日2回、DMF120mg(経口)である。用量は、1日2回、DMF240mg(すなわち、1日あたりDMF480mg)の有効用量に増やすことができる。GI又は潮紅の副作用を経験している患者の場合、食物でDMFを摂取することによって、忍容性を改善し得る。

健常人による臨床試験において、腸溶性コーティングされていない325mgアスピリンをDMF投与の30分前に投与することによって、参加した対象における潮紅の発生及び重症度が低減することが判明している。胃腸の副作用と共に潮紅を経験している一部の患者は、一時的に、用量を、1日2回、DMF120mgに減らしてもよい。1か月以内に、1日2回、DMF240mgという有効用量を再開すべきである。

一実施形態においては、上記の剤形を投与される患者は、上記の剤形を服用する前(例えば、10分から1時間前、例えば、30分前)に、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン)を服用することができる。一実施形態においては、その剤形を投与される患者は、潮紅を軽減するために、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬を服用する。別の実施形態においては、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン(naproxen)、ケトプロフェン(ketoprofen)、セレコキシブ(celecoxib)、及びその組合せからなる群から選択される。1種以上の非ステロイド性抗炎症薬は、上記の剤形を服用する前に、約50mgから約500mgの量で投与することができる。一実施形態においては、患者は、上記の各剤形を服用する前に、325mgのアスピリンを服用する。

いくつかの実施形態においては、上記の剤形を服用する前に、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン)を経口投与された患者は、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン)を服用することなく、上記の剤形を経口投与された患者と同様の薬物動態特性(例えば、C_max及びAUC)を示す。

一実施形態においては、多発性硬化症患者は、総1日量480mgについて、240mgのDMFを含有するカプセルを1日2回投与され、ここで、カプセルは、いかなるコーティングもない微小錠剤の重量に対して、約43%w/wから約95%w/w(例えば、約50%から約80%w/w)のDMFを含む、多数の微小錠剤を含有している。一実施形態においては、微小錠剤は、まず、シールコーティングでコーティングされ、次いで、腸溶性コーティングでコーティングされる。一実施形態においては、カプセル剤形を投与された患者は、1種以上の上記の薬物動態パラメーターを示す。

以下の実施例は、例示的なものであり、特許請求する実施形態の範囲を限定しない。

［実施例１］
42%w/w及び65%w/wのフマル酸ジメチルを含有する組成物
下の表1に記述した量に従って、フマル酸ジメチル(DMF)、クロスカルメロースナトリウム、タルク、及びコロイド状無水シリカを一緒に混合し、ブレンドを形成した。次いで、ブレンドを、スクリーン(例えば、800ミクロンの穴を有するスクリーン)に通し、微結晶セルロース(PROSOLV SMCC(登録商標)HD90)をブレンドに添加し、混合した。ステアリン酸マグネシウムをブレンドに添加し、ブレンドを再び混合した。次いで、得られたブレンドを、2mmの丸く窪んだチップを有する、16個のチップのマルチチップ工具を備えた、適切な回転式錠剤機で圧縮した。

下の表1は、上記の方法を使用して作製した、2つのタイプの微小錠剤に存在する成分の重量パーセントを示す。ブレンドAでできた微小錠剤を含有する、サイズ0号のカプセルは、約120mgのDMFを含有するのに対し、ブレンドBでできた微小錠剤を含有する、同じサイズのカプセルは、約240mgのDMFを含有する。

微小錠剤が窪んだ形状であるので、ブレンドA及びブレンドBでできた各微小錠剤の引張り強度を、対応する10mmの丸い円筒形の圧縮成形体の引張強度を測定することにより評価した。対応する圧縮成形体を、圧縮力を測定するために、直径およそ10mmの丸く平らな工具を備えた、機器を装備した回転式錠剤機を使用して、約360mgのブレンドA及びブレンドBを圧縮することによって作製した。次いで、適切な錠剤硬度計(例えば、Key Internationalの硬度計、HT500)を使用して、ブレンドA及びブレンドBからできた圧縮成形体の直径方向の破砕強度を測定し、次いで、Newton (Newton, J. M.、Journal of Pharmacy and Pharmacology, 26:215〜216 (1974))によって報告された方法によって引張強度を算出した。

図1は、ブレンドA及びブレンドBでできた各圧縮成形体の引張強度を示す。微結晶セルロース(結合剤)などの賦形剤をそれほど有しないにもかかわらず、ブレンドBでできた圧縮成形体の引張強度は、予想外にも、ブレンドAでできた圧縮成形体との類似(又はいくらかの向上)を示す。ブレンドA及びブレンドBでできた各微小製剤の引張強度も、同じ傾向を反映している。

［実施例２］
微小錠剤を含有するカプセルの形成
下の表2に記述した量に従って、フマル酸ジメチル、クロスカルメロースナトリウム、タルカム、及びコロイド状無水シリカを一緒に混合し、ブレンドを形成する。ブレンドを、スクリーンに通す。適切なグレードの微結晶セルロース、例えば、PROSOLV SMCC(登録商標)90、又はPROSOLV SMCC(登録商標)HD90をブレンドに添加し、混合する。ステアリン酸マグネシウムをブレンドに添加し、ブレンドを再び混合する。

次いで、ブレンドを、2mmの丸く窪んだチップを有するマルチチップ工具(例えば、16個のチップのマルチチップ工具)を備えた、適切な回転式錠剤機で圧縮する。得られた2mmの微小錠剤を、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー及びクエン酸トリエチルのイソプロパノール溶液でコーティングする(下の表2で、量を参照されたい)。次いで、コーティングされた微小錠剤を、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、シメチコン及び微粉化されたタルカムの水懸濁液からなる第2のコーティング層でコーティングする(下の表2で、量を参照されたい)。

所望の量のコーティングされた微小錠剤を、カプセル充填機を使用して、2ピースの硬ゼラチンカプセルに詰める。例えば、コーティングされた微小錠剤を、フタル酸ジメチルの量が、1カプセルあたり約240mgになるようにカプセルに詰める。

下の表2において、%w/wは、コーティングされた微小錠剤の総量に基づく(例えば、この表において、%w/wは、コーティングの重量寄与を含む)。

［実施例３］
微小製剤の形成
下の表3に記述した量に従って、フマル酸ジメチル、クロスカルメロースナトリウム、タルカム、及びコロイド状無水ケイ素を一緒に混合し、ブレンド1、2、4、5及び6を形成した。各ブレンドを、スクリーンに通した。表3中の量に従って、微結晶セルロース(PROSOLV SMCC(登録商標)HD90)を、それらのブレンドに添加し、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを各ブレンドに添加し、ブレンドを再び混合した。次いで、各ブレンドを、2mmの丸く窪んだチップを有する、16個のチップのマルチチップ工具を備えた、適切な回転式錠剤機で圧縮した。

ブレンド3、7、8及び9を、上記の方法と同じ方法を使用して作製することができる。

［実施例４］
42%w/w、60%w/w、及び70%w/wのフマル酸ジメチルを含有する圧縮成形体、並びに対照の圧縮成形体
フマル酸ジメチル、クロスカルメロースナトリウム、及びコロイド状無水シリカを一緒に混ぜ、ブレンドを形成した。ブレンドをスクリーンに通した。スクリーンしたブレンドに適切なグレードの微結晶セルロースを添加し、ブレンドを混合した。適切なグレードの微結晶セルロースは、例えば、レーザー回折による平均粒径が約60μmであり、嵩密度が約0.38〜約0.50g/cm³の範囲であるPROSOLV SMCC(登録商標)90である。ステアリン酸マグネシウムを、混合されたブレンドに添加し、再び混合した。

それぞれのブレンド化材料を、適切な回転式プレス機(例えば、回転式錠剤機)で圧縮して、圧縮成形体(10mmの円筒形圧縮成形体)を形成した。

以下の表は、このプロセスにより製造された代表的な圧縮成形体についての割合を示す。DMFを含有する圧縮成形体(すなわち、42%w/w、60%w/w、及び70%w/wのDMFを含有する圧縮成形体)の引張強度を、実施例1に記述した方法に従って測定し、図2に示した。実施例1のブレンドB(65%w/wのDMFを含有する)の引張強度も、図2に示した。

［実施例５］
65%w/w、95%w/w、及び99.5%w/wのフマル酸ジメチルを含有する組成物
DMFを含有する4つのブレンドを、下の表5に記述した量で、実施例4に記述した方法に従って調製した。それらのブレンドの引張強度も、上記した通りに測定し、図3に示した。流動性を、実施例6に記述した通りに測定した。

［実施例６］
粉末ブレンドの流動性の測定
FLODEX装置のシリンダーに、粉末試料(例えば、50g)を、シリンダーの最上部から約1cm以内になるように入れた。試験を開始する前に、最低30秒おいた。16mmフローディスクで始めて、遮断物が振動なしで自然に開くまで、解放レバーをゆっくり回した。最上部から見下ろしたときに底部の開口穴が視認可能であった場合、試験は、ポジティブなものであった。ポジティブな結果が得られた場合、試験がネガティブなものになるまで、より小さな穴のディスクで試験を反復した。ネガティブな結果の場合、試験がポジティブなものになるまで、フローディスクの穴のサイズを大きくした。流動性指数は、3連続の試験について試料が通過する、最も小さな穴の直径である。結果を下に示す。

例えば、以下の通りに、圧縮性指数を求めた。すなわち、粉末を容器に入れて、粉末のみかけゆるみ体積(V_o)が分かった。次に、さらなる体積変化が起こらなくなるまで、粉末をタップした。この時点で、粉末の最終タップ体積(V_f)を測定した。次いで、以下の式、すなわち、(((V_o-V_f)/V_o)×100%)を使用して、圧縮性指数を算出した。圧縮性指数(例えば、Carr指数)を、下の表に示す。

［実施例７］
微小錠剤を含有するカプセル中の、120mgのDMF及び240mgのDMFを含有する医薬組成物のPKパラメーターの測定、及び生物学的同等性の評価
81人の対象を登録し、治療シーケンスに無作為化した。

41人の対象が、それぞれ120mgのDMF(42%w/w)を含有する2つのカプセルとして、参照製品を経口的に与えられ(投与期間1)、その後、単一のカプセルとして、DMF240mg(65%w/w)の試験製品を経口的に与えられる(投与期間2)、シークエンス1;又は
40人の対象が、単一のカプセルとして、DMF240mgの試験製品を経口的に与えられ(投与期間1)、その後、それぞれ120mgのDMFを含有する2つのカプセルとして、参照製品を経口的に与えられる(投与期間2)、シークエンス2。

両方の治療シーケンスのすべての対象が、投与期間2を完了し、77人の対象が、投与期間2を完了した。77人の対象が、試験を完了した。シーケンス1のすべての対象(41人)が、試験を完了した。シーケンス2の36人の対象が、試験を完了した。

シーケンス2の4人の対象が、投与期間2の前のウォッシュアウト期間の間に、試験への参加をやめた。その内2人は、副作用により、1人は、家庭の事情により、1人は、責任医師の決定により参加をやめた。

試験対象母集団は、男性対象(57%)と女性対象(43%)とのバランスがとれた、若年成人からなっていた。対象のほとんどが、白人であった(85%)。すべての対象にわたって、対象の平均年齢は、28歳(19〜56歳の範囲)であった。平均体重は、73.6kg(48.8〜96.5kgの範囲)であった。

PK対象母集団を、2つの治療のうちの少なくとも1つを受け、且つ、少なくとも1つの測定可能なMMF濃度を有するすべての対象と定義し、その母集団には、参照製品を投与された77人の対象、及び試験製品を投与された81人の対象が含まれた。

PK試料を、以下のスケジュール、すなわち、15分、30分、60分、90分、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、10時間、及び12時間につき、各治療シーケンスの投与期間1及び2の間採取した。

血漿中濃度-時間プロファイルを、WinNonLn(バージョン5.2)を使用して、非コンパートメント解析(NCA)によって解析した。

AUC_0→∞、及びC_maxは、生物学的同等性(BE)を画定するために使用した主要なエンドポイントであった。α=0.05レベルでの2つの片側仮説を、試験製品(DMF240mgの単一のカプセル)と参照製品(120mgDMFの2つのカプセル)との幾何平均比の90%信頼区間を構築することによって検定しようとした。標準の80%から125%の同等性基準を使用した。

試験製品及び参照製品を経口投与した後、MMF濃度(フマル酸モノメチル濃度)-時間プロファイルは、平均値が0.5時間未満である短いラグタイムを示した。参照製品及び試験製品の両方について、平均約2.5時間の時間(T_max)で、最大濃度(C_max)が得られた。C_max値は、非常に類似していた(参照製品の平均2.34mg/Lに対して、試験製品の平均2.42mg/L)。算出したAUC_0-12値も、非常に類似し(参照製品の平均3.85h.mg/Lに対して、試験製品の平均3.93h.mg/L)、同様に、外挿したAUC_0→∞値も非常に類似していた(参照製品の平均3.87h.mg/lに対して、試験製品の平均3.98h.mg/l)。

この実施例は、DMF240mgの単一のカプセルが、2つのカプセル(それぞれDMF120mg)として投与される等用量と生物学的に同等であることを示した。

［実施例８］
DMFとアスピリンとの組合せ
健常成人における無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を行った。その試験において、合計56人の対象を、無作為化し、1日2回240mgのDMF、1日3回240mgのDMF、1日2回360mgのDMF、又はプラセボと共に、DMF又はDMFのプラセボ投与の30分前に投与される325mgのアスピリン、又はアスピリンのプラセボによる4日間の治療を受けてもらった。追加の8人の患者を、120mgのDMF、又はプラセボを1日6回(午前中1時間おきに3回投与、さらに、午後に1時間おきに3回投与)投与する修正投与群に割り当てた。追加の2人の対象をプラセボに割り当てた、修正投与計画を除き、一群ごとに6人の対象が存在した。

DMFの薬物動態プロファイルを、1日目及び4日目の14の時点(0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10時間)で、対象の血漿中の、主要代謝産物であるMMFを測定することによって評価した。MMFの濃度を、フマル酸モノメチルエステルを内部標準として使用して、高速液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析によって決定した。さらに、薬物動態パラメーターを、非コンパートメント解析によって得た。

潮紅の重症度を、2つの有効な対象報告型測定法、すなわち、全世界潮紅重症度評価スケール(global Flushing Severity Scale)(GFSS)、及び潮紅重症度評価スケール(Flushing Severity Scale)(FSS)(これらは、Norquist JM.ら、Curr Med Res Opin 23:1547〜1560(2007)に記載されている潮紅評価スケールから修正された)によって評価した。これらの測定法は共に、潮紅重症度を、0〜10のスケール(0=潮紅なし、1〜3=軽度の潮紅、4〜6=中程度の潮紅、7〜9=重度の潮紅、10=極度の潮紅)で評価する。GFSSは、過去24時間にわたって経験した皮膚の赤み、熱感、刺痛、及びかゆみを測定する、視覚的アナログスケールである。対象は、1日目〜4日目の試験薬物の1回目の投与直前(0時間)に、5日目の0時間に、及び11日目のフォローアップでは1回以上、GFSSを完了した。FSSの場合、対象は、質問表の投与時間に、潮紅全体、及び特定の潮紅症状を表す4つの項目(赤み、熱感、刺痛、かゆみ)を評価した。FSSスケールを、1日目から4日目で、12時間にわたって16の時点(0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12時間)で、5日目に1度(第4日目の第1回目の投与から24時間後)行い、対象が報告するリアルタイムの潮紅症状の性質及び強さを評価した。対象は、最後に質問表に答えた及び/又は試験薬物を受容してからの期間のみに関して、5つの項目を評価した。

GI症状の重症度を、2つの対象報告型の手段、すなわち、全体的GI症状評価スケール(Overall GI Symptom Scale)(OGISS)、及び急性GI症状評価スケール(Acute GI Symptom Scale)(AGIS)によって評価した。OGISS及びAGISは、同様の10点スコアリングスケール(0=GI症状なし、1〜3=軽度の症状、4〜6=中程度の症状、7〜9=重度の症状、10=極度の症状)を使用する。OGISSは、過去24時間にわたって経験した全GI症状(下痢、嘔吐、吐き気、膨満/ガス、及び胃痛)を評価する視覚的アナログスケールである。対象は、1日目〜4日目の試験薬物の投与直前に、5日目の0時間に再び、及び11日目のフォローアップでは1回以上、GFSSのようにOGISSを完了した。AGISは、対象が最後に質問表に答えた及び/又は試験薬物を受容してからの、対象の全体的な消化器系症状、吐き気、胃痛、膨満/ガス、及び嘔吐の訴えを測定する5つの項目の質問表である。それをFSSのように、1日目から4日目で、12時間にわたって16の時点で、5日目に1度行った。

レーザードップラー血流を、潮紅の間の顔面皮膚血流の予備的な定量的尺度として使用した。この技法は、相対ユニットスケール上に、血流ユニットとして記録される、表面組織の血流の非侵襲的画像を使用する。レーザードップラー血流を、FSSと同じ16の時点で測定した。

潮紅反応におけるPGD₂の潜在的重要性を、血漿中及び尿中のPGD₂の代謝産物を測定することによって評価した。PGF_2α、9αを、1日目及び4日目の投与直前に、並びに0.5、1、2、3、4、6、8、10及び12時間で採取した血漿中試料において測定した。PGF2_α、9αの濃度を、d4-8-iso-PGF_2αを内部標準として使用して、ガスクロマトグラフィー-質量分析(GC-MS)によって決定した。PGD₂の主な尿代謝産物は、プロスタグランジンD-M(PGD-M)である。尿中のPGD-Mレベルを、1日目の8時間で、及び1日目及び4日目の0時間から8時間の間で収集した蓄尿試料のGC-MSによって調べた。¹⁸O-標識PGD-Mを、内部標準として使用した。

潮紅反応におけるヒスタミンの潜在的な役割も評価した。d4-ヒスタミンを内部標準として使用して、1日目及び4日目に採集した試料から、血漿中のヒスタミンの濃度を液体クロマトグラフィー-質量分析によって決定した。

結果
MMF血漿中濃度-時間の関係(1日目及び4日目)は、すべての治療群について、一様ではなく、個人差が大きかった。アスピリンでの前治療は、どの群の濃度-時間プロファイルにも明らかな効果を与えなかった。大きさにより特徴付けられるが、平均パラメーターは、各治療群内では、1日目及び4日目に関して類似していた。T_max値は、4時間後に投与される2回目の用量の時に、1回目の用量からの曝露を持ち越せることで予期されたように、一貫して、1日3回の投与の方が1日2日の投与よりも高かった。0〜10時間のAUC(AUC_0-10h)値は、用量に比例し、t_1/2値は、(一様でない形の濃度-時間プロファイルが、このプロファイルを、特に解釈しにくくさせたが)、非常に短かった。

4日目に測定した、投与前のMMF血漿中濃度は、非常に低い値を与えた、1治療群あたり、1人か2人を除いて、定量下限(LLOQ)を下回った。投与前の、前の用量からの曝露の持ち越しは、次の最大値の2%を上回らなかった。すなわち、どの治療計画にも、曝露の蓄積が存在しなかった。このことは、アスピリンあり及びアスピリンなしの各投与治療群についての、1日目及び4日目のC_max値及びAUC_0-10h値の比較によって確証された。4日間、これらのパラメーターのいずれの系統的増加も存在しなかった。また、4日間にわたり、T_1/2、T_max及びラグタイムなどの時間依存性パラメーターのいかなる系統的変化も存在しておらず、このことは、曝露の形及び程度が、いかなる投与計画によっても変化しなかったことを示す。

過去24時間の潮紅の重症度を測定した平均GFSSスコアは、概して、DMFのみで治療した対象よりも、DMF及び325mgアスピリンで治療した対象の方が低かった。アスピリン治療の割り当てに関係なく、GFSSスコアは、低く(軽度の症状を示唆する)、経時的に同様に減少し、11日目のフォローアップの時(DMFの最後の投与後7日後)までにベースラインに戻っていた。潮紅の重症度は、DMFのみの群平均GFSSスコアが、1.5から3.5(軽度)の範囲であった2日目(投与の初日)において最も高かった。アスピリンでの前治療により、DMFを受容した対象において、潮紅の発生及び強さが低減し、最も高い重症度(2日目)の日の評価が、0.3から1.0の範囲であった。プラセボ群(アスピリンあり又はなし)のスコアは、治療期間を通して非常に低いままであった。

GFSSでの知見と同様に、潮紅のリアルタイムの重症度を測定する平均FSSスコアは、概して、DMFのみで治療した対象よりも、DMF及び325mgアスピリンで治療した対象の方が低かった。FSSは、薬の投与時に、潮紅重症度を測定するので、潮紅の重症度は、概して、すべての群で、1日目において最も高い。やはり、アスピリンでの前治療により、DMFで治療した対象の潮紅事象の強さが低減したように見える。全体的に、DMFのみで治療した対象は、1日目に、FSSで、潮紅重症度が軽度から中等度と評価され、重症度は経時的に低下した。DMF+アスピリン群の対象は、1日目に、潮紅重症度が軽度と評価されたが、重症度は経時的に低下した。GFSSと同様に、プラセボ群(アスピリンあり又はなし)の平均の全体的FSSスコアは、この試験を通じて、非常に低いままであった。

ドップラー血流プロファイルは、ベースラインからの変化率の中央値において、大きな個体間変動を示したが、アスピリンの前治療により、反応の度合いは低下した。DMFのみで治療した患者についての平均ドップラー血流プロファイルの目視検査は、ピークが、最大血漿中MMF曝露に関連した時間に対応したように見えることを示した。

過去24時間にわたるGI症状を測定する平均OGISSスコアは、この試験を通して、すべての治療群について低く(≦1.0)、軽度の症状を反映した。治療又は用量に関連した、GI症状の明らかな違いは存在せず、アスピリンは、このスケールで、症状の発生及び強さを変えるようには見えなかった。

OGISSと同様に、最後の評価又は試験薬物投与からの全体的GI症状を測定する、平均AGISは、すべての治療群について、非常に低く(≦0.2)、軽度の症状を反映した。治療又は用量に関連した、GI症状の明らかな違いは存在せず、アスピリンでの前治療は、このスケールで、急性のGI症状の報告を変えるようには見えなかった。

DMFのみで治療した対象において、1日目の約2〜4時間で、9α,11β-PGF_2α(PGD_2αの主要な代謝産物)の血漿中濃度は上昇した。4日目で、血漿中のこの代謝産物の大きな上昇がないことが明らかだった。DMF+アスピリンで治療した対象は、どちらの評価日にも、9α,11β-PGF_2αの血漿中濃度の上昇を示さなかった。

DMFのみで治療した一部の対象において、1日目に、ベースラインからの、尿中のPGD-M(PGD_2αの主な尿代謝産物)レベルの上昇が存在し、4日目に、すべての対象について、ベースラインの近くに戻った。この上昇は、プラセボ群において、又はDMF+アスピリンで治療した対象において見られなかった。

［実施例９］
(E)-O,O'-(ジメチルシランジイル)ジメチルジフマラート(化合物11)の合成

ステップ1:ジメチルシランジイルジアセタート11Bの調製

無水ジエチルエーテル(40mL)中の酢酸ナトリウム(8.2g、100mmol、2.0当量)のスラリーに、ジメチルジクロロシラン11A(6.45g、50mmol、1.0当量)の無水ジエチルエーテル(10mL)溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後、混合物を、2時間加熱還流し、次いで、N₂下で濾過した。濾液を、40℃で、真空中で濃縮すると、無色の油としてのジアセタート11Bがもたらされた(6.1g、70%)。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.08 (s, 6H), 0.48 (s, 6H).
ステップ2:(E)-O,O'-(ジメチルシランジイル)ジメチルジフマラート11の調製

密閉管の中で、11B(2.0mL、12mmol、1.5当量)と11C(1.04g、8.0mmol、1.0当量)との混合物を、1時間、マイクロ波条件下で、撹拌しながら、170℃で加熱した。50℃に冷却した後、混合物を、丸底フラスコに移し、過剰なシリカ反応物11Bを、100℃で、真空中で除去し、茶色のオイルとしての化合物11がもたらされた(1.47g、60%)。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.82-6.80 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 0.57 (s, 6H).
［実施例１０］
メチル((トリメトキシシリル)メチル)フマラート(化合物12)の合成

フマル酸モノメチル(3.5g、27mmol、1.0当量)の無水THF(35mL)撹拌溶液に、室温で、水素化ナトリウム(1.08g、27mmol、1.0当量)を少しずつ添加した。添加した後、混合物を、3時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。濾過によって固体を収集し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、さらに、真空中で乾燥すると、3.8gの12B(93%)がもたらされた。

12B(760mg、5.0mmol、1.0当量)の乾燥DMA(5mL)の懸濁液に、100℃で、窒素下で、12A(1.03g、6.0mmol、1.2当量)の乾燥DMA(1mL)溶液を滴加した。得られた混合物を、160℃に加熱し、1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を、濾過し、濾液を、減圧下で蒸発させると、赤い粘性液体としての標題の化合物12がもたらされた(513mg(37%))。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.90-6.86 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 9H).
［実施例１１］
メチル((トリヒドロキシシリル)メチル)フマラート(化合物13)の合成

12(1.0g、3.8mmol、1.0当量、実施例2において調製された)のMeOH(10mL)溶液に、室温で、水(341mg、19.0mmol、5.0当量)を滴加した。添加した後、混合物を、室温で30分間撹拌し、白色の固体が析出した。固体を、濾過により収集し、メタノールで3回洗浄し、60℃で、真空中で乾燥すると、白色の固体としての標題の化合物13がもたらされた(500mg(59%))。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.79-6.74 (m, 2H), 3.91-3.58 (m, 6H), 3.18-3.15 (m, 2H).
［実施例１２］
トリメチル(メチルシラントリイル)トリフマラート(化合物14)の合成

スキーム9に記述した手順に従って、フマル酸モノメチル14Aを、触媒量のトリエチルアミンを用いて、還流トルエン又はヘキサン中で、トリクロロメタンシラン14Bと反応させると、(2'E,2"E)-トリメチルO,O',O"-(メチルシラントリイル)トリフマラート14Cがもたらされるであろう。

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（付記）
（付記１）
フマル酸ジメチルと1種以上の賦形剤とを含む組成物であって、組成物中のフマル酸ジメチルの総量が、約43%w/wから約95%w/wの範囲である組成物。
（付記２）
組成物中のフマル酸ジメチルの総量が、約50%w/wから約80%w/wの範囲である、付記1に記載の組成物。
（付記３）
組成物中のフマル酸ジメチルの総量が、約65%w/wである、付記2に記載の組成物。
（付記４）
組成物中のフマル酸ジメチルの総量が、約95%w/wである、付記1に記載の組成物。
（付記５）
1種以上の賦形剤が、1種以上の増量剤、1種以上の崩壊剤、1種以上の流動促進剤、1種以上の滑沢剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される、付記1から4のいずれか一つに記載の組成物。
（付記６）
1種以上の賦形剤が、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びその組合せからなる群から選択される、付記4に記載の組成物。
（付記７）
組成物が、圧縮成形体の形態をとる、付記1から6のいずれか一つに記載の組成物。
（付記８）
圧縮成形体が、約100MPaの加圧力で、約1.5MPa以上の引張強度を有する、付記7に記載の組成物。
（付記９）
圧縮成形体が、約100MPaの加圧力で、約3.0MPa以上の引張強度を有する、付記7に記載の組成物。
（付記１０）
圧縮成形体が、微小錠剤の形態をとる、付記7に記載の組成物。
（付記１１）
フマル酸ジメチルが、組成物において唯一の活性成分である、付記10に記載の組成物。
（付記１２）
コーティングされていない微小錠剤が、約1mmから約3mmの範囲の平均直径を有する、付記10に記載の組成物。
（付記１３）
微小錠剤が、メタクリル酸-アクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸-メチルアクリラートコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、及びアクリル酸メチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマーのうち１種以上でコーティングされている、付記10に記載の組成物。
（付記１４）
約43%w/wから約95%w/wのフマル酸ジメチルと、総量約3.5%w/wから約55%w/wの1種以上の増量剤と、総量約0.2%w/wから約20%w/wの1種以上の崩壊剤と、総量約0.1%w/wから約9.0%w/wの1種以上の流動促進剤と、総量約0.1%w/wから約3.0%w/wの1種以上の滑沢剤とを含む組成物。
（付記１５）
組成物が、微小錠剤の形態をとり、前記微小錠剤が、コーティングされておらず、約50%w/wから約95%w/wのフマル酸ジメチルを含有する、付記14に記載の組成物。
（付記１６）
約65%w/wのフマル酸ジメチルを含有する、付記15に記載の組成物。
（付記１７）
約43%w/wから約95%w/wのフマル酸ジメチル、総量約3.5%w/wから約55%w/wの1種以上の増量剤、総量約0.2%w/wから約20%w/wの1種以上の崩壊剤、総量約0.1%w/wから約9.0%w/wの1種以上の流動促進剤、及び総量約0.1%w/wから約3.0%w/wの1種以上の滑沢剤を合わせて、組成物を形成することを含む、粉末組成物を作製する方法。
（付記１８）
フマル酸ジメチルと、1種以上の賦形剤を含む組成物であって、フマル酸ジメチルの約80%以上が250ミクロン以下の粒径を有する組成物。
（付記１９）
フマル酸ジメチルの約97%以上が250ミクロン以下の粒径を有する、付記18に記載の組成物。
（付記２０）
組成物を投与された患者が、約1.5時間から約3.5時間の、フマル酸モノメチルの平均血漿中T _max を示す、付記1に記載の組成物。
（付記２１）
組成物が、総量約240mgのフマル酸ジメチルを含有する剤形で提供され、その剤形を1日2回投与された患者が、(a)約1.03mg/Lから約2.41mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中C _max 、及び(b)約4.81h.mg/Lから約11.2h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUC _overall からなる群から選択される1つ以上の薬物動態パラメーターを示す、付記1に記載の組成物。
（付記２２）
組成物が、総量約240mgのフマル酸ジメチルを含有する剤形で提供され、その剤形を投与された患者が、(a)約1.5mg/Lから約3.4mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中C _max 、(b)約2.4h.mg/Lから約5.5h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUC _0-12 、及び(c)約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/Lの範囲である平均AUC _0-∞ からなる群から選択される1つ以上の薬物動態パラメーターを示す、付記1に記載の組成物。
（付記２３）
フマル酸ジメチルを含む微小錠剤を含んだカプセルであって、コーティングされていない微小錠剤中のフマル酸ジメチルの総量が、約43%w/wから約95%w/wの範囲であるカプセル。
（付記２４）
微小錠剤が、少なくとも1種のコーティングで部分的又は全体的に腸溶性コーティングされている、付記23に記載のカプセル。
（付記２５）
微小錠剤中のフマル酸ジメチルの量が、約60%w/wから約70%w/wであり、カプセルが、約35個から約55個の微小錠剤を含有する、付記23に記載のカプセル。
（付記２６）
カプセルが、総量約240mgのフマル酸ジメチルを含有し、そのカプセルを投与された患者が、(a)約1.5時間から約3.5時間の、フマル酸モノメチルの平均血漿中T _max ;(b)(a)約1.5mg/Lから約3.4mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中C _max 、(b)約2.4h.mg/Lから約5.5h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUC _0-12 、及び約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/Lの範囲である平均AUC _0-∞ からなる群から選択される1つ以上の薬物動態パラメーターを示す、付記23に記載のカプセル。
（付記２７）
多発性硬化症(MS)を治療、予防又は改善するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のフマル酸ジメチル(DMF)、及び潮紅を軽減するのに有効な量の1種以上の非ステロイド性抗炎症薬を経口投与することを含む方法。
（付記２８）
前記1種以上の非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリンである、付記27に記載の方法。
（付記２９）
多発性硬化症を治療、予防又は改善するための方法であって、それを必要とする対象に、フマル酸モノメチルへと代謝される化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する組成物を投与することを含み、前記組成物投与によって、以下の薬物動態パラメーター、すなわち、(a)約1.5時間から約3.5時間の、フマル酸モノメチルの平均血漿中T _max ;(b)約1.03mg/Lから約3.4mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中C _max ;(c)約4.81h.mg/Lから約11.2h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUC _overall ; (d)約2.4h.mg/Lから約5.5h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUC _0-12 ;及び(e)約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/Lの範囲である平均AUC _0-∞ のうちの1つ以上が得られる方法。
（付記３０）
組成物が、それを必要とする対象に経口投与される、付記29に記載の方法。
（付記３１）
フマル酸モノメチルへと代謝される化合物が、式Iの化合物

(式中、
R ¹ 及びR ² は独立に、水素、C _1〜6 アルキル、及び置換されたC _1〜6 アルキルから選択され、R ³ 及びR ⁴ は独立に、水素、C _1〜6 アルキル、置換されたC _1〜6 アルキル、C _1〜6 ヘテロアルキル、置換されたC _1〜6 ヘテロアルキル、C _4〜12 シクロアルキルアルキル、置換されたC _4〜12 シクロアルキルアルキル、C _7〜12 アリールアルキル、及び置換されたC _7〜12 アリールアルキルから選択されるか;R ³ 及びR ⁴ は、それらと結合する窒素と一緒になって、C _5〜10 ヘテロアリール、置換されたC _5〜10 ヘテロアリール、C _5〜10 ヘテロシクロアルキル、及び置換されたC _5〜10 ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し、
R ⁵ は、メチル、エチル、及びC _3〜6 アルキルから選択され、
ここで、各置換基は独立に、ハロゲン、-OH、-CN、-CF ₃ 、=O、-NO ₂ 、ベンジル、-C(O)NR ¹¹ ₂ 、-R ¹¹ 、-OR ¹¹ 、-C(O)R ¹¹ 、-COOR ¹¹ 、及び-NR ¹¹ ₂ から選択され、ここで、各R ¹¹ は独立に、水素及びC _1〜4 アルキルから選択され、
ただし、R ⁵ がエチルである場合、R ³ 及びR ⁴ は独立に、水素、C _1〜6 アルキル、及び置換されたC _1〜6 アルキルから選択される)
又は医薬として許容されるその塩である、付記30に記載の方法。
（付記３２）
フマル酸モノメチルへと代謝される化合物が、式IIの化合物

(式中、
R ⁶ は、C _1〜6 アルキル、置換されたC _1〜6 アルキル、C _1〜6 ヘテロアルキル、置換されたC _1〜6 ヘテロアルキル、C _3〜8 シクロアルキル、置換されたC _3〜8 シクロアルキル、C _6〜8 アリール、置換されたC _6〜8 アリール、及び-OR ¹⁰ から選択され、ここで、R ¹⁰ は、C _1〜6 アルキル、置換されたC _1〜6 アルキル、C _3〜10 シクロアルキル、置換されたC _3〜10 シクロアルキル、C _6〜10 アリール、及び置換されたC _6〜10 アリールから選択され、
R ⁷ 及びR ⁸ は独立に、水素、C _1〜6 アルキル、及び置換されたC _1〜6 アルキルから選択され、R ⁹ は、C _1〜6 アルキル、及び置換されたC _1〜6 アルキルから選択され、
ここで、各置換基は独立に、ハロゲン、-OH、-CN、-CF ₃ 、=O、-NO ₂ 、ベンジル、-C(O)NR ¹¹ ₂ 、-R ¹¹ 、-OR ¹¹ 、-C(O)R ¹¹ 、-COOR ¹¹ 、及び-NR ¹¹ ₂ から選択され、ここで、各R ¹¹ は独立に、水素及びC _1〜4 アルキルから選択される)
又は医薬として許容されるその塩である、付記30に記載の方法。

Claims

圧縮成形体の形態においてフマル酸ジメチルおよび1種以上の賦形剤を含む医薬組成物を含む固体経口剤形であって、(i)圧縮成形体中のフマル酸ジメチルの量が、いかなるコーティング成分の重量を除いた組成物の総重量に対して、65%w/wから95%w/wであり、および(ii)前記圧縮成形体が、100MPaの適用圧力又は圧縮圧力で1.5MPa以上である引張強度を有する固体経口剤形。
前記1種以上の賦形剤が増量剤を含み、前記増量剤がケイ化微結晶セルロースである、請求項1に記載の固体経口剤形。
圧縮成形体中の増量剤の量が、いかなるコーティング成分の重量も除いた組成物の総重量に対して、20%w/wから35%w/wの範囲である、請求項2に記載の固体経口剤形。
圧縮成形体中のフマル酸ジメチルの量が、いかなるコーティング成分の重量を除いた組成物の総重量に対して、65%w/wである、請求項1に記載の固体経口剤形。
圧縮成形体が、100MPaの適用圧力又は圧縮圧力で2.0〜5.0MPaである引張強度を有する、請求項1〜4のいずれかに記載の固体経口剤形。
圧縮成形体が、100MPaの適用圧力又は圧縮圧力で2.5〜4.5MPaである引張強度を有する、請求項1〜4のいずれかに記載の固体経口剤形。
圧縮成形体が、微小錠剤の形態をとる、請求項1〜6のいずれかに記載の固体経口剤形。
固体経口剤形が、複数の微小錠剤を含むカプセルの形態をとる、請求項1〜7のいずれかに記載の固体経口剤形。
フマル酸ジメチルが、微小錠剤において唯一の活性成分である、請求項8に記載の固体経口剤形。
コーティングされていない形態の微小錠剤が、1mmから3mmの範囲である平均直径を有する、請求項9に記載の固体経口剤形。
微小錠剤が、部分的または全体的に腸溶性コーティングされている、請求項8または9に記載の固体経口剤形。
カプセルが、35個から55個の微小錠剤を含有する、請求項8〜11のいずれかに記載の固体経口剤形。
微小錠剤が、メタクリル酸-アクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸-メチルアクリラートコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、及びアクリル酸メチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマーのうち１種以上でコーティングされている、請求項7〜12のいずれかに記載の固体経口剤形。
ケイ化微結晶セルロースが、PROSOLV SMCC(登録商標)HD90である、請求項2に記載の固体経口剤形。
1種以上の賦形剤が、クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤、コロイド状無水シリカである流動促進剤、およびステアリン酸マグネシウムである滑沢剤をさらに含む、請求項2又は3のいずれかに記載の固体経口剤形。
請求項15に記載の固体経口剤形の製造方法であって、
(a)フマル酸ジメチルを、一部またはすべての増量剤および/または滑沢剤と混合する前に、崩壊剤および流動促進剤と混合して、ブレンドを形成する工程；および(b)ブレンドを圧縮して圧縮成形体を得る工程、を含む、製造方法。
工程(a)において混合されるフマル酸ジメチルの少なくとも90%が、250ミクロン以下の粒径を有する、請求項16に記載の製造方法。
工程(a)において混合されるフマル酸ジメチルの少なくとも97%が、250ミクロン以下の粒径を有する、請求項16又は17に記載の製造方法。
圧縮成形体が錠剤である、請求項1〜6のいずれかに記載の固体経口剤形。
固体経口剤形を経口投与させることにより治療または改善を必要とする対象における多発性硬化症を治療または改善するのに使用するための、請求項1〜15及び19のいずれかに記載の固体経口剤形。
多発性硬化症を治療または改善するのに使用するための、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせた請求項1〜15及び19のいずれかに記載の固体経口剤形であって、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬の量が、潮紅を軽減するのに有効であり、および固体経口剤形および1種以上の非ステロイド性抗炎症薬が経口投与される、固体経口剤形。
1種以上の非ステロイド性抗炎症薬が、固体経口剤形の前に投与される、請求項21に記載の固体経口剤形。
1種以上の非ステロイド性抗炎症薬がアスピリンである、請求項21または22に記載の固体経口剤形。
前記経口剤形が、240mgのフマル酸ジメチルの用量で1日2回投与される、請求項20〜23のいずれかに記載の固体経口剤形。
前記経口剤形が、120mgのフマル酸ジメチルを7日間1日2回投与した後に、投与される、請求項24に記載の固体経口剤形。
前記量のフマル酸ジメチルが、食物とともに投与される、請求項25に記載の固体経口剤形。
アスピリンが、腸溶性コーティングされていない、請求項26に記載の固体経口剤形。
薬剤を経口投与させることにより治療または改善を必要とする対象における多発性硬化症を治療または改善するための薬剤を製造するための、請求項1〜15及び19のいずれかに記載の固体経口剤形の使用。
1種以上の非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて多発性硬化症を治療または改善するための薬剤を製造するための請求項1〜15及び19のいずれかに記載の固体経口剤形の使用であって、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬の量が、潮紅を軽減するのに有効であり、および薬剤および1種以上の非ステロイド性抗炎症薬が経口投与される、使用。
請求項1に記載の固体経口剤形を作製する方法であって、固体経口剤形が錠剤であり、フマル酸ジメチルを固体賦形剤と組み合わせて錠剤を得る工程を含む、方法。
フマル酸ジメチルを固体賦形剤と組み合わせる工程(a)、得られた混合物を粉砕し、顆粒を形成する工程(b)、工程(b)からの顆粒に適切な補助剤を添加する工程(c)、及び工程(c)の混合物を加工し、錠剤を得る工程(d)を含む、請求項30に記載の方法。