JP6437148B2

JP6437148B2 - Composition for external use

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Publication number: JP6437148B2
Application number: JP2018019263A
Authority: JP
Inventors: 幸子松本
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-01-25
Filing date: 2018-02-06
Publication date: 2018-12-12
Anticipated expiration: 2033-12-18
Also published as: JP2014159403A; JP6289075B2; JP2018065884A

Description

本発明は、アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種（以下、単に「アシクロビル類」ともいう）と、非イオン性界面活性剤と、トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム、これらの薬学的に許容される塩、これらの薬学的に許容される誘導体及びクロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種とを含有する外用組成物に関する。 The present invention relates to at least one selected from the group consisting of acyclovir, vidarabine, penciclovir, famciclovir, valacyclovir and salts thereof (hereinafter also simply referred to as “acyclovirs”), a nonionic surfactant, and tocopherol. , An isopropylmethylphenol, camphor, allantoin, cetylpyridinium, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and at least one selected from the group consisting of chlorobutanol About.

ヘルペスウイルス（単純ヘルペス）に感染すると、主に口唇ヘルペスを生じ、その他ヘルペス口内炎、ヘルペス角膜炎、単純ヘルペス脳炎、性器ヘルペス、新生児ヘルペス、ヘルペス髄膜炎、ヘルペス脊髄炎等も生じうる。このうち口唇ヘルペスにおいては、口の周囲を中心とした小水疱が顔面に発生する。 Infection with herpes virus (herpes simplex) mainly causes cold sores, and other herpes stomatitis, herpes keratitis, herpes simplex encephalitis, genital herpes, neonatal herpes, herpes meningitis, herpes myelitis and the like. Of these, in cold sores, small blisters around the mouth occur on the face.

これらに対し、抗ウイルス剤として知られているアシクロビルやペンシクロビル等がヘルペスの治療薬として従来広く使用されており、その剤形も、罹患部位等に応じて経口剤、注射剤、外用剤など種々の形態を取りうる（例えば特許文献１）。 On the other hand, acyclovir and penciclovir, which are known as antiviral agents, have been widely used as therapeutic agents for herpes, and their dosage forms are various, such as oral preparations, injection preparations, and external preparations depending on the affected site. (For example, patent document 1).

口唇ヘルペスの治療には軟膏剤などの外用剤が使用される。とりわけアシクロビルは、過去医療用医薬品として長く医療現場で使用されてきた成分であるが、近年はこの成分について一般用医薬品としての認可がなされ、一般消費者も口唇ヘルペス治療用アシクロビル含有軟膏剤を入手することが可能となった。 For the treatment of cold sores, external preparations such as ointments are used. In particular, acyclovir is an ingredient that has long been used in the medical field as an ethical drug in the past. In recent years, this ingredient has been approved as an over-the-counter drug, and general consumers also obtain an acyclovir-containing ointment for the treatment of cold sores It became possible to do.

アシクロビル類の中でもこのアシクロビルは特に難溶性であることから、塩酸ナファゾリンや塩酸テトラカインなどと組み合わせることでその溶解度を向上させて皮膚や粘膜への透過性を改善する方法、二種以上の高級アルコール及び非イオン性界面活性剤と組み合わせることでそれを製剤中に安定に溶解又は分散させる方法等、製剤設計の検討が種々なされている（特許文献２及び３）。 Among acyclovirs, this acyclovir is particularly poorly soluble, so it can be combined with naphazoline hydrochloride or tetracaine hydrochloride to improve its solubility and improve permeability to the skin and mucous membranes. In addition, various studies have been made on formulation design, such as a method for stably dissolving or dispersing it in a formulation by combining it with a nonionic surfactant (Patent Documents 2 and 3).

また、特許文献４には、アシクロビルとビタミンＥ（トコフェロール）及び／又はスクワランとを組み合わせたウイルス性皮膚疾患治療用外用剤により、ウイルス性疾患を治療しつつ、当該疾患に伴う炎症作用を、抗炎症剤として副腎皮質ホルモン剤を使用した場合に生じる副作用を伴わずに抑制することができることが記載されている。 Patent Document 4 discloses an anti-inflammatory action associated with a disease while treating the viral disease with an external preparation for treating a viral skin disease in which acyclovir and vitamin E (tocopherol) and / or squalane are combined. It is described that it can be suppressed without the side effects that occur when a corticosteroid is used as an inflammatory agent.

特表２０００−５０７２１１号公報JP 2000-507111 A 特開２００４−１９６７８６号公報JP 2004-196786 A 特開２００１−３５４５４８号公報JP 2001-354548 A 特開平９−３１６００１号公報JP 9-31001 A

ところで、一般的に医薬品等に有効成分として配合される成分の含量規格や安定性に関して求められる条件は様々であり、例えば、経時変化が起こりやすいビタミン類では名目含量の115〜130％、メントールやサリチル酸メチル等では90〜120％の初期配合を許容される一方、安定性の高い成分については実情に即し含量規定を狭くすることも求められかねない。いずれにしても配合成分の有用性が使用時に発揮されるためには可能な限り含量を低下させる因子を排除し、当初の含量を維持することが望まれる。このように長期にわたり有効成分の含量安定性を維持することは、医薬品の高い有効性を担保する観点からも非常に重要である。 By the way, there are various conditions required for the content specification and stability of ingredients that are generally blended as active ingredients in pharmaceuticals and the like, for example, for vitamins that tend to change with time, 115 to 130% of the nominal content, menthol and In the case of methyl salicylate or the like, an initial blending of 90 to 120% is allowed, but for highly stable components, it may be required to narrow the content regulation according to the actual situation. In any case, in order for the usefulness of the blended components to be exhibited at the time of use, it is desirable to eliminate factors that reduce the content as much as possible and maintain the original content. Thus, maintaining the content stability of the active ingredient over a long period of time is very important from the viewpoint of ensuring the high effectiveness of the pharmaceutical.

また、基本的に外用組成物においては、製剤化に伴い、目的とする剤型とするために種々の添加物が使用されることが多い。特許文献３にも記載されている通り、非イオン性界面活性剤を配合することも多い。 Basically, in the composition for external use, various additives are often used in order to obtain a desired dosage form with formulation. As described in Patent Document 3, a nonionic surfactant is often added.

本発明者がアシクロビル類を配合した外用剤の製剤化を検討したところ、非イオン性界面活性剤を配合すると、外用組成物中のアシクロビル類の含量が低下する現象が認められた。 When the present inventor examined the formulation of an external preparation containing acyclovirs, when a nonionic surfactant was added, a phenomenon was observed in which the content of acyclovir in the external composition decreased.

そこで本発明は、非イオン性界面活性剤を配合したアシクロビル類含有外用組成物において、非イオン性界面活性剤によるアシクロビル類の安定性低下を抑制し、より有効成分の安定性が高い外用組成物を提供することを目的とする。 Accordingly, the present invention provides an acyclovir-containing external composition containing a nonionic surfactant, which suppresses a decrease in the stability of the acyclovir by the nonionic surfactant and has a higher active ingredient stability. The purpose is to provide.

本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、非イオン性界面活性剤を配合したアシクロビル類含有外用組成物に、トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム又はクロロブタノール等の特定の成分を配合することで、非イオン性界面活性剤によるアシクロビル類の安定性低下を抑制し、より有効成分の安定性が高い外用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するにいたった。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that acyclovir-containing external composition containing a nonionic surfactant, such as tocopherol, isopropylmethylphenol, camphor, allantoin, cetylpyridinium or chlorobutanol In order to complete the present invention, it has been found that by adding a specific component, a decrease in the stability of acyclovirs caused by a nonionic surfactant can be suppressed, and an external composition having a higher stability of the active ingredient can be obtained. It was.

すなわち本発明の要旨は以下の通りである。
＜１＞（Ａ）アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤と、（Ｃ）トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム、これらの薬学的に許容される塩、これらの薬学的に許容される誘導体及びクロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種とを含有する外用組成物。 That is, the gist of the present invention is as follows.
<1> (A) at least one selected from the group consisting of acyclovir, vidarabine, penciclovir, famciclovir, valacyclovir and salts thereof, (B) a nonionic surfactant, (C) tocopherol, isopropylmethyl A composition for external use containing at least one selected from the group consisting of phenol, camphor, allantoin, cetylpyridinium, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutically acceptable derivatives thereof and chlorobutanol.

＜２＞前記非イオン性界面活性剤（Ｂ）が、エステル系非イオン性界面活性剤であることを特徴とする、＜１＞に記載の外用組成物。 <2> The external composition according to <1>, wherein the nonionic surfactant (B) is an ester-based nonionic surfactant.

＜３＞前記エステル系非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする、＜２＞に記載の外用組成物。 <3> The ester-based nonionic surfactant is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyglycerin fatty acid ester, The composition for external use as described in <2>.

＜４＞前記（Ａ）成分を0.001〜10重量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の外用組成物。 <4> The composition for external use according to any one of <1> to <3>, comprising 0.001 to 10% by weight of the component (A).

＜５＞前記非イオン性界面活性剤（Ｂ）を0.01〜５重量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の外用組成物。 <5> The external composition according to any one of <1> to <4>, wherein the nonionic surfactant (B) is contained in an amount of 0.01 to 5% by weight.

＜６＞ウイルス性疾患の治療に使用される、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の外用組成物。 <6> The composition for external use according to any one of <1> to <5>, which is used for treatment of viral diseases.

＜７＞前記ウイルス性疾患が口唇ヘルペスである、＜６＞に記載の外用組成物。 <7> The composition for external use according to <6>, wherein the viral disease is cold sore.

本発明によれば、非イオン性界面活性剤を配合したアシクロビル類含有外用組成物において、優れたアシクロビル類含量安定性を達成することができる。 According to the present invention, in an acyclovir-containing external composition containing a nonionic surfactant, excellent acyclovir content stability can be achieved.

以下、本発明について詳細に説明する。
［外用組成物］
本発明の外用組成物は、アシクロビル類（Ａ）、非イオン性界面活性剤（Ｂ）及び特定の成分（Ｃ）を含有しており、これらの併用によって、非イオン性界面活性剤（Ｂ）の存在下においても、優れたアシクロビル類含量安定性を達成することができ、これによりアシクロビル類の有効性が長期間保持される。以下、本発明の外用組成物の必須構成成分たるアシクロビル類（Ａ）、非イオン性界面活性剤（Ｂ）及び（Ｃ）成分、並びに任意成分であるその他の成分等について説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[External composition]
The composition for external use of the present invention contains acyclovirs (A), a nonionic surfactant (B) and a specific component (C), and by using these in combination, the nonionic surfactant (B) Even in the presence of, it is possible to achieve excellent acyclovir content stability, thereby maintaining the effectiveness of acyclovir for a long time. Hereinafter, the acyclovirs (A), the nonionic surfactants (B) and (C), which are essential components of the composition for external use of the present invention, and other optional components will be described.

＜（Ａ）アシクロビル類＞
アシクロビル類（Ａ）は、従来ヘルペス等の治療に広く使用されている抗ウイルス剤である。本発明の外用組成物において、アシクロビル類（Ａ）の含有量は、ウイルス性疾患（特にヘルペス）の治療効果の点から、外用組成物１００重量％中、通常0.001〜10重量％であり、好ましくは0.1〜6重量％である。 <(A) Acyclovirs>
Acyclovirs (A) are antiviral agents that have been widely used for the treatment of herpes and the like. In the composition for external use of the present invention, the content of acyclovir (A) is usually 0.001 to 10% by weight in 100% by weight of the composition for external use in view of the therapeutic effect of viral diseases (particularly herpes), preferably Is 0.1 to 6% by weight.

なお、本発明における「アシクロビル類」とは、前述の通りアシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である。前記塩の例としては、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられる。アシクロビル類（Ａ）としては、本発明の外用組成物を口唇ヘルペスに対して適用する場合では、有用性の観点からアシクロビル、ペンシクロビル及びビダラビンが好ましい。 The “acyclovir” in the present invention is at least one selected from the group consisting of acyclovir, vidarabine, pencyclovir, famciclovir, valacyclovir and salts thereof as described above. Examples of the salt include salts of mineral acids such as hydrochloric acid or phosphoric acid, salts of organic acids such as maleic acid or methanesulfonic acid, alkali metal salts such as sodium or potassium, and alkaline earth metal salts. As acyclovirs (A), when the composition for external use of the present invention is applied to cold sores, acyclovir, penciclovir and vidarabine are preferable from the viewpoint of usefulness.

＜（Ｂ）非イオン性界面活性剤＞
非イオン性界面活性剤（Ｂ）はアシクロビル類（Ａ）を含有する外用組成物中において、乳化剤または、成分の分散性を改善する分散剤として使用できる。また前記非イオン性界面活性剤（Ｂ）は非イオン性であり電荷を有していないため、他の成分の特性等にあまり影響を与えないので、アシクロビル類（Ａ）を外用組成物中に分散させるのに好ましい界面活性剤である。 <(B) Nonionic surfactant>
The nonionic surfactant (B) can be used as an emulsifier or a dispersant for improving the dispersibility of components in an external composition containing the acyclovir (A). In addition, since the nonionic surfactant (B) is nonionic and has no electric charge, it does not affect the characteristics of other components so much. Therefore, the acyclovir (A) is contained in the composition for external use. A preferred surfactant for dispersion.

本発明において非イオン性界面活剤（Ｂ）としては、通常医薬品、医薬部外品、化粧品において用いられる非イオン性界面活性剤を特に制限なく、１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。 In the present invention, as the nonionic surfactant (B), nonionic surfactants usually used in pharmaceuticals, quasi drugs and cosmetics are not particularly limited and can be used alone or in combination of two or more. .

非イオン性界面活性剤（Ｂ）として具体的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステル等のエステル系非イオン性界面活性剤；並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のエーテル系非イオン性界面活性剤が挙げられる。 Specific examples of the nonionic surfactant (B) include ester-based nonionic surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and polyglycerin fatty acid ester; And ether-based nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether.

さらに非イオン性界面活性剤（Ｂ）として具体的には、ＰＯＥ(５)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(10)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(20)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(50)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(100)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン（ポリソルベート８０）、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、ポリオキシエチレン（5）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（10）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（20）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（オキシエチレンは、3,5,7,10,15,20,50）、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（1）ポリオキシプロピレン（以下ＰＯＰ）（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（1）ＰＯＰ（1）セチルエーテル、ＰＯＥ（10）ＰＯＰ（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（20）ＰＯＰ（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（20）ＰＯＰ（8）セチルエーテル、ＰＯＥ（120）ＰＯＰ（40）グリコール、ＰＯＥ（160）ＰＯＰ（30）グリコール、ＰＯＥ（196）ＰＯＰ（67）グリコール、ＰＯＥ(２０)ＰＯＰ(２０)グリコール、ＰＯＥ（42）ＰＯＰ（67）グリコール、ＰＯＥ（54）ＰＯＰ（39）グリコール、モノラウリン酸ポリグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、縮合リシノレイン酸ポリグリセリルなどが挙げられる。 Specific examples of the nonionic surfactant (B) include POE (5) hydrogenated castor oil, POE (10) hydrogenated castor oil, POE (20) hydrogenated castor oil, POE (40) hydrogenated castor oil, POE ( 50) hydrogenated castor oil, POE (60) hydrogenated castor oil, POE (100) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (polysorbate 60), polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80) ), Mono-coconut oil fatty acid polyoxyethylene (20) sorbitan, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan triisostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monoisostearate (20), polyoxyethylene ( 5) Behenyl ether, polyoxyethylene (10) Behenyl ether, polyoxyethylene (20) Behenyl ether, polyoxyethylene oleyl ether (oxyethylene is 3,5,7,10,15,20,50), polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene (POE) ( 1) Polyoxypropylene (hereinafter POP) (4) Cetyl ether, POE (1) POP (1) Cetyl ether, POE (10) POP (4) Cetyl ether, POE (20) POP (4) Cetyl ether, POE ( 20) POP (8) cetyl ether, POE (120) POP (40) glycol, POE (160) POP (30) glycol, POE (196) POP (67) glycol, POE (20) POP (20) glycol, POE (42) POP (67) glycol, POE (54) POP (39) glycol, polyglyceryl monolaurate, decagu monomyristate Examples include lysyl, polyglyceryl monostearate, polyglyceryl monoisostearate, polyglyceryl monooleate, polyglyceryl distearate, polyglyceryl diisostearate, and polyglyceryl condensed ricinoleate.

これらの中でも製剤安定性の観点から、非イオン性界面活性剤（Ｂ）としてはエステル系非イオン性界面活性剤が好ましく、その中でもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びポリグリセリン脂肪酸エステルがより好ましい。 Among these, from the viewpoint of formulation stability, an ester-based nonionic surfactant is preferable as the nonionic surfactant (B). Among them, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene Glycerin fatty acid ester is more preferable.

これらポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びポリグリセリン脂肪酸エステルとして具体的には、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン及びモノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノラウリン酸ポリグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、及び縮合リシノレイン酸ポリグリセリル等が挙げられる。 Specific examples of these polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyglycerin fatty acid ester include POE (40) hydrogenated castor oil, POE (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene monostearate (20 ) Sorbitan, polyoxyethylene monooleate (20) sorbitan, monococonut oil fatty acid polyoxyethylene (20) sorbitan, polyoxyethylene monopalmitate (20) sorbitan, polyoxyethylene (20) sorbitan triisostearate and monoisostearic acid Polyoxyethylene (20) sorbitan, polyglyceryl monolaurate, decaglyceryl monomyristate, polyglyceryl monostearate, polyglyceryl monoisostearate, polyglyceryl monooleate, distearic acid Polyglyceryl, polyglyceryl diisostearate, and condensed ricinoleic acid polyglyceryl the like.

また、本発明の外用組成物において非イオン性界面活性剤（Ｂ）の含有量は、アシクロビル類（Ａ）の分散効果及び製剤安定性の観点から、外用組成物全体（１００重量％）に対して通常0.01〜5重量％であり、好ましくは０．０５〜５重量％である。 In the composition for external use of the present invention, the content of the nonionic surfactant (B) is based on the dispersion effect of the acyclovir (A) and the stability of the preparation with respect to the entire composition for external use (100% by weight). The amount is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight.

また、本発明の外用組成物において非イオン性界面活性剤（Ｂ）のＨＬＢ値は、アシクロビル類（Ａ）の分散効果及び製剤安定性の観点から、通常３以上２０以下であり、好ましくは８以上１９．５以下であることが望ましいが、必ずしもＨＬＢ値によって限定されるものではない。 Further, in the external composition of the present invention, the HLB value of the nonionic surfactant (B) is usually 3 or more and 20 or less, preferably 8 from the viewpoint of the dispersion effect of the acyclovir (A) and the preparation stability. Although it is desirable that it is 19.5 or less, it is not necessarily limited by the HLB value.

なお、本明細書においてＨＬＢ値とは、非イオン性界面活性剤分子の親水基分子量（Ｍｗ）及び親油基分子量（ＭＯ）を利用した、川上の式（下記参照）により算出したものとする。 In this specification, the HLB value is calculated by the Kawakami equation (see below) using the hydrophilic group molecular weight (Mw) and the lipophilic group molecular weight (MO) of the nonionic surfactant molecule. .

＜（Ｃ）成分＞
本発明の外用組成物には、以上説明したアシクロビル類（Ａ）及び非イオン性界面活性剤（Ｂ）に加えて、トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム、これらの薬学的に許容される塩、これらの薬学的に許容される誘導体及びクロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を配合する。 <(C) component>
In addition to the acyclovirs (A) and the nonionic surfactant (B) described above, the composition for external use of the present invention includes tocopherol, isopropylmethylphenol, camphor, allantoin, cetylpyridinium, and pharmaceutically acceptable products thereof. Or at least one selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable derivatives and chlorobutanol.

トコフェロールは特許文献４にも記載されている通り炎症を抑制したり抗酸化作用を期待して従来配合されている成分であり、イソプロピルメチルフェノールは殺菌剤などとして従来配合されている成分であり、カンフルは防腐剤や香料などとして従来配合されている成分であり、アラントインは一般用医薬品の皮膚保護成分として肌荒れ治療薬等に従来配合されている成分であり、セチルピリジニウム（特に塩化セチルピリジニウム）は殺菌剤などとして従来配合されている成分であり、クロロブタノールは保存剤などとして従来配合されている成分である。 Tocopherol is a component that has been conventionally blended in anticipation of inflammation or antioxidation as described in Patent Document 4, and isopropylmethylphenol is a component that has been blended conventionally as a bactericidal agent, Camphor is an ingredient that has been conventionally blended as a preservative and a fragrance, etc. Allantoin is a ingredient that has been blended in the treatment of rough skin as a skin protecting ingredient for over-the-counter drugs, and cetylpyridinium (especially cetylpyridinium chloride) It is a component conventionally blended as a bactericidal agent, and chlorobutanol is a component conventionally blended as a preservative.

今般本発明者は、これら特定の成分を、アシクロビル類（Ａ）及び非イオン性界面活性剤（Ｂ）を含有する外用組成物に加えると、アシクロビル類（Ａ）の安定性が高まり（非イオン性界面活性剤（Ｂ）によるアシクロビル類（Ａ）の安定性の低下が抑制され）、長期間経過した場合にもアシクロビル類（Ａ）の外用組成物中の含量が当初の値に近い状態で維持されることを見出した。 When the present inventor adds these specific components to an external composition containing acyclovirs (A) and a nonionic surfactant (B), the stability of the acyclovirs (A) increases (nonionic The decrease in the stability of the acyclovirs (A) due to the surfactant (B) is suppressed), and the content of the acyclovirs (A) in the composition for external use is close to the initial value even after a long period of time. Found to be maintained.

前記トコフェロール、その薬学的に許容される塩及びその薬学的に許容される誘導体（以下、これらをまとめて単に「トコフェロール等」ともいう。以下のイソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン及びセチルピリジニウムについても同様である）に関して、トコフェロールとしては天然品、合成品のいずれも利用することができ、具体的には、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール及びδ−トコフェロールが挙げられる。 The tocopherol, its pharmaceutically acceptable salt and its pharmaceutically acceptable derivative (hereinafter collectively referred to as “tocopherol etc.”. The same applies to the following isopropylmethylphenol, camphor, allantoin and cetylpyridinium. As for tocopherol, any of natural products and synthetic products can be used. Specifically, d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol and δ-tocopherol can be used. Is mentioned.

トコフェロールの薬学的に許容される誘導体の具体例としては、酢酸トコフェロール、トコフェロールニコチン酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロールリノレン酸エステル、コハク酸トコフェロールカルシウム等が挙げられる。 Specific examples of pharmaceutically acceptable derivatives of tocopherol include tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, tocopherol succinate, tocopherol linolenic acid, tocopherol calcium succinate and the like.

以上説明したトコフェロール等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、酢酸トコフェロールが好ましい。 As the tocopherol described above, tocopherol acetate is preferable from the viewpoint of the stabilizing effect of the acyclovir (A).

本発明においては、上記イソプロピルメチルフェノールの誘導体にチモール（イソプロピルメチルフェノールの構造異性体）が含まれるものとする。 In the present invention, the isopropylmethylphenol derivative includes thymol (an isomeric structure of isopropylmethylphenol).

以上説明したイソプロピルメチルフェノール等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、イソプロピルメチルフェノール及びチモールが好ましい。 As the isopropylmethylphenol described above, isopropylmethylphenol and thymol are preferable from the viewpoint of the stabilizing effect of the acyclovir (A).

上記カンフルとしては天然品、合成品のいずれも利用することができ、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、カンフルを使用する場合は、カンフルを含有する精油を使用することもできる。このような精油としては、例えば、樟脳油等が挙げられる。 As the camphor, either natural products or synthetic products can be used, and any of d-form, l-form or dl-form may be used. Moreover, when using camphor, the essential oil containing camphor can also be used. Examples of such an essential oil include camphor oil.

以上説明したカンフル等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、ｄｌ−カンフル、ｄ-カンフル、樟脳油が好ましい。 As the camphor described above, dl-camphor, d-camphor and camphor oil are preferable from the viewpoint of the stabilizing effect of the acyclovirs (A).

上記アラントインの薬学的に許容される誘導体の具体例としては、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム及びアラントインジヒドロキシアルミニウムが挙げられる。 Specific examples of the pharmaceutically acceptable derivatives of allantoin include allantoinchlorohydroxyaluminum and allantoindihydroxyaluminum.

以上説明したアラントイン等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム及びアラントインジヒドロキシアルミニウムが好ましい。 As the allantoin described above, allantoin, allantoinchlorohydroxyaluminum and allantoindihydroxyaluminum are preferable from the viewpoint of the stabilizing effect of the acyclovirs (A).

上記セチルピリジニウムの薬学的に許容される塩の具体例としては、臭化セチルピリジニウム及び塩化セチルピリジニウムが挙げられる。 Specific examples of the pharmaceutically acceptable salt of cetylpyridinium include cetylpyridinium bromide and cetylpyridinium chloride.

以上説明したセチルピリジニウム等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、塩化セチルピリジニウムが好ましい。 As the cetylpyridinium described above, cetylpyridinium chloride is preferable from the viewpoint of the stabilizing effect of the acyclovir (A).

以上説明した（Ｃ）成分の本発明の外用組成物における含有量は以下の通りである。なお、例えば「トコフェロールの含有量」といった場合、それはトコフェロール、その薬学的に許容される塩及び誘導体の含有量の合計を示す。以下のイソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン及びセチルピリジニウムについても同様である。 The content of the component (C) described above in the composition for external use of the present invention is as follows. For example, “content of tocopherol” refers to the total content of tocopherol, its pharmaceutically acceptable salts and derivatives. The same applies to the following isopropylmethylphenol, camphor, allantoin, and cetylpyridinium.

本発明の外用組成物において、トコフェロールの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．０１〜１０重量％であり、好ましくは０．０１〜５重量％である。０．０１重量％未満では十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果を得ることができない場合があり、また１０重量％を超えると、刺激などの問題を起こす場合がある。 In the external composition of the present invention, the tocopherol content is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, based on the total weight (100% by weight) of the external composition. . If it is less than 0.01% by weight, a sufficient acyclovir (A) stabilizing effect may not be obtained, and if it exceeds 10% by weight, problems such as irritation may occur.

本発明の外用組成物において、イソプロピルメチルフェノールの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．０１〜５重量％であり、好ましくは０．０１〜１重量％である。この範囲であれば、十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果が得られる。 In the external composition of the present invention, the content of isopropylmethylphenol is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.01 to 1% by weight, based on the total weight (100% by weight) of the external composition. It is. If it is this range, sufficient acyclovir (A) stabilization effect will be acquired.

本発明の外用組成物において、カンフルの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．００１〜１０重量％であり、好ましくは０．０１〜５重量％である。０．００１重量％未満では十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果を得ることができない場合があり、また１０重量％を超えると刺激などの問題を起こす場合がある。 In the external composition of the present invention, the camphor content is usually 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, based on the total weight (100% by weight) of the external composition. . If it is less than 0.001% by weight, a sufficient acyclovir (A) stabilizing effect may not be obtained, and if it exceeds 10% by weight, problems such as irritation may occur.

本発明の外用組成物において、アラントインの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．０００１〜５重量％であり、好ましくは０．０１〜3重量％である。０．０００１重量％未満では十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果を得ることができない場合がある。 In the composition for external use of the present invention, the content of allantoin is usually 0.0001 to 5% by weight, preferably 0.01 to 3% by weight, based on the total weight (100% by weight) of the composition for external use. . If it is less than 0.0001% by weight, a sufficient acyclovir (A) stabilizing effect may not be obtained.

本発明の外用組成物において、セチルピリジニウムの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．００１〜３．０重量％であり、好ましくは０．０１〜１．０重量％である。０．００１重量％未満では十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果を得ることができない場合があり、また０．５重量％を超えると、製剤化に影響がでる場合がある。 In the external composition of the present invention, the content of cetylpyridinium is usually 0.001 to 3.0% by weight, preferably 0.01 to 1.% by weight based on the total weight (100% by weight) of the external composition. 0% by weight. If it is less than 0.001% by weight, a sufficient acyclovir (A) stabilizing effect may not be obtained, and if it exceeds 0.5% by weight, the formulation may be affected.

本発明の外用組成物において、クロロブタノールの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．０１〜１重量％であり、好ましくは０．０１〜０．５重量％であり、より好ましくは０．０５〜０．５重量％である。この範囲であれば、十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果とともに、防腐殺菌力も得られる。 In the external composition of the present invention, the content of chlorobutanol is usually 0.01 to 1% by weight, preferably 0.01 to 0.5% by weight, based on the total weight (100% by weight) of the external composition. %, More preferably 0.05 to 0.5% by weight. If it is this range, antiseptic sterilization power will be obtained with sufficient acyclovir (A) stabilization effect.

＜その他の成分＞
本発明の外用組成物は、以上説明したアシクロビル類（Ａ）、非イオン性界面活性剤（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含み、その他、種々の目的に応じて、保湿成分、多価アルコール、抗炎症剤、収斂成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、抗菌成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進作用成分等のその他の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。なお、これらのその他の成分は、１種単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、以下の複数の成分に該当するものは、それらのうちの任意の効能の成分として添加できるものとする。 <Other ingredients>
The composition for external use of the present invention contains the acyclovirs (A), nonionic surfactants (B) and (C) components described above, and in addition, according to various purposes, a moisturizing component, a polyhydric alcohol, Other ingredients such as anti-inflammatory agents, astringent ingredients, vitamins, peptides or derivatives thereof, amino acids or derivatives thereof, antibacterial ingredients, keratin softening ingredients, cell activation ingredients, anti-aging ingredients, blood circulation promoting ingredients, etc. You may include in the range which does not impair an effect. In addition, these other components may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type. Moreover, what corresponds to the following several components shall be added as a component of arbitrary efficacy among them.

前記保湿成分としては、例えば、ジグリセリントレハロース；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンなどの高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムなどの天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質などの脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスなどの植物抽出エキスなどが挙げられる。 Examples of the moisturizing component include diglycerin trehalose; high molecular compounds such as sodium hyaluronate, heparin-like substance, sodium chondroitin sulfate, collagen, elastin, keratin, chitin, chitosan; amino acids such as glycine, aspartic acid, arginine; Natural moisturizing factors such as sodium, urea and sodium pyrrolidone carboxylate; lipids such as ceramide, cholesterol and phospholipid; plant extract extracts such as chamomile extract, hamamelis extract, tea extract and perilla extract.

前記多価アルコールとしては、炭素数２〜１０のものが好ましく、例えば、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ネオペンチルグリコール等が挙げられる。 The polyhydric alcohol is preferably one having 2 to 10 carbon atoms, such as glycerin, diglycerin, triglycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butanediol, ethylene glycol, diethylene glycol, isoprene glycol, 1 , 3-butylene glycol, sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, pentanediol, hexanediol, octanediol, decanediol, neopentyl glycol and the like.

これらの中でも、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオールが好ましく、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオールがより好ましい。 Among these, glycerin, diglycerin, triglycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butanediol, ethylene glycol, diethylene glycol, isoprene glycol, sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, pentanediol, hexanediol, octanediol Glycerin, diglycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butanediol, diethylene glycol, isoprene glycol, sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, pentanediol, and hexanediol are more preferable.

前記抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、アズレン、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、酸化亜鉛、アミノカプロン酸及びヒドロコルチゾン等が挙げられる。 Examples of the anti-inflammatory agent include glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid derivatives, azulene, components derived from plants (eg, Comfrey), zinc oxide, aminocaproic acid, and hydrocortisone.

前記収斂成分としては、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛及びタンニン酸等が挙げられる。 Examples of the astringent component include zinc oxide, zinc sulfate, aluminum chloride, zinc sulfocolate and tannic acid.

前記ビタミン類としては、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。 Examples of the vitamins include vitamin B2 such as riboflavin, flavin mononucleotide, flavin adenine dinucleotide, riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyrate, sodium riboflavin 5′-phosphate, riboflavin tetranicotinate; nicotinic acid, nicotine Nicotinic acids such as benzyl acid, methyl nicotinate, β-butoxyethyl nicotinate, 1- (4-methylphenyl) ethyl nicotinate, nicotinamide; ascorbigen-A, ascorbic acid stearate, ascorbyl palmitate, Vitamin Cs such as L-ascorbyl dipalmitate; Vitamin Ds such as methyl hesperidin, ergocalciferol, cholecalciferol; phylloquinone, farnoquinone Γ-oryzanol, dibenzoyl thiamine, dibenzoyl thiamine hydrochloride; thiamine hydrochloride, thiamine cetyl hydrochloride, thiamine thiocyanate, thiamine lauryl hydrochloride, thiamine nitrate, thiamine monophosphate, thiamine lysine salt, Vitamin B1 such as thiamine triphosphate, thiamine monophosphate, thiamine monophosphate, thiamine diphosphate, thiamine diphosphate hydrochloride, thiamine triphosphate, thiamine triphosphate monophosphate; pyridoxine hydrochloride , Vitamin B6 such as pyridoxine acetate, pyridoxal hydrochloride, 5'-pyridoxal phosphate, pyridoxamine hydrochloride; vitamin B12 such as cyanocobalamin, hydroxocobalamin, deoxyadenosylcobalamin Folates such as folic acid and pteroylglutamic acid; pantothenic acids such as pantothenic acid, calcium pantothenate, pantothenyl alcohol (panthenol), D-panthecin, D-panthetin, coenzyme A, pantothenyl ethyl ether; biotin and biocytin Biotins such as ascorbic acid, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, sodium ascorbate phosphate, vitamin C which is an ascorbic acid derivative such as magnesium ascorbate phosphate; carnitine, ferulic acid, α-lipoic acid, Examples include vitamin-like agents such as orotic acid.

前記ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。 Examples of the peptide or derivatives thereof include keratin-degrading peptide, hydrolyzed keratin, collagen, collagen derived from fish, atelocollagen, gelatin, elastin, elastin-degrading peptide, collagen-degrading peptide, hydrolyzed collagen, hydroxypropylammonium chloride hydrolyzed collagen, and elastin-degrading Peptide, Conchiolin Degrading Peptide, Hydrolyzed Conchiolin, Silk Proteolytic Peptide, Hydrolyzed Silk, Lauroyl Hydrolyzed Silk Sodium, Soy Proteolytic Peptide, Hydrolyzed Soy Protein, Wheat Protein, Wheat Proteolytic Peptide, Hydrolyzed Wheat Protein, Casein Degradation Peptides, acylated peptides (palmitoyl oligopeptide, palmitoyl pentapeptide, palmitoyl tetrapeptide, etc.) and the like can be mentioned.

前記アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。 Examples of the amino acids or derivatives thereof include betaine (trimethylglycine), proline, hydroxyproline, arginine, lysine, serine, glycine, alanine, phenylalanine, β-alanine, threonine, glutamic acid, glutamine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, Examples include methionine, leucine, isoleucine, valine, histidine, taurine, γ-aminobutyric acid, γ-amino-β-hydroxybutyric acid, carnitine, carnosine, creatine and the like.

前記抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾール等が挙げられる。 Examples of the antibacterial component include chlorhexidine, salicylic acid, benzalkonium chloride, acrinol, ethanol, benzethonium chloride, cresol, gluconic acid and derivatives thereof, popidone iodine, potassium iodide, iodine, triclocarban, triclosan, photosensitizer 101, photosensitizer No. 201, paraben, phenoxyethanol, 1,2-pentanediol, alkyldiaminoglycine hydrochloride, pyroctoolamine, miconazole and the like.

前記角質柔軟成分としては、乳酸、サリチル酸、サリチル酸グリコール酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、フルーツ酸、フィチン酸、尿素、イオウなどが挙げられる。 Examples of the keratin flexible component include lactic acid, salicylic acid, salicylic acid glycolic acid, gluconic acid, citric acid, malic acid, fruit acid, phytic acid, urea, sulfur and the like.

前記細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素301号などが挙げられる。 Examples of the cell activation component include amino acids such as γ-aminobutyric acid and ε-aminocaproic acid; vitamins such as retinol, thiamine, riboflavin, pyridoxine hydrochloride and pantothenic acids; α-hydroxy acids such as glycolic acid and lactic acid; tannins , Flavonoids, saponins, photosensitive element 301 and the like.

前記老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。 Examples of the anti-aging component include pangamic acid, kinetin, ursolic acid, turmeric extract, sphingosine derivative, silicon, silicic acid, N-methyl-L-serine, and mevalonolactone.

前記血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、ショウガ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、リョクチャ、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；アセチルコリン、イクタモール、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、セファランチン、トラゾリン、グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。 Examples of the blood circulation promoting component include plants (for example, ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, enmelio, dutch oak, chamomile, roman chamomile, carrot, gentian, burdock, rice, hawthorn, shiitake, ginger, hawthorn, prunus , Cucumber, assembly, thyme, clove, chimpi, capsicum, touki, tonin, spruce, carrot, garlic, butcher bloom, grapes, buttons, maronier, melissa, yuzu, yakuinin, ryokucha, rosemary, rosehip, chimpi, touki, Spruce, peach, apricot, walnut, corn) components; acetylcholine, ictamol, cantalis tincture, gamma oryzanol, cephalanthin, tolazoline, glucosyl hesperi Such as emissions, and the like.

＜外用組成物の製造方法＞
本発明の外用組成物の製造方法は特に制限されず、必須成分であるアシクロビル類（Ａ）、非イオン性界面活性剤（Ｂ）及び（Ｃ）成分のほか、通常の、外用組成物を製造するのに必要な各種成分（上記その他の成分、後述する基剤又は担体、添加剤等）を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。 <Method for producing composition for external use>
The method for producing the composition for external use of the present invention is not particularly limited. In addition to the essential components acyclovirs (A), nonionic surfactants (B) and (C), the usual composition for external use is produced. Various components (the above-mentioned other components, bases or carriers described later, additives, etc.) necessary for the preparation can be appropriately selected and blended, and can be produced by a conventional method.

＜外用組成物の用途＞
本発明の外用組成物は、以上説明したとおりアシクロビル類（Ａ）を含有しているのでウイルス性疾患の治療に使用することができ、特に口唇ヘルペスの治療に好適に使用することができる。 <Use of composition for external use>
Since the composition for external use of the present invention contains acyclovirs (A) as described above, it can be used for the treatment of viral diseases, and can be particularly suitably used for the treatment of cold sores.

＜製剤＞
本発明の外用組成物は、その必須成分及び上記で説明したその他の成分等を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて後述する添加剤と共に常法に従い混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品の製剤形態の外用組成物とすることができる。 <Formulation>
The composition for external use of the present invention comprises the essential components and the other components described above, such as a base or carrier usually used in pharmaceuticals, quasi drugs, or cosmetics, and additives described later as necessary. In addition, it can be mixed according to a conventional method to obtain an external composition in the form of a pharmaceutical, quasi-drug, or cosmetic preparation.

前記基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンなどの炭化水素；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンなどのシリコーン油；ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバターなどの油脂；ホホバ油、ミウロウ、キャンデリラロウ、ラノリンなどのロウ類；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール、コレステロールなどの高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットなどのエステル類；デキストリン、マルトデキストリンなどの多糖類；カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルなどのグリコールエーテル；水などが挙げられる。本発明の外用組成物が多価アルコールを含む場合、多価アルコールは基剤又は担体としての役割も果たす場合がある。 Examples of the base or carrier include hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, petrolatum, gelled hydrocarbon (such as plastic base), ozokerite, α-olefin oligomer, and light liquid paraffin; methyl polysiloxane, highly polymerized methyl polysiloxane, cyclic Silicone, alkyl-modified silicone, amino-modified silicone, polyether-modified silicone, polyglycerin-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyether-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyglycerin-modified silicone, polyether-modified branched silicone, polyglycerin Silicone oils such as modified branched silicone, acrylic silicone, phenyl-modified silicone, and silicone resin; oils and fats such as coconut oil, olive oil, rice bran oil, and shea butter; jojoba Waxes such as cetanol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, behenyl alcohol, octyldodecanol, isostearyl alcohol, phytosterol, cholesterol and the like; ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, etc. Cellulose derivatives of: polyvinyl pyrrolidone; carrageenan; polyvinyl butyrate; polyethylene glycol; dioxane; butylene glycol adipate polyester; diisopropyl adipate, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, cetyl palmitate, isononyl isononanoate, tetranoate 2-Ethylhexanoic acid pentaeryth Esters such as lit; polysaccharides such as dextrin and maltodextrin; vinyl polymers such as carboxyvinyl polymer and alkyl-modified carboxyvinyl polymer; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, Ethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monopropyl ether, etc. Glycol Ether; and water. When the composition for external use of the present invention contains a polyhydric alcohol, the polyhydric alcohol may also serve as a base or a carrier.

本発明の外用組成物が水以外の基剤又は担体を含む場合、当該基剤または担体としては、高級アルコール、炭化水素、油脂、エステル類、シリコーン油、ロウ類が好ましく、高級アルコール、エステル油、シリコーン油がより好ましい。これらの成分の中では、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、トリ２-エチルヘキサン酸グリセリル、ジメチコン、シクロメチコン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーンがさらに好ましい。 When the composition for external use of the present invention contains a base or carrier other than water, the base or carrier is preferably a higher alcohol, hydrocarbon, fat, ester, silicone oil, wax, and higher alcohol, ester oil. Silicone oil is more preferable. Among these components, cetanol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, behenyl alcohol, glyceryl tri-2-ethylhexanoate, dimethicone, cyclomethicone, polyether-modified silicone, and polyglycerin-modified silicone are more preferable.

以上説明した基剤又は担体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。 The bases or carriers described above can be used singly or in combination of two or more, and the amount used thereof is appropriately selected from a range known to those skilled in the art.

＜形態＞
医薬品製剤の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、及びパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。 <Form>
The form of the external composition of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and examples thereof include ointments, solutions, suspensions, emulsifiers (emulsions and creams), gels, liniments, lotions, and poultices. These preparations can be manufactured according to the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.

医薬部外品又は化粧品製剤の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、軟膏剤、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリーム、リップクリームなどが挙げられる。これらの製剤は常法に従い製造することができる。 The form of the composition for external use of a quasi-drug or cosmetic preparation is not particularly limited, and examples thereof include lotion, emulsion, cream, ointment, hand cream, body lotion, body cream, lip balm and the like. These preparations can be manufactured according to a conventional method.

＜添加剤＞
本発明の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、界面活性剤（非イオン性界面活性剤を除く）、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。これらの添加剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、以下の複数の成分に該当するものは、それらのうちの任意の機能の成分として添加できるものとする。 <Additives>
In the composition for external use of the present invention, known additives that are added to pharmaceuticals, quasi drugs, or cosmetics, for example, surfactants (nonionic surfactants) are added to the extent that the effects of the present invention are not impaired. Except), stabilizers, antioxidants, colorants, pearl luster imparting agents, dispersants, chelating agents, pH adjusters, preservatives, thickeners, irritation reducing agents and the like can be added. These additives can be used alone or in combination of two or more. Moreover, what corresponds to the following several components shall be added as a component of arbitrary functions among them.

前記界面活性剤としては、例えば、ステアリルアミン、オレイルアミンなどのアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンなどのシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。 Examples of the surfactant include amines such as stearylamine and oleylamine; silicones such as polyoxyethylene / methylpolysiloxane copolymer, lauryl PEG-9 polydimethylsiloxyethyl dimethicone, and PEG-9 polydimethylsiloxyethyl dimethicone. And surface active agents.

前記安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。 Examples of the stabilizer include sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.

前記酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。 Examples of the antioxidant include dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sorbic acid, sodium sulfite, ascorbic acid, erythorbic acid, L-cysteine hydrochloride, and the like.

前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。 Examples of the colorant include inorganic pigments and natural pigments.

前記パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。 Examples of the pearl luster imparting agent include ethylene glycol distearate, ethylene glycol monostearate, and triethylene glycol distearate.

前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。 Examples of the dispersant include sodium pyrophosphate, sodium hexametaphosphate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl vinyl ether / maleic anhydride crosslinked copolymer, and organic acid.

前記キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。 Examples of the chelating agent include EDTA · disodium salt and EDTA · calcium disodium salt.

前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。 Examples of the pH adjuster include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic acids (lactic acid, sodium lactate, citric acid, sodium citrate, succinic acid, sodium succinate, etc.), inorganic bases (potassium hydroxide, water, etc.). Sodium oxide), organic bases (triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, etc.).

前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。 Examples of the preservative include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and paraoxybenzoic acid. Examples include benzyl, methyl paraoxybenzoate, and phenoxyethanol.

前記増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース系増粘剤、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。 Examples of the thickener include cellulose-based thickeners such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, guar gum, pectin, pullulan, gelatin, locust bean Gum, carrageenan, agar, xanthan gum, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, alkyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, bentonite, alginic acid, propylene glycol alginate, macrogol, sodium chondroitin sulfate, hyaluronic acid, hyaluronic acid Sodium, (hydroxyethyl acrylate / Acryloyl dimethyl taurine Na) copolymer, and the like (ammonium acryloyldimethyltaurate / vinylpyrrolidone) copolymer.

前記刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。 Examples of the irritation reducing agent include licorice extract, sodium alginate, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, licorice extract, sodium alginate and the like.

＜使用方法＞
本発明の外用組成物は、上記の通りウイルス性疾患、特に口唇ヘルペスの治療に有用である。その使用方法は、使用対象の年齢などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。 <How to use>
The composition for external use of the present invention is useful for the treatment of viral diseases, particularly cold sores as described above. The method of use varies depending on the age of the target of use, but may be the following method, for example.

即ち、１日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは３〜５回）、適量（例えば、約０．０５〜５ｇ）を患部（皮膚）に塗布すればよい。また、アシクロビル類（Ａ）の１日使用量が、例えば約2.5〜250ｍｇ、好ましくは2.5〜50ｍｇとなるように組成物を塗布すればよい。また、塗布期間は、例えば1〜15日間、好ましくは2〜10日間とすればよい。 That is, an appropriate amount (for example, about 0.05 to 5 g) may be applied to the affected part (skin) several times a day (for example, about 1 to 5 times, preferably 3 to 5 times). Moreover, what is necessary is just to apply | coat a composition so that the daily usage-amount of acyclovir (A) may be about 2.5-250 mg, for example, Preferably it is 2.5-50 mg. The application period may be, for example, 1 to 15 days, preferably 2 to 10 days.

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited at all by these.

［試験１：安定性試験］
＜試験製剤の製造＞
（クリーム剤）
下記表１、２に記載の水溶性成分・油溶性成分をそれぞれ７０〜８０℃で混合溶解した。次に油相をホモミキサーで攪拌しながら徐々に水相に添加して、十分に混合させたのち、続いて混合溶液を攪拌しながら、アシクロビルを添加して十分に分散するように混合した。そのまま室温になるまで攪拌しながら冷却して各試験製剤を得た。 [Test 1: Stability test]
<Manufacture of test preparations>
(Cream)
The water-soluble component and the oil-soluble component described in Tables 1 and 2 below were mixed and dissolved at 70 to 80 ° C., respectively. Next, the oil phase was gradually added to the aqueous phase with stirring with a homomixer and mixed well. Subsequently, the mixed solution was stirred and mixed so that the acyclovir was sufficiently dispersed. Each test preparation was obtained by cooling with stirring to room temperature.

（液剤）
下記表３〜５に記載の各成分を７０〜８０℃で混合溶解し、攪拌しながら室温まで冷却し、各試験製剤を得た。 (Liquid)
Each component described in Tables 3 to 5 below was mixed and dissolved at 70 to 80 ° C. and cooled to room temperature while stirring to obtain each test preparation.

＜試験方法＞
下記表１〜５の実施例・比較例の試験製剤をそれぞれネジ口ビンに充填して、６０℃の恒温槽で１週間保存した。保存後の各試験製剤を２５℃恒温槽にて十分に室温に戻したのち、アシクロビルの含量を下記測定条件でＨＰＬＣにて定量し、各試験製剤の製造直後品を基準（１００％）とした相対値として、アシクロビルの残存率を求めた。結果を表１〜５に記す。 <Test method>
The test preparations of Examples and Comparative Examples in Tables 1 to 5 below were filled in screw bottles, respectively, and stored for 1 week in a thermostatic bath at 60 ° C. After each test preparation after storage was sufficiently returned to room temperature in a 25 ° C. constant temperature bath, the content of acyclovir was quantified by HPLC under the following measurement conditions, and the product immediately after production of each test preparation was used as a standard (100%). As a relative value, the residual ratio of acyclovir was determined. The results are shown in Tables 1-5.

（定量条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：254nm）
カラム： ODS2（4.6mm * 15cm）．
カラム温度： 30℃付近の一定温度
移動相溶液：リン酸1.45gに希酢酸25ｍLを加え、水を加えて900mLとし、水酸化ナト
リウム試薬にてpH2.5に調整して、水を加えて1000mLとする。この液950
mLにメタノール 50mLを加えて得られた液を移動相溶液とする。 (Quantitative conditions)
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 254nm)
Column: ODS2 (4.6mm * 15cm).
Column temperature: Constant temperature around 30 ° C Mobile phase solution: Add 1.25 g of phosphoric acid to 25 mL of dilute acetic acid, add water to 900 mL, and add sodium hydroxide.
Adjust the pH to 2.5 with a lithium reagent, and add water to make 1000 mL. This liquid 950
The solution obtained by adding 50 mL of methanol to mL is used as the mobile phase solution.

なお、６０℃で１週間保管するという加速試験条件は、室温（25℃）1年間の保管条件に相当する。また下記表１〜５において、「残量」とは製剤全体の量を１００重量％とする量である。 The accelerated test condition of storing at 60 ° C. for one week corresponds to the storage condition at room temperature (25 ° C.) for one year. Moreover, in the following Tables 1-5, "remaining amount" is the quantity which makes the quantity of the whole formulation 100 weight%.

＜試験結果＞
比較例２および４の試験製剤は非イオン性界面活性剤を含有しないことから、６０℃1週間の保管条件下においてアシクロビルの含量低下が見られなかったものの、非イオン性界面活性剤を含有する比較例1、3及び5では、同条件の保管条件下において、アシクロビルの含量が安定性試験開始前と比べて５−６％程度低下した。このような含量低下速度では、長期にわたり有効成分の含量安定性を維持することができない可能性がある。 <Test results>
Since the test preparations of Comparative Examples 2 and 4 did not contain a nonionic surfactant, a decrease in the content of acyclovir was not observed under storage conditions at 60 ° C. for 1 week, but contained a nonionic surfactant. In Comparative Examples 1, 3, and 5, the content of acyclovir was reduced by about 5-6% under the same storage conditions as before the start of the stability test. At such a rate of content reduction, the content stability of the active ingredient may not be maintained over a long period of time.

一方で、酢酸トコフェロール、ｄｌ-カンフル、クロロブタノール、イソプロピルメチルフェノール、アラントイン、塩化セチルピリジニウムのいずれかをさらに含むことで実施例１〜２３の試験製剤では、同条件の保管条件下においてアシクロビルの含量低下が抑制された。従ってこれらの試験製剤においては、有効成分であるアシクロビルの安定性が改善され、より長期にわたり、薬効が維持されることが期待される。 On the other hand, the content of acyclovir in the test preparations of Examples 1 to 23 by further containing any of tocopherol acetate, dl-camphor, chlorobutanol, isopropylmethylphenol, allantoin, and cetylpyridinium chloride under the same storage conditions The decrease was suppressed. Therefore, in these test preparations, the stability of the active ingredient acyclovir is improved, and the drug efficacy is expected to be maintained for a longer period.

［試験２：安定性試験］
＜試験製剤の製造＞
（クリーム剤）
下記表６、７に記載の水溶性成分・油溶性成分をそれぞれ７０〜８０℃で混合溶解した。次に油相をホモミキサーで攪拌しながら徐々に水相に添加して、十分に混合させたのち、続いて混合溶液を攪拌しながら、アシクロビルを添加して十分に分散するように混合した。そのまま室温になるまで攪拌しながら冷却して各試験製剤を得た。 [Test 2: Stability test]
<Manufacture of test preparations>
(Cream)
The water-soluble component and the oil-soluble component described in Tables 6 and 7 below were mixed and dissolved at 70 to 80 ° C., respectively. Next, the oil phase was gradually added to the aqueous phase with stirring with a homomixer and mixed well. Subsequently, the mixed solution was stirred and mixed so that the acyclovir was sufficiently dispersed. Each test preparation was obtained by cooling with stirring to room temperature.

＜試験方法＞
下記表６、７の実施例・比較例の試験製剤をそれぞれネジ口ビンに充填して、６０℃の恒温槽で２週間保存した。保存後の各試験製剤を２５℃恒温槽にて十分に室温に戻したのち、アシクロビルの含量を試験１と同じ測定条件でＨＰＬＣにて定量し、各試験製剤の製造直後品を基準（１００％）とした相対値として、アシクロビルの残存率を求めた。結果を表６、７に記す。 <Test method>
The test preparations of Examples and Comparative Examples shown in Tables 6 and 7 below were each filled in a screw bottle and stored in a thermostatic bath at 60 ° C. for 2 weeks. After each test preparation after storage is sufficiently returned to room temperature in a 25 ° C. constant temperature bath, the content of acyclovir is quantified by HPLC under the same measurement conditions as in Test 1, and the product immediately after production of each test preparation is used as a standard (100% The residual ratio of acyclovir was determined as a relative value. The results are shown in Tables 6 and 7.

なお、６０℃で２週間保管するという加速試験条件は、室温（２５℃）２年間の保管条件に相当する。また下記表６、７において、「残量」とは製剤全体の量を１００重量％とする量である。 The accelerated test condition of storing at 60 ° C. for 2 weeks corresponds to the storage condition at room temperature (25 ° C.) for 2 years. In Tables 6 and 7 below, the “remaining amount” is an amount that makes the total amount of the preparation 100% by weight.

＜試験結果＞
比較例６および１０の試験製剤は非イオン性界面活性剤を含有しないことから、６０℃２週間の保管条件下においてアシクロビルの含量低下が見られなかったものの、非イオン性界面活性剤を含有する比較例７、８、９及び１１の試験製剤では、同条件の保管条件下において、アシクロビルの含量が低下することが分かった。しかし、酢酸トコフェロール、クロロブタノール、イソプロピルメチルフェノール、アラントインのいずれかをさらに含むことで実施例２４〜３１の試験製剤では、同条件の保管条件下においてアシクロビルの含量低下が抑制された。また各実施例の結果より、非イオン性界面活性剤の種類またはポリマーの重合度を変えて実施しても同様の効果がみられることがわかった。 <Test results>
Since the test preparations of Comparative Examples 6 and 10 did not contain a nonionic surfactant, a decrease in the content of acyclovir was not observed under storage conditions at 60 ° C. for 2 weeks, but contained a nonionic surfactant. In the test preparations of Comparative Examples 7, 8, 9 and 11, it was found that the content of acyclovir decreased under the same storage conditions. However, by further including any of tocopherol acetate, chlorobutanol, isopropylmethylphenol, and allantoin, the decrease in the content of acyclovir was suppressed in the test preparations of Examples 24-31 under the same storage conditions. In addition, from the results of each example, it was found that the same effect was observed even when the type of nonionic surfactant or the polymerization degree of the polymer was changed.

［製剤例］
以下に本発明の外用組成物の製剤例を示す。なお、以下の表８〜１１において「残量」とは、製剤全体の量を１００ｇとする量である。 [Formulation example]
The formulation example of the composition for external use of this invention is shown below. In Tables 8 to 11 below, the “remaining amount” is an amount that makes the total amount of the preparation 100 g.

Claims

(A) at least one selected from the group consisting of acyclovir, vidarabine, penciclovir, famciclovir, valacyclovir and salts thereof;
(B) a nonionic surfactant;
(C) containing tocopherol acetate,
Formula (I)

Wherein R ¹ and R ² are the same or different and each represents a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with one or more substituents selected from substituent group α. Nitroimidazole compounds, pharmacologically acceptable salts thereof, esters thereof or other derivatives thereof,
External composition (excluding external compositions containing hydrocarbon propellant at a concentration of 3% to 25% by weight of the total composition).
[Substituent group α] Halogen atom, hydroxyl group, amino group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkyl group and lower alkoxy group.

Furthermore, isopropyl methyl phenol, camphor, allantoin, cetylpyridinium, external composition of claim 1 containing at least one selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable Shio及 beauty chlorobutanol.

The composition for external use according to claim 1 or 2, wherein the nonionic surfactant (B) is an ester nonionic surfactant.

The ester-based nonionic surfactant is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyglycerin fatty acid ester. The external composition in any one of -3.

The external composition according to any one of claims 1 to 4, comprising 0.001 to 10% by weight of the component (A).

The composition for external use according to any one of claims 1 to 5, comprising 0.01 to 5% by weight of the nonionic surfactant (B).

The composition for external use according to any one of claims 1 to 6, comprising 0.01 to 1% by weight of the tocopherol acetate (C).

The composition for external use in any one of Claims 1-7 used for treatment of a viral disease.

The composition for external use according to claim 8, wherein the viral disease is cold sore.