JP6449244B2 - Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環 - Google Patents

Description

本発明は、二環式複素環、及び１つ以上のＦＧＦＲ酵素の抑制剤であり、癌などのＦＧＦＲ関連疾患の治療に有用である当該二環式複素環の医薬組成物に関する。

繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）配位子に結合する受容体チロシンキナーゼである。配位子を結合することができ、組織発達、血管新生、創傷治癒、及び代謝調節を含む多くの生理学的過程の調節に関与する４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１〜４）が存在する。配位子に結合すると、受容体は二量体化及びリン酸化され、タンパク質キナーゼ活性を刺激し、多くの細胞内ドッキングタンパク質を動員する。これらの相互反応は、細胞成長、増殖及び生存に取って重要であるＲａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ、及びホスホリパーゼＣを含む細胞内シグナリング経路のアレイの活性化を促進する（非特許文献１）。ＦＧＦ配位子またはＦＧＦＲの過剰発現またはＦＧＦＲの活性化突然変異のいずれかによるこの経路の異所性活性化が腫瘍発達、進行、及び従来の癌治療への抵抗につながる可能性がある。ヒト癌では、配位子−非依存性受容体活性化につながる遺伝子増幅、染色体転座及び体突然変異を含む遺伝子変性が記載されている。数千の腫瘍試料の大量ＤＮＡシーケンシングはＦＧＦＲ経路の成分がヒト癌で最も突然変異の頻度が多いものの１つであることを明らかにした。これらの活性化突然変異の多くは骨格異形成症候群につながる生殖細胞突然変異と同一である。ヒト疾患で異所性配位子−依存性シグナリングをもたらす機序には、より多くの乱交雑配位子結合能力を有する受容体をもたらすＦＧＦの過剰発現及びＦＧＦＲスプライシングの変化が挙げられる（非特許文献２；非特許文献３）。したがって、ＦＧＦＲを標的にする抑制剤の開発がＦＧＦまたはＦＧＦＲ活性を高めた疾患の臨床的治療に有用である可能性がある。

ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与している癌型としては、癌腫（例えば、膀胱、乳房、子宮頸、大腸、子宮内膜、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症）；及び他の新生物（例えば、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍形成新生物での役割に加えて、ほかにもＦＧＦＲ活性化が、これらに限定されないが、軟骨無形成症及び頭蓋骨癒合症候群を含む骨格及び軟骨細胞障害に関与している。

Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００５ Ｋｎｉｇｈｔｓ ａｎｄ Ｃｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０ Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０

癌及び他の疾患の治療のための新しい薬剤の開発が継続的に必要であり、本明細書に記載したＦＧＦＲ抑制剤がこの必要性に応えるのに役立つ。

本発明は成分変量が本明細書に明示されている式Ｉまたはその医薬上許容される塩を有するＦＧＦＲの抑制剤を対象とする。

本発明は、さらに式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の化合物、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を対象とする。

本発明は、さらにＦＧＦＲ酵素を化合物式Ｉ、またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、ＦＧＦＲ酵素を抑制する方法を対象とする。

本発明は、さらに式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、ＦＧＦＲ酵素の異常活性または発現に関連する疾患を治療する方法を対象とする。

本発明は、さらにＦＧＦＲ酵素の異常活性または発現に関連する疾患を治療するのに用いるための式Ｉの化合物を対象とする。

本発明は、さらに薬剤治療に用いるための医薬の調製に式Ｉの化合物の使用を対象とする。

本発明は式Ｉまたはその医薬上許容される塩を有するＦＧＦＲの抑制剤を対象とする。
式中、
ＷはＮＲ^９、Ｏ、またはＣＲ^１０Ｒ^１１である；
Ｒ^１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、またはＣ_３−７シクロアルキルである；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ｂ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される；
Ｒ^４はＨ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^６はＨ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
ここで、ＷがＮＲ^９である場合、Ｒ^６はＨ以外である；
Ｒ^６ａはそれぞれＣｙ^１、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^７ａはそれぞれＣｙ^２、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^９ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^９ａはそれぞれＣｙ^３、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）Ｒ^ｂ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^１０ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^１０ａはそれぞれＣｙ^３、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはＲ^１０及びＲ^１１はそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ^３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキルがＣｙ^３、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ^ＡはそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^７ａから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、及びＣｙ^３はそれぞれＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれがハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）Ｒ^ｂ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてもよい；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄはそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びシクロプロピルがＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４、Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、及びＲ^ｄ５はそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ及びＲ^ｄもそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ１及びＲ^ｄ１もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ２及びＲ^ｄ２もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ３及びＲ^ｄ３もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ４及びＲ^ｄ４もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ５及びＲ^ｄ５もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、及びＲ^ｅ５はそれぞれＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される；
Ｒ^ａ６、Ｒ^ｂ６、Ｒ^ｃ６、及びＲ^ｄ６はそれぞれＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルがＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ６及びＲ^ｄ６もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；及び
Ｒ^ｅ６はそれぞれＨ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣＮから独立して選択される。

本発明は式Ｉまたはその医薬上許容される塩を有するＦＧＦＲの抑制剤を対象とする。
式中、
ＷはＮＲ^９、Ｏ、またはＣＲ^１０Ｒ^１１である；
Ｒ^１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、またはＣ_３−７シクロアルキルである；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ｂ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される；
Ｒ^４はＨ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^６はＨ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
ここで、ＷがＮＲ^９である場合、Ｒ^６はＨ以外である；
Ｒ^６ａはそれぞれＣｙ^１、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^７ａはそれぞれＣｙ^２、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^９ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^９ａはそれぞれＣｙ^３、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）Ｒ^ｂ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^１０ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^１０ａはそれぞれＣｙ^３、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはＲ^１０及びＲ^１１はそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ^３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキルがＣｙ^３、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ^ＡはそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^７ａから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、及びＣｙ^３はそれぞれＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれがハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）Ｒ^ｂ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてもよい；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄはそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びシクロプロピルがＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４、Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、及びＲ^ｄ５はそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ及びＲ^ｄもそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ１及びＲ^ｄ１もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ２及びＲ^ｄ２もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ３及びＲ^ｄ３もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ４及びＲ^ｄ４もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ５及びＲ^ｄ５もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、及びＲ^ｅ５はそれぞれＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される；
Ｒ^ａ６、Ｒ^ｂ６、Ｒ^ｃ６、及びＲ^ｄ６はそれぞれＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルがＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲ^ｃ６及びＲ^ｄ６もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；及び
Ｒ^ｅ６はそれぞれＨ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣＮから独立して選択される。

いくつかの実施形態では、ＷがＮＲ^９またはＣＲ^１０Ｒ^１１である。

いくつかの実施形態では、ＷがＮＲ^９である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９がＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９がメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９がＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^９ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９がＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれハロ及びＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９がフェニル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ベンジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、シクロペンチル、またはシクロプロピルメチルであり、それぞれがＦ及びメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、ＷがＣＲ^１０Ｒ^１１である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれぞれＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれぞれメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ^３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキルがＣｙ^３、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２がハロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２がフルオロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３がＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４がＯＲ^ａ１である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４がメトキシである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５がハロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５がフルオロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がＨであり、ＷがＣＲ^１０Ｒ^１１である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がＨ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がクロロ、メチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がメチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６がＲ^６ａから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８がそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８がそれぞれＨ、２−ヒドロキシプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、３−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、メチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−フェニルエチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルエチル、及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルから独立して選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８のうちの１つがＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８がそれぞれＨである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^２がハロである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^２がフルオロである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^５がハロである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^５がフルオロである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^６がハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^６がＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^６がハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^６がＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^６がクロロ、メチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^６がメチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^９がＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ^９がメチルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ^６がハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ^６がＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ^６がハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ^６がＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲ^ａ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ^６がクロロ、メチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ^６がメチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ^９がＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ^９がメチルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａを有する。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^２がハロである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^２がフルオロである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^５がハロである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^５がフルオロである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^６がＨである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がともにＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がともにメチルである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ^３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキルがＣｙ^３、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^７及びＲ^８がそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^７及びＲ^８がそれぞれＨ、２−ヒドロキシプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、３−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、メチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−フェニルエチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルエチル、及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルから独立して選択される。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^７及びＲ^８のうちの１つがＨである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ^７及びＲ^８がそれぞれＨである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩｂを有する。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ^６がＨである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がともにＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がともにメチル（ｍｅｔｈｙ）である。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ^３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキルがＣｙ^３、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する。

さらにこのほか、単一の実施形態と組み合わせて、明確さのために個々の実施形態の文脈に記載した本発明の特定の特徴を提供することができると理解される。反対に、このほか、別にまたは任意の好適な副組合せに、簡潔のため単一の実施形態の文脈に記載した本発明のさまざまな特徴を提供することができる。

本明細書のさまざまな箇所に、群または範囲に分けて本発明の化合物の置換基を開示する。本発明はこのような群及び範囲の員のそれぞれ及び個々の副組み合わせを含むことを特に意図する。例えば、用語「Ｃ_１−６アルキル」はメチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個々に開示することを特に意図する。

本明細書のさまざまな箇所に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル環を記載する。特に指示がない限り、原子価が許す限り任意の環員で分子の残基にこれらの環を結合することができる。例えば、用語「ピリジン環」または「ピリジニル」は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル環を意味することができる。

用語「ｎ員」はｎが整数であり、典型的に環形成原子の数がｎである部分の環形成原子の数を示す。例えば、ピペリジニルが６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルが５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルが６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンが１０員シクロアルキル基の例である。

１回以上変数が現れる本発明の化合物では、それぞれ変数は、変数を定義する基から独立して選択され、異なる部分とすることができる。例えば、同時に同じ化合物に存在する２個のＲ基を有する構造が記載される場合、２個のＲ基は、Ｒを定義した基から独立して選択され、異なる部分を表すことができる。

本明細書で用いられる場合、語句「置換されていてもよい」とは非置換または置換を意味する。

本明細書で用いられる場合、用語「置換」は水素原子が非水素基に置換されることを意味する。得られた原子の置換が原子価によって制限されると理解しなければならない。

本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ_ｉ−ｊ」は、ｉ及びｊが整数であり、化学基と組み合わせて用いられ、ｉ−ｊが範囲を定義して化学基の炭素原子の数の範囲を示す。例えば、Ｃ_１−６アルキルは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、直鎖または分枝鎖とすることができる飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基がメチル、エチル、またはプロピルである。

本明細書で用いられる場合、「アルケニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は２〜６または２〜４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる場合、「アルキニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は２〜６または２〜４個の炭素原子を含有する。

本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロがＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロがＦである。

本明細書で用いられる場合、用語「ハロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、最大原子価のハロゲン原子置換基を有するアルキル基を意味する、同じものまたは異なるもののいずれかとすることができる。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子がフルオロ原子である。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としてはＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、Ｃ_２Ｃｌ_５等が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｏ−アルキルの基を意味する。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書で用いられる場合、「ハロアルコキシ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｏ−（ハロアルキル）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例が−ＯＣＦ_３である。

本明細書で用いられる場合、「アミノ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、ＮＨ_２を意味する。

本明細書で用いられる場合、用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−ＮＨ（アルキル）の基を意味する。いくつかの実施形態では、当該アルキルアミノ基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としてはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えば、ｎ−プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ）等が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、用語「ジアルキルアミノ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｎ（アルキル）_２の基を意味する。ジアルキルアミノ基の例としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ（例えば、ジ（ｎ−プロピル）アミノ及びジ（イソプロピル）アミノ）等が挙げられる。いくつかの実施形態では、当該アルキル基がそれぞれ独立して１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書で用いられる場合、用語「アルキルチオ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｓ−アルキルの基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基には単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合、橋かけ、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。このほか、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体、またはピリドシクロペンタンまたはシクロヘキサンの誘導体に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分が含まれる。任意でオキソによってシクロアルキル基の環形成炭素原子を置換することができる。シクロアルキル基にはこのほか、シクロアルキリデンが含まれる。用語「シクロアルキル」にはこのほか、橋頭シクロアルキル基（例えば、少なくとも１個の橋頭炭素、例えば、アダマンタン−１−イル（ａｄｍａｎｔａｎ−１−ｙｌ）を含有する非芳香族環状炭化水素部分）及びスピロシクロアルキル基（例えば、単一の炭素原子で縮合した少なくとも２個の環、例えば、スピロ［２．５］オクタン等を含有する非芳香族炭化水素部分）が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が３〜１０個の環員、または３〜７個の環員、または３〜６個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基がＣ_３−７単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式シクロアルキル−アルキル−の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分が３〜１０個の環員または３〜７個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分が単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分がＣ_３−７単環式シクロアルキル基である。

本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、非芳香族環または環系を意味し、任意で環構造の一部として１個以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を含有することができ、窒素、硫黄、酸素及びリンから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基には単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合、橋かけ、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。このほか、ヘテロシクロアルキルの定義には非芳香族ヘテロシクロアルキル環、例えば、１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン等に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分が含まれる。ヘテロシクロアルキル基にはこのほか、橋頭ヘテロシクロアルキル基（例えば、少なくとも１個の橋頭原子を含有するヘテロシクロアルキル部分、例えば、アザアダマンタン−１−イル（ａｚａａｄｍａｎｔａｎ−１−ｙｌ）等）及びスピロヘテロシクロアルキル基（例えば、単一の原子で縮合した少なくとも２個の環を含有するヘテロシクロアルキル部分、例えば、［１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−Ｎ−イル］等）を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が３〜１０個の環形成原子、４〜１０個の環形成原子、または３〜８個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環（単数または複数）の炭素原子またはヘテロ原子を酸化してカルボニル、Ｎ−オキシド、またはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができる、または窒素原子を四級化することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分がＣ_２−７単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基がモルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。

本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式ヘテロシクロアルキル−アルキル−の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分が３〜１０個の環員、４〜１０個の環員、または３〜７個の環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分が単環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分がＣ_２−７単環式ヘテロシクロアルキル基である。

本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、単環式または多環式（例えば、２個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分、例えば、これらに限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、等を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基が６〜１０個の炭素原子または６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基が単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリール基がフェニルまたはナフチルである。

本明細書で用いられる場合、用語「アリールアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式アリール−アルキル−の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、アリール部分がフェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基が単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基がベンジルである。

本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、単環式または多環式（例えば、２または３個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を意味し、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１個以上のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。環の芳香族の性質が維持されるのであれば、ヘテロアリール基の環（単数または複数）の炭素原子またはヘテロ原子を酸化してカルボニル、Ｎ−オキシド、またはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができる、または窒素原子を四級化することができる。１つの実施形態では、ヘテロアリール基が３〜１０個の員ヘテロアリール基である。もう１つの実施形態では、ヘテロアリール基が４〜１０個の員ヘテロアリール基である。もう１つの実施形態では、ヘテロアリール基が３〜７個の員ヘテロアリール基である。もう１つの実施形態では、ヘテロアリール基が５〜６個の員ヘテロアリール基である。

本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式ヘテロアリール−アルキル−の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分が窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。

本明細書に記載した化合物は、非対称性（例えば、１個以上のキラル中心を有する）とすることができる。特に示されない限り、全立体異性体、例えば、光学異性体及びジアステレオマーが意図される。光学活性またはラセミ形態に、非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物を単離することができる。光学不活性の出発物質から光学活性形態を調製する方法が当技術分野に知られており、例えば、ラセミ混合物の溶解または立体選択的合成によるものである。このほか、本明細書に記載した化合物にオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体を存在させることができ、このような安定異性体のいずれも本発明に含まれる。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体を記載し、異性体の混合物または単離した異性体形態として単離することができる。

当技術分野に知られる多くの方法の任意のものによって化合物のラセミ混合物の溶解を実施することができる。この方法の例には光学活性、塩形成有機酸であるキラル溶解酸を用いる分別再結晶が含まれる。分別再結晶の方法のための好適な溶解剤は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはさまざまな光学活性カンホスルホン酸のＤ及びＬ形態である。分別結晶の方法に好適な他の溶解剤としてはメチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等の立体異性的に純粋な形態が挙げられる。

このほか、光学活性溶解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰めたカラム上での溶離によってラセミ混合物の溶解を実施することができる。当業者によって好適な溶離溶媒組成物を決定することができる。

本発明の化合物にはこのほか、互変異性形態が含まれる。互変異性形態はプロトンの同時移動とともに隣接した二重結合と単一の結合の交換から生じる。互変異性形態には同じ経験式及び総電荷を有する異性プロトン付加状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトン放出互変異性体の例としては、ケトン−エノールペア、アミド−イミド酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、エナミン−イミンペア、及びプロトンが複素環式系の２以上の位置を占めることができる環状形態が挙げられ、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、及び１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールである。しかるべき置換によって互変異性形態を平衡状態にする、または立体的に１つの形態に閉じ込めることができる。

本発明の化合物にはこのほか、中間体または最終化合物に生じる原子の全同位体が含まれる。同位体には原子量が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウム及びジュウテリウムが含まれる。

用語「化合物」は、本明細書で用いられる場合、示した構造の全立体異性体、幾何異性体（ｉｏｓｏｍｅｒｓ）、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。

全化合物、及びその医薬上許容される塩は、他の物質、例えば、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物の形態で）とともにみつけることができる、または単離することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩が、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物がそれが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的に分離では、例えば、本発明の化合物で富化した組成物を含むことができる。実質的に分離では、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物及びその塩を単離する方法は当技術分野で通常のものである。

語句「医薬上許容される」は本明細書に用いられる、正常な医学的判断の範囲内で、合理的利益／リスク比に見合って、過剰毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに好適である、化合物、物質、組成物、及び／または投与形態を意味する。

本発明にはこのほか、本明細書に記載した化合物の医薬上許容される塩が含まれる。「医薬上許容される塩」は、本明細書で用いられる場合、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって改質される、開示した化合物の誘導体を意味する。医薬上許容される塩の例としては、塩基性残基の無機または有機酸塩、例えば、アミン；酸性残基のアルカリまたは有機塩、例えば、カルボン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、水または有機溶媒またはこの２つの混合物中で理論量のしかるべき塩基または酸とこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることによって、このような塩を調製することができる；有機溶媒は一般的に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒質が好ましい。好適な塩のリストがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，１９８５、ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）に見つけられ、それぞれが参照により本明細書に全体として組み込まれる。

本明細書に以下の略名を用いることができる：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（標準大気圧（単数または複数））；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算された）；ｄ（ダブレット）；ｄｄ（ダブレットのダブレット）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム（単数または複数））；ｈ（時間（単数または複数））；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ｍ（多重項）；Ｍ（モル）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｇＳＯ_４（硫酸マグネシウム）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム（単数または複数））；ｍｉｎ．（分（単数または複数））；ｍＬ（ミリリットル（単数または複数））；ｍｍｏｌ（ミリモル（単数または複数））；Ｎ（ノルマル）；ＮａＨＣＯ_３（炭酸水素ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ_４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ_４ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｄ（パラジウム）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモル）；ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル），ＰＯＣｌ_３（塩化ホスホリル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重項）；ｔ（トリプレットまたは第３級）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（第３級）；ｔｔ（トリプレットのトリプレット）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム（単数または複数））；μＬ（マイクロリットル（単数または複数））；μＭ（マイクロモル）；ｗｔ％（重量百分率）。

合成

公知の有機合成技術を用いて本発明の化合物（その塩を含む）を調製することができ、任意の多くの可能な合成経路に従って合成することができる。

容易に有機合成の当業者によって選択することができる好適な溶媒で本発明の化合物を調製するための反応を引き起こすことができる。好適な溶媒は、反応が引き起こされる温度で、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸騰温度の範囲とすることができる温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に反応しないものにすることができる。１つの溶媒または１つ以上の溶媒の混合物で特定の反応を引き起こすことができる。特定の反応ステップに応じて、当業者が特定の反応ステップのための好適な溶媒を選択することができる。

本発明の化合物の調製ではさまざまな化学基の保護及び脱保護と関与させることができる。当業者が、保護及び脱保護の必要性、ならびにしかるべき保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に見つけることができ、参照により本明細書に全体として組み込まれる。

当技術分野に知られる任意の好適な方法に従って反応を監視することができる。例えば、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度測定法（例えば、ＵＶ−可視）または質量分析、またはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーによって生成物の形成を監視することができる。

語句、「周囲温度」、「室温」、及び「ｒ．ｔ．」は、本明細書で用いられる場合、当技術分野で理解され、一般的に温度、例えば、反応温度、すなわち、およそ反応が引き起こされる室温、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を意味する。

文献で知られている多くの予備的経路に従って本発明の化合物を調製することができる。以下のスキームに本発明の化合物を調製するための合成方法の例が提供される。

スキーム１に示した方法によって一連の式１０の二環式尿素誘導体を調製することができる。好適なアミンＲ^９ＮＨ_２をエステル１で処理することによってアミノエステル２を調製することができる。得られたエステル２はアルデヒド３を生じさせるために還元−酸化シーケンスに供される。還元剤の例としてはＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）、Ｓｕｐｅｒ−Ｈ（リチウムトリエチルボロヒドリド）等が挙げられる；及び酸化剤の例としてはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、ＭｎＯ_２、Ｓｗｅｒｎ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ等が挙げられる。還元的アミノ化によりアルデヒド３及びアニリン４をカップリングすることによってアニリン化合物５を合成する。その後、トリホスゲンまたは等価物、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン等で、式６の二環式尿素誘導体を生じさせる、ジアミノ化合物５の環化を引き起こすことができる。パラジウム触媒の助けでクロリドを４−メトキシベンジルアミン（ＰＭＢ−ＮＨ_２）で置換し、その後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でＰＭＢ（４−メトキシベンジル）基を脱保護し、アミノピリジン化合物８を生成することができる。さらに生成するためにしかるべきハロゲン化試薬、例えば、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）等でピリジン環をハロゲン化して、ハロゲンを導入することができる。化合物１０を生じさせるために、これらに限定されないが、鈴木カップリング、スティレカップリング、根岸（Ｎｅｉｇｉｓｈｉ）カップリング、薗頭カップリング等及び銅触媒ウルマンカップリングを含む、パラジウム触媒カップリングにより種々の基を付加することができる。
スキーム１

スキーム２に示した方法によって一連の式１３のアニリン誘導体を調製することができる。パラジウム触媒の存在下でクロリド６をＲ^８−ＮＨ_２で置換し、アミノピリジン化合物１１を生成することができる。さらに生成するためにしかるべきハロゲン化試薬、例えば、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳ等でピリジン環をハロゲン化して化合物１２を生成することができる。例えば、鈴木カップリング、スティレカップリング、根岸カップリング、薗頭カップリング等または銅触媒ウルマンカップリングによって、化合物１２をパラジウム触媒カップリングさせて化合物１３を生じさせることができる。
スキーム２

スキーム３に示した手順に従って、一連のアニリン誘導体１４を調製することができる。化合物１５のフッ素をベンジルアミン（ＢｎＮＨ_２）で置換すると、好適なナトリウムアルコキシド（ＮａＯＲ、式中Ｒがアルキルである）と反応させることによってビス−エーテルに転換し、続いて鹸化によって酸１７を生成することができる、アニリン１６が生成される。安息香酸１７の脱炭酸によって化合物１８を得て、続いて水素化によって保護基を除去し、アニリン１４を生じさせることができる。
スキーム３

スキーム４に化合物８の別の合成を示す。エステル１が還元、酸化されて対応するアルデヒド１９となる。このアルデヒドをアニリン４で還元的アミノ化しアニリン２０を生じさせ、パラジウム触媒アミノ化に供して中間生成物アニリン５を生成することができる。アニリン５から化合物８の合成はスキーム１に記載した同じ手順に従う。
スキーム４

スキーム５に示した方法によって一連の式２６の化合物を調製することができる。パラジウム−触媒ブッフバルト−ハートウィッグ−型反応または銅−媒介ウルマン−型及びＣｈａｎ−Ｌａｍ−型Ｎ−アリル化反応を用いて化合物２２及び２３からラクタム２４を調製することができる。塩基、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル中のＫ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３で化合物２４を処理し、続いてハロゲン化物Ｒ^１０Ｘ及び／またはＲ^１１Ｘ（Ｘがハロ、例えば、ＣｌまたはＢｒである）を添加することによってα−置換ラクタム２５を得ることができる。試薬、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／Ｘａｎｔｐｈｏｓ／Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／ＢＩＮＡＰ／ＮａＯｔＢｕ等を用いて、ブッフバルト−ハートウィッグアミノ化条件下で、クロリド２５を対応するアミノピリジン２６に転換することができる。
スキーム５

スキーム６に示した方法によって一連の式３４の化合物を調製することができる。クロリドをアルミン酸ナトリウムと選択的に置換させることによってエステル２７を調製することができる。得られたエステル２７はアルデヒド２８を生じさせるために還元−酸化シーケンスに供される。還元剤の例としてはＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）、Ｓｕｐｅｒ−Ｈ（リチウムトリエチルボロヒドリド）等が挙げられる；及び酸化剤の例としてはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、ＭｎＯ_２、Ｓｗｅｒｎ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ等が挙げられる。還元的アミノ化によりアルデヒド２８及びアニリン４をカップリングすることによってアニリン化合物２９を合成する。その後、二塩化パラジウムによるアリル基の除去後に、トリホスゲンまたはその等価物、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン等でアミノヒドロキシル中間生成物の環化を引き起こし、式３０の二環式カルバメート誘導体を生じさせることができる。カルバメート３０から化合物３４の合成はスキーム１に記載した同じ手順に従う。
スキーム６

スキーム７に化合物２６の別の合成を示す。エステル１が還元されて対応するアルデヒド１９となる。その後、アルデヒド１９をアニリン４で還元的アミノ化化合物２０を生じさせ、ＴＨＦ中にＮａＨの存在下でエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエートで処理し、中間生成物アニリン３５を生成することができる。その後、強塩基、例えば、これらに限定されないが、ＤＭＦ中にＮａＨまたはＣｓ_２ＣＯ_３で続いて、酸、例えば、ＨＣｌ媒介脱炭酸で化合物３５を処理することによって、ラクタム２４を調製することができる。好適な塩基、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル中のＮａＨまたはＣｓ_２ＣＯ_３で化合物２４を処理し、続いてハロゲン化物Ｒ^１０Ｘ及び／またはＲ^１１Ｘ（Ｘがハロ、例えば、ＣｌまたはＢｒである）を添加することによってα−置換ラクタム２５を得ることができる。試薬、例えば、これらに限定されないが、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／Ｘａｎｔｐｈｏｓ／Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ／ＮａＯｔＢｕ等を用いて、ブッフバルト−ハートウィッグアミノ化条件下で、クロリド２５を対応するアミノピリジン２６に転換することができる。
スキーム７

使用方法
本発明の化合物は１つ以上のＦＧＦＲ酵素の活性を抑制することができる。例えば、本発明の化合物を用いて、細胞、個体、または患者に抑制する量の本発明の化合物を投与することによって酵素の抑制の必要な細胞または個体もしくは患者のＦＧＦＲ酵素の活性を抑制することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４のうちの１つ以上の抑制剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３のそれぞれを抑制する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は１つ以上のＦＧＦＲ酵素に選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＶＥＧＦＲ２より１つ以上のＦＧＦＲ酵素に選択的である。いくつかの実施形態では、選択度は２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、５０倍以上、または１００倍以上である。

本発明の化合物は、ＦＧＦＲ抑制剤として、ＦＧＦＲ酵素またはＦＧＦＲ配位子の異常発現または活性に関連するさまざまな疾患の治療に有用である。

例えば、本発明の化合物は癌の治療に有用である。癌の例としては、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、小腸の癌、結腸癌、直腸癌、肛門の癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌（例えば、喉頭、下咽頭、鼻咽頭部、咽頭口腔部、口唇、及び口の癌）、腎臓癌、肝臓癌（例えば、原発性肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌腫、小細胞性及び非小細胞性癌腫、気管支癌腫、気管支腺腫、胸膜芽細胞腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌腫）、胃癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌）、及び脳癌（例えば、星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上皮腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍）が挙げられる。

さらに癌の例としては白血病またはリンパ腫などの造血器悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、慢性脊髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が挙げられる。

本発明の化合物で治療可能な他の癌としては腫瘍眼球、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫が挙げられる。

腫瘍形成新生物に加えて、本発明の化合物は、これらに限定されないが、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症（ＴＤ）（臨床的形態ＴＤＩ及びＴＤＩＩ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症候群を含む骨格及び軟骨細胞障害の治療に有用である可能性がある。

本発明の化合物はこのほか、例えば、Ｘ−連鎖性低リン血性くる病、常染色体劣性低リン血性くる病、常染色体優性低リン血性くる病、及び腫瘍性骨軟化症を含む、低リン血性障害の治療に有用である可能性がある。

本発明の化合物はさらに、例えば、疾患症状または障害が線維組織増殖を特徴とする線維性疾患の治療に有用である可能性がある。線維性疾患例としては肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身線維症、リウマチ様関節炎、及び創傷治癒が挙げられる。

本発明の化合物はこのほか、乾癬、ケロイド、水疱性皮膚障害、アテローム動脈硬化、再狭窄、メサンギウム細胞増殖障害、糸球体症、糖尿病性腎障害、腎臓疾患、及び良性前立腺過形成の治療に有用である可能性がある。

本発明の化合物はこのほか、例えば、加齢黄斑変性症、ドライ型黄斑変性症、虚血性網膜静脈閉塞症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、及び未熟児の網膜症を含むさまざまな眼球疾患に有用である可能性がある。

本発明の化合物はこのほか、腫瘍転移の抑制に有用である可能性がある。

本明細書で用いられる場合、用語「細胞」はｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにある細胞を意味する。いくつかの実施形態では、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞は生物体例えば、哺乳動物から切除した組織試料の一部とすることができる。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏ細胞は細胞培養内の細胞とすることができる。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏ細胞は生物体、例えば、哺乳動物内に生きている細胞である。

本明細書で用いられる場合、用語「接触させること」はｉｎ ｖｉｖｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系で示した部分を引き合わせることを意味する。例えば、ＦＧＦＲ酵素を本発明の化合物と「接触させること」には個体または患者、例えば、ＦＧＦＲを有するヒトに本発明の化合物を投与すること、ならびに、例えば、ＦＧＦＲ酵素を含有する細胞の配合物または精製した配合物を含有する試料に本発明の化合物を導入することが含まれる。

本明細書で用いられる場合、用語「個体」または「患者」は、交換可能に用いられ、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長動物、及び最も好ましくはヒトを含む任意の動物を意味する。

本明細書で用いられる場合、語句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める、組織、系、動物、個体またはヒトの生体応答または薬物応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。

本明細書で用いられる場合用語「治療する」または「治療」は、１）疾患を予防すること；例えば、疾患、病態または障害に罹患しやすくなっているが疾患の病状または症状をまだ経験しないまたは示さない可能性がある個体の疾患、病態または障害を予防すること；２）疾患を抑制すること；例えば、疾患、病態または障害の病状または症状を経験している、または示している個体の疾患、病態または障害を抑制すること（すなわち、さらに病状及び／または症状の発現を押える）、または３）疾患を改善させること；例えば、疾患、病態または障害の病状または症状を経験している、または示している個体の疾患、病態または障害を改善させること（すなわち、病状及び／または症状を逆転させること）を意味する。

治療法の組み合わせ
ＦＧＦＲ−関連疾患、障害または病態の治療のために、本発明の化合物と組み合わせて、１つ以上の追加の薬剤または治療方法、例えば、抗−ウイルス剤、化学療法剤または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗−腫瘍及び抗−ウイルスワクチン、サイトカイン治療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ等）、及び／またはチロシンキナーゼ抑制剤を用いることができる。単一の投与形態で本化合物とこの薬剤を混合することができる、または分離投与形態として同時にまたは連続的にこの薬剤を投与することができる。

本発明の化合物と組み合わせての使用に考えられる好適な抗−ウイルス剤には、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素抑制剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ抑制剤及び他の抗−ウイルス薬剤を含むことができる。

好適なＮＲＴＩの例としては、ジドプジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；β−Ｌ−ＦＤ４（このほか、β−Ｌ−Ｄ４Ｃと呼ばれる及びβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと称される）；ＤＡＰＤ、（（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的で好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；及び（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが挙げられる。典型的で好適なプロテアーゼ抑制剤としては、サクイナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗−ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド及びＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。

癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせての使用に好適な薬剤としては、化学療法剤、標的癌治療、免疫療法または放射線治療が挙げられる。乳癌及び他の腫瘍の治療のために抗−ホルモン剤と組み合わせて、この発明の化合物を効果的なものとすることができる。好適な例は、これらに限定されないが、タモキシフェン及びトレミフェンを含む抗−エストロジェン剤、これらに限定されないが、レトロゾール、アナストロゾール及びエキセメスタンを含むアロマターゼ抑制剤、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール）、及びエストロジェン受容体拮抗薬（例えば、フルベストラント）である。前立腺及び他の癌の治療に用いられる好適な抗−ホルモン剤はこのほか、本発明の化合物と混合することができる。これらには、これらに限定されないが、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミを含む抗−アンドロゲンド、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似化合物、ＬＨＲＨ拮抗薬（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）及びアンドロゲン産生を抑制する薬剤（例えば、アビラテロン）が挙げられる。

特に標的治療法への初期抵抗または獲得抵抗を発達させた患者の膜受容体キナーゼに対して、他の薬剤とまたは連続して他の薬剤と本発明の化合物を混合することができる。これらの治療薬剤には、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１またはＦｌｔ−３に対する抑制剤または抗体、及び癌−関連融合タンパク質キナーゼ、例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ及びＥＭＬ４−Ａｌｋに対する抑制剤または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する抑制剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する抑制剤としては、これらに限定されないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラパチニブ及びネラチニブが挙げられる。ＥＧＦＲに対する抗体としては、これらに限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブが挙げられる。ＦＧＦＲ抑制剤と組み合わせてｃ−Ｍｅｔの抑制剤を用いることができる。これとしてはオナルツズマブ、チバンチニブ、及びＩＮＣ−２８０が挙げられる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ−Ａｂｌ）に対する薬剤としてはイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対する薬剤としてはクリゾチニブが挙げられる。

血管新生抑制剤がＦＧＦＲ抑制剤と組み合わせていくつかの腫瘍に有効である可能性がある。これとしてはＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ抑制剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの抑制剤及び他の抗−血管新生抑制剤としては、これらに限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セディラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられる。

癌では細胞内シグナリング経路の活性化が頻繁であり、効果を高め、抵抗を減少させるためにこれらの経路の成分を標的にする薬剤を受容体を標的にする薬剤と混合した。本発明の化合物と混合することができる薬剤の例としてはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の抑制剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の抑制剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の抑制剤、及びタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の抑制剤が挙げられる。

ＰＩ３キナーゼに対する薬剤としては、これらに限定されないが、トピララリシブ（ｔｏｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、イデラリシブ、ブパルリシブが挙げられる。ＦＧＦＲ抑制剤とｍＴＯＲの抑制剤、例えば、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスを混合することができる。他の好適な例としては、これらに限定されないが、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ抑制剤）及びトラメチニブ、セルメチニブ及びＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ抑制剤）が挙げられる。このほか、本発明の化合物と１つ以上のＪＡＫｓ（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣｓ（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）の抑制剤を混合することができる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ抑制剤はＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりＪＡＫ１に選択的である。

本発明の化合物と組み合わせて使用される他の好適な薬剤としては、化学療法の組み合わせ、例えば、肺癌及び他の固形腫瘍に用いられる白金系ダブレット（シスプラチンまたはカルボプラチンの他にゲムシタビン；シスプラチンまたはカルボプラチンの他にドセタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチンの他にパクリタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチンの他にペメトレキセド）またはゲムシタビンの他にパクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））が挙げられる。

好適な化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤（これらに制限されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼン）例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（（商標）を含む）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用される他の好適な薬剤としては、任意で、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどの他の化学療法薬剤とともに、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン及びタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ ｒｅｇｉｍｅｎ」；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドが挙げられる。このほか、本発明に従って、サイトカイン、例えば、インターフェロンα、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含む免疫療法薬剤と化合物を混合することができる。

好適な化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗剤（これらに制限されないが、葉酸拮抗薬、ピリミジン拮抗薬、プリン類似化合物及びアデノシンデアミナーゼ抑制剤を含む）、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、及びゲムシタビンが挙げられる。

さらに好適な化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、特定の天然物及びその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルピシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、及びテニポシドが挙げられる。

他の細胞毒性物質としては、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が挙げられる。

このほか、好適な細胞毒性物質は、例えば、エポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ抑制剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金錯体化合物、例えば、シス−プラチン及びカルボプラチン；生体応答調節療法；成長抑制剤；抗ホルモン治療薬剤；ロイコボリン；テガフール；及び造血成長因子である。

他の抗癌剤（単数または複数）としては、抗体治療薬、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン）、抗共刺激分子抗体、例えば、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ及びＰＤ−１、または抗サイトカイン抗体（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β等）挙げられる。

このほか、他の抗癌剤としては、免疫細胞移動を阻害するもの、例えば、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含む抗ケモカイン受容体拮抗薬が挙げられる。

このほか、他の抗癌剤としては、免疫系を増大するもの、例えば、免疫補助剤またはＴ細胞移入療法が挙げられる。

抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組換えウイルスが挙げられる。

これらの化学療法薬のほとんどを安全及び効果的に投与する方法が当業者に知られている。また、その投与が標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法薬の投与が「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ）に記載されており、その開示が全体として記載されるように参照により本明細書に組み込まれる。

薬剤配合物及び投与形態

薬剤として用いられる場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体の組み合わせを意味する、医薬組成物の形態で本発明の化合物を投与することができる。薬剤技術分野によく知られる方法でこれらの組成物を調製することができ、局所治療または全身治療が好ましいかどうか、及び治療する領域に応じて、種々の経路によってこれらの組成物を投与することができる。投与は、局所（経眼投与及び経鼻腔内、経腟及び経直腸を含む経粘膜投与を含む）、経肺（例えば、ネブライザーを含む、粉末またはエーロゾルの吸入または吹入による；気管、鼻腔内、表皮及び経皮）、経眼、経口または非経口投与とすることができる。経眼投与の方法としては、局所投与（点眼剤）、バルーンカテーテルまたは外科的に結膜嚢に入れた眼科用インサートによる結膜下、眼球周囲または硝子体内注入または導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注入または輸血；または頭蓋内、例えば、脊椎腔内または心室内、投与が挙げられる。非経口投与は、単一のボーラス投与の形態とすることができる、または、例えば、持続注入ポンプによるものとすることができる。局所投与の医薬組成物及び配合物としては、経皮パッチ、軟膏、ローション剤、クリーム、ゲル、点滴剤、座薬、スプレー、液体及び粉末を挙げることができる。従来の薬剤担体、水性、粉末または油状塩基、増粘剤等が、必要なもの、または好ましいものとなる可能性がある。

このほか、本発明には、有効成分として、１つ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて１つ以上の本発明の前記化合物を含有する医薬組成物が含まれる。本発明の組成物を生成するには、典型的には有効成分を賦形剤と混合する、賦形剤によって希釈する、または、例えば、カプセル、薬袋、紙、または他の容器の形態で、このような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、固体、半固体、または液体物質とすることができ、有効成分のビヒクル、担体または媒質としての役割を果たす。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、薬袋、カシェ、エリキジール剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エーロゾル（固体としてまたは液体媒質中に）、軟膏、（例えば、活性化合物の最大１０重量％を含有する）、ソフト及びハードゼラチンカプセル、座薬、滅菌注入可能溶液、及び滅菌パッケージ粉末の形態とすることができる。

配合物を調製するには、他の材料と混合する前に活性化合物を製粉機にかけ、しかるべき粒子の大きさにすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、製粉機にかけ、粒子大きさを２００メッシュ未満とすることができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製粉機にかけることによって粒子の大きさを調節して実質的に配合物中に均等分布、例えば、約４０メッシュとすることができる。

好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、カルシウムホスフェート、アルギニット、トラガカントゴム、ゼラチン、カルシウムシリケート、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。配合物は、追加的に、潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；浸潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存薬剤、例えば、メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；及び香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後に有効成分の急速、持続または遅延放出をもたらすように、当技術分野に知られる方法を用いることによって調剤することができる。

組成物は、それぞれ用量が有効成分の約５〜約１００ｍｇ、さらに通常は約１０〜約３０ｍｇを含有する、単位投与形態で、調剤することができる。用語「単位投与形態」は、ヒト被験者及び他の哺乳動物の単一用量として好適な物理的に個別単位を意味し、それぞれ単位が好適な薬剤賦形剤と共同して所望の治療効果を生むように計算した所定の量の活性物質を含有する。

活性化合物は、広い用量範囲にわたって効果的なものとすることができ、一般的に薬剤的に効果的な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、治療する病態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、及び個々の患者の反応、患者の症状の重症度等を含む、関係する環境に従って、医師によって決定されると理解される。

固体組成物、例えば、錠剤を調製するには、薬剤賦形剤と主な有効成分を混合し、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体の事前配合組成物を形成する。これらの事前配合組成物を均一と呼ぶ場合、有効成分は典型的に組成物全体にわたって均等に分散しており、組成物は均一に効果的な単位投与形態、例えば、錠剤、丸剤及びカプセルに容易にさらに分けることができる。この固体事前配合物は、その後、例えば、本発明の有効成分の０．１〜約５００ｍｇを含有する、前記に記載した型の単位投与形態にさらに分けられる。

本発明の錠剤または丸剤は、被覆して、またはそうでない場合は調合して、作用が長くなるという利点を生じさせる投与形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内用量及び外用量成分を含むことができ、後者は前者を覆うものという形態である。この２つの成分は、胃での分解を阻止し、内成分が完全な状態のままで十二指腸に入る、または放出を遅らせることを可能にする、腸内層によって分離することができる。このような腸内層または被覆物には、種々の物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸、及びセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質とポリマー酸の混合物が含まれる。

経口投与または注入によるために本発明の化合物及び組成物を組み入れることができる液体形態としては、水溶液、好適に味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、及び味をつけた乳濁液食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油、または落花生油、ならびにエリキジール剤及びほぼ同等の薬剤ビヒクルが挙げられる。

吸入または吹入のための組成物としては、医薬上許容される、水性または有機溶媒の溶液及び懸濁液、またはこれらの混合物、及び粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、前記に記載した好適な医薬上許容される賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。不活性ガスの使用によって組成物を霧状にすることができる。噴霧器具から直接霧状にした溶液を吸うことができる、あるいはフェイスマスクテントまたは間欠陽圧呼吸機械に噴霧器具を取り付けることができる。しかるべき方法で配合物を送出する器具から経口または経鼻で溶液、懸濁液、または粉末組成物を投与することができる。

患者に投与される化合物または組成物の量は、何を投与するか、投与の目的、例えば、予防法または治療法、患者の病態、投与の方法等に応じて変わる。治療用途では、治療する、または少なくとも部分的に疾患の症状及びその合併症の進行を押えるのに十分な量で既に疾患にかかっている患者に組成物を投与することができる。効果的な用量は、治療される疾患の状態ならびに因子、例えば、疾患の重症度、年齢、体重及び患者の一般的な状態等に応じた担当臨床医の判断に依存する。

患者に投与される組成物は、前記に記載した医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができる、または滅菌濾過することができる。水溶液はそのまま使用するためにパッケージする、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のｐＨは、典型的に３〜１１、より好ましくは５〜９及び最も好ましくは７〜８である。前記の賦形剤、担体、または安定剤のうちの特定のものを使用すると薬剤塩が形成されると理解される。

本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療するための特定の使用、化合物の投与の方法、患者の健康及び病態、及び処方医の判断に従って、変えることができる。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与の経路を含む多くの因子に応じて変えることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために化合物の約０．１〜約１０％ｗ／ｖを含有する生理緩衝水溶液中に提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり、約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、疾患または障害の進行の型及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的効果、賦形剤の配合、及びその投与経路のような変化するものに依存しやすい。効果的な用量は、ｉｎ ｖｉｖｏまたは動物モデル試験系から得た用量−反応曲線から推定することができる。

本発明の化合物はこのほか、任意の薬剤、例えば、抗−ウイルス薬剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗−炎症剤等を含む１つ以上の追加の有効成分と組み合わせて調剤することができる。

標識化合物及びアッセイ法
本発明のもう１つの態様は、本発明の蛍光染料、スピンラベル、重金属または放射線−標識化合物に関する。これは、ヒトを含む組織試料中のＦＧＦＲ酵素を局所にとどめる及びＦＧＦＲ酵素の量を計るために、及びＦＧＦＲ酵素配位子標識化合物の抑制結合によって識別するために、画像化だけではなく、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｖｏともにアッセイに有用である。したがって、本発明には、このような標識化合物を含有するＦＧＦＲ酵素アッセイが含まれる。

さらに本発明には、本発明の同位体−標識化合物が含まれる。「同位体」または「放射線−標識」化合物が本発明の化合物であり、１つ以上の原子が典型的に自然にみられる（すなわち、自然に生じる）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換される、または置換される。本発明の化合物に組み入れることができる好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、^２Ｈ（このほか、ジュウテリウムをＤと記載する）、^３Ｈ（このほか、トリチウムをＴと記載する）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ及び^１３１Ｉが挙げられる。インスタント放射線−標識化合物に組み入れる放射性核種は、その放射線−標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏＦＧＦＲ酵素標識及び競合アッセイには、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、または^３５Ｓを組み入れる化合物が一般的に最も有用である。放射線−画像化用途では、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒまたは^７７Ｂｒが一般的に最も有用である。

「放射線−標識」または「標識化合物」が少なくとも１つの放射性核種を組み入れた化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ及び^８２Ｂｒからなる群から選択される。

本発明の化合物に、有機化合物に放射線−同位体を組み入れる合成方法を適用でき、当技術分野によく知られている。

化合物を識別する／評価するためにスクリーニングアッセイに本発明の放射線−標識化合物を用いることができる。一般的な期間で、本発明の放射線−標識化合物がＦＧＦＲ酵素に結合することを減らす能力について、新たに合成した、または識別した化合物（すなわち、試験化合物）を評価することができる。したがって、ＦＧＦＲ酵素に結合するために放射線−標識化合物と競合する、試験化合物の能力は、その結合親和力と直接相互に関係がある。

キット
このほか、本発明には、例えば、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器を含む、ＦＧＦＲ−関連疾患または障害、肥満、糖尿病及び本明細書に記載した他の疾患の治療または予防に有用な薬剤キットが含まれる。このようなキットはさらに、必要な場合、当業者に容易に明らかであるように、１つ以上のさまざまな従来の薬剤キットコンポーネント、例えば、１つ以上の医薬上許容される担体を有する容器、追加の容器、等を含むことができる。このほか、挿入物またはラベルとして、投与する成分の量、投与のガイドライン、及び／または成分を混合するガイドラインを示す指示書をキットに含めることができる。

特定の実施例によって本発明をさらに詳細に記載する。以下の実施例は目的の説明のために提供され、いかなる方法でも本発明を制限することを意図しない。当業者は、さまざまな重要でないパラメーターを変化させ、または修正しても本質的に同じ結果を得ることができると容易に認識するであろう。実施例の化合物は以下に記載したように１つ以上のＦＧＦＲの抑制剤であるとわかった。

実施例
以下に本発明の化合物の実験手順を提供する。Ｗａｔｅｒｓ質量指向分留システムでいくつかの調製した化合物の予備的ＬＣ−ＭＳ精製を実施した。これらのシステムの操作のための基本的な装置セットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウエアは、文献に詳細に記載されている。例えば、「Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；「Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；ａｎｄ 「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照。典型的には純度チェックのために以下の条件下で分離した化合物を分析的液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）にかけた。：測定器；Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８５μｍ、２．１ｘ５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水に０．０２５％ＴＦＡ及び移動相Ｂ：アセトニトリルに０．０２５％ＴＦＡ；３分間に流量率１．５ｍＬ／分で勾配２％〜８０％のＢ。

このほか、実施例に示したように分取スケール上で、ＭＳ検出器またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）を有する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によっていくつかの調製した化合物を分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は以下のとおりである。

ｐＨ＝２精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水に０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及び移動相Ｂ：アセトニトリルに０．１％ＴＦＡ、で溶離する；流量率は３０ｍＬ／分であり、文献［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照。］に記載されたようにＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、それぞれ化合物について分離勾配を最適化した。典型的には、３０ｘ１００ｍｍカラムで用いられた流量率は６０ｍＬ／分であった。

ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＣ_１８５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水に０．１５％ＮＨ_４ＯＨ及び移動相Ｂ：アセトニトリルに０．１５％ＮＨ_４ＯＨ、で溶離する；流量率は３０ｍＬ／分であり、文献［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照。］に記載されたようにＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、それぞれ化合物について分離勾配を最適化した。典型的には、３０ｘ１００ｍｍカラムで用いられた流量率は６０ｍＬ／分であった。

実施例１
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

ステップ１：エチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチネート

アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−カルベトキシピリジン（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、Ａｒｋから購入した、カタログ番号ＡＫ−２５９３３）の溶液に０℃でメチルアミン（８．５２ｍＬ、ＥｔＯＨ中に８．０Ｍ、６８．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で６時間、得られた溶液を撹拌し、その後、真空で濃縮した。粗残留物をさらに精製しないで直接次のステップに移した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_９Ｈ_１２ＣｌＮ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：２１５．１が計算され；２１５．１が判明した。

ステップ２：６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド

塩化メチレン（４００ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチネート（１１．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムを添加した。室温で６時間、得られた混合物を撹拌し、その後、ロッシェル塩の溶液によって反応を停止した。１２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で水溶液を抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、粗アルコールを生じさせた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_７Ｈ_１０ＣｌＮ_２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：１７３．０が計算され；１７３．０が判明した。

塩化メチレン（３００ｍＬ）中の粗アルコールの溶液に炭酸水素ナトリウム（４２ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（４２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、得られた混合物を撹拌し、その後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（ｓａｔ．ａｑ、１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（ｓａｔ．ａｑ、１００ｍＬ）で反応を停止した。１２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で水相を抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、アルデヒド（６．２ｇ、２つのステップで８０％収率）を生じさせた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_７Ｈ_８ＣｌＮ_２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：１７１．０が計算され；１７１．０が判明した。

ステップ３：２−クロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン

トリフルオロ酢酸（７．９ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（ＣＡＳ＃６５１７３４−５４−２、ＬａｋｅＳｔａｒ Ｔｅｃｈ、ＬＳＰ−２１０Ｃ、Ｌｏｔ：１３２−１１０−０５：１．０７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２分間、混合物を撹拌し、その後、塩化メチレン（８．０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（メチルアミノ）−ニコチンアルデヒド（０．９７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。室温で一晩、反応混合物を撹拌し、その後、過剰トリフルオロ酢酸を除去するために真空で濃縮した。ＮａＨＣＯ_３溶液によって残留物を中和した。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で水相を抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、アニリン（１．３６ｇ、６８％）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１５Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３４４．１が計算され；３４４．１が判明した。

ステップ４：７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

０℃でＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のジアニリン（２０６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（７０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、０℃で得られた混合物を撹拌し、その後、炭酸ナトリウムで反応を停止した。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で水相を抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、尿素（１９０ｍｇ、９０％）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１６Ｈ_１５ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３７０．１が計算され；３７０．１が判明した。

ステップ５：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１００℃で１２時間、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の４−メトキシベンジルアミン（２．６５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、アニリンが生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２４Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４７１．２が計算され；４７１．２が判明した。

ステップ６：７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

８５℃で３時間、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱し、その後、真空で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で水相を抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、アニリン（０．５５ｇ、６７％）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１６Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３５１．１が計算され；３５１．１が判明した。

ステップ７：７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、得られた混合物を撹拌し、その後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、ブロミドが生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１６Ｈ_１６ＢｒＦ_２Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４２９．１が計算され；４２９．１が判明した。

ステップ８：７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中の７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３４．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＺｎＭｅ_２（トルエン、０．１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ中の２．０Ｍ溶液、）を添加した。１時間、１１０℃で、得られた混合物を撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製し、そのＴＦＡ塩として生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１７Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３６５．１が計算され；３６５．１が判明した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７３（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。

実施例２
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

ジメチル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号２２０８０９）を用いて実施例１に記載した同じ方法によって、この化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１８Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３７９．１が計算され；３７９．１が判明した。

実施例３
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル

ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（８．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、１８０℃で、得られた混合物を撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製し、生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１７Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３７６．１が計算され；３７６．１が判明した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．５３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。

実施例４
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

エタノール（１．０ｍＬ）中の７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）の溶液に銅（１０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１０．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。１５０℃で３時間、得られた混合物を加熱し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１８Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３９５．１が計算され；３９５．１が判明した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３４ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例５
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

エタノールの代わりに２−メトキシエタノールを用いて実施例４に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１９Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４２４．２が計算され；４２４．１が判明した。

実施例６
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

エタノールの代わりに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（Ｏａｋｗｏｏｄから購入した、カタログ番号０２１２９０）を用いて実施例４に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２３Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４９３．２が計算され；４９３．２が判明した。

実施例７
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

エタノールの代わりにフェノールを用いて実施例４に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２２Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４４３．１が計算され；４４３．１が判明した。

実施例８
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）／水（０．１５ｍＬ）中に７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップ７：９．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（６．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号５９５３１４）の溶液に炭酸カリウム（８．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、１１０℃で、得られた混合物を撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製し、そのＴＦＡ塩として生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２０Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４３１．２が計算され；４３１．１が判明した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、２．６７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。

実施例９
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから購入した、カタログ番号ＢＢ−８８１７）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４４３．２が計算され；４４３．１が判明した。

実施例１０
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｓｙｎｔｅｃｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎから購入した、カタログ番号ＢＨ−３０１２）の代わりに２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノールを用いて実施例８に記載した同じ方法によって、この化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４６１．２が計算され；４６１．２が判明した。

実施例１１
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから購入した、カタログ番号ＢＢ−６００７）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。反応の完了後、ＴＦＡ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２４Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：５００．２が計算され；５００．１が判明した。

実施例１２
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号５２５０５７）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１９Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４１７．１が計算され；４１７．１が判明した。

実施例１３
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅＣｏｒｐ．から購入した、カタログ番号４００３２１３）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２０Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４３１．２が計算され；４３１．１が判明した。

実施例１４
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりにフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号２０００９）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２２Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４２７．２が計算され；４２７．１が判明した。

実施例１５
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号４１７５５６）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４４５．１が計算され；４４５．１が判明した。

実施例１６
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−ピリジルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号５１２１２５）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２１Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４２８．１が計算され；４２８．１が判明した。

実施例１７
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ピリジルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号６３４４９２）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２１Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４２８．１が計算され；４２８．１が判明した。

実施例１８
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

実施例２に記載した同じ方法によって（Ｅ）−２−フェニルビニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号４７３７９０）とブロミド（実施例１、ステップ７）の鈴木カップリングによりこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４５３．２が計算され；４５３．１が判明した。

実施例１９
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−フェニルエチル−３，４−ジヒドロピリド−［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ）の溶液にチャコール（１０．０ｍｇ）上でパラジウムを添加した。Ｈ_２雰囲気下で２時間反応を継続させ、その後、それを濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２４Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４５５．２が計算され；４５５．１が判明した。

実施例２０
７−アミノ−８−ベンジル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

実施例２に記載した同じ方法によって、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｒｋから購入した、カタログ番号ＡＫ−２３８８１）とブロミド（実施例１、ステップ７）の鈴木カップリングによりこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２３Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４４１．１が計算され；４４１．１が判明した。

実施例２１
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

実施例２に記載した同じ方法によって、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号７２１３５２）とブロミド（実施例１、ステップ７）の鈴木カップリングによりこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４３３．２が計算され；４３３．１が判明した。

実施例２２
６−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン

ステップ１ ６−クロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン

連続的に室温で、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）中の６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａｎｉｃｈｅｍから、ｃａｔ＃ＮＣ１４８５、２５０．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を撹拌したスラリーに、炭酸カリウム（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７７．９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２．１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、及び３，５−ジメトキシブロモベンゼン（４４６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、９０℃でＮ_２の雰囲気下で得られた混合物を加熱した。１５時間後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。ＭｇＳＯ_４上で混合した有機層を乾燥させ、その後、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ＤＣＭ中に０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（１２０ｍｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１６Ｈ_１６ＣｌＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３１９．１が計算され；３１９．１が判明した。

ステップ２ ６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン

連続的に室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１０９．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後に、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。ＭｇＳＯ_４上で混合した有機層を乾燥させ、その後、濃縮し、精製なしで直接次のステップで用いられる粗生成物（１１０ｍｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１８Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３４７．１が計算され；３４７．１が判明した。

ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート

９０℃でＮ_２の雰囲気下で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバメート（４０．５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９３．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を撹拌した混合物を加熱した。１２時間後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。ＭｇＳＯ_４上で混合した有機層を乾燥させ、その後、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ＤＣＭ中に０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（２２ｍｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２３Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４２８．２が計算され；４２８．２が判明した。

ステップ４ ６−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン
０℃でアセトニトリル（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（２２．０ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（５４．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温まで得られた混合物を温めた。３時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。ＭｇＳＯ_４上で混合した有機層を乾燥させ、乾燥状態まで濃縮し、その後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）／メチレンクロリド（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解した。１時間後に、減圧下で揮発物を除去し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶離する、３０ｍＬ／分の流量率で）で残留物を精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（２．０ｍｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１８Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３６４．１が計算され；３６４．２が判明した。

実施例２３
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン

ステップ１：４，６−ジクロロニコチンアルデヒド

−７８℃で、塩化メチレン（１００．０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−カルベトキシピリジン（ＡｒｋＰｈａｒｍ、ｃａｔ＃ＡＫ−２５９３３：１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に塩化メチレン（５０．０ｍＬ、１．０Ｍ、５０．０ｍｍｏｌ）中にジイソブチルアルミニウム水素化の溶液を滴下添加した。２時間後に、ロッシェル塩の飽和溶液で反応を停止した。１２時間撹拌後、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で水溶液を抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で混合した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、さらに精製しないで次のステップに用いられる粗アルデヒド（７．５１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_６Ｈ_４Ｃｌ_２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚが計算され：１７６．０；１７６．０が判明した。

ステップ２：Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン

室温で、塩化メチレン（６０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（ＣＡＳ＃６５１７３４−５４−２、ＬａｋｅＳｔａｒＴｅｃｈ、ＬＳＰ−２１０Ｃ、Ｌｏｔ：１３２−１１０−０５：９．０３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（８．００ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１時間後に、真空で揮発物を除去し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。有機層を混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ヘキサン中に０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（１５．０ｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１４Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３４９．０が計算され；３４９．１が判明した。

ステップ３：エチル３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート

室温で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（３．５０ｇ、１０．０．ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＮａＨ（鉱油中に６０％ｗ／ｗ、４２１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、エチルマロニルクロリド（１．９２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらに１時間後に、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ヘキサン中に０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（４．２０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１９Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４６３．１が計算され；４６３．１が判明した。

ステップ４：６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート

室温でＤＭＦ（１５．ｍＬ）中にエチル３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（１．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＮａＨ（鉱油中に６０％ｗ／ｗ、３３７ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、１１０℃まで得られた混合物を温めた。５時間後に、室温まで反応混合物を冷却し、その後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物を形成した。濾過後、真空で固体を乾燥させ、さらに精製しないで次のステップに用いられる粗環化生成物（０．９５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１９Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４２７．１が計算され；４２７．０が判明した。

ステップ５：６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン

室温で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に水素クロリド（ジオキサン中に４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃まで得られた混合物を温めた。１００℃で４時間撹拌後、周囲温度まで反応混合物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で反応を停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ＤＣＭ中に０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（０．７５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１６Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３５５．１が計算され；３５５．１が判明した。

ステップ６：６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン

室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に連続的に炭酸セシウム（３．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロ−エタン（７０１μＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで反応混合物の反応を停止し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ヘキサン中に０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１８Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３８１．１が計算され；３８１．１が判明した。

ステップ７：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
室温で、１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中の６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（２５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）及び２−モルホリノエタンアミン（２１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に連続的にジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ＃７１８７４２：７０．５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２９．５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で得られた混合物をパージし、その後、１１０℃まで加熱した。１１０℃で４５分間撹拌後、周囲温度まで反応混合物を冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶離する、６０ｍＬ／分の流量率で）で精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（１５０ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_２４Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：４７５．２が計算され；４７５．２が判明した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｂｒ、４Ｈ）、３．６５（ｂｒ、２Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ、６Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４．０Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２４
６’−アミノ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

室温で、トルエン（５ｍＬ）中の６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（実施例２３、ステップ６：２４８ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（１６４μＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に連続的に（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４０．６ｍｇ、０．０６５１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３．９ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で得られた混合物をパージし、９０℃まで加熱した。２時間９０℃で撹拌後、周囲温度まで反応混合物を冷却し、真空で揮発物を除去した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に残留物を溶解し、その後、水中塩化水素の溶液（１．０Ｍ、６５０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶離する、６０ｍＬ／分の流量率で）で残留物を精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（２０２ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１８Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３６２．１が計算され；３６２．１が判明した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２５
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（メチルアミノ）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン

室温で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（実施例２３、ステップ６：９０．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルカルバメート（８９．５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に連続的にジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ＃７１８７４２：２４．４ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２．４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（１０．２ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で得られた混合物をパージし、９０℃まで加熱した。４５分９０℃で撹拌後、周囲温度まで反応混合物を冷却し、真空で揮発物を除去した。ＤＣＭ（１ｍＬ）に残留物を溶解し、その後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶離する、６０ｍＬ／分の流量率で）で粗原料を精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（３２ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１９Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３７６．１が計算され；３７６．２が判明した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、）、２．９０（ｓ、３Ｈ）１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２６
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２３Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４４６．２が計算され；４４６．２が判明した。

実施例２７

（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４２０．２が計算され；４２０．２が判明した。

実施例２８
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりにピリジン−２−イルメタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４５３．２が計算され；４５３．２が判明した。

実施例２９

（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２２Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４３２．２が計算され；：４３２．２が判明した。

実施例３０
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２５Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４８８．２が計算され；４８８．２が判明した。

実施例３１
メチル２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イルカルバメート

２−モルホリノエタンアミンの代わりにメチルカルバメートで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２０Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４２０．１が計算され；４２０．１が判明した。

実施例３２
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりにピリジン−３−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４３９．２が計算され；４３９．２が判明した。

実施例３３
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−フルオロフェニルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに３−フルオロアニリンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２４Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４５６．２が計算され；４５６．２が判明した。

実施例３４
６’−（シクロペンチルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりにシクロペンタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２３Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４３０．２が計算され；４３０．２が判明した。

実施例３５
（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２３Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４４６．２が計算され；４４６．２が判明した。

実施例３６
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２２Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４４２．２が計算され；４４２．２が判明した。

実施例３７
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２３Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４５６．２が計算され；４５６．２が判明した。

実施例３８

（Ｒ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−フェニルエチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２６Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４６６．２が計算され；４６６．２が判明した。

実施例３９
６’−（シクロヘキシルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりにシクロヘキサンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２４Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４４４．２が計算され；４４４．２が判明した。

実施例４０
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサノールで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２４Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４６０．２が計算され；４６０．２が判明した。

実施例４１
６’−（シクロプロピルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりにシクロプロパンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２１Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４０２．２が計算され；４０２．２が判明した。

実施例４２
６’−（シクロブチルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりにシクロブチルアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２２Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４１６．２が計算され；４１６．２が判明した。

実施例４３
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに３，３−ジフルオロシクロブタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２２Ｈ_２２Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４５２．２が計算され；４５２．２が判明した。

実施例４４
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン

２−モルホリノエタンアミンの代わりに１−メチルピペリジン−４−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２４Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４５９．２が計算され；４５９．２が判明した。

実施例４５
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

ステップ１：（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノール

−７８℃で塩化メチレン（３０ｍＬ）中にエチル４，６−ジクロロ−５−メチルニコチネート（１．７５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ、ｃａｔ＃ＡＫ１２１７９５）を撹拌した溶液にジイソブチルアルミニウム水素化（トルエン中１．０Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で２時間、得られた混合物を撹拌し、その後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止した。室温まで混合物を温め、その後、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合した有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中にＭｅＯＨ（０〜５％）で溶離して、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物（０．８０ｇ、５６％）が生じた。ＬＣＭＳによってＣ_７Ｈ_８Ｃｌ_２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝１９２．０が計算され；１９２．０が判明した。

ステップ２：Ｎ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン

０℃で、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノール（０．８０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．４２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで得られた混合物を温め、２時間撹拌し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で反応を停止した。ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。ブラインで混合した有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ）に残留物を溶解し、その後、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（０．７９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩、混合物を撹拌した。室温まで反応混合物を冷却し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で反応を停止し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合した有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。ヘキサン中に酢酸エチル（０〜２５％）で溶離して、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物（１．５ｇ、９９％）が生じた。ＬＣＭＳによってＣ_１５Ｈ_１５Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝３６３．０が計算され；３６３．０が判明した。

ステップ３：４−クロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリジン−２−アミン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ベンゼンメタンアミン、４−メトキシ−（１．１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０９３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、その後、１５０℃までを加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、濾過及び減圧下で濃縮した。ヘキサン中に酢酸エチル（０〜２５％）で溶離して、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物（１．０ｇ、５２％）が生じた。ＬＣＭＳによってＣ_２３Ｈ_２５ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４６４．２が計算され；４６４．１が判明した。

ステップ４：５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリジン−２，４−ジアミン

１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．６ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．４ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に２−フルオロアニリン（１１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素で得られた混合物をパージしその後、１５０℃までを加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、濾過及び減圧下で濃縮した。さらに精製しないで次のステップに残留物を用いた。ＬＣＭＳによってＣ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝５３９．２が計算され；５３９．２が判明した。

ステップ５：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−７−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−８−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中にステップ４からの粗生成物及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間得られた混合物を撹拌し、その後、２ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。３０℃で１時間混合物を撹拌し、その後、室温まで冷却し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合した有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。さらに精製しないで次のステップに残留物を用いた。ＬＣＭＳによってＣ_３０Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝５６５．２が計算され；５６５．２が判明した。

ステップ６：７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１ｍＬのＴＦＡにステップ５からの粗生成物を溶解し、８５℃で３時間反応混合物を撹拌した。室温まで混合物を冷却し、真空で濃縮した。アセトニトリルに残留物を溶解し、その後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物が生じた。ＬＣＭＳによってＣ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４４５．１が計算され；４４５．２が判明した。

実施例４６
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

ステップ４の２−フルオロアニリンの代わりに２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ｃａｔ＃ＯＲ−５１０３）で実施例４５に記載した手順に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_１８Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４３３．２が計算され；４３３．２が判明した。

実施例４７
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

ステップ４の２−フルオロアニリンの代わりに１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ、Ｃａｔ＃６８Ｒ０１６６）で実施例４５に記載した手順に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４４５．２が計算され；４４５．１が判明した。

実施例４８
メチル［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］カルバメート

ステップ１：［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイルクロリド

０℃で、塩化メチレン（３０ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（実施例４５、ステップ２：１．２５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（０．６１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（８４０μＬ、１０．ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間、反応混合物を撹拌し、その後、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。その後、塩化メチレンで水溶液を抽出した。水、ブラインで、混合した有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、その後、濃縮し、さらに精製しないで次のステップに用いられる所望の生成物（１．４５ｇ、９９％）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_１６Ｈ_１４Ｃｌ_３Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４２５．０が計算され；４２５．０が判明した。

ステップ２：Ｎ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−メチル尿素

塩化メチレン（６ｍＬ）中の［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイルクロリド（１．４５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間、得られた混合物を撹拌し、その後、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、所望の生成物（１．３５ｇ、９４％）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_１７Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４２０．１が計算され；４２０．０が判明した。

ステップ３：７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

１１０℃で、一晩、反応バイアルでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−メチル尿素（０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。室温まで冷却後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で混合物反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。水及びブラインで混合した抽出物を洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、所望の生成物（０．５８ｇ、７９％）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_１７Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝３８４．１が計算され；３８４．１が判明した。

ステップ４：７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

トルエン（４ｍＬ）中の７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１１０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を５分間窒素でパージした。９０℃で２時間、混合物を撹拌し、その後、室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、中間生成物（２１０ｍｇ）が得られた。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に中間生成物を溶解し、その後、塩化水素（水に１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間、混合物を撹拌し、その後、濃縮し、シリカゲルカラム上で残留物を精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_１７Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝３６５．１が計算され；３６５．１が判明した。

ステップ５：メチル［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］カルバメート
塩化メチレン（５ｍＬ）中に７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にクロロ蟻酸メチル（３８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、得られた混合物を撹拌し、その後、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって残留物を精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_１９Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４２３．１が計算され；４２３．１が判明した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４９
７−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル

ステップ１：２，４−ジクロロ−５−ホルミルニコチノニトリル

還流で３時間、マロノニトリル（２．０ｇ、３０．ｍｍｏｌ）及びトリメチルオルトアセテート（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。その後、室温までそれを冷却し、濃縮し、さらに精製しないで次のステップに用いられる（１−メトキシエチリデン）マロノニトリル（３．７ｇ）が得られた。９５℃で、塩化ホスホリル（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）中の（１−メトキシエチリデン）マロノニトリル（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。９５℃で３日間、得られた混合物を撹拌し、その後、室温まで冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。室温で１時間、混合物を撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）を添加し、室温でさらに１時間、混合物を撹拌した。塩化メチレンで混合物を抽出した。水及びブラインで混合した有機層を洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、所望の生成物（１．４６ｇ、４４％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。

ステップ２：２，４−ジクロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝ニコチノニトリル

室温で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間室温で得られた混合物を撹拌し、その後、塩化メチレン（２０ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５−ホルミルニコチノニトリル（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１時間、その後、混合物を撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。水及びブラインで混合した有機層を洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、所望の生成物（０．８７ｇ、９３％）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_１５Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝３７４．０が計算され；３７３．９が判明した。

ステップ３：［（４，６−ジクロロ−５−シアノピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイルクロリド

０℃で、塩化メチレン（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−ニコチノニトリル（８１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（５２０μＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間、混合物を撹拌し、その後、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。その後、塩化メチレンで混合物を抽出した。水及びブラインで、混合した有機層を洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、さらに精製しないで次のステップに用いられる所望の生成物（０．８４ｇ、８９％）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_１６Ｈ_１１Ｃｌ_３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４３６．０が計算され；４３５．８が判明した。

ステップ４：Ｎ’−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（４，６−ジクロロ−５−シアノピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）尿素

塩化メチレン（１ｍＬ）中の［（４，６−ジクロロ−５−シアノピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイルクロリド（３５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルメチルアミン（８．９μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間、得られた溶液を撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。ブラインで有機層を洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。さらに精製しないで次のステップに残留物を用いた。ＬＣＭＳによってＣ_２０Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４７１．１が計算され；４７１．１が判明した。

ステップ５：７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル

アセトニトリル（３ｍＬ）中のステップ４からの粗生成物及び炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物ｉを加熱し、一晩、還流させ、撹拌した。室温まで反応混合物を冷却し、その後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、その後、濃縮した。さらに精製しないで次のステップに残留物を用いた。ＬＣＭＳによってＣ_２０Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４３５．１が計算され；４３４．７が判明した。

ステップ６：１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−［（ジフェニルメチレン）−アミノ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル

トルエン（５ｍＬ）中にステップ５からの粗生成物、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（２０．μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、その後、窒素を充填した。９０℃まで得られた混合物を加熱し、３時間、撹拌した。室温まで反応混合物を冷却し、その後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合した抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、その後、濃縮した。０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、シリカゲルカラム上で残留物を精製し、黄色固体として所望の生成物（１３ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_３３Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝５８０．２が計算され；５８０．０が判明した。

ステップ７：７−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）にステップ６からの生成物を溶解し、その後、水中１．０Ｍ塩化水素（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間、得られた混合物を撹拌し、その後、アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_２０Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４１６．２が計算され；４１６．２が判明した。

実施例５０
７−アミノ−１−シクロペンチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル

ステップ４のシクロプロピルメチルアミンの代わりにシクロペンタンアミンで実施例４９に記載した手順に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２１Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４３０．２が計算され；４３０．２が判明した。

実施例５１
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル

ステップ４のシクロプロピルメチルアミンの代わりに１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（ＡｓｔａＴｅｃｈ、ｃａｔ＃ＢＬ００９３１３）で実施例４９に記載した手順に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２１Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４５６．２が計算され；４５６．０が判明した。

実施例５２
７−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル

ステップ４のシクロプロピルメチルアミンの代わりに１−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンアミンで実施例４９に記載した手順に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２３Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４８８．１が計算され；４８８．１が判明した。

実施例５３
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル

ステップ１：７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル

９０℃で一晩、１，２−ジクロロエタン（０．４ｍＬ）中の［（４，６−ジクロロ−５−シアノピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイルクロリド（３５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−ベンゼンアミン（９．８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。室温まで反応混合物を冷却し、その後、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を添加した。９０℃で４時間、混合物を撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上で残留物を精製し、所望の生成物（３０ｍｇ、８０％）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ_２２Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４７５．１が計算され；４７４．９が判明した。

ステップ２：７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル
実施例４９、ステップ６〜７に記載したものとほぼ同じ条件を用いて７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリルからこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ_２２Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４５６．１が計算され；４５５．９が判明した。

実施例５４
７−アミノ−８−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップ６：１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間、得られた混合物を撹拌し、その後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によってそれを精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ_１６Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：３８５．１が計算され；３８５．１が判明した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例Ａ
ＦＧＦＲ酵素的アッセイ
生成物形を検知するためにＦＲＥＴ測定を用いてペプチドリン酸化を測定する酵素アッセイで、例示した化合物の抑制剤効力を測定した。連続的にＤＭＳＯ中に抑制剤を希釈し、３８４−ウェルプレートのウェルに容量０．５μＬを移動した。ＦＧＦＲ３については、プレートにアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）中に希釈した容量１０μＬのＦＧＦＲ３酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を添加し、５〜１０分間、プレインキュベートした。プレート上にしかるべき対照（酵素なし、及び抑制剤を有しない酵素）を含めた。ウェルにアッセイ緩衝液中にビオチン化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号：１）及びＡＴＰ（それぞれの最終濃度５００ｎＭ及び１４０μＭ）を含有する１０μＬ溶液を添加することによってアッセイを開始した。２５℃で１時間、プレートをインキュベートした。１０μＬ／ウェルのクエンチ溶液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、ｐＨ７．８；３．７５ｎＭ Ｅｕ−抗体ＰＹ２０及び１８０ｎＭ ＡＰＣ−ＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎのＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ試薬を有する３０ｍＭＥＤＴＡ）の添加で反応を終わらせた。約１時間プレートを平衡させ、その後、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上でウェルを走査した。

酵素及びＡＴＰ濃度は、ＦＧＦＲ１ではそれぞれ、０．０２ｎＭ及び２１０μＭ、及びＦＧＦＲ２ではそれぞれ、０．０１ｎＭ及び１００μＭに変えて、等価条件下でＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ２を測定した。酵素はＭｉｌｌｉｐｏｒｅまたはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。

ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ３を用いてデータを分析した。可変勾配のシグモイド用量反応方程式にデータを合わせることによってＩＣ_５０値を得た。Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ_５０−Ｘ）＊ヒル勾配））（Ｘが濃度の対数であり、Ｙが反応である）。ＩＣ_５０が１μＭ以下の化合物は活性と考えられる。

本発明の化合物は、前記に記載したアッセイに従って、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３うちの１つ以上の抑制剤であるとわかった。ＩＣ_５０データが以下の表１に提供される。記号「＋」はＩＣ_５０が１００ｎＭ未満であることを示す。

表１

実施例Ｂ
ＦＧＦＲ細胞増殖／生存アッセイ
生存率アッセイを用いて、実施例の化合物の、生存を示しているＦＧＦＲに依存する細胞の、成長を抑制する能力を測定することができる。完全長ヒトＦＧＦＲ３をコードするプラスミドを有するマウス プロＢ Ｂａ／Ｆ３細胞（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎから得た）の安定したトランスフェクションによってヒトＦＧＦＲ３を過剰発現する組換え細胞系統を開発した。ヘパリン及びＦＧＦ１の存在下でプロマイシン抵抗及び増殖のために連続的に細胞を選択した。単一の細胞クローンが単離され、ＦＧＦＲ３の機能的発現に特徴づけられる。このＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３クローンが細胞増殖アッセイに用いられ、化合物が細胞増殖／生存を抑制する能力について検査される。Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３細胞は、２％ＦＢＳ、２０ｕｇ／ｍＬのヘパリン及び５ｎｇ／ｍＬのＦＧＦ１を含有するＲＰＭＩ１６４０媒質の３５００細胞／ウェルで９６ウェル、黒色細胞培養プレートに接種される。細胞は１０μＬの１０Ｘ濃度を（５ｍＭのＤＳＭＯドットからの血清を欠く媒質で希釈した）最終容量１００μＬ／ウェルに連続的に希釈した化合物で処理された。７２時間のインキュベーション後、細胞のＡＴＰ濃度を測定するＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）１００μＬをそれぞれのウェルに添加する。振り混ぜしながら２０分のインキュベーション後、プレートリーダー上で発光を読む。発光表示はＤＭＳＯによって処理される対照ウェルに比例するパーセント抑制に変換され、可変勾配のシグモイド用量反応方程式にデータを合わせることによってＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いてＩＣ_５０値を計算する。ＩＣ_５０が１０μＭ以下の化合物は活性と考えられる。ＫＭＳ−１１（多発性骨髄腫、ＦＧＦＲ３転座）、ＲＴ１１２（膀胱癌、ＦＧＦＲ３過剰発現）、ＫａｔｏＩＩＩ（胃癌、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅）、及びＨ−１５８１（肺、ＦＧＦＲ１遺伝子増幅）を含む種々の腫瘍型を示す細胞系統がほぼ同じ増殖アッセイに用いられる。いくつかの実験では、ＭＴＳ試薬、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ ＯｎｅＳｏｌｕｔｉｏｎ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が最終濃度３３３μｇ／ｍＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏの場所に添加され、プレートリーダー上で４９０／６５０ｎｍで読まれる。ＩＣ_５０が５μＭ以下の化合物は活性と考えられる。

実施例Ｃ
細胞系ＦＧＦＲリン酸化アッセイ
ＦＧＦＲリン酸化に特定の免疫アッセイを用いて、関連がある細胞系統（Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３、ＫＭＳ−１１、ＲＴ１１２、ＫａｔｏＩＩＩ、Ｈ−１５８１癌細胞系統及びＨＵＶＥＣ細胞系統）のＦＧＦＲリン酸化に基づく化合物の抑制効果を評価することができる。細胞系統に応じて４〜１８時間還元血清（０．５％）及びＦＧＦ１がない培地で細胞を飢餓におき、その後、１〜４時間さまざまな濃度の個々の抑制剤で処理する。いくつかの細胞系統、例えば、Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３及びＫＭＳ−１１では、１０分間、ヘパリン（２０μｇ／ｍＬ）及びＦＧＦ１（１０ｎｇ／ｍＬ）で細胞を刺激する。４℃で、プロテアーゼ及びホスファターゼ抑制剤［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０％グリセロール、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ フッ化ナトリウム、アプロチニン（２μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（２μｇ／ｍＬ）、ペプスタチンＡ（２μｇ／ｍＬ）、及びフッ化フェニルメチルスルホニル（１ｍＭ）］を有する溶解緩衝液にインキュベートすることによって全細胞タンパク質抽出物を調製する。１０分間、１４，０００ｘｇで遠心分離することによってタンパク質抽出物から細胞破片を取り除き、ＢＣＡ（ビシンコニン酸）マイクロプレートアッセイ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて量を計る。

ウエスタンブロット法、酵素−結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）またはビード系免疫アッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｘ）を含む免疫アッセイを用いて、タンパク質抽出物のＦＧＦＲ受容体のリン酸化を決定する。リン酸化ＦＧＦＲ２の検出には、市販のＥＬＩＳＡキットＤｕｏＳｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ Ｒ２αＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄ系、ミネアポリス、ミネソタ州）を用いることができる。アッセイＫａｔｏＩＩＩでは、濃度範囲の試験化合物を存在させて、または存在させないで、０．２％ＦＢＳ補足Ｉｓｃｏｖｅ培地（５０，０００細胞／ウェル／１００μＬ当たり）で細胞を９６−ウェル平底組織培養治療プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、コーニング、ニューヨーク州）にプレートし、４時間、３７℃で、５％ＣＯ_２でインキュベートした。２００μＬの低温ＰＢＳを添加して、アッセイを停止し、遠心分離する。３０分間、湿った氷の上で、プロテアーゼ抑制剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、＃５３５１４０）及びＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ７６２６）を有する細胞溶解緩衝液（ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８０３）に洗浄した細胞を溶解する。−８０℃で細胞溶解液を凍結させ、その後、ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ Ｒ２αＥＬＩＳＡアッセイキットでアリコートを試験した。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ３を用いてデータを分析した。可変勾配のシグモイド用量反応方程式にデータを合わせることによってＩＣ_５０値を得た。

リン酸化ＦＧＦＲ３の検出には、ビード系免疫アッセイを開発した。抗−ヒトＦＧＦＲ３マウスｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ系、ｃａｔ＃ＭＡＢ７６６１）をＬｕｍｉｎｅｘＭＡＧｐｌｅｘマイクロスフェア、ｂｅａｄ ｒｅｇｉｏｎ２０に結合し、捕捉抗体として用いた。マルチウェル組織培養プレートにＲＴ−１１２細胞を接種し、７０％融合まで培養した。ＰＢＳで細胞を洗浄し、ＲＰＭＩ＋０．５％ＦＢＳで１８時間、飢餓においた。１０ｎｇ／ｍＬヒトＦＧＦ１及び２０μｇ／ｍＬヘパリンで１０分間刺激した後、１０μＬの１０Ｘ濃度に連続的に希釈した化合物で１時間、３７℃で、５％ＣＯ_２で細胞を処理した。低温ＰＢＳで細胞を洗浄し、細胞抽出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で溶解し、遠心分離した。分析まで−８０℃で上澄みを凍結させた。

アッセイでは、アッセイ希釈剤で１：１０に細胞溶解液を希釈し、２時間、室温でプレートシェーカー上で９６−ウェルフィルタープレートの捕捉抗体−結合ビードとインキュベートする。真空マニホールドを用いて３回プレートを洗浄し、振り混ぜしながら室温で１時間、抗−ホスホ−ＦＧＦ Ｒ１−４（Ｙ６５３／Ｙ６５４）ウサギポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ系 ｃａｔ＃ＡＦ３２８５）とインキュベートする。３回プレートを洗浄する。希釈したレポーター抗体、ヤギ抗−ウサギ−ＲＰＥ結合抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ．＃ＬＨＢ０００２）を添加し、振り混ぜしながら３０分間、インキュベートする。３回プレートを洗浄する。室温で５分間、振り混ぜしながら洗浄緩衝液にビードを懸濁させ、その後、ゲートセッティング７５００〜１３５００、試料当たり５０イベントを数えるように設定したＬｕｍｉｎｅｘ２００測定器を読む。データは、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表される。処理した試料の化合物のＭＦＩをＤＭＳＯ対照のＭＦＩ値で割り、パーセント抑制を決定し、ＩＣ_５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて計算される。ＩＣ_５０が１μＭ以下の化合物は活性と考えられる。

実施例Ｄ
ＦＧＦＲ細胞系シグナリングアッセイ
ＦＧＦＲの活性化によりＥｒｋタンパク質がリン酸化される。Ｃｅｌｌｕ’Ｅｒｋ ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイ（ＣｉｓＢｉｏ）を用いて製造者のプロトコルに従ってｐＥｒｋの検出をモニターする。ＫＭＳ−１１細胞が０．２５％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ培地の４０，０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレートに接種され、２日間、飢餓におかれる。培地を吸引し、細胞を３０μＬの１Ｘ濃度を（５ｍＭのＤＳＭＯドットからの血清を欠く媒質で希釈した）最終容量３０μＬ／ウェルに連続的に希釈した化合物で治療し、室温で４５分間インキュベートする。１０μＬのヘパリン（１００μｇ／ｍＬ）及びＦＧＦ１（５０ｎｇ／ｍＬ）をそれぞれのウェルに添加することによって細胞を刺激し、室温で１０分間インキュベートする。溶解後、３８４−ウェルローボリュームプレートに細胞抽出物のアリコートを移動し、４μＬの検出試薬を添加し、続いて室温で３時間、インキュベートする。ＨＴＲＦのために設定してあるＰｈｅｒａＳｔａｒ測定器上でプレートを読む。標準化蛍光表示は、ＤＭＳＯによって治療される対照ウェルに比例するパーセント抑制に変換され、ＩＣ_５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて計算される。ＩＣ_５０が１μＭ以下の化合物は活性と考えられる。

実施例Ｅ
ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ
２５℃で１時間、黒色３８４ウェルポリスチレンプレートで４０μＬ酵素の反応が起こる。ウェルにＤＭＳＯ中の０．８μＬの試験化合物を点在させる。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．５μＭビオチン−標識ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号：１）、１ｍＭ ＡＴＰ、及び０．１ｎＭ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号１４−６３０）を含有する。２２５ｎＭ ＬＡＮＣＥ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ（登録商標） ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号ＣＲ１３０−１００）及び４．５ｎＭ ＬＡＮＣＥ Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号ＡＤ００６７）と２０μＬ停止緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ＝７．８、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、４５ｍＭ ＥＤＴＡ）を添加することによって反応を停止する。室温で２０分のインキュベーション後、ＰｈｅｒａＳｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上でプレートを読む。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて変勾配のシグモイド用量反応方程式にデータを合わせることによってＩＣ_５０値を計算することができる。ＩＣ_５０が１μＭ以下の化合物は活性と考えられる。

本明細書に記載した変更に加えて、本発明のさまざまな変更は、前記の説明から当業者に明らかとなる。このような変更はこのほか、添付した請求項の範囲内にあることを意図する。本出願に記載した、全特許、特許出願及び出版物を含む参照のそれぞれが全体として参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (31)

1. 式ＩＩＩａ：
   ［式中、
   Ｒ^２ 、及びＲ^５はそれぞれ独立してハロから選択される；
   Ｒ^６はＨ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２である；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ^６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
   Ｒ^６ａはそれぞれＣｙ^１、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
   Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
   Ｒ^７ａはそれぞれＣｙ^２、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルがそれぞれＣｙ^２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
   Ｒ ^１０及びＲ^１１はそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ^３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキルはＣｙ^３、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
   Ｒ^ＡはそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルはそれぞれＲ^７ａから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
   Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、及びＣｙ^３はそれぞれＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれがハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）Ｒ^ｂ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてもよい；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
   Ｒ ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４、Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、及びＲ^ｄ５はそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
   またはいずれのＲ^ｃ２及びＲ^ｄ２もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
   またはいずれのＲ^ｃ３及びＲ^ｄ３もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
   またはいずれのＲ^ｃ４及びＲ^ｄ４もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
   またはいずれのＲ^ｃ５及びＲ^ｄ５もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ６、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、ＮＲ^ｃ６Ｃ（＝ＮＲ^ｅ６）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、ＮＲ^ｃ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
   Ｒ ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、及びＲ^ｅ５はそれぞれＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ６、ＳＲ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６、及びＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｄ６から独立して選択される；
   Ｒ^ａ６、Ｒ^ｂ６、Ｒ^ｃ６、及びＲ^ｄ６はそれぞれＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルはＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
   またはいずれのＲ^ｃ６及びＲ^ｄ６もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
   Ｒ^ｅ６はそれぞれＨ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣＮから独立して選択される］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. Ｒ^２がフルオロである、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
3. Ｒ^５がフルオロである、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
4. Ｒ^６がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
5. Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
6. Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
7. Ｒ^７及びＲ^８がそれぞれＨ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルがそれぞれＲ^７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
8. Ｒ^７及びＲ^８がそれぞれＨ、２−ヒドロキシプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、３−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、メチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−フェニルエチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルエチル、及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルから独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
9. Ｒ^７及びＲ^８のうちの１つがＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
10. Ｒ^７及びＲ^８がそれぞれＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
11. 式ＩＩＩｂ：
    で示される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
12. Ｒ^６がＨである、請求項１１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
13. Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する、請求項１１または１２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
14. Ｒ^１０及びＲ^１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
15. ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン；
    ６’−アミノ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（メチルアミノ）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン；
    （Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    メチル２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イルカルバメート；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−フルオロフェニルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ６’−（シクロペンチルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−フェニルエチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ６’−（シクロヘキシルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ６’−（シクロプロピルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ６’−（シクロブチルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；および
    ２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物または前記のいずれかの化合物の医薬上許容される塩。
16. 化合物が２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オンである、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
17. 化合物が２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
18. 化合物が（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
19. 請求項１６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
20. 請求項１７に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
21. 請求項１８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
22. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
23. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、ＦＧＦＲ酵素を抑制するための医薬。
24. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、癌治療用医薬。
25. 前記癌が膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵癌、甲状腺癌、皮膚癌．白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される、請求項２４に記載の医薬。
26. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、骨髄増殖性疾患治療用医薬。
27. 前記骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症から選択される、請求項２６に記載の医薬。
28. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、骨格または軟骨細胞障害治療用医薬。
29. 前記骨格または軟骨細胞障害が軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症（ＴＤ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症候群から選択される、請求項２８に記載の医薬。
30. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、低リン血性障害治療用医薬。
31. 前記低リン血性障害がＸ連鎖性低リン血性くる病、常染色体劣性低リン血性くる病、常染色体優性低リン血性くる病、または腫瘍性骨軟化症である、請求項３０に記載の医薬。