JP6480640B2 - イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥疾患予防及び治療用薬学組成物 - Google Patents

Description

本出願は２０１５年に６月２２日に出願された大韓民国特許出願第１０−２０１５−００８８７０１号を優先権として主張し、上記明細書全体は本出願の参考文献である。

本発明は、イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥症又は眼球乾燥による眼科疾患の予防及び治療用組成物に関し、特に、イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼科疾患の予防及び治療用点眼剤に関する。

視覚を担当する我々の眼は、生活に必要な大部分の情報を受け入れる重要な感覚器官である。眼は、前側の表面の角膜と結膜、眼球を包む鞏膜内の虹彩と毛様体、水晶体、眼球の形を保つ硝子体、及び裏側の網膜からなっている。水晶体、硝子体及び眼房水は屈折媒質に該当する。疾病による眼の視力障害又は視力喪失は生活の質を落とす最大の要因の一つである。

眼球乾燥症（Ｄｒｙ ｅｙｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、乾性眼（Ｄｒｙ ｅｙｅ）又は乾性角結膜炎（Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）と呼ばれ、涙液の欠乏又は過蒸発によって眼球の表面、すなわち、角膜と結膜が乾燥する疾患であり、涙膜の障害と知られている。国際眼球乾燥症ワークショップ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ；ＤＥＷＳ）及び米国の眼研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ＮＥＩ）によれば、眼球乾燥症は、眼の不便さ、涙膜不安定性、視力の低下を誘発する涙液及び眼の表面の疾患である。眼球表面の乾燥は、涙膜で保護されていた角膜上皮層の損傷及び炎症反応に影響を与える。涙層の蒸発量の増加又は涙腺の分泌不足によって涙層の量が足りなくなると、涙膜の浸透圧の増加、涙液不足による眼の表面の摩擦力の増加によって角膜上皮層が損傷し、炎症につながる。眼球乾燥症は、水性涙液欠乏性眼球乾燥症と蒸発性眼球乾燥症とに区別することができる。水性涙液欠乏性眼球乾燥症は、涙腺で分泌される涙液の不足に起因する。蒸発性眼球乾燥症は、涙腺分泌は正常に機能するが、結膜の杯細胞（Ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ）、瞼のマイボーム腺の分泌能力の低下によって涙液中の粘性物質が不足し、眼の表面から水分が過度に失われることに起因する。このような原因は、眼瞼構造又は原動力（ｄｙｎａｍｉｃ）に影響を与える内在的疾病による内因性と、一部の外部的露出によって眼の表面の涙層が速く破壊される外因性がある。

眼球乾燥症を招く因子は非常に多様であり、例えば、涙液分泌の低下、涙液の過蒸発、涙が生成される器官の炎症、シェーグレン症候群又はスティーブンスジョンソン症候群などの全身疾患が伴う場合、スマートフォン又はタブレットＰＣなどの長期使用、及びホルモンの急変などを挙げることができる。

現在、眼球乾燥症の治療のために、人工涙液、及び自覚症状を軽減するためのコンドロイチン硫酸、グルタチオン、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、血清目薬などが投与されているが、効果はまだ十分でない。したがって、眼球乾燥症の治療のための効果的な治療剤の開発が望まている。

一方、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）は、白血病治療剤であるグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）としてよく知られており、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療剤であり、スイスのノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）社が開発した。イマチニブは慢性骨髄性白血病を起こす主な原因であるフィラデルフィア遺伝子（Ｂｃｒ遺伝子とＡｂｌ遺伝子の染色体転位によって作られる癌遺伝子）によって作られるチロシンキナーゼの活性を選択的に抑制する。また、イマチニブは慢性骨髄性白血病の他にも、胃ガンに関連した消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）にも薬効があると知られている。しかしながら、眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した疾患の治療又は予防効果については今まで知られたところがない。

本発明者らは、イマチニブの新しい用途である眼球乾燥症及び眼球乾燥症に関連した眼科疾患治療効果を発見し、本発明を完成するに至った。そこで、涙膜の不足による眼球表面の乾燥状態で、角膜上皮の損傷とこれに伴う炎症を抑制するために、イマチニブを点眼剤として眼球乾燥症を治療しようとする。

そこで、本発明者らは、イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼科疾患の予防又は治療用薬学的組成物を開発して本発明を完成した。

したがって、本発明の目的は、イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼科疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、イマチニブを有効成分として含む点眼剤を提供することである。

本発明の他の目的は、イマチニブを必要とする個体に有効量で投与して、眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患を治療する方法を提供することである。

本発明の他の目的は、イマチニブの眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患治療剤の製造のための用途を提供することである。

上記の目的を達成するために、本発明は、イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼科疾患の予防及び治療用薬学組成物を提供する。

本発明の他の目的を達成するために、本発明は、イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼科疾患の予防及び治療用点眼剤を提供する。

本発明の他の目的を達成するために、本発明は、イマチニブを必要とする個体に有効量で投与して眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患を治療する方法を提供する。

本発明の他の目的を達成するために、本発明は、イマチニブの眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患治療剤の製造のための用途を提供する。

以下、本発明を詳しく説明する。

本発明でいう“眼球乾燥症（ｘｅｒｏｐｈｔｈａｌｍｉａ）”は、乾性眼（Ｄｒｙ ｅｙｅ）又は乾性角結膜炎（Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）とも呼ばれ、涙液が不足したり涙液が過度に蒸発したり涙液の構成成分のバランスが取れないことによって、眼球の表面が損傷し、目がしみ、刺激感、異物感、乾燥感のような刺激症状が感じられる眼の疾患を指す。

本発明において“イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）”は、白血病治療剤のグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）としてよく知られており、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）治療剤であり、スイスのノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）社が開発した。イマチニブはフィラデルフィア遺伝子（Ｂｃｒ遺伝子とＡｂｌ遺伝子の染色体転位によって作られる癌遺伝子）によって作られるチロシンキナーゼの活性を選択的に抑制し、下記の一般式Ｉのような構造を有する。

本発明において“角結膜炎”は、細菌、ウイルス、アレルギー、又は環境的要因によって角膜と結膜に発生する結膜の炎症疾患であって、最も一般的に発病する眼疾患であり、普通はよく治るが、場合によっては致命的であるため、組織損傷による失明をもたらすこともある。角結膜炎は大きく、感染性（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）と非感染性（ｎｏｎ−ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｃｏｎｊｕｎｃｔ ｉｖｉｔ ｉｓ）に分類される。

本発明は、イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患の予防又は治療用薬学組成物を提供する。

本発明において眼球乾燥症関連眼科疾患としては、乾性角結膜炎、乾性による角膜潰瘍、眼瞼炎（瞼炎症）、眼の充血、角膜新生血管生成を挙げることができる。

本発明において眼球乾燥症は、水性涙液欠乏性眼球乾燥症又は蒸発性眼球乾燥症であることを特徴とする。

本発明でいう“水性涙液欠乏性眼球乾燥症”は、涙液そのもの又は涙液の一成分が不足して眼球表面が乾くなって起きる眼球乾燥症を意味し、“蒸発性眼球乾燥症”は、涙膜が過度に蒸発する現象によって涙膜が眼球表面を十分に潤滑させず、眼球表面が乾くなり、これによって不快感及び刺激症状を誘発する疾患である。

本発明のイマチニブ含量は、組成物全重量を基準に０．００５重量％〜５重量％であることを特徴とする。すなわち、本発明の組成物は、０．００５重量％〜５重量％のイマチニブ、及び９５重量％〜９９．９９５重量％の担体を混合することができる。

本発明の上記組成物は、懸濁液、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、徐放性製剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、カプセル剤、コンタクトレンズ洗浄剤又はコンタクトレンズ潤滑剤の形態であることを特徴とする。

上記製剤には薬剤学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組合せが必要によって含まれてもよい。それらの製剤は、生物体内に活性成分の投与を容易にする。

上記担体（ｃａｒｒｉｅｒ）は、細胞又は組織内部への化合物の付加を容易にする化合物と定義される。上記担体は剤形によって通常使われる種類であれば特に制限されることはないが、好ましくは、澱粉、乳糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、及び無機塩などの固形担体；蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノールなどのアルコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなどの液体担体；、及び各種の動植物油、白色ワセリン、パラフィン及びワックスなどの油性担体；で構成された群から選ばれる少なくとも一つであってもよい。

上記賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールのようなフィラー、とうもろこし澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース系物質などであってもよい。

上記薬学的製剤化は、公知の方法で行うことができ、好ましくは、薬剤学的に可能な経口、外用、経皮、経粘膜製剤の形態であって、粉末剤、顆粒剤、液剤、丸剤、トローチ（ｔｒｏｃｈｅ）、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、錠剤、散剤、硬質又は軟質のカプセル剤、懸濁剤、注射用製剤、乳化液、非経口投与用の単位投与型又は数回投与型製剤であってもよく、より好ましくは、経口用製剤又は点眼剤（ｅｙｅ ｄｒｏｐ）であってもよい。

本発明は、イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼科疾患の予防又は治療用点眼剤を提供する。

本発明の点眼剤は増粘剤をさらに含むことができる。本発明において増粘剤は、当業界で一般に使われる医薬用又は食用の増粘剤を意味し、キット酸、ヒドロキプロピルメチルセルロ−ス（ＨＰＭＣ）、ヒドロキプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロ−ス（ＣＭＣ）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）などがあるが、これらに限定されない。

本発明の点眼剤は、水溶液を含む担体をさらに含み、液状であることを特徴とし、上記水溶液を含む担体は、蒸留水、リン酸緩衝液、平衡塩類溶液及び生理食塩水からなる群から選ばれる一つ以上の薬学的に許容される担体であることを特徴とする。

本発明の点眼剤組成物はまた、薬剤学的に許容可能な担体を含むことができる。本発明でいう“薬学的に許容可能な担体”とは、生物体を大きく刺激せず、投与有効成分の生物学的活性及び特性を阻害しない担体又は希釈剤を指す。上記薬剤学的に許容可能な担体の例には、等張化剤、緩衝剤、安定剤、ｐΗ調節剤及び溶剤などがある。上記溶剤は、蒸留水、リン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）、平衡塩類溶液（ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）又はそれらの混合物などを含むことができる。このときに使用される含量は、製造しようとする点眼液の総容量に必要な量に合わせて使用量を調節する必要がある。すなわち、点眼液の場合には、全点眼液のうち、上記点眼剤組成物以外の溶剤で使用量を調節する。本発明による点眼剤は液体の剤形が好ましい。本発明の点眼剤は眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼球疾患の治療用途に用いられることを特徴とする。

本発明の点眼剤組成物は、主成分としてのイマチニブを、０．０５％〜０．５％ヒアルロン酸又はカルボキシメチルセルロースに混合したり、より好ましくは０．１％のヒアルロン酸又はカルボキシメチルセルロースに混合し、又は人工涙液と併用投与で使用することによって、眼球乾燥症又はこれに関連した眼球疾患の治療効果を極大化することができる。上記重量比は、薬剤学的にみれば、上記範囲未満で使われる場合、粘弾性が低すぎて湿潤及び潤滑作用に不具合が生じ、上記範囲を超える場合、過度な高粘弾性によって侵透性に不具合が生じるため、点眼剤としての適度の流動性を確保し難いという問題がある。

本発明の薬学組成物又は点眼剤は局所投与又は点眼投与されることを特徴とする。

本発明でいう“投与”は、ある適切な方法で患者に本発明の薬剤学的組成物を導入することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的組織に到達できれば、経口又は非経口の様々な経路であってもよい。好ましくは、眼球に局所的に投与することができる。本発明の治療方法は、イマチニブを薬学的有効量で投与することを含む。適度の総１日使用量は、正確な医学的判断範囲内で処置医師によって決定され得るということは当業者には明らかである。特定患者に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合によって他の製剤が使用されるか否かをはじめとする具体的組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食餌、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、具体的組成物と共に使用されたり同時使用される薬物をはじめとする様々な因子と医薬分野によく知られた類似因子によって別々に適用することが好ましい。

本発明は、元は人の治療に関係するものであるが、獣医の目的で犬及び猫などのような他の哺乳動物を対象にして必要時に用いることもできる。

投薬単位は、例えば、個別投薬量の１、２、３又は４倍を含有したり、又は１／２，１／３又は１／４倍を含有することができる。個別投薬量は、好ましくは、有効薬物が１回（１〜２滴、１滴５０μｌ）投与される量を含有し、これは通常、１日投与量の全部、１／２、１／３又は１／４倍に該当する。イマチニブの有効容量は濃度依存的であるが、好ましくは、０．００５〜５重量％であり、より好ましくは、０．０１〜１重量％であり、１日に１〜６回投与することができる。

本発明の実施例１では、乾性角結膜炎モデルにイマチニブ点眼剤を処理したとき、角膜上皮保護効果があったことを確認した。この時、角膜損傷の確認は、１％リサミングリーン溶液で角膜表面を染色し、損傷した部位を確認した。その結果、対照群に比べて、イマチニブを投与した群とシクロスポリンＡを投与した群において顕著に角膜損傷が抑制されたことが確認できた（図２参照）。また、濃度依存的に効果があることを確認した（図３参照）。

本発明の実施例２では、乾性角結膜炎にイマチニブ点眼剤を処理したとき、角膜変性保護効果があったことを確認した。この時、角膜変性を観察するためにＦ−ａｃｔｉｎに対する染色を実施した。その結果、対照群では角膜上皮細胞が角質化する現象が観察されたが、イマチニブを処理した群では角質化現象が発見されなかった（図４参照）。

本発明の実施例３では、乾性角結膜炎モデルにおいてイマチニブ点眼剤の特定炎症細胞に対する炎症抑制効果を確認した。ＬＳＰ−１の抗原を持つ炎症細胞を染色して観察し、その結果、対照群に比べて格段に低い炎症細胞が観察できた（図６参照）。

上記実施例のように、イマチニブを有効成分とする組成物又は点眼剤は、角膜損傷及び変性を抑制し、炎症を抑制する効果を有するので、眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した疾患を効果的に予防及び治療することができる。

本発明は、イマチニブを必要とする個体に有効量で投与して眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患を治療する方法を提供する。

また、本発明は、イマチニブの眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患治療剤の製造のための用途を提供する。

本発明で使われた上記“有効量”とは、患者に投与した時、眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患の治療及び予防効果を示す量を指し、上記“個体”とは、動物、好ましくは、哺乳動物、特に、人間を含む動物であってもよく、動物から由来した細胞、組織、器官などであってもよい。上記個体は、治療が必要な患者（ｐａｔｉｅｎｔ）であってもよい。

したがって、本発明では、イマチニブを有効成分とする、眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼球疾患の改善又は治療用薬学組成物と点眼剤を提供する。本発明のイマチニブは、効果的に角膜上皮を保護し、変性を抑制するので、眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼球疾患の改善又は治療用途に有用に用いることができる。

イマチニブ（０．１％）、シクロスポリンＡ（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ０．０５％）を乾性角結膜炎動物モデルにそれぞれ投与した後、角膜損傷（青色で染色された領域）を１％リサミングリーン染色薬で染色した写真である。 角膜損傷治療に対する薬物の効果を観察するために、図１のリサミングリーン染色範囲を数値で表したグラフである。 乾性角結膜炎動物モデルにイマチニブを濃度別に投与後、薬物の効果を観察するために１％リサミングリーン染色薬で染色した後、染色された範囲を数値で表したグラフである。 乾性角結膜炎（Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）動物モデルにイマチニブ点眼剤を投与した後、角膜を冷凍切削（ｃｒｙｏｓｅｃｔｉｏｎ）し、角膜の変化を観察するためにＦ−ａｃｔｉｎを染色した写真である。 乾性角結膜炎（Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）動物モデルにイマチニブ点眼剤を投与した後、角膜を冷凍切削（ｃｒｙｏｓｅｃｔｉｏｎ）し、角膜内の炎症細胞を観察するためにＬＰＳ−１抗体を用いて組織を免疫染色した写真である。 図５の乾性角結膜炎（Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）動物モデルにおいてＬＰＳ−１抗体を用いて組織を免疫染色した後、ＬＰＳ−１に染色された細胞の数を数値で表したグラフである。

以下、本発明を詳しく説明する。
ただし、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例に限定されるわけではない。

＜実施例１＞
乾性角結膜炎モデルにおいてイマチニブ点眼剤の角膜上皮保護効果
乾燥性角膜上皮損傷に対する実験のために乾性眼（ｄｒｙ ｅｙｅ）動物モデルを製作した。動物は、白ねずみ（ｓｄ ｒａｔ、８週齢、オリエントバイオ社）を使用し、乾性角結膜炎の誘導は、１％硫酸アトロピン（１％ ａｔｒｏｐｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ、アルコン社）に０．１％塩化ベンザルコニウム（０．１％ ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、シグマアルドリッチ社）が含まれた点眼液を１日に２回ずつ２週間点眼して誘導した。

イマチニブ点眼剤は、平衡塩類溶液（ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で製造し、ｐＨは６．８〜７．４であった。

イマチニブ点眼剤（１ｍｇ／ｍｌ）の投与は１％硫酸アトロピン（１％ ａｔｒｏｐｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）と０．１％塩化ベンザルコニウム（０．１％ ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の投与７日後から１週間に１日に２回点眼投与した。治療効果を比較するために、比較薬物としては０．０５％シクロスポリン点眼剤（レスタシス、アラガン）を使用した。

乾性角結膜炎動物モデルにおいて角膜上皮損傷の確認は、１％リサミングリーン（Ｌｉｓｓａｍｉｎ ｇｒｅｅｎ）溶液で角膜表面を染色し、損傷した部位を確認した（図１参照）。

乾性角結膜炎（乾性眼）が誘導された角膜において乾燥による角膜上皮細胞の状態をリサミングリーン染色を行って観察し、乾燥による角膜上皮細胞の損傷があることを確認した（図１参照）。リサミングリーンは正常の角膜又は結膜上皮細胞を有する角膜では染色されず、損傷したり角膜上皮のない角膜部位に染色される特徴を有し、青色で染色される。染色後、染色された面積は、全角膜面積に対して百分率（％）で表した。対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ、薬物非処理群）では１１±１．２６％で角膜表面が染色されたが、シクロスポリンＡ（０．０５％）では２．３±０．４３％、イマチニブ（０．１％）では２．６±０．３９％であって、角膜表面のリサミングリーン染色が顕著に減ったことが確認できた（図２参照）。また、上記のような動物モデルにおいてイマチニブを濃度別に投与した時、濃度に依存的に効果を示すことを確認した（図３参照）。濃度別薬効試験において対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ、薬物非処理群）では１２．８±１．９８％で角膜表面が染色されたが、イマチニブを投与した群の０．０１％（０．１ｍｇ／ｍｌ）では８．２±０．９７％、０．０５％（０．５ｍｇ／ｍｌ）では６．１８±０．９％、０．１％（１ｍｇ／ｍｌ）では３．７±０．８７、０．５％（５ｍｇ／ｍｌ）では３．５±１．１％、１．０％（１０ｍｇ／ｍｌ）では３．１±１．２％であって、角膜表面のリサミングリーン染色が顕著に減ったことが確認できた。

＜実施例２＞
乾性角結膜炎においてイマチニブ点眼剤の角膜変性保護効果
乾性角結膜炎（Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）に対する実験のために実施例１と同じ乾性眼（ｄｒｙ ｅｙｅ）動物モデルを製作して実験した。動物は、白ねずみ（ｓｄ ｒａｔ）を使用し、乾性角結膜炎の誘導は、１％硫酸アトロピン（１％ ａｔｒｏｐｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）と０．１％塩化ベンザルコニウム（０．１％ ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を１日に２回ずつ２週間点眼して誘導した。

イマチニブ点眼剤（０．１ｍｇ／ｍｌ）の投与は、１％硫酸アトロピン（１％ ａｔｒｏｐｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）と０．１％塩化ベンザルコニウム（０．１％ ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を投与して１週後から１週間１日に２回点眼投与した。比較薬物として０．０５％シクロスポリンＡ点眼剤を使用した。

乾性角結膜炎（乾性眼）において角膜の変性を観察するためにＦ−ａｃｔｉｎに対する染色を実施した。Ｆ−ａｃｔｉｎは蛍光物質付きファロイジン（Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ）で染色した。薬物を投与していない角膜（対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ））では角膜上皮細胞が角質化することが観察され（白色矢じり）、角膜基質ではチューブ形態で染色された細胞（白色矢印）が観察された。しかし、シクロスポリンＡとイマチニブ点眼剤を投与した角膜では対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）で観察された角膜変形が観察されず、正常と比較して差がなかった（図４参照）。

＜実施例３＞
イマチニブ点眼剤の乾性角結膜炎において特定炎症細胞の侵入抑制効果
実施例１の動物モデルと同じ投与方法で実験した後、角膜に侵入した特定炎症細胞に対するイマチニブの炎症抑制効果を確認した。

乾性角結膜炎（乾性眼）において角膜内の炎症細胞を確認するために眼球を冷凍切削し、ＬＳＰ−１の抗原を持つ炎症細胞を染色して観察した（図５参照）。ＬＳＰ−１は、ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ、ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ、ｍａｃｒｏｐｈａｇｅの炎症に関連した細胞が有しており、ＬＳＰ−１抗体を用いて免疫染色した後に観察可能である。炎症細胞は、対照群（薬物非処理群）では０．６１±０．０５、イマチニブ点眼剤（０．１％）では０．５２±０．０５と観察された（図６参照）。この炎症細胞染色実験の結果、イマチニブ点眼剤（０．１％）が乾性角結膜炎に対して炎症抑制効果があることを確認した。

上記の結果から、本発明のイマチニブ点眼剤を角結膜炎及び眼球乾燥による乾性角結膜炎の炎症治療に効果的に用いることができる。

したがって、本発明では、イマチニブを有効成分とする、眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼球疾患の改善又は治療用薬学組成物と点眼剤を提供する。本発明のイマチニブは効果的に角膜上皮を保護し、変性を抑制することによって、眼球乾燥症又は眼球乾燥症に関連した眼球疾患の改善又は治療用途に有用であり、産業上の利用可能性が高い。

Claims (9)

1. イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）を有効成分として含む、眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患予防及び治療用薬学組成物であって、
   点眼投与のためのものである、薬学組成物。
2. 上記眼球乾燥症は、水性涙液欠乏性眼球乾燥症又は蒸発性眼球乾燥症であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 上記眼球乾燥症関連眼科疾患は、乾性角結膜炎、乾性による角膜潰瘍、眼瞼炎（瞼炎症）、眼の充血及び角膜新生血管生成からなる群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
4. 上記組成物は角膜の変性を抑制し、炎症細胞の数を減少させることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
5. 上記イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）の含量は組成物全重量を基準に０．００５〜５重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
6. イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）を有効成分として含む、眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患の予防及び治療用点眼剤。
7. 上記点眼剤は、水溶液を含む担体をさらに含み、液状であることを特徴とする、請求項６に記載の点眼剤。
8. 上記水溶液を含む担体は、蒸留水、リン酸緩衝液、平衡塩類溶液及び生理食塩水からなる群から選ばれる一つ以上の薬学的に許容される担体であることを特徴とする、請求項７に記載の点眼剤。
9. イマチニブの眼球乾燥症又は眼球乾燥症関連眼科疾患治療剤の製造のための使用であって、前記治療剤が点眼投与のためのものである、使用。