JP6467167B2 - ロキソプロフェン配合外用剤組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ロキソプロフェンのもつ優れた鎮痛消炎作用を減弱することなく、打撲・捻挫・激しいスポーツの後・腱鞘炎・所謂テニス肘や加齢などにおける、筋肉痛・腰痛・関節痛・肩痛等の症状を改善する外用剤組成物に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンに特定の生薬又はそれらの抽出物を含有させることによって、消炎作用を更に向上させた外用消炎鎮痛剤に関する。

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤと同様にプロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。

近年、ロキソプロフェンは外用消炎鎮痛剤としてもパップ剤、テープ剤及びゲル剤が臨床に供されている（例えば、非特許文献２参照）。なお、ロキソプロフェンは、皮膚においてもケトン還元酵素によってトランス−ＯＨ体（活性体）に変換されることが知られている（例えば、特許文献１参照）。

生薬のオウバク（黄柏）は、関節痛、腰痛、筋肉痛等の適応をもつ「中黄膏」に配合されている成分であり（例えば、非特許文献２参照）、オウバク末のみを配合したパップ剤に鎮痛・消炎効果があることも開示されている（非特許文献３参照）。
また、カンゾウ（甘草）の成分でもあるグリチルリチン酸やグリチルレチン酸は、外用剤では抗炎症成分としてよく知られており（例えば、非特許文献４参照）、カンゾウ末のみを配合したパップ剤に鎮痛・消炎効果があることも開示されている（非特許文献３参照）。

これまでに、ロキソプロフェンにオウバク又はカンゾウを配合した外用剤組成物は知られておらず、ロキソプロフェンにグリチルレチン酸を配合した外用剤組成物も知られていない。

特開２００８−０７４８７３公報

薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619 ＪＡＰＩＣ「一般用医薬品集」２０１３ 丸善 ２０１２ 家庭薬研究 １３ １９９４ ｐ．５７−６０ ＯＴＣ薬ハンドブック ２０１３ じほう ２０１３

本発明の課題は、外用ロキソプロフェンの鎮痛消炎作用を更に向上させ得る併用成分を選定することである。

本研究の結果、ロキソプロフェンに、特定の生薬又はそれらの抽出物を含有させることによって、ロキソプロフェンの消炎作用が顕著に持続することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）ロキソプロフェンと、オウバク又はその抽出物、及び／又は、グリチルレチン酸とを含有する外用剤組成物であり、好適には、
（２）皮膚に適用するための、請求項１に記載の外用剤組成物、
（３）鎮痛消炎剤である、請求項１又は２に記載の外用剤組成物、又は
（４）消炎剤である、請求項１又は２に記載の外用剤組成物
である。

本発明の、ロキソプロフェンにオウバク及び／又はグリチルレチン酸を含有する外用剤組成物は、ロキソプロフェンの消炎作用が顕著に持続するため、臨床上極めて有用である。

本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第１６改正日本薬局方に掲載されている。また、オウバクはオウバクエキスとともに日本薬局方の６局より収載され、グリチルレチン酸は日本薬局方外医薬品規格に収載されている。

本発明の外用剤組成物において含有される、ロキソプロフェンの重量％は通常、０．１〜１０％であり、好ましくは、０．５〜５％である。これを１日１〜数回塗布乃至貼付する。オウバク又はその抽出物やグリチルレチン酸の添加量は特に限定されないが、好適には０．１〜１０％であり、より好ましくは、０．５〜５％である。

本発明の外用消炎鎮痛剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、貼付剤、エアゾール剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方などに記載される通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される基剤又は各種添加剤を使用することもできる。例えば、液剤の場合、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール；水；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ヒマシ油等を溶剤として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等をｐＨ調整剤として、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の高分子を粘性付与剤として、使用することができ、クリーム剤の場合、ワセリン等の炭化水素類；エステル類；トリグリセライド類；セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類等を油相成分として、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート等のアニオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン界面活性剤；ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸エチレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン等のノニオン界面活性剤等を界面活性剤として、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール等を保湿剤として使用することができ、軟膏剤の場合、ワセリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；プラスチベース；精製ラノリン、ラノリンアルコール、水添ラノリン等のラノリン類；動植物油；天然ワックス；ロウ等を軟膏基剤として使用することができ、ゲル剤の場合、ステアリン酸アルミニウム、脂肪酸デキストランエステル等を油性ゲル基剤として、カルボキシビニルポリマー、ベントナイト等を水性ゲル基剤として使用することができ、貼付剤の場合、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ゼラチン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテート共重合体、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アラビアガム、トラガントガムなどが、保湿剤としてはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等を粘着性高分子として、硫酸アルミニウムカリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、トリグリシジルイソシアネート、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリンジグルシジルエーテル、トリグリセリンジグリシジルエーテル等を硬化剤として、カオリン、無水ケイ酸、酸化亜鉛、酸化チタン等を無機粉体として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を界面活性剤として使用することができ、エアゾール剤の場合、塩化フッ化炭素類；塩化フッ化炭化水素類；液化石油ガス類；ジメチルエーテル類を液化ガス噴射剤として、窒素ガス、二酸化炭素ガス、亜酸化窒素ガスを圧縮ガス噴射剤として、使用することができる。

以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

（製剤例１）液剤
（表１）
１００ｇ中（ｇ） ａ ｂ ｃ
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム １ １ １
オウバク乾燥エキス １ ０ １
グリチルレチン酸 ０ １ １
エタノール ５ １０ ２０
精製水 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――

上記成分および分量をとり、日局製剤総則「外用液剤」の項に準じて液剤を製造する。

（製剤例２）ゲル剤
（表２）
１００ｇ中（ｇ） ａ ｂ ｃ
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム １ １ １
オウバク乾燥エキス １ ０ １
グリチルレチン酸 ０ １ １
カルボキシビニルポリマー ２ ２ ２
ヒプロメロース １．５ １．５ １．５
エタノール ５ ５ ５
精製水 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――

上記成分および分量をとり、日局製剤総則「ゲル剤」の項に準じてゲル剤を製造する。

（試験例）消炎効果試験
（１）被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は第一三共製のものを、オウバク乾燥エキスは日本粉末薬品製のものを、グリチルレチン酸は和光純薬工業製のものをそれぞれ使用した。各被験物質は、溶媒として５％エタノールを用い、１％濃度となるように調製し、２剤併用の場合には各薬剤がそれぞれ１％となるように調製した。
（２）使用動物
Ｗｉｓｔａｒ今道雄性ラット５週齢（動物繁殖研究所）を５日間の検疫及び２日間の馴化後に使用した。動物は温度２０−２６℃、湿度３０−８０％、照明時間８−２０時に制御されたラット飼育室内で５匹／ケージにて飼育した。マウス・ラット用固形試料（フナバシファーム製、F-2）およびフィルターを通した水道水を自由に摂取させ、１週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。
（３）試験方法
試験前日夕刻より絶食（飲水は自由）させ、試験当日の朝より絶水し試験終了まで継続した。試験当日、動物の個体識別のための標識を行った後、動物用天秤を用いて体重を測定後、ラットの右後肢体積を、足容積測定装置（Volume Meter TK-105、室町機械製）を用いて測定して投与前値とした。
溶媒として５％エタノールを用いて１％濃度のカラゲニン（シグマアルドリッチジャパン製）溶液に調製したものを、被験物質塗布直前にラットの右後肢皮下に０．１ｍＬ投与して炎症浮腫を惹起させた。
カラゲニン皮下投与（起炎）直後に、各被験物質をラットの右後肢に０．１ｍＬ塗布した。塗布後、動物を速やかに補綴器具で補綴し、塗布部分を動物が舐めることを回避した。
カラゲニン皮下投与３時間および５時間後に右後肢容積を測定し、各固体の浮腫強度を次式により算出した（Ｎ＝５）。

対照群（５％エタノール媒体のみ投与）の平均浮腫強度に対する被験物質投与群のそれより、浮腫抑制率（％）を次式より求めた。

（４）試験結果
得られた、カラゲニン投与３時間および５時間後における各被験物質群の浮腫抑制率の結果を表３に示す（Ｎ＝５）。ここで、ロキソプロフェンはロキソプロフェンナトリウム、オウバクはオウバク乾燥エキス、ＧＲＡはグリチルレチン酸である。

（表３）
浮腫抑制率（％）
被験物質（濃度％） ３時間後 ５時間後
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェン（１） ３７．８ ２０．８
オウバク（１） ３８．１ ４．０
ロキソプロフェン（１）＋オウバク（１） ４８．３ ３５．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＧＲＡ（１） ３０．１ −８．１
ロキソプロフェン（１）＋ＧＲＡ（１） ５６．０ ３５．２

表３より、起炎後３時間後において、ロキソプロフェン、オウバク及びグリチルレチン酸の各単剤で、いずれも浮腫抑制作用が認められた。しかし、５時間後においてはいずれの場合も急減し、オウバク及びグリチルレチン酸の単剤では浮腫抑制作用は、ほとんど消失するか又はリバウンドによる悪化が認められる。
一方、ロキソプロフェンにオウバクを併用すると、ロキソプロフェンの抗浮腫効果の増加のみならず、相乗的な持続時間の延長がもたらされる。さらに、ロキソプロフェンにグリチルレチン酸を併用した場合には、ロキソプロフェンの抗浮腫効果の増加のみならず、顕著な持続時間の延長が発現するという意外な事実が判明した。

本発明の、ロキソプロフェンとオウバク及び／又はグリチルレチン酸を含有する外用鎮痛消炎剤は、ロキソプロフェンの消炎作用の増大とともに、顕著な消炎作用の持続性がもたらされるため、極めて有用である。

Claims (4)

1. ロキソプロフェン、オウバク又はその抽出物、及び、グリチルレチン酸を含有する外用剤組成物。
2. 皮膚に適用するための、請求項１に記載の外用剤組成物。
3. 鎮痛消炎剤である、請求項１又は２に記載の外用剤組成物。
4. 消炎剤である、請求項１又は２に記載の外用剤組成物。