JP6482243B2

JP6482243B2 - 末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療用医薬組成物

Info

Publication number: JP6482243B2
Application number: JP2014226540A
Authority: JP
Inventors: 沙織米窪; 純好木口; 聡立道
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-11-12
Filing date: 2014-11-07
Publication date: 2019-03-13
Anticipated expiration: 2034-11-07
Also published as: JP2015117232A

Description

本発明は、末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療に有用な医薬組成物に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、シロドシン（化学名：（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド）、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療に有用な医薬組成物に関するものである。

末梢神経障害は、あらゆる神経系疾患のなかで最も頻度が高い疾患の一つである。原因としては、遺伝的なもの、または後天的な（中毒性、代謝性、外傷性、感染性、もしくは炎症性の症状による）ものがある。末梢神経障害は、これらの要因が、単独で、または組み合わさり、局所性と全身性の影響を受けて起こると考えられる。

末梢神経障害は、運動神経障害、感覚神経障害及び自律神経障害に分類することもでき、また、その臨床症状を、陽性症状と陰性症状に分類することもできる。

感覚神経障害には、異常感覚、知覚過敏、慢性疼痛（末梢神経性疼痛）、及び、感覚低下（感覚鈍麻）等の臨床症状が認められる。異常感覚には、自発性の異常感覚（不快感なし）、及び、刺激により通常とは異なる不快な感覚を感じる錯感覚がある。特に、触刺激が不愉快な疼痛感を引き起こす場合は、アロディニアとよばれる。一方、感覚低下は、痛覚、触覚または温度覚に対する感受性が薄れる。
運動神経障害には、筋痙攣、線維束攣縮、筋力低下、及び筋萎縮等の臨床症状が認められる。
自律神経障害には、心血管系異常（立ちくらみ等）、消化器系異常（便秘等）、膀胱障害（蓄尿障害、排尿障害）、発汗障害（発汗低下等）、及び陰萎（勃起障害）等の臨床症状が認められる（非特許文献１参照）。

末梢神経障害のなかでも糖尿病神経障害は、糖尿病のもっとも初期から発症し、患者の約半数、特にインスリン分泌の低下した進行例において、ほぼ全例に認められる、糖尿病でもっとも網羅率の高い慢性合併症である。その初期段階では、患者の大半が無自覚・無症状であるため、適切な評価・診断が行われないまま、治療抵抗性の末期糖尿病神経障害に進行する場合が多い。
末期糖尿病神経障害においては、感覚神経障害に伴う感覚低下から下肢潰瘍の形成や切断、運動神経障害に伴う易転倒性や骨折、そして自律神経障害に伴う内臓機能の荒廃、とくに心血管自律神経障害によって突然死の発生頻度が高まる。

末梢神経障害の治療用薬剤としては、ビタミンＢ１２製剤であるメコバラミン等があるが、その治療効果は十分でない。
末梢神経障害のなかでも糖尿病神経障害は、治療満足度が低い上、新薬の開発がほとんど進んでいない。糖尿病神経障害の治療用薬剤としては、アルドース還元酵素阻害剤であるエパルレスタット、ナトリウムチャネル阻害剤であるメキシレチン塩酸塩、神経伝達物質の放出抑制剤であるプレガバリン、及び、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であるデュロキセチン塩酸塩等がある（非特許文献２参照）。
しかしながら、上記薬剤の治療効果は必ずしも十分でない。また、その主作用は、神経過敏、疼痛、及びしびれ感に対する作用であり、糖尿病神経障害に伴う感覚低下に対する作用は、知られていない。
糖尿病神経障害に伴う感覚低下は、生命予後にかかわる壊疽等の誘因になるため、糖尿病神経障害に伴う感覚低下に治療効果を示す薬剤は、患者のＱＯＬを増大させる可能性がある。

シロドシンは、α１受容体遮断薬であり、前立腺肥大に伴う排尿障害、神経障害に伴う過活動膀胱および尿管結石症等の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１〜５）。しかしながら、シロドシンが末梢神経障害における感覚神経障害の治療に有用であることは知られていない。

特開平０６−２２００１５号公報国際公開第２００５／０８５１９５号国際公開第２００６／０３８６１１号国際公開第２００６／０３８６１９号国際公開第２００７／０６０９７４号

専門編集：三浪明男（北海道大学）、「最新整形外科学体系第22巻末梢神経疾患筋疾患循環障害」、中山書店、２００７年１２月１０日、ｐ．２２−２６横田千津子、外８名、「病気と薬パーフェクトＢＯＯＫ２０１２」、南山堂、２０１２年３月、増刊号（第６３巻、第４号）、ｐ．６１９−６２４

本発明は、末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療、特に末梢神経障害における感覚神経障害に伴う感覚低下の予防または治療に有用な医薬組成物を提供することを課題とする。

本発明は、シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療用医薬組成物に関する。

すなわち、本発明は、以下の〔１〕〜〔４〕等に関するものである。
〔１〕シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療用医薬組成物。
〔２〕末梢神経障害における感覚神経障害が、末梢神経障害における感覚神経障害に伴う感覚低下である、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕末梢神経障害における感覚神経障害が、糖尿病神経障害である、前記〔１〕または〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病神経障害に伴う感覚低下の予防または治療用医薬組成物。

また、別の実施態様として、本発明は、シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、末梢神経障害における感覚神経障害に伴うアロディニアの予防または治療用医薬組成物に関するものである。

本発明の医薬組成物は、糖尿病神経障害に伴う知覚過敏の改善作用、及び糖尿病神経障害に伴う感覚低下の改善作用等を有し、末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療に有用である。

ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの、侵害閾値の経時変化（17-20例の平均値+標準誤差）を示す。図中、横軸は時間(Weeks)を示し、縦軸は侵害閾値(Nociceptive threshold) (g)を示す。図中、白丸は正常群(Normal)、黒丸は対照群(Control)の値を示す。薬物処置から２週時の、ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの侵害閾値に対する、シロドシンの作用（19-20例の平均値+標準誤差）を示す。図中、棒グラフは、左から正常群(Normal)、対照群(Control)、シロドシン(Silodosin)0.3 mg/kg/day投与群、シロドシン1.0 mg/kg/day投与群の値をそれぞれ示す。縦軸は侵害閾値(Nociceptive threshold)(g)を示す。##は対照群に対してP<0.01を示す。**は対照群に対してP<0.01を示す。薬物処置から１０週時の、ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの侵害閾値に対する、シロドシンの作用（14-18例の平均値+標準誤差）を示す。図中、棒グラフは、左から正常群(Normal)、対照群(Control)、シロドシン(Silodosin)0.3 mg/kg/day投与群、シロドシン1.0 mg/kg/day投与群の値をそれぞれ示す。縦軸は侵害閾値(Nociceptive threshold)(g)を示す。##は対照群に対してP<0.01を示す。*、**は対照群に対してそれぞれP<0.05、P<0.01を示す。

シロドシンは、公知の方法、例えば、特開平０６−２２００１５号公報に記載された方法またはそれに準じた方法で製造することもできる。

シロドシンの薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等との酸付加物を挙げることができる。

本発明の有効成分には、薬理学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノール等）との溶媒和物も含まれる。
また、本発明の有効成分は、プロドラッグに変換して使用することもできる。プロドラッグは、例えば、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻ｐ．１６３−１９８に記載の基を導入することで製造することもできる。

本発明の医薬組成物の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤等による経口投与、あるいは注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤、点鼻剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

本発明の医薬組成物は、シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これら医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈または溶解することにより調製することもできる。

シロドシンの投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度等に応じて適宜定めれば
よい。例えば、成人に対する投与量は、経口投与の場合１〜５０ｍｇ／日、好ましくは１〜１６ｍｇ／日、より好ましくは４〜８ｍｇ／日の範囲であり、非経口投与の場合０．５〜５ｍｇ／日、好ましくは１〜２ｍｇ／日の範囲である。１日投与量を１回で、または２回以上（好ましくは２または３回）に分けて投与することができる。

本発明において、末梢神経障害には、運動神経障害、感覚神経障害、自律神経障害の用語で表される疾患が含まれる。しかしながら、本発明の末梢神経障害における感覚神経障害の臨床症状には、末梢神経障害に伴う膀胱障害（蓄尿障害、及び排尿障害）は、含まれない。

本発明の医薬組成物は、糖尿病神経障害等の代謝性神経障害の予防または治療に有用である。

また、一つの態様として、本発明の医薬組成物は、ギランバレー症候群、シャルコマリートゥース病、遺伝性感覚神経障害、急性炎症性脱髄性感覚神経障害、慢性感覚神経節炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、血管炎性・膠原病性末梢神経障害、手根管症候群に伴う末梢神経障害、閉塞性動脈硬化症に伴う末梢神経障害、及びBuerger病に伴う末梢神経
障害等の末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療に有用である。

本発明において、末梢神経障害における感覚神経障害の臨床症状には、異常感覚、知覚過敏、慢性疼痛及び感覚低下等が含まれる。しかしながら、本発明の末梢神経障害における感覚神経障害の臨床症状には、筋力低下、筋萎縮、起立性低血圧、便秘、発汗低下及び陰萎は、含まれない。

末梢神経障害の検査及び診断は、問診と感覚、固有感覚、運動の強さ、ならびに深部腱反射の評価により行うこともできる。補助診断として電気生理学的検査、血液検査、髄液検査、遺伝子診断、生検を行うこともできる。糖尿病神経障害の検査及び診断は、例えば、理学的検査として、下肢の振動覚、圧覚、温痛感及び先端の鋭さに対する感覚等の定量的感覚検査、及び、アキレス腱反射等により行うこともできる。また、糖尿病神経障害の検査及び診断は、例えば、文献（横田千津子、外８名、「病気と薬パーフェクトＢＯＯＫ２０１２」、南山堂、２０１２年３月、増刊号（第６３巻、第４号）、ｐ．６２０−６２２）に準じて、行うこともできる。

以下に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

糖尿病神経障害モデルラットにおける侵害閾値の測定
（１）侵害閾値の測定
SD系ラット（オス、7週齢、各群20例、日本チャールス・リバー株式会社）に、0.1N（
約0.03 mol/Lに相当）クエン酸緩衝液（pH 4.5）に溶解したストレプトゾトシン（STZ）
溶液を尾静脈より静脈内投与し（50 mg/kg、1 mL/kg）、糖尿病を惹起した。正常群（Normal）には0.1 Nクエン酸緩衝液を静脈内投与した（1 mL/kg）。STZまたは0.1 Nクエン酸
緩衝液投与1週間後、エーテル麻酔下にてハルトマン液に溶解したシロドシン2臭化水素酸塩溶液（シロドシンとして0.3または1.0 mg/kg/day）およびその溶媒（ハルトマン液）を封入した埋め込み型ミニ浸透圧ポンプ（2ML4、Alzet（登録商標））を皮下に埋め込んだ
。なお、ミニ浸透圧ポンプは、4週間後に新たなポンプと入れ替えた。STZ処置後2週間ご
とに侵害閾値を測定した(Randall-Selitto法)。
（２）結果
対照群(溶媒投与群)では、２週時の病態初期には侵害閾値の低下（知覚過敏）が確認され、８週時以降の病態末期には侵害閾値の上昇（感覚低下）が観察された（図1）。
２週時の病態初期において、シロドシンが侵害閾値の低下を有意に抑制したことから、シロドシンが糖尿病神経障害に伴う知覚過敏の改善作用を有することが示された（図2）
。また、１０週時の病態末期において、シロドシンが侵害閾値の上昇を有意に抑制したことから、シロドシンが糖尿病神経障害に伴う感覚低下の改善作用を有することが示された（図3）。

実施例1の結果から、シロドシンは、糖尿病神経障害初期の知覚過敏のみならず、糖尿
病神経障害末期の感覚低下をも抑制する薬剤として有用であることが示唆された。したがって、シロドシンは、末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療剤として有用であることが示唆される。

本発明の医薬組成物は、末梢神経障害における感覚神経障害の予防または治療用医薬組成物として極めて有用である。

Claims

シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病神経障害の予防または治療用医薬組成物。
シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病神経障害に伴う感覚低下の予防または治療用医薬組成物。