JP6485120B2

JP6485120B2 - 固形製剤

Info

Publication number: JP6485120B2
Application number: JP2015041970A
Authority: JP
Inventors: 亜矢桑田; 恭子鈴木; 裕里土屋
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-03-13
Filing date: 2015-03-04
Publication date: 2019-03-20
Anticipated expiration: 2035-03-04
Also published as: JP2015187096A

Description

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、及びカルボシステインを含有した固形製剤に関するものである。

現在、一般用医薬品においては、複数の薬効成分を配合した製剤が広く使用されている。例えば、総合感冒薬は、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、鼻炎薬など多くの成分が配合されている。これらの薬剤は、有効性及び安全性の観点から、製剤としての安定性に優れている必要がある。
ロキソプロフェン又はその塩は、医療用医薬品として高い実績を誇る非ステロイド系解熱鎮痛剤である。本成分は胃障害などの副作用が比較的軽いといった特徴を有しており広く用いられている。

一方、カルボシステインは上気道炎（咽頭炎、喉頭炎）、急性気管支炎、気管支喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺結核等の疾患における去痰作用、慢性副鼻腔炎等の疾患における排膿作用を有しており、安全性の高い去痰剤として医療用医薬品での使用実績が高い。

ロキソプロフェンとカルボシステインが配合した固形製剤は知られており、これらを配合した際に相互作用を生じるため、相互作用を抑制する方法として、今までにトラネキサム酸を加えて混合することによって防止する方法が報告されている（特許文献１、２）。

特開２０１１−２４６４４１号公報特開２０１１−２４６４３７号公報

しかし、この方法によると、ロキソプロフェンとカルボシステインの相互作用を抑制するためには、医薬有効成分のトラネキサム酸を配合しなければならなかった。

本発明者らは、このような事情に鑑み、ロキソプロフェンとカルボシステインを含有する医薬用製剤の安定化について種々検討した結果、意外にも、特定の賦形剤を配合すると上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
（１）（ａ）ロキソプロフェン又はその塩、（ｂ）カルボシステイン、及び（ｃ）デンプン、リン酸水素カルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上を含有することを特徴とする固形製剤、
（２）（ａ）成分１質量部に対して、（ｃ）成分を１．０〜１５．０質量部含有することを特徴とする（１）に記載の固形製剤、
（３）（ｃ）成分の配合量が、固形製剤全質量に対して５質量％〜８０質量％である（１）又は（２）に記載の固形製剤、
（４）固形製剤が、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤である（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤、
である。

本発明の固形製剤は、ロキソプロフェンとカルボシステインの相互作用を抑制できる。従って、長期にわたって製剤の着色及び固結が防止されたロキソプロフェンとカルボシステインを含有する固形製剤を提供することができる。

本発明の固形製剤に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム２水和物が好ましい。

また、本発明の固形製剤に用いられるカルボシステインは、第１６改正日本薬局方に記載されているＬ−カルボシステインであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の固形製剤中におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、固形製剤全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で８〜３０質量％が好ましい。

本発明の固形製剤中におけるカルボシステインの含有量は、固形製剤全質量に対して２〜５０質量％が好ましい。

本発明における特定の賦形剤とは、（ｃ）成分として示すデンプン、リン酸水素カルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種以上の成分を意味する。

本発明におけるデンプンとは、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンが挙げられる。

トウモロコシデンプン、バレイショデンプンは、第１６改正日本薬局方（ＪＰ１６）に記載されている公知の化合物であり、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤として用いられる。

リン酸水素カルシウムはリン酸水素カルシウム水和物と無水リン酸水素カルシウムがあり、どちらも第１６改正日本薬局方（ＪＰ１６）に記載されている公知の化合物であり、賦形剤、結合剤、コーティング剤、分散剤として用いられる。

本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは崩壊剤として公知のものである。高温で酸化プロピレンとアルカリセルロースを反応させて製造されたものであり、１０５℃、１時間乾燥したものはヒドロキシプロピル基を５．０〜１６．０％含む。本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの例としては、例えば信越化学工業社製の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１、３１、３２）などが挙げられる。

また、上記（ｃ）成分の含有量は固形製剤全質量に対して５質量％〜８０質量％が好ましく、２５〜５０質量％がさらに好ましい。

また、本発明の固形製剤中における（ａ）成分と（ｃ）成分の含有比率は、好ましくは（ａ）成分１質量部に対して（ｃ）成分１．０〜１５．０質量部、特に好ましくは１．０〜５．０質量部である。（ｃ）成分の含有比率が（ａ）成分１質量部に対して１質量部未満であると、本発明の効果が十分発揮できない場合があるからである。

また、本発明の固形製剤中における（ａ）成分と（ｂ）成分の含有比率は、（ａ）成分１質量部に対して（ｂ）成分１．０〜１０．０質量部が好ましい。

本発明の固形製剤の剤形としては散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠を含む）、カプセル剤、ドライシロップ剤、トローチ剤等の経口製剤や外用剤などの非経口製剤が挙げられるが、特に顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤が好ましい。

本発明の医薬製剤には、ロキソプロフェン又はその塩及びカルボシステインと、デンプン、リン酸水素カルシウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外にも、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合し、湿式造粒法、直接打錠法、乾式造粒法もしくは溶融造粒法により製造してもよい。なお、結合剤として用いるヒドロキシプロピルセルロースは、本発明の低置換度ヒドロキシプルセルロースとは区別されるものである。このようなヒドロキシプロピルセルロースの例としては、例えば日本曹達社製のヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ（Ｌ、ＳＬ、Ｍ、Ｈ）などが挙げられる。ヒドロキシプピルセルロースを結合剤として使用する場合は、製剤中０．１〜１５質量％未満の配合となる。

以下に、本発明を実施例及び比較例に基づき、さらに詳細に説明する。尚、本発明の固形製剤の製造方法は実施例に記載された処方例に限定されるものではない。
（実施例１〜４及び比較例１〜４）
（１）製剤の製造方法
表１に示す各成分及び分量を秤量、混合し製剤を得た。得た製剤は、ガラス瓶に入れて密閉し、６５℃条件下に１週間保存させた後に製剤の外観評価を行った。
（２）外観評価
実施例及び比較例で得られた錠剤について、専門パネラー２名による外観評価を実施した。６５℃条件下に１週間保存したサンプルの固結状態と変色を比較例１との相対比較により、以下に記す４段階で評価した。結果を表２に示す。
＜固結状態判定基準＞
− ：変化なし
＋：わずかに凝集を認める
＋＋：固結を認める
＋＋＋：明らかな固結を認める
＜変色判定基準＞
− ：変化なし
＋：わずかに変色を認める
＋＋：変色を認める
＋＋＋：明らかな変色を認める

試験結果から明らかなように、ロキソプロフェンとカルボシステインのみを混合したものは変色及び著しい固結が見られた（比較例１）。これに対し、デンプン、リン酸水素カルシウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した固形製剤は変色及び固結が抑制された（実施例１〜４）。一方、他の賦形剤である乳糖（比較例２）を添加した製剤は比較例１よりも著しい変色及び固結が見られ、結晶セルロース（比較例３）を添加した製剤は固結の抑制はできたが、変色を抑制することはできず、全体が褐色へと変色した上に斑点状の濃い変色があった。また、Ｄ‐マンニトール（比較例４）を添加した製剤も変色及び固結を抑制することはできなかった。

本発明により、保存安定性に優れたロキソプロフェン及びカルボシステインを含有した固形製剤を提供することができ、総合感冒薬、又はかぜ薬として有用である。

Claims

（ａ）ロキソプロフェン又はその塩、（ｂ）カルボシステイン、及び（ｃ）リン酸水素カルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上を含有することを特徴とする固形製剤。
（ａ）成分１質量部に対して、（ｃ）成分を１．０〜１５．０質量部含有することを特徴
とする請求項１に記載の固形製剤。
（ｃ）成分の配合量が、固形製剤全質量に対して５質量％〜８０質量％である請求項１又
は２に記載の固形製剤。
固形製剤が、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤である請求項１〜３のいずれかに
記載の固形製剤。
（ｃ）リン酸水素カルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上を配合することによって、（ａ）ロキソプロフェン又はその塩と（ｂ）カルボシステインの相互作用を抑制する方法。