JP6462877B2 - オキシモルホンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体、プロドラッグ、その製造法及び使用 - Google Patents

Description

関連出願
[0001]本願は、２０１４年１２月２日出願の米国仮特許出願第６２／０８６，３２６号に基づく優先権を主張し、前記出願は引用によってその全文を本明細書に援用する。

連邦支援の研究又は開発
[0002]適用なし

[0003]オピオイドは鎮痛薬として効果が高く、急性及び慢性疼痛の治療のために一般的に処方されている。それらは鎮咳薬としても一般的に使用されている。しかしながら、オピオイドは陶酔感も生じるため、高度の依存症に陥る可能性がある。その結果、それらはしばしば乱用され、広範囲にわたる社会的及び健康関連の影響がある。

[0004]本来的な乱用可能性のために、オピオイドアゴニストを含有するあらゆる医薬組成物は、できるだけ乱用抵抗性又は乱用抑止性を持つように製造されるのが望ましい。違法使用者は、例えば、オピオイドアゴニストの即時放出を達成するために、従来の剤形／製品を注射又はさもなければ誤用もしくは不正変更することにより、そのようなオピオイド剤形／製品の持続放出性を巧みに回避しようと試みることが多い。

[0005]それらの依存性及び乱用可能性にもかかわらず、モルヒネ様薬物、特に、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン及びオキシモルホンは、ここ数十年間、中等度〜重度の急性及び慢性疼痛の治療薬として日常的に処方されてきた。その理由の一部は、例えば、効き目の弱い非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）又は重度の疼痛を治療するには通常不適切なアセトアミノフェンなどの中枢性鎮痛薬以外に、重度の疼痛を治療し、精神作用効果を生じない代替療法が現在ないためである。そこで、乱用可能性を低減することが求められているが、これまでのところ、従来の取組みは、残念ながら乱用抑止の課題を解決するに至っていない。

[0006]オキシモルホンは、ケシから採れるテバインから合成される半合成オピオイドである。これは麻薬性鎮痛薬で、一般的に、中等度〜中重度の急性又は慢性疼痛の管理に使用が適応される。しかしながら、オキシモルホンのようなオピオイド鎮痛薬を疼痛緩和のために服用している患者は、意図せずして、例えば肉体的に依存症になる可能性がある。オピオイドに対する耐性が生じると、初期には処方用量で達成されていた疼痛の緩和と健康感(sense of wellbeing)発現のために、より多くの薬物を必要とするようになる。これは用量増加をもたらし、チェックされないまま放置されると、急速に依存を招きかねない。患者がわずか約３０日間で大変な依存症になったケースもある。そこで、疼痛管理を行う医学界内部には、中等度〜中重度の疼痛に対して疼痛緩和を提供し続ける乱用抵抗性又は乱用抑止性のオピオイド製品、例えば乱用抵抗性又は乱用抑止性オキシモルホン剤形及び／又は製品に対する継続的な需要及び渇望が存在する。

[0007]ここに特許請求されている技術は、少なくとも、オピオイドのオキシモルホンとある種のアリールカルボン酸との共有結合を利用して、活性オキシモルホンがインビボで結合体の酵素的又は代謝的分解を通じて放出されるようにすることにより、過剰摂取又は乱用を引き起こすその可能性を低減しようとするものである。アリールカルボン酸は、芳香環構造を含有するカルボン酸を含む。本技術はまた、静脈内（“シューティング(shooting)”）注射及び鼻腔内投与（“スノーティング(snorting)”）のような迂回ルートによる乱用に対する抵抗性を持たせながら、経口投与後にオキシモルホンを放出する結合体としてオキシモルホンを送達する一つ又は複数の方法も提供する。

[0008]ここに記載された技術は、少なくとも一つの側面において、例えば経口投与により、治療濃度域内でヒト又は動物の血液系にオキシモルホン、及び／又は何らかの活性代謝産物を緩徐／持続／制御／延長送達することを可能にする結合オキシモルホンの緩徐／持続／制御／延長放出組成物を提供する。ここに特許請求され記載されている技術の少なくとも一部の組成物／製剤は、オキシモルホン及び類似オピオイド化合物に付随する依存／乱用可能性及び／又はその他の一般的な副作用を低減することができる。

[0009]ここに記載され特許請求されている技術は、少なくとも一つのアリールカルボン酸、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシモルホンを有する一つ又は複数の組成物を包含する。少なくとも一つのアリールカルボン酸は、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体、オキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているか、又は独立に選ばれるアリールカルボン酸は、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体及び／又はＣ−１４ヒドロキシル基の組合せに結合されうる。少なくとも一つのアリールカルボン酸が、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体、又はオキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されてもよい。あるいは、少なくとも二つの独立に選ばれるアリールカルボン酸が、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基とＣ−６エノール互変異性体、又はオキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体とＣ−１４ヒドロキシル基、又はオキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基とＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合されてもよい。あるいは、少なくとも三つの独立に選ばれるアリールカルボン酸が、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、Ｃ−６エノール互変異性体及びＣ−１４ヒドロキシル基に結合されてもよい。

[0010]一部の態様において、アリールカルボン酸は、下記構造：

［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ_２）_ｘ−からなる群から独立に選ばれ；Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；ｏ、ｐ、ｑは約０又は約１から独立に選ばれ；そしてｘは、約１〜約１０の間の整数、例えば約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、及び約１０である］を有するベンゾエートである。

[0011]本開示の別の側面において、アリールカルボン酸は、アミノベンゾエート、アントラニル酸の類似体、フェナメート、ヒドロキシベンゾエート、アミノヒドロキシベンゾエート、サリチル酸類似体、又はそれらの誘導体でありうる。

[0012]本技術の他の側面において、アリールカルボン酸は、例えば、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸(thymotic acid)、ジフルシナル(diflusinal)、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体である。

[0013]本技術のさらに別の側面において、アリールカルボン酸は、本質的に４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、３−メトキシアントラニル酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノヒドロキシベンゾエートでありうる。

[0014]本技術の別の側面において、アリールカルボン酸は、例えば、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチルアントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸類（例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸）、２，４−ジアミノ安息香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸、４−アセチルアミノ−２−アミノ安息香酸、２，４−ジアセチルアミノ安息香酸、又はそれらの誘導体を含む群から選ぶことができるアミノベンゾエートである。

[0015]本技術のなお更なる側面において、アリールカルボン酸はヒドロキシベンゾエートである。例えば、アリールカルボン酸は、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸(thymotic acid)、ジフルシナル(diflusinal)、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体でありうる。

[0016]本技術のなお更なる側面において、アリールカルボン酸は、下記構造：

［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ_２）_ｘ−の任意の組合せでよく；Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよく；ｏ、ｐ、ｑは独立に約０又は約１のいずれかでよく；そしてｘは、約１〜約１０の間の整数、例えば約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、及び約１０である］の一つを有するヘテロアリールカルボン酸でありうる。

[0017]ここに記載され特許請求されている技術の一部の側面において、ヘテロアリールカルボン酸は、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、又はそれらの誘導体でありうる。

[0018]本開示の更なる側面において、アリールカルボン酸は、下記一般構造：

［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ_２）_ｘ−の任意の組合せでよく；Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよく；ｏ、ｐ、ｑは独立に約０又は約１のいずれかでよく；Ａｌｋはアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ−で、ｎは約０又は約１のいずれかであり；そしてＲ^６は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルでありうる］を有するフェニルアセテートの誘導体でありうる。

[0019]ここに記載され特許請求されている技術の一部の側面において、アリールカルボン酸は、２−メチル−２−フェニル酢酸、少なくとも一つの非ステロイド性抗炎症薬、プロフェン、チロシン代謝産物、又はそれらの誘導体でありうる。さらに、本技術の更なる側面において、アリールカルボン酸は、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体でありうる。

[0020]本技術のさらにその他の側面において、アリールカルボン酸は、下記構造：

［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ_２）_ｘ−の任意の組合せでよく；Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよく；ｏ、ｐ、ｑは独立に約０又は約１のいずれかでよく；Ｒ^４は、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ^５は、Ｈ、及びＯＨ又はカルボニルである］の一つを有する桂皮酸又はフェニルプロピオン酸の類似体でありうる。

[0021]ここに記載され特許請求されている技術のこの特別な側面において、アリールカルボン酸は、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸、又はそれらの誘導体でありうる。

[0022]本技術のなお更なる側面において、アリールカルボン酸は、フェニルプロピオン酸又はその置換誘導体でもよい。本技術のこの側面において、アリールカルボン酸は、例えば、フェニルプロピオン酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、フェニルピルビン酸、又はそれらの誘導体でありうる。

[0023]本技術の別の側面において、アリールカルボン酸は、フェニルアセテート又はその置換誘導体でありうる。本技術のこの側面において、アリールカルボン酸は、例えば、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体でありうる。

[0024]ここに記載された技術はさらに、少なくとも一つの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシモルホンを有する少なくとも一つの組成物も包含する。少なくとも一つのＮＳＡＩＤは、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体、オキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているか、又は独立に選ばれるＮＳＡＩＤｓは、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体及び／又はＣ−１４ヒドロキシル基の組合せに結合されうる。少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体、又はオキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに結合されてもよい。あるいは、少なくとも二つの独立に選ばれるＮＳＡＩＤｓが、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基とＣ−６エノール互変異性体、又はオキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体とＣ−１４ヒドロキシル基、又はオキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基とＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合されてもよい。あるいは、少なくとも三つの独立に選ばれるＮＳＡＩＤｓが、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、Ｃ−６エノール互変異性体及びＣ−１４ヒドロキシル基に結合されてもよい。本開示のこの側面及びその他の側面のＮＳＡＩＤは、例えば、アスピリン、ジフルシナル(diflusinal)、又はサリチレートなどのサリチル酸系でありうる。ＮＳＡＩＤは、例えば、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、又はロキソプロフェンなどのプロピオン酸系でもよい。ＮＳＡＩＤは、例えば、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、又はジクロフェナクなどの酢酸系でもよい。ＮＳＡＩＤは、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム(lornoxicam)、又はイソキシカムなどのオキシカム系でもよい。ＮＳＡＩＤは、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、又はトルフェナム酸などのフェナム酸系でもよい。ＮＳＡＩＤは、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、又はルミラコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬でもよい。

[0025]さらに別の側面において、本技術は、疼痛、好ましくは中等度〜重度の疼痛の治療に使用するため、又は経口、鼻腔内もしくは静脈内薬物乱用の削減又は防止に使用するための一つ又は複数のオキシモルホン結合体を提供する。一部の側面において、当該結合体は、経口、鼻腔内又は非経口薬物乱用に対する抵抗性又は抑止性を提供する。

[0026]さらなる側面において、本技術は、長時間にわたる緩徐な放出速度と、同じ時間で等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に大きいか又は等しいＡＵＣを示す少なくとも一つのオキシモルホンの結合体を提供する。他の側面において、オキシモルホンの結合体は、非結合オキシモルホンと比較した場合に経口ＰＫプロフィールの変動が少ない。

[0027]さらに別の側面において、少なくとも一つの結合体は、非結合オキシモルホンと比較した場合に副作用が少ないか、又は物理的もしくは化学的操作のいずれかによる薬物の不正変更を防止する。

[0028]なお更なる側面において、ここに記載され特許請求されている技術の少なくとも一つの結合体は、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量で提供される。追加の側面において、本技術の少なくとも一つの結合体は、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量で提供されるが、Ｃ_ｍａｘスパイクは提供しないか、あるいは治療上等価の量の非結合オキシモルホンより低いＣ_ｍａｘしか持たない。別の側面において、少なくとも一つの結合体は、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量で提供されるが、等価のＣ_ｍａｘスパイクは提供しない。一部の追加的側面において、本技術の少なくとも一つの結合体は、非結合オキシモルホンと比較した場合に等価のＣ_ｍａｘスパイクを提供する。

[0029]追加の側面において、本技術は、オピオイドを患者のオピオイド受容体に結合させることを必要とする又はそれによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者（ヒト又は動物）を治療するための少なくとも一つの方法を提供し、該方法は、薬学上又は治療上有効な量の本明細書中に開示及び／又は特許請求されている少なくとも一つのオキシモルホンの結合体を患者に経口投与することを含む。

[0030]別の側面において、本技術は、麻薬又はオピオイド乱用の治療；麻薬又はオピオイドの離脱症状の防止；中等度〜重度の疼痛の治療；経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減又は防止；又は経口、鼻腔内又は非経口薬物乱用抵抗性の提供のために使用される組成物を提供する。

[0031]なお更なる側面において、本技術は、少なくとも一つのオピオイドを患者のオピオイド受容体に結合させることによって治療できる疾患、障害又は状態（例えば疼痛）を有する患者（ヒト又は動物）を治療するための少なくとも一つの方法を提供し、該方法は、治療上又は薬学上有効量の少なくとも一つのオキシモルホンの結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せを患者に経口投与することを含む。

[0032]追加の側面において、本技術は、少なくとも一つのオピオイドの患者のオピオイド受容体への結合を阻害することによって治療できる疾患、障害又は状態（例えば依存症）を有する患者（ヒト又は動物）を治療するための少なくとも一つの方法を提供し、該方法は、治療上又は薬学上有効な量の本明細書中に開示及び／又は特許請求されている少なくとも一つのオキシモルホンの結合体を患者に経口投与するステップを含む。

[0033]なお更なる側面において、本技術は、治療上又は薬学上有効量の本明細書中に記載及び／又は特許請求されている少なくとも一つのオキシモルホンの結合体を含有する包装された特定量の個別用量を含む少なくとも一つの医薬キットを提供する。一部の側面において、ここに記載された技術のキットはさらに、ヒト又は動物患者における薬物離脱症状又は疼痛を治療又は防止するための方法又は様式におけるキットの使用に関する一つ又は複数の説明書も含みうる。

[0034]図１は、本技術の結合体の製造に使用するためのヒドロキシ安息香酸及び安息香酸誘導体の化学構造を提供する。 [0035]図２は、本技術の結合体の製造に使用するためのアミノ安息香酸の化学構造を提供する。 [0036]図３は、本技術の結合体の製造に使用するためのアミノヒドロキシ安息香酸の化学構造を提供する。 [0037]図４は、本技術の結合体の製造に使用するためのヘテロアリールカルボン酸の化学構造を提供する。 [0038]図５は、本技術の結合体の製造に使用するためのフェニルアセテートの化学構造を提供する。 [0039]図６は、本技術の結合体の製造に使用するためのフェニルプロピオネートの化学構造を提供する。 [0040]図７は、本技術の結合体の製造に使用するためのシンナメートの化学構造を提供する。 [0041]図８は、本技術の結合体の製造に使用するためのサリチル酸系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。 [0042]図９は、本技術の結合体の製造に使用するためのプロピオン酸系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。 [0043]図１０は、本技術の結合体の製造に使用するための酢酸系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。 [0044]図１１は、本技術の結合体の製造に使用するためのオキシカム系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。 [0045]図１２は、本技術の結合体の製造に使用するためのフェナム酸系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。 [0046]図１３は、本技術の結合体の製造に使用するためのＮＳＡＩＤ選択的ＣＯＸ−２阻害薬の化学構造を提供する。 [0047]図１４は、オキシモルホン、６−Ｂｚ−ＯＭ、及び３−インドメタシン−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0048]図１５は、オキシモルホン及び３−シンナメート−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0049]図１６は、オキシモルホン及び３，６−（シンナメート）_２−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0050]図１７は、オキシモルホン、３−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＭ、及び３−（２−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0051]図１８は、オキシモルホン、６−（２−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭ、及び６−（４−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0052]図１９は、オキシモルホン及び３−（４−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0053]図２０は、オキシモルホン、３−バニレート−ＯＭ、及び６−バニレート−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0054]図２１は、オキシモルホン、６−（４−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭ、及び３，６−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）_２−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0055]図２２は、オキシモルホン、６−（３−ＡＢｚ）−ＯＭ及び６−（シンナメート）−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0056]図２３は、オキシモルホン、３−（２−ＯＡｃ−Ｂｚ）−ＯＭ及び３−ケトプロフェン−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0057]図２４は、オキシモルホン及び３−フェノプロフェン−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0058]図２５は、オキシモルホン、３−ジフルニサル−ＯＭ、及び６−ケトプロフェン−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0059]図２６は、オキシモルホン、６−Ｂｚ−ＯＭ、及び３−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0060]図２７は、オキシモルホン、３−（２−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭ、及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0061]図２８は、オキシモルホン、３−ジフルニサル−ＯＭ、及び６−ジフルニサル−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0062]図２９は、オキシモルホン及び３，６−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）_２−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0063]図３０は、Ｂｚ−ＨＣ、３−Ｂｚ−ＯＭ、３，６−ジ−Ｂｚ−ＯＭ、及び３，６，１４−トリ−Ｂｚ−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0064]図３１は、４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＨＣ、３−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＭ、及び３，６，１４−トリ−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0065]図３２は、シンナメート−ＨＣ、３，６−ジ−シンナメート−ＯＭ、及び３，６，１４−トリ−シンナメート−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0066]図３３は、３，６−ジ−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＨＭ及び３，６−ジ−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0067]図３４は、６−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＨＭ及び６−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0068]図３５は、１４−Ｂｚ−ＯＣ及び６−Ｂｚ−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0069]図３６は、６，１４−ジ−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＣ及び３，６−ジ−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0070]図３７は、６，１４−ジ−シンナメート−ＯＣ及び３，６−ジ−シンナメート−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。 [0071]図３８は、６−イブプロフェン−ＯＣ及び６−イブプロフェン−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。

[0072]本技術は、オキシモルホンの新規結合体及び／又はプロドラッグ及び／又は組成物を形成するために、オキシモルホン（４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）に化学結合されたアリールカルボン酸を含む一つ又は複数の組成物を提供する。一部の態様において、これら二つの部分間の化学結合は、アリールカルボン酸のカルボン酸官能基を、オキシモルホンの下記官能基の一つ、すなわち、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体；オキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル；又はオキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル及び／又はＣ−６エノール互変異性体の組合せと反応させることによって確立できる。

[0073]“オキシモルホン”（という用語）の使用は、例えば、コデインから製造され、コデインの作用と質的に類似した多数の作用を有する半合成麻薬性鎮痛薬及び鎮咳薬を含むことを意味する。これは、中等度〜中重度の疼痛の緩和に一般に使用されている。商品名としては、例えば、Ｏｐａｎａ（登録商標）、Ｏｐａｎａ ＥＲ（登録商標）、Ｎｕｍｏｒｐｈｏｎｅ（登録商標）及びＮｕｍｏｒｐｈａｎ（登録商標）などが挙げられる。オキシモルホン塩酸塩などのオキシモルホンの塩形も、ここに記載され特許請求されている技術の実施及び範囲内に包含されると想定されている。

[0074]アリールカルボン酸は、様々なカテゴリー及びサブカテゴリーに分類できる。本技術のカルボキシル基は、芳香環に直接結合されていても又はアルキルもしくはアルケニル鎖によって隔てられていてもよい。本技術のアルキル又はアルケニル基の鎖長は一般的に２個の非分枝炭素を超えないが、可能性ある側鎖又は追加の官能基上の原子の数に制限はない。本技術は、炭素のみのアリール基及びヘテロ原子を有するアリール基（ヘテロアリール）の両方を含む。本技術のアリール又はヘテロアリール基は、カルボキシル官能基に直接又はアルキルもしくはアルケニル鎖を通じて接続できるが、６員環であり得、０個又は１個のヘテロ原子を含有しうる。関連分野の当業者であれば、追加の置換又は非置換芳香族又は脂肪族環がこの６員のアリール又はヘテロアリール部分に縮合されていてもよいことは理解されるはずである。本技術のアリールカルボン酸は、好ましくは、ただ１個の遊離カルボン酸基を有し、６員環上のフェニル置換基の総数は４個以下であるべきである。

[0075]ここに記載され特許請求されている技術のアリールカルボン酸は、特に制限されないが、化合物の三つの主要カテゴリーの一つに分類できる。すなわち（１）カルボン酸基がアリール部分に直接結合している化合物；（２）カルボン酸基がアリール部分から１個の炭素によって隔てられている化合物；及び（３）カルボン酸基がアリール部分から２個の炭素によって隔てられている化合物。

[0076]本技術の一部の態様は、オキシモルホンに結合されたカルボン酸を提供し、そのカルボン酸基はアリール部分に直接結合している。アリール部分に直接結合されたカルボン酸は、例えば、ベンゾエート及びヘテロアリールカルボン酸などである。

[0077]本技術の一部の態様は、オキシモルホンと少なくとも一つの安息香酸又は安息香酸誘導体、その塩、又はそれらの組合せとの少なくとも一つの結合体を提供する。ベンゾエートは自然界にありふれており、例えば、アミノベンゾエート（例えばフェナメートなどのアントラニル酸類似体）、アミノヒドロキシベンゾエート及びヒドロキシベンゾエート（例えばサリチル酸類似体）などであるが、これらに限定されない。

[0078]本技術のベンゾエートの一般構造は、

［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ_２）_ｘ−の任意の組合せでよく；Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよく；ｏ、ｐ、ｑは独立に約０又は約１のいずれかでよく；そしてｘは、約１〜約１０の間の整数、例えば約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、及び約１０である］である。

[0079]さらに追加の態様において、本技術は、オキシモルホンと少なくとも一つのヘテロアリールカルボン酸、その誘導体、又はそれらの組合せとの少なくとも一つの結合体を含む少なくとも一つのプロドラッグ又は組成物を提供する。ヘテロアリールカルボン酸は、式II、式III又は式IVから選ぶことができ、その式II、式III及び式IVは、

である。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ_２）_ｘ−の任意の組合せでよい。Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよい。ｏ、ｐ、ｑは独立に約０又は約１のいずれかでよい。ｘは、約１〜約１０の間の整数、例えば約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、及び約１０である。

[0080]本技術の、芳香環とカルボキシル基の間に１個の炭素原子を有するアリールカルボン酸は、一部の態様において、下記一般構造：

を有する。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ_２）_ｘ−の任意の組合せでよい。Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよい。ｏ、ｐ、ｑは独立に０又は１のいずれかでよい。Ａｌｋはアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ−で、ｎは０又は１のいずれかである。Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルでありうる。

[0081]本技術の、カルボキシル基がアリール部分から２個の炭素原子によって隔てられているアリールカルボン酸は、下記一般構造：

を有する。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ_２）_ｘ−の任意の組合せでよい。Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよい。ｏ、ｐ、ｑは独立に０又は１のいずれかでよい。Ｒ^４は、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ^５は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルである。

[0082]適切なヒドロキシ安息香酸（ヒドロキシベンゾエート）は、図１に見出すことができ、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸(thymotic acid)、ジフルシナル(diflusinal)、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。

[0083]適切なアミノ安息香酸（アミノベンゾエート）は図２に示されており、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチルアントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸類（例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸）、２，４−ジアミノ安息香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸、４−アセチルアミノ−２−アミノ安息香酸、２，４−ジアセチルアミノ安息香酸、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。

[0084]本技術の実施に使用できる適切なアミノヒドロキシ安息香酸の例は図３に示されている。それらは、４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、又は３−メトキシアントラニル酸などであるが、これらに限定されない。

[0085]ヘテロアリールカルボン酸の適切な例は、特に制限されないが、ピリジン誘導体で、その一部はニコチネート及びトリプトファンの代謝に重要な役割を演じている。これらの化合物では、フェニル環の１個の炭素が窒素原子によって置換されている。カルボキシル基の他に、このセットの化合物は、３個までの追加の置換基、好ましくは、特に制限されないが、ヒドロキシル基を有することもできる。

[0086]適切なヘテロアリールカルボン酸の例は図４に示されており、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。

[0087]一部の態様において、ここに記載され特許請求されている技術の組成物は、少なくとも一つの安息香酸又は安息香酸誘導体、その塩又はそれらの組合せに結合された少なくとも一つのオキシモルホンを含むベンゾエート結合体を含みうる。

[0088]さらなる態様において、ベンゾエートは、多数の安息香酸類似体、ヒドロキシル又はアミノ基、又はその両方の組合せを有するベンゾエート誘導体を含みうる。ヒドロキシル及びアミノ官能基は、それらの遊離形で存在していても又は別の化学部分、好ましくは、特に制限されないが、メチル又はアセチル基でキャップされていてもよい。フェニル環は追加の置換基を有していてもよいが、置換基の総数は４個以下、３個以下、又は２個以下でありうる。

[0089]一部の態様において、アリールカルボン酸のカルボキシ基は、芳香環に直接結合されうる。本技術は、炭素のみのアリール基及びヘテロ原子を有するアリール基（ヘテロアリール）の両方を含む。カルボキシル官能基に直接接続されているアリール又はヘテロアリール基は、６員環であり得、０個又は１個のヘテロ原子を含有する。様々な態様において、追加の置換又は非置換芳香族又は脂肪族環がこの６員のアリール又はヘテロアリール部分に縮合されていてもよい。さらなる態様において、アリールカルボン酸は、ただ１個の遊離カルボン酸基を有し、６員環上のフェニル置換基の総数は４個以下、例えば約４、約３、約２又は約１個であるべきである。

[0090]本技術のなお更なる態様において、オキシモルホンに接続されている個々のアリールカルボン酸に応じて、オキシモルホンの結合体は、中性、遊離酸、遊離塩基、又は各種の薬学的に許容可能なアニオン性もしくはカチオン性の塩形又は塩混合物を有しうる（正成分と負成分間の比率は任意）。これらの塩形は、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプト酸塩、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート(acefyllinate)、アセチュレート(aceturate)、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳炭酸塩(camphocarbonate)、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate)、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩（ムケート(mucate)）、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩（エナント酸塩）、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート、リシニウム、アンモニウム、トロメタミン、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。

[0091]本技術の一部の態様は、オキシモルホンに結合されたアリールカルボン酸を提供し、そのカルボン酸基はアリール部分から１個の炭素によって隔てられている。このカテゴリーのアリールカルボン酸は、特に制限されないが、分枝フェニルプロピオン酸（すなわち、２−メチル−２−フェニルアセテート）又はフェニルアセテートのその他の誘導体などでありうる。これらの化合物の例は、ある種のＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド性抗炎症薬）、例えばプロフェン、又はチロシン代謝産物である。

[0092]本技術の実施に使用するためのフェニルアセテートの例は図５に示されており、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、又はナプロキセンなどであるが、これらに限定されない。

[0093]本技術の一部の態様は、オキシモルホンに結合されたアリールカルボン酸を提供し、そのカルボン酸基はアリール部分から２個の炭素によって隔てられている。このカテゴリーのアリールカルボン酸は、特に制限されないが、フェニルプロピオン酸及びその置換誘導体及び桂皮酸の類似体などである。これらの化合物は、天然産物又は代謝産物（例えばフェニルアラニン代謝）の形態で自然界に豊富である。

[0094]フェニルプロピオン酸は、カルボキシル官能基とフェニル環との間にエチレン基を有する。アルキル鎖及びアリール部分のどちらも、置換基、例えばヒドロキシル基を有していてもよい。このクラスの一部の化合物はフェニルアラニン代謝に見出すことができる。

[0095]本技術の実施に使用できるフェニルプロピオン酸の例は図６に示されており、フェニルプロピオン酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、フェニルピルビン酸、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。

[0096]桂皮酸類（３−フェニルアクリル酸類）は、フェニルプロピオン酸の不飽和類似体である。シンナメートは二つの異性体形、すなわち、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）で存在する。本発明の異性体は、制限されないが、好ましくはトランス配置である。フェニルプロピオン酸と同様、桂皮酸の誘導体も、分子のアルケニル又はアリール部分上で置換されていてもよい。好適な置換基はヒドロキシル及びメトキシ基である。ある種のシンナメートはフェニルアラニン代謝において重要な役割を果たしている。

[0097]本技術の実施に使用できるシンナメートの例は図７に示されており、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。

[0098]本技術の一部の態様は、少なくとも一つの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシモルホンを有する少なくとも一つの組成物を提供する。少なくとも一つのＮＳＡＩＤは、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体、又はオキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されている。あるいは、独立に選ばれるアリールカルボン酸は、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６及び／又はＣ−１４ヒドロキシル基のすべて又は組合せに結合されている。ＮＳＡＩＤは、例えば、アスピリン、ジフルシナル(diflusinal)、又はサリチレートなどのサリチル酸系でありうる（例えば図８参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、又はそれらの誘導体などのプロピオン酸系でもよい（例えば図９参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、又はそれらの誘導体などの酢酸系でもよい（例えば図１０参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム(lornoxicam)、イソキシカム、又はそれらの誘導体などのオキシカム系でもよい（例えば図１１参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、又はフルフェナム酸、トルフェナム酸、又はそれらの誘導体などのフェナム酸系でもよい（例えば図１２参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、又はそれらの誘導体又はなどのＣＯＸ−２阻害薬でもよい（例えば図１３参照）。

[0099]本技術の一部の態様は、意図された経路で投与された場合にインビボで酵素的又は化学的に分解されて、活性オキシモルホン及びそれぞれのアリールカルボン酸又はそれらの代謝産物を放出する少なくとも一つのオキシモルホンの結合体を提供する。本技術の結合体に使用されるアリールカルボン酸は、好ましくは所与の用量レベルで非毒性であり、好ましくは公知薬物、天然産物、代謝産物、又はＧＲＡＳ（安全食品認定(Generally Recognized As Safe)）化合物（例えば保存剤、色素、フレーバーなど）又はそれらの天然、合成、もしくはその両方を含む非毒性模倣体(mimetics)である。

[00100]本技術の化合物、結合体、製品、プロドラッグ、組成物及び方法は、例えば過剰摂取の可能性の削減、乱用又は依存症の可能性の削減を提供し、及び／又は副作用プロフィール又は準最適放出プロフィールに関するオキシモルホンの特徴を改良する。下記の理論に限定されることは望まないが、ここに記載され特許請求されている技術は、鼻腔内及び静脈内経路による乱用抵抗性を提供すると考えられている。なぜならば、記載され特許請求されている結合体、化合物、組成物、プロドラッグ、及び／又は製品は、経口投与されると、循環又は粘膜中の酵素への暴露とは対照的に、異なる酵素及び／又は代謝経路に暴露される、すなわち結合体、化合物、組成物、製品、及び／又はプロドラッグは、腸内酵素及び初回通過代謝に暴露されるため、このことが結合体からのオキシモルホンの放出能力を制限する。従って、乱用抵抗性及び／又は乱用抑止性は、本技術のプロドラッグ、製品、組成物、化合物、及び／又は結合体から放出される活性オキシモルホンから得られる“ラッシュ（恍惚感）”及び“ハイ（高揚感）”が制限されることによって、そしてまた代替投与経路の効果が制限されることによって提供される。

[00101]本技術の組成物は、注射又は鼻腔内投与経路によって投与された場合、好ましくは、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない。しかしながら、それらは経口的にはバイオアベイラビリティを保持する。ここでも何らかの特定理論に拘束されることは望まないが、本技術の組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の化学結合（すなわち共有結合）の加水分解の結果でありうる。本技術の少なくとも一つの態様において、本技術の組成物、化合物、結合体、製品、又はプロドラッグが例えば非経口経路によって送達された場合、オキシモルホンの放出は、遅延、削減又は防止される。

[00102]例えば、少なくとも一つの態様において、本技術の組成物は、錠剤、カプセル又はその他の経口剤形を破砕した後も、その効果及び乱用抵抗性及び／又は抑止性を維持する。これに対し、オキシモルホンの非結合(non-conjugated又はunconjugated)製剤からはオキシモルホンが破砕後直ちに放出されるので、破砕錠剤の中身を注射又は吸引によって使用することが可能となり、結果として依存者が求める“ラッシュ（恍惚感）”効果をもたらす。

[00103]本技術の他の態様において、オキシモルホンの結合体は動物又はヒト患者に経口投与でき、投与後、体内で加水分解されることにより活性オキシモルホンを放出する。何らかの特定理論に拘束されるわけではないが、アリールカルボン酸は、天然の代謝産物又はその模倣体又は薬学的に活性な化合物なので、これらの結合体は生理系によって容易に認識され、加水分解及びオキシモルホンの放出をもたらすことができると考えられている。結合体自体は、結合体としては薬理活性を全く持たないか又は限定的な薬理活性しか持たないので、結果的に親薬物とは異なる代謝経路をたどることができる。

[00104]本技術の一部の態様において、オキシモルホンに結合させるための適切なアリールカルボン酸（“リガンド”）の選択は、オキシモルホンの全身循環への放出を決定づけ、たとえ結合体が経口投与以外の経路で投与された場合でも、その制御を可能にする。一態様において、修飾されたオキシモルホンは、経口投与されると、遊離又は非修飾オキシモルホンと同様にオキシモルホンを放出する。別の態様において、結合オキシモルホンは、経口投与されると、制御、延長又は持続された形態又は様式でオキシモルホンを放出する。さらなる態様において、この制御／持続／延長放出は、一定の副作用を軽減でき、そしてまた親薬物の安全性プロフィール、又は乱用プロフィール、又はその両方を改良できる。これらの副作用は、不安、紫斑(bruising)、便秘、食欲不振、息苦しさ、めまい(dizziness)、眠気、喉の渇き、口渇（ドライマウス）、倦怠感(lethargy)、傾眠、掻痒、下痢、頭痛、吐き気、胃けいれん、胃痛、腹痛、消化不良、胃炎、悪寒、熱、拒食症、単収縮、異常な夢、混乱、不快感、陶酔感、不眠症、神経質、思考異常、呼吸困難、しゃっくり、発疹、低血圧、リンパ節症、耳鳴り、視覚異常、嚥下障害、おくび、鼓腸、胃腸障害、食欲亢進、口内炎、離脱症状、発作、浮腫、末梢浮腫、口渇、倦怠感(malaise)、胸痛、顔面浮腫、ＳＴ低下、脱水、失神、片頭痛、異常歩行、記憶喪失、運動過剰症、感覚麻痺、低血圧（緊張低下）、知覚障害、発語障害、昏迷、振戦、めまい(vertigo)、味覚倒錯、鬱、興奮、離人症、情緒不安定、幻覚、排尿障害、血尿、多尿症、尿閉、無能（インポテンス）、多咳、変声、乾燥肌、剥脱性皮膚疾患、乱用、依存症、無月経、胆汁うっ滞、死亡、虫歯、肝酵素増大、痛覚過敏、性腺機能低下症、低ナトリウム血症、イレウス、筋緊張亢進、過剰摂取、動悸、不適切な抗利尿ホルモン分泌症候群、蕁麻疹、アナフィラキシー、又は嘔吐などでありうるが、これらに限定されない。さらに別の態様において、結合オキシモルホンは、選択的にオキシモルホンがオキシモルホンに代謝されるのを可能にする。一部の態様において、これらの結合体は、乱用抵抗性又は抑止性の様式で、なお疼痛緩和、例えば中等度〜重度の疼痛緩和に使用することができ、そして親薬物又はその代謝産物の副作用を低減又は防止する更なる可能性も提供する。

[00105]オキシモルホン及びその他のオピオイドも依存性が高く、乱用に陥りやすい。オピオイドの気晴らし的な薬物乱用はよくある問題で、通常は陶酔感（“ラッシュ”又は“ハイ”）を達成する目的で摂取された経口用量から始まる。そのうちに薬物乱用者は、より強力な“ハイ（高揚感）”を達成するため、又は高くなったオピオイド耐性を補うために、経口用量を増量していくことが多い。この行為はエスカレートして、鼻腔内（“スノーティング”）及び静脈内（“シューティング”）などの他の投与経路の開拓につながることがある。

[00106]本技術の一部の態様において、適切なアリールカルボン酸リガンドと結合されたオキシモルホンは、経口投与後、血漿中濃度に潜在的薬物乱用者が求める急激なスパイクはもたらさない。他の態様において、これらの結合体から放出されたオキシモルホンは、非結合オキシモルホンよりも遅延されたＴ_ｍａｘ及びおそらくは低いＣ_ｍａｘを有する。何らかの特定理論に拘束されるわけではないが、本技術の結合体は、経口又は他の非経口経路により摂取された場合、たとえ高用量で摂取されても、“ラッシュ”感は提供しないが、疼痛緩和は依然として初期に提供及び／又は維持すると考えられている。

[00107]さらに、一部の態様において、本技術の適切なリガンドと結合されたオキシモルホンは、非経口経路で投与された場合、効率的に加水分解されない。その結果、これらの結合体は、注射又は吸引された場合、これらの同じ経路で投与された遊離オキシモルホンと比べて、放出オキシモルホンの高い血漿中又は血中濃度を生じない。

[00108]さらなる態様において、本技術の結合体は、共有結合されたオキシモルホンから成るので、様々な方法、例えば固体剤形を粉砕又は破砕するなどの物理的操作をしても結合オキシモルホンからオキシモルホンオピオイドを放出させることはできない。さらに、本技術の結合体は、潜在的薬物乱用者が、例えば結合体の沸騰、又は酸性もしくは塩基性溶液処理によって分子の活性部分を“抽出する”ために適用しうる条件下で、化学的加水分解に対する抵抗性も示す。そのような抵抗性は、従来のオキシモルホンの剤形及び製品に優る顕著な利益を提供する。

[00109]本技術の組成物、化合物、結合体及びプロドラッグは経口剤形でありうる。これらの剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液又は経口薄膜（ＯＴＦ）剤形などであるが、これらに限定されない。好適な経口投与形態は、カプセル、錠剤、溶液及びＯＴＦ剤形である。

[00110]固体剤形は下記の種類の賦形剤、すなわち付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー、色素、着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せを含みうるが、これらに限定されない。

[00111]本技術の経口製剤は、水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液に含めることもできる。該製剤は、水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションなどのエマルションでありうる。油は、調製済み腸溶製剤に精製及び滅菌液体を加えることによって投与できる。次に、例えば、これを嚥下不能な患者の栄養チューブに入れる。

[00112]軟質ゲル又は軟質ゼラチンカプセルは、例えば製剤を適切なビヒクル（一般に植物油が使用される）中に分散させて高粘度混合物を形成させることによって製造できる。次に、この混合物を、軟質ゲル業界の当業者に公知の技術及び機械を使用してゼラチンベースのフィルムで被包する。次に、このようにして形成された個別単位を、ヒト又は動物患者への投与用の最終製品として恒量になるまで乾燥させる。

[00113]チュアブル（咀嚼）錠は、例えば、本技術の化合物、組成物、結合体、プロドラッグ、又は製剤を、嚥下というよりは咀嚼を目的とした比較的軟質のフレーバー付き錠剤を形成するために設計された賦形剤と混合することによって製造できる。慣用の錠剤機及び手順、例えば、直接圧縮法及び顆粒化法、すなわちスラッグ法（圧縮の前に錠剤用の顆粒を製造するためのスラッグを形成する）が利用できる。医薬用固体剤形の製造に従事している者であれば、チュアブル剤形は製薬業界で非常に一般的な剤形であるので、使用される方法及び機械については熟知している。

[00114]フィルムコート錠は、例えば、本技術の化合物、結合体、組成物、プロドラッグ又は製剤を含有する錠剤上に連続フィルム層を付着させるための回転パンコーティング(rotating pan coating)法又はエアサスペンション(air suspension)法などの技術を用いて錠剤をコーティングすることによって製造できる。

[00115]圧縮錠剤は、例えば、製剤を、崩壊質に結合質を加味するための賦形剤と混合することによって製造できる。混合物は、製薬業界の当業者に公知の方法及び機械を用いて、直接圧縮されるか又は顆粒化された後圧縮される。次に、得られた圧縮錠剤の投与単位は、市場のニーズに応じて、例えば、単位用量、ロール、バルクボトル、ブリスターパックなどに包装される。

[00116]本技術は、様々な材料から製造されうる生物学的に許容可能な担体の使用も想定している。そのような材料は、希釈剤、結合剤及び接着剤、滑沢剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、増量物質、フレーバー、甘味剤、ならびに特定の薬用組成物を製造するための緩衝剤及び吸着剤などの各種材料などであるが、これらに限定されない。

[00117]結合剤は様々な材料から選ぶことができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はその他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、製薬用グレーズ、ガム、ホエーなどの乳誘導体、デンプン、及び誘導体のほか、当業者に公知のその他の慣用結合剤などである。溶媒の非制限的例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン又はそれらの混合物及び組合せである。増量物質の非制限的例は、糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、二酸化ケイ素、及びそれらの誘導体などである。

[00118]本技術の製剤は、上で特記した成分に加えて、とりわけ、フレーバー剤、保存剤及び酸化防止剤などのその他の適切な薬剤も含みうることは理解されるはずである。そのような酸化防止剤は好ましくは食品として容認可能であり、例えば、ビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴ又はその他の酸化防止剤又はそれらの誘導体などを含みうる。

[00119]本技術の組成物、化合物、結合体、製剤及び／又はプロドラッグに混合によって含めることができるその他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分、例えば、錠剤又はカプセルにはラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、デンプン又はリン酸カルシウム、軟質カプセルにはオリーブ油又はオレイン酸エチル、懸濁液又はエマルションには水又は植物油などの固体及び液体希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム及び／又はポリエチレングリコールなどの滑沢剤；コロイド粘土などのゲル化剤；トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤；デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；発泡剤 (effervescing mixture)；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸塩などの湿潤剤；又はそのような製剤用の公知添加剤であるその他の治療上許容可能な付属成分、例えば保湿剤、保存剤、緩衝剤及び酸化防止剤などである。

[00120]本技術の様々な態様の経口投与に関しては、微粉砕剤、希釈剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含有する微粉末又は顆粒が、ドラフト中、水又はシロップ中、乾燥状態でカプセル又はサシェ中、非水性懸濁液中（懸濁化剤が含まれてもよい）、又は水もしくはシロップ中の懸濁液中に提供できる。望ましい場合、フレーバー、保存剤、懸濁化剤、増粘剤又は乳化剤を含めてもよい。

[00121]経口投与用の液体分散物は、シロップ、エマルション又は懸濁液でありうる。シロップは、担体として、例えばサッカロース又はサッカロースとグリセロール及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有しうる。特に、糖尿病患者用のシロップは、担体としてソルビトールなどのグルコースに代謝されないか又はごく少量のグルコースにしか代謝されない製品のみを含有できる。懸濁液及びエマルションは、担体、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、又はそれらの誘導体もしくは組合せを含有しうる。

[00122]本技術のオキシモルホンの製剤は、例えば、意図する適応又は認可外の使用／適用に応じて、オキシモルホンと一つ又は複数のその他の非麻薬性活性成分との併用療法剤であってもよい。これらの活性薬の例は、アセトアミノフェン、フェニルプロパノールアミン、ホマトロピン、イブプロフェン、アスピリン、フェニラミン、クロルフェニラミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、ピリラミン、グアイフェネシン、ならびにそれらの誘導体及び組合せなどであるが、これらに限定されない。本技術の結合オキシモルホンは、とりわけ、これら又はその他の活性物質の一つ又は組合せと共に製剤化されても、又は他の活性薬は何もなしに単独型活性成分として製剤化されてもよい。

[00123]本技術の結合体、化合物、組成物、製剤、及び／又はプロドラッグは、患者のオピオイド受容体へのオピオイドの結合又は結合の阻害を必要とする又はそれによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者（ヒト又は動物）の治療法に使用できる。治療は、本技術に記載されている治療上有効な量のオキシモルホンの少なくとも一つの結合体、化合物、組成物、プロドラッグ、又は製剤を患者に経口投与するステップを含む。結合体は、等価のモル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に長時間にわたる緩徐な放出速度とＡＵＣを示すことができる。他の態様において、本技術の少なくとも一つの結合体、化合物、組成物、プロドラッグ、又は製剤は、非結合オキシモルホンと比較した場合に経口ＰＫプロフィールの少ない変動を示すことができる。

[00124]他の態様において、本技術の少なくとも一つのオキシモルホン結合体、化合物、組成物、プロドラッグ、又は製剤は、モル当量の非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣ（曲線下面積）を提供するのに足る量で提供される。さらなる態様において、本技術のオキシモルホン結合体、組成物、化合物、製剤、又はプロドラッグは、非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量で提供されるが、血漿中のＣ_ｍａｘ（ピーク濃度）はより低いか又は血漿濃度中に等価のＣ_ｍａｘを提供しない。一部の側面において、本技術の結合体、組成物、化合物、製剤、又はプロドラッグは、非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価のＣ_ｍａｘを提供するのに足る量で提供される。

[00125]本技術のプロドラッグ又は組成物によって治療できる適切な疾患、障害又は状態は、麻薬中毒又は薬物中毒、及び／又はとりわけ急性もしくは慢性疼痛である。

[00126]本技術のプロドラッグ、組成物、化合物、結合体、又は製剤は、特に制限されないが、経口剤形に製造できる。これらの剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液又は経口薄膜（ＯＴＦ）などであるが、これらに限定されない。経口投与形態の例は、カプセル、錠剤、溶液及びＯＴＦである。固体剤形は下記の種類の賦形剤、すなわち付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、及び甘味剤を含みうる。その他のオキシモルホンの製剤は、錠剤、カプセル、放出調節カプセル、延長放出錠剤、制御放出カプセル、坐剤、注射用粉末、経口液体、咳止めシロップ、及び注射である。

[00127]本技術の結合体の投与量は、それらの分子量及び結合体全体の一部としてのオキシモルホンの各重量パーセンテージに依存するので、遊離オキシモルホンの投与量より多くなりうる。オキシモルホン塩酸塩を基にした経口投与量(oral dosage strength)は、即時放出製剤の場合、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、延長放出製剤の場合、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。用量は、有害作用を最小化しながら、適切な鎮痛効果が得られるまで漸増されるべきである。用量のいくつかの例は、特に制限されないが、５、７．５、１０、１５、２０、３０、４０ｍｇなどである。本技術の結合体の投与量は、それらの分子量及び結合体全体の一部としてのオキシモルホンの各重量パーセンテージに応じて多くなりうる。オキシモルホン塩酸塩からオキシモルホンプロドラッグへの用量換算は、下記式を用いて実施できる。

ＯＭ＝オキシモルホン
ＨＣｌ＝塩酸塩
ＭＷ＝分子量
ｆ_ＢＡ＝非修飾オキシモルホンと本発明のプロドラッグ又は結合体との間のバイオアベイラビリティにおける差を説明する補正係数。

[00128]本技術の結合オキシモルホンの適切な例示的投与量は、約０．５ｍｇ以上、あるいは約２．５ｍｇ以上、あるいは約５．０ｍｇ以上、あるいは約７．５ｍｇ以上、あるいは約１０ｍｇ以上、あるいは約２０ｍｇ以上、あるいは約３０ｍｇ以上、あるいは約４０ｍｇ以上、あるいは約５０ｍｇ以上、あるいは約６０ｍｇ以上、あるいは約７０ｍｇ以上、あるいは約８０ｍｇ以上、あるいは約９０ｍｇ以上、あるいは約１００ｍｇ以上、及びその任意の追加増分、例えば、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．９又は約１．０ｍｇ及びその倍数（例えば、×２、×２．５、×５、×１０、×１００など）を含む製剤などであるが、これらに限定されない。本技術は、現在認可されているオキシモルホン製剤を含む投与製剤も含む。その投与量は、オキシモルホン塩酸塩の量によって決定される上記式を用いて計算できる。本技術は、単独療法として又は他の医薬品有効成分との併用療法として製剤化された剤形を提供する。

[00129]本技術のオキシモルホンとＮＳＡＩＤの誘導体との結合体は、いくつかの利益を有する。例えば、遊離オキシモルホンと比較した場合にオキシモルホンの血漿中濃度の患者変動の低減、薬物乱用可能性の低減、オキシモルホンの全投与量放出をもたらす化学的又は物理的操作リスクの低減、アリールカルボン酸又はその誘導体への共有結合による剤形の改良、オキシモルホンの代謝の増加又は減少及び／又は薬物乱用以外の副作用の低減などであるが、これらに限定されない。

[00130]オピオイド鎮痛薬の副作用は、胃腸管に存在するミュー（μ）受容体へのオピオイドの結合によって引き起こされる胃腸障害を含む。胃における副作用は、塩酸分泌の減少、胃運動性の低下、従って例えば食道逆流を招きかねない胃内容排出時間の延長などを含みうる。胃内容物の十二指腸通過が１２時間も遅れることがあり、経口投与された薬物の吸収が遅れる。小腸では、オピオイド鎮痛薬は、胆汁、膵液及び腸液の分泌を減退させるので、小腸での食物の消化を遅らせる。結腸における推進蠕動波は、オピオイドの投与後に減退又は停止するので、けいれんを起こすほどに緊張が増大する。この結果、腸内容物の通過遅延が相当な便の水分吸収を引き起こすので、結腸を通過するそれらの前進が遅くなる。これらの作用は、薬物の中枢作用のために排便反射に対する正常な感覚刺激への不注意とも相まって、オピオイド誘発性便秘又は“ＯＩＣ”の一因となる。

[00131]オキシモルホンは、中等度〜重度の疼痛の治療に使用される。本技術のプロドラッグは、疼痛緩和のため又はオピオイド受容体の遮断を必要としうる何らかの状態の治療のために投与できる。本技術の結合体は、便秘作用の削減又は阻害を含む、オピオイド鎮痛薬の副作用の低減を提供できる。

[00132]本技術は、本技術の結合オキシモルホンを製造するための合成法も提供する。一態様において、本技術の合成は、リガンドの保護（必要な場合）；リガンドのカルボン酸基の活性化（まだ活性形でない場合）；塩基の存在下で、活性化リガンドのオキシモルホンへの付加又はその逆；及びリガンド保護基の除去（該当する場合）の工程を含む。

[00133]アリールカルボン酸が、オキシモルホンへの結合を妨害しうる何らかの更なる反応性官能基を含有している場合、最初に一つ又は複数の保護基を付けることが必要となろう。官能基の種類及び反応条件に応じて任意の適切な保護基が使用できる。いくつかの保護基の例は、アセチル（Ａｃ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソピロピルシリル（ＴＩＰＳ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、トシル（Ｔｓ）である。カルボニル官能基からのアセタール又はケタールの一時的形成も適切でありうる。

[00134]リガンドのカルボン酸基は、オキシモルホンと反応させるため及び相当量の結合体を生成するために活性化されるべきである。この活性化は、当業者に公知の様々なカップリング剤によって多数の方法で達成できる。そのようなカップリング剤の例は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はその他のカルボジイミド；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はその他のホスホニウムベースの試薬；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）又はその他のアミニウムベースの試薬である。アリールカルボン酸は、適切なハロゲン化アシル、アジ化アシル又は混合無水物に変換することもできる。

[00135]オキシモルホンのアリールカルボン酸結合体の合成スキームのいずれかの工程において塩基が必要になることもある。適切な塩基は、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、任意のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、任意のアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、任意のアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）、トリエチルアミン又は任意のその他の第三級アミンなどであるが、これらに限定されない。

[00136]オキシモルホンのアリールカルボン酸結合体の合成スキームのいずれかの反応に使用できる適切な溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又は水などであるが、これらに限定されない。

[00137]一部の態様において、プロドラッグは疎水性であるので、水に難溶である。この結果、化合物を水と混合すると、ゲル様稠度又は塊状の懸濁液が得られる。何らかの理論に拘束されるわけではないが、これらの化合物は、ヒト対象（又は動物対象）がそれらを鼻腔内吸入（“スノーティング”）しようとした場合も凝固するか又は塊状になるであろうと考えられている。この性質は、鼻腔内乱用の試みを不快にするばかりでなく、プロドラッグが鼻粘膜を通過するのもおそらく防止するであろう。この結果、これらの化合物はこの投与経路には無効ということになる。

[00138]本技術は、患者（ヒト又は動物）の薬物離脱症状又は疼痛の治療又は予防のための医薬キットも提供する。患者はヒト又は動物患者でありうる。適切なヒト患者は、例えば、小児患者、高齢（老人）患者、及び標準的患者を含む。少なくとも一つの態様において、キットは、薬学的に有効量の本技術の少なくとも一つのオキシモルホンの結合体を含有する包装された特定量（以下に示された例示的な量を参照。しかしながら、当業者であれば、それらは包括的な量ではなく、治療される患者又は対処される状態、疾患、もしくは障害に応じて他の量も想定されることは理解されるはずである）の個別用量を含む。キットにはさらに、キットの使用説明書が含まれていてもよい。説明書は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量の投与量範囲、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４２ｍｇ、約１４３ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１４７ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１４９ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５１ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５３ｍｇ、約１５４ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１５７ｍｇ、約１５８ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６１ｍｇ、約１６２ｍｇ、約１６３ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６６ｍｇ、約１６７ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１６９ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７３ｍｇ、約１７４ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１７７ｍｇ、約１７８ｍｇ、約１７９ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８１ｍｇ、約１８２ｍｇ、約１８３ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８６ｍｇ、約１８７ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１８９ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ、約２００ｍｇ／用量の前記結合体の使用に向けられる。

[00139]特定量の個別用量は、約１〜約１００個の個別剤形、あるいは約１〜約６０個の個別剤形、あるいは約１０〜約３０個の個別剤形、例えば、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約７０、約８０、約１００個を含有でき、それらの任意の追加増分、例えば１、２、５、１０個及びそれらの倍数（例えば、×２、×２．５、×５、×１０、×１００など）を含む。

[00140]ここに記載された技術及びその利点は、以下の実施例を参照することによってより良く理解されるであろう。これらの実施例は、本技術の特定の態様を説明するために提供される。これらの具体的実施例を提供することによって本技術の範囲及び精神を制限することは意図していない。当業者であれば、ここに記載された技術の全範囲は、本明細書に添付されたクレームによって定義された主題のほか、それらのクレームの何らかの変更、修正、又は等価物も包含することは理解されるであろう。

[00141]当業者であれば、ここに記載された技術の全範囲は、本明細書に添付されたクレームによって定義された主題のほか、それらのクレームの何らかの変更、修正、又は等価物を包含することは理解されるはずである。上記は本技術の好適な態様を記載していること、添付のクレームに示されている本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その中で修正が可能であることは理解されるはずである。

実施例１：本技術の結合オキシモルホンの経口ＰＫプロフィール
[00142]本技術のいくつかのプロドラッグ結合体について、経口ＰＫ曲線を求めた。ラットに２ｍｇ／ｋｇの遊離塩基オキシモルホンに相当する量の結合体を経口投与し、放出されたオキシモルホンの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより経時的に測定した。結果を以下の表１にまとめた。

[00143]オキシモルホン、６−Ｂｚ−ＯＭ、及び３−インドメタシン−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１４に示す。

[00144]オキシモルホン、及び３，６−（シンナメート）_２−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１５に示す。

[00145]オキシモルホン、６−Ｂｚ−ＯＭ、及び３−インドメタシン−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１６に示す。

[00146]オキシモルホン、３−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＭ、及び３−（２−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１７に示す。

[00147]オキシモルホン、６−（２−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭ、及び６−（４−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１８に示す。

[00148]オキシモルホン及び３−（４−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１９に示す。

[00149]オキシモルホン、３−バニレート−ＯＭ、及び６−バニレート−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２０に示す。

[00150]オキシモルホン、６−（４−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＭ、及び３，６−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）_２−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２１に示す。

[00151]オキシモルホン、６−（３−ＡＢｚ）−ＯＭ、及び６−（シンナメート）−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２２に示す。

[00152]オキシモルホン、３−（２−ＯＡｃ−Ｂｚ）−ＯＭ、及び２−ケトプロフェン−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２３に示す。

[00153]オキシモルホン、及び３−フェノプロフェン−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２４に示す。

[00154]オキシモルホン、３−ジフルニサル−ＯＭ、及び６−ケトプロフェン−ＯＭによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２５に示す。

[00155]オキシモルホンプロドラッグの実施例は、非結合ＯＭ（オキシモルホン）と比べて、オキシモルホン（ＯＭ）に関して類似の経口バイオアベイラビリティ（全身吸収）を示している。

[00156]ここに特許請求されている技術において提供された実施例は、発明者らによって発見されたいくつかの新規化学物質プロドラッグからの活性成分ＯＭの効果的な放出を示している。これらのＯＭプロドラッグをラットに経口投与した後のＯＭの血漿中濃度は、非結合ＯＭによって生成した血漿中濃度と比べて、様々なレベルの暴露を生じた。一部の場合において、活性成分ＯＭの経口バイオアベイラビリティは、プロドラッグによって改良された。

[00157]上記実験のすべてのＰＫパラメーターは、対照（ＯＭ）からの％変化として計算され、表されている。これらのＰＫパラメーターは、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃ_ｍａｘが起こる時間（Ｔ_ｍａｘ）であった。これらのパラメーターは、表１にＯＭ対照に対して示されている。

実施例２：本技術の結合オキシモルホンの鼻腔内ＰＫプロフィール
[00158]本技術のいくつかのプロドラッグ結合体について、鼻腔内ＰＫ曲線を求めた。ラットに０．２ｍｇ／ｋｇの遊離塩基オキシモルホンに相当する量の結合体を鼻腔内投与し、放出されたオキシモルホンの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより経時的に測定した。

[00159]ＯＭは吸入(insufflation)されることが多いが、それは、この投与経路が急速かつ高レベルの陶酔感を生じるためである。これは鼻腔内（ＩＮ）薬物動態によって説明できる。鼻腔内送達されたＯＭは、非常に迅速に（短いＴ_ｍａｘ）ＯＭの高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を生じる。また、最高のＯＭ暴露レベル（ＡＵＣ）ももたらす。一方、我々の乱用抑止性ＯＭプロドラッグの吸入は、劇的に低いＯＭの血漿中濃度、Ｔ_ｍａｘの遅延、そしてしばしば非常に低いＯＭ暴露をもたらす。これらの特徴のいくつかの例を図２６〜２９に提供する。

[00160]経口以外の送達経路は、十分なレベルのオキシモルホンを放出するためにオキシモルホンプロドラッグに必要とされる活性化工程を迂回することになるので、例えば鼻腔内及び静脈内投与による乱用抑止性を付与する。

[00161]ＯＭと比較した鼻腔内薬物動態をラットで試験した。プロドラッグの場合、はるかに低いＯＭの血漿中濃度しか観察されず、良好な鼻腔内乱用抑止可能性を示した。

[00162]乱用可能性と関連付けられることの多い鼻腔内ＰＫパラメーター（Ｃ_ｍａｘ及びＴ_ｍａｘ）は、多くのＯＭプロドラッグで、それらの乱用可能性がかなり低くなるであろうと予測されるように変化した（それぞれ減少及び増加）。

[00163]上記実験のすべてのＰＫパラメーターは、対照（ＯＭ）からの変化％として計算され、表されている。これらのＰＫパラメーターは、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃ_ｍａｘが起こる時間（Ｔ_ｍａｘ）であった。これらのパラメーターは、表２にＯＭ対照に対して示されている。

[00165]実施例３：比較試験
[00166]ここに特許請求されている技術は、オピオイドのオキシモルホンと様々なアリールカルボン酸との共有結合を利用し、医薬品有効成分（ＡＰＩ）のオキシモルホンが経口投与後にインビボで放出されるようにすることにより、過剰摂取又は乱用を引き起こす可能性を削減している。これらの結合体は、安全であることが確認されているが高度に乱用される親分子のプロドラッグとして意図されている。一般に受け入れられているプロドラッグの定義を満たすには、結合体は顕著な薬理活性を持ってはならず、インビボで活性部分が放出されて初めて効果を発揮することになる。

[00167]ここに記載されている技術は、以前に報告された技術の例と構造的に類似しているように見えるオキシモルホン結合体に関するが、それらの性質は全く異なり、かつ自明でない。これを例証するために、ここに特許請求されているいくつかのオキシモルホンの結合体の経口薬物動態（ＰＫ）プロフィールを、構造的に類似したヒドロコドン、ヒドロモルホン及びオキシコドンの結合体に対してプロットする。

[00168]結合体から放出される各オピオイドの血漿中濃度の測定値は、等モル用量のその親オピオイドの対応最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に対して標準化された（すなわち、親オピオイドのＣ_ｍａｘを１００％に設定した）。得られたＰＫ曲線は、様々な結合体から放出されたオピオイドの血漿中濃度を示しているが、これは各親オピオイドのピーク血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）のパーセントとしてプロットされている。こうすることにより、同じカルボン酸と結合された異なるオピオイドのいくつかの結合体によって生成するオピオイド濃度の比較が容易になる。

[00169]例えば、図３０は、オキシモルホンの三つの安息香酸結合体を、類似のヒドロコドンの結合体と比較した。ヒドロコドン結合体は、その親オピオイド（ヒドロコドン酒石酸水素塩）と類似した放出オピオイド血漿中濃度を生じているが、二つのオキシモルホン結合体は、それらの親オピオイド（オキシモルホン塩酸塩）と比べて鈍い放出オピオイド血漿中濃度しか示さなかった。

[00170]図３１は、４−メトキシ安息香酸と結合された二つのオキシモルホンプロドラッグ結合体と、同じ酸に結合された一つのヒドロコドンとを比較している。本実施例では、ヒドロコドン結合体は、ヒドロコドンがオキシモルホン結合体と同じ酸に共有結合されているにも関わらず、二つのオキシモルホン結合体と比べて高いオピオイド放出を示していた。興味深いことに、オキシモルホン結合体は、特有の薬物動態特徴も有していた。

[00171]図３２は、オキシモルホン及びヒドロコドンの桂皮酸結合体の相対ＰＫプロフィールを示す。ここでも二つの異なるオピオイドの放出プロフィールは非常に異なり、予想外であった。

[00172]図３３は、各オピオイド分子上の同じ位置で４−メトキシ安息香酸と結合されたオキシモルホン及びヒドロモルホンのＰＫプロフィールを示す。同じ位置で結合された同一のリガンド基を有しているにも関わらず、ヒドロモルホン結合体は、オキシモルホン結合体と比べてより多くのオピオイドを放出した。同様に、図３４でも、オキシモルホンプロドラッグをヒドロモルホンプロドラッグと比較した。図３５〜３８では、グラフに示されている通り、様々なリガンド部分と結合されたオキシモルホンプロドラッグをオキシコドンプロドラッグと比較した。

[00173]ここに記載された技術から得られたＰＫプロフィールデータグラフは、いずれ
の関係当業者も同じことを実施できるほど十分、明確、簡潔、及び正確な言葉でここに明
記されている。上記の記載は本技術の好適な態様を述べていること、及び添付の特許請求
の範囲に記載された本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その中で変更が可能で
あることは理解されるはずである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
少なくとも一つのカルボン酸、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合さ
れたオキシモルホンを含む組成物。
［請求項２］
カルボン酸がアリールカルボン酸である、請求項１に記載の組成物。
［請求項３］
少なくとも一つのアリールカルボン酸が、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オ
キシモルホンのＣ−６エノール互変異性体、又はオキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル
基のいずれかに共有結合されているか；又は少なくとも二つの独立に選ばれるアリールカ
ルボン酸がオキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基とＣ−６エノール互変異性体、又はオ
キシモルホンのＣ−６エノール互変異性体とＣ−１４ヒドロキシル基、又はオキシモルホ
ンのＣ−３ヒドロキシル基とＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合されているか；又は少
なくとも三つの独立に選ばれるアリールカルボン酸がオキシモルホンのＣ−３ヒドロキシ
ル基、Ｃ−６エノール互変異性体及びＣ−１４ヒドロキシル基に結合されている、請求項
２に記載の組成物。
［請求項４］
アリールカルボン酸が、下記構造：

［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ_２）_ｘ−からなる群から独
立に選ばれ；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルか
らなる群から独立に選ばれ；
ｏ、ｐ、ｑは約０又は約１から独立に選ばれ；そして
ｘは、約１〜約１０の間の整数である］
を有するベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
［請求項５］
アリールカルボン酸が、本質的に、アミノベンゾエート、アントラニル酸の類似体、フ
ェナメート、ヒドロキシベンゾエート、アミノヒドロキシベンゾエート、サリチル酸類似
体、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
［請求項６］
前記アリールカルボン酸が、本質的に、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（
アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル
酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，
ｍ，ｐ−チモト酸、ジフルシナル、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香
酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピ
ペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル
酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ
−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバ
ニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，
４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、
ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸
、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４
，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メ
チル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，
５−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記
載の組成物。
［請求項７］
前記アリールカルボン酸が、４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、
３−メトキシアントラニル酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノヒドロ
キシベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
［請求項８］
前記アリールカルボン酸が、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチル
アントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸
類（例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸）、２，４−ジアミノ安息
香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸、４−アセチルア
ミノ−２−アミノ安息香酸、２，４−ジアセチルアミノ安息香酸、及びそれらの誘導体か
らなる群から選ばれるアミノベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
［請求項９］
前記アリールカルボン酸が、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒ
ドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレ
ソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸、ジ
フルシナル、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）
、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メト
キシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリ
チル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香
酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロ
キシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香
酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４
−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒ
ドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ
安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−Ｏ
ＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息
香酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるヒドロキシベンゾエートである、請求
項３に記載の組成物。
［請求項１０］
前記アリールカルボン酸が、下記構造：

［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ_２）_ｘ−からなる群から独
立に選ばれ；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルか
らなる群から独立に選ばれ；
ｏ、ｐ、ｑは、約０又は約１から独立に選ばれ；そして
ｘは、約１〜約１０の整数である］
の一つを有するヘテロアリールカルボン酸である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１１］
前記アリールカルボン酸が、本質的に、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、
ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２
，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン
酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロ−７
，８−ジヒドロキシキヌレン酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれるヘテロアリ
ールカルボン酸である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１２］
前記アリールカルボン酸が、下記構造：

［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ_２）_ｘ−からなる群から独
立に選ばれ；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルか
らなる群から独立に選ばれ；
ｏ、ｐ、ｑは約０又は約１から独立に選ばれ；
ｘは、約１〜約１０の整数であり；
Ａｌｋはアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ−で、ｎは約０又は約１のいずれかであり；そして
Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルでありうる］
を有するフェニルアセテートの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１３］
前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニルプロピオン酸、２−メチル−２−フェ
ニル酢酸、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、プロフェン、チロシン代謝産物、又
はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
［請求項１４］
前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒド
ロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモ
プロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン
酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフ
ェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−
ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロ
フェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそ
れらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
［請求項１５］
前記アリールカルボン酸が、下記構造：

［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ_２）_ｘ−からなる群から独
立に選ばれ；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルか
らなる群から独立に選ばれ；
Ｒ^４は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルであり；
ｏ、ｐ、ｑは約０又は約１から独立に選ばれ；そして
ｘは約１〜約１０の整数である］
の一つを有する桂皮酸又はフェニルプロピオン酸の類似体である、請求項３に記載の組成
物。
［請求項１６］
前記アリールカルボン酸が、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂
皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒ
ドロキシフェルラ酸、シナピン酸、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸、又はそれ
らの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１７］
前記アリールカルボン酸がフェニルプロピオン酸又はその置換誘導体である、請求項３
に記載の組成物。
［請求項１８］
前記アリールカルボン酸が、フェニルプロピオン酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフ
ェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニル
プロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、
フェニルピルビン酸、又はそれらの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１９］
前記アリールカルボン酸が、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェ
ニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテ
ク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイ
ソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ
，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マ
ンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カ
ルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導
体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項２０］
オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸
が、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の
組成物。
［請求項２１］
オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸
が、アリール部分から約１個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項
３に記載の組成物。
［請求項２２］
オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸
が、アリール部分から約２個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項
３に記載の組成物。
［請求項２３］
オキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が
、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組
成物。
［請求項２４］
オキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が
、アリール部分から約１個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３
に記載の組成物。
［請求項２５］
オキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が
、アリール部分から約２個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３
に記載の組成物。
［請求項２６］
オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、
アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成
物。
［請求項２７］
オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、
アリール部分から約１個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に
記載の組成物。
［請求項２８］
オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、
アリール部分から約２個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に
記載の組成物。
［請求項２９］
アリールカルボン酸の少なくとも一つが、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オ
キシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体、
又はそれらの組合せに共有結合され、そしてアリール部分の環炭素に共有結合されたカル
ボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項３０］
アリールカルボン酸の少なくとも一つが、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オ
キシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体、
又はそれらの組合せに共有結合され、そしてアリール部分から１個の炭素によって隔てら
れたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項３１］
アリールカルボン酸の少なくとも一つが、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オ
キシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基、オキシモルホンのＣ−６エノール互変異性体、
又はそれらの組合せに共有結合され、そしてアリール部分から約２個の炭素によって隔て
られたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項３２］
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、軟質ゲル、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口
散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形で
ある、請求項３に記載の組成物。
［請求項３３］
治療上有効量の少なくとも一つの結合体を含有する包装された特定量の個別用量を含む
医薬キットであって、前記結合体は少なくとも一つのオキシモルホンと少なくとも一つの
アリールカルボン酸とを含む医薬キット。
［請求項３４］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤ、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合さ
れたオキシモルホンを含む組成物。
［請求項３５］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、オキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、オキシモル
ホンのＣ−６エノール互変異性体、又はオキシモルホンのＣ−１４ヒドロキシル基のいず
れかに共有結合されているか；又は少なくとも二つの独立に選ばれるＮＳＡＩＤｓがオキ
シモルホンのＣ−３ヒドロキシル基とＣ−６エノール互変異性体、又はオキシモルホンの
Ｃ−６エノール互変異性体とＣ−１４ヒドロキシル基、又はオキシモルホンのＣ−３ヒド
ロキシル基とＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合されているか；又は少なくとも三つの
独立に選ばれるＮＳＡＩＤｓがオキシモルホンのＣ−３ヒドロキシル基、Ｃ−６エノール
互変異性体及びＣ−１４ヒドロキシル基に結合されている、請求項３４に記載の組成物。
［請求項３６］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、アスピリン、ジフルシナル、サリチレート
、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるサリチレートである、請求項３４に記載の
組成物。
［請求項３７］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプ
ロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、及びそれらの誘導体からなる群から選ば
れるプロピオネートである、請求項３４に記載の組成物。
［請求項３８］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、インドメタシン、トルメチン、スリンダク
、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれ
るアセテートである、請求項３４に記載の組成物。
［請求項３９］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカ
ム、ロルノキシカム、イソキシカム、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるオキシ
カムである、請求項３４に記載の組成物。
［請求項４０］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフ
ェナム酸、トルフェナム酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるフェナメートで
ある、請求項３４に記載の組成物。
［請求項４１］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコ
キシブ、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるＣＯＸ−２阻害薬である、請求項３
４に記載の組成物。
［請求項４２］
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液
、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、請求
項３４に記載の組成物。
［請求項４３］
前記結合体が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、
溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、
請求項３３に記載の医薬キット。
［請求項４４］
約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量のオキシモルホンの用量に相当する投与量範囲での
前記結合体の使用に向けた説明書をさらに含む、請求項３３に記載の医薬キット。
［請求項４５］
組成物が、麻薬又はオピオイド乱用の治療；麻薬又はオピオイドの離脱症状の防止；中
等度〜重度の疼痛の治療；経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減又は防止；又は経口、
鼻腔内もしくは非経口薬物乱用抵抗性の提供に使用される、請求項３に記載の組成物。
［請求項４６］
組成物が、経口投与された場合、長時間にわたり、同じ時間で非結合オキシモルホンと
比較した場合に改良されたＡＵＣ及び放出速度を示し；非結合オキシモルホンと比較した
場合に経口ＰＫプロフィールの変動の少なさを示し；又は非結合オキシモルホンと比較し
た場合に低減された副作用を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項４７］
低減された副作用が、低減されたオピオイド誘発性便秘を含む、請求項４６に記載の組
成物。
［請求項４８］
組成物が、経口投与された場合、非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価の
ＡＵＣを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
［請求項４９］
組成物が、経口投与された場合、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に治
療上等価のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
［請求項５０］
組成物が、経口投与された場合、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に治
療上等価のＡＵＣ及びより低いＣ_ｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の
組成物。
［請求項５１］
少なくとも一つの結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合オキシモルホン
と比較した場合に、より低いＡＵＣ及び／又はＣ_ｍａｘを提供する、請求項３に記載の組
成物。
［請求項５２］
少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場
合に低減された過剰摂取可能性を提供する、請求項３に記載の組成物。
［請求項５３］
少なくとも一つの結合体が、非結合オキシモルホンと比較した場合に増大した不正変更
抵抗性を提供する、請求項３に記載の組成物。
［請求項５４］
少なくとも一つのオピオイドを患者の一つ又は複数のオピオイド受容体に結合させるこ
とによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法であって、治療上有効量
の少なくとも一つの請求項３の組成物を患者に経口投与することを含む方法。
［請求項５５］
少なくとも一つの結合体代謝産物が患者のオピオイド受容体に可逆的に結合する、請求
項５４に記載の方法。
［請求項５６］
少なくとも一つの結合体代謝産物がオピオイド受容体に非可逆的に結合する、請求項５
４に記載の方法。

Claims (22)

1. 以下の構造式：
   

   

   を有する化合物、又はその塩。
2. 請求項１に記載の化合物、その塩、又はそれらの組合せを含む組成物。
3. 塩が、薬学的に許容可能なアニオン性の塩形、薬学的に許容可能なカチオン性の塩形、又はそれらの塩混合物である、請求項２に記載の組成物。
4. 錠剤、カプセル、カプレット、軟質ゲル、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液
   、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、請求
   項３に記載の組成物。
5. 非結合オキシモルホンと比較した場合に低減された副作用を有する、請求項３に記載の
   組成物。
6. 低減された副作用が、低減されたオピオイド誘発性便秘を含む、請求項５に記載の組成
   物。
7. 前記化合物が、経口投与された場合、非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
8. 前記化合物が、経口投与された場合、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
9. 前記化合物が、経口投与された場合、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣ及びより低いＣ_ｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
10. 前記化合物の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に、より低いＡＵＣ及び／又はＣ_ｍａｘを提供する、請求項３に記載の組成物。
11. 前記化合物の経口投与が、等モル量の非結合オキシモルホンと比較した場合に低減された過剰摂取可能性を提供する、請求項３に記載の組成物。
12. 前記化合物が、非結合オキシモルホンと比較した場合に増大した不正変更抵抗性を提供する、請求項３に記載の組成物。
13. 前記薬学的に許容可能なアニオン性の塩形が、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプト酸塩、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート(acefyllinate)、アセチュレート(aceturate)、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳炭酸塩(camphocarbonate)、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate)、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデシレン酸塩、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
14. 前記カチオン性の塩形が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、
    アルミニウム、リチウム、コリネート、リシニウム、アンモニウム、トロメタミン、又は
    それらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
15. 前記化合物が、単位投与量あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの、単位投与量あたりの量で存在し、単位投与量あたりの当該量は、オキシモルホンの含有量に基づく、請求項３に記載の組成物。
16. 経口投与用、坐剤投与用、注射用粉末用、静脈内投与用、鼻腔内投与用、又は脊髄内投与用に製剤化されている、請求項３に記載の組成物。
17. 経口投与用に製剤化されている組成物が、錠剤、カプセル、軟質ゲル、カプレット、ピル、経口散剤、トローチ、ロゼンジ、スラリー、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル、または経口薄膜（ＯＴＦ）である、請求項１６に記載の組成物。
18. 錠剤、溶液、懸濁液、又は軟質ゲルの形態に製剤化されている、請求項１７に記載の組
    成物。
19. 当該錠剤形態に製剤化されている組成物が一又はそれを超える賦形剤をさらに含み、当該賦形剤が、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー、色素、着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味剤、それらの誘導体、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
20. 結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、アク
    リル酸及びメタクリル酸コポリマー、製薬用グレーズ、ガム、及びホエーからなる群から
    選択される、請求項１９に記載の組成物。
21. 経口投与された場合、前記化合物が、長時間にわたり、同じ時間で非結合オキシモルホンと比較した場合に改良されたＡＵＣ及び放出速度を示す、請求項３に記載の組成物。
22. 非結合オキシモルホンと比較した場合に、前記化合物が、経口ＰＫプロフィールの変動の少なさを示す、請求項３に記載の組成物。

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